PT1532981E - Colírios estáveis contendo latanoprost como ingrediente activo - Google Patents

Description

5212

DESCRIÇÃO

COLÍRIOS ESTÁVEIS CONTENDO LATANOPROST COMO INGREDIENTE

ACTIVO

Descrição

Domínio técnico A presente invenção proporciona uma solução oftálmica de latanoprost que pode ser armazenada à temperatura ambiente.

Estado da técnica 0 latanoprost é um agente terapêutico do tipo prostaglandina para o glaucoma representado pelo nome químico isopropil (Z)-7[(IR,2R,3R,5S)3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil]-5-heptanoato. 0 latanoprost é um agonista do receptor FP selectivo e baixa a pressão intra-ocular por promoção da descarga de um humor aquoso (Patente Japonesa n° . 2721414). Uma via de administração de latanoprost é a instilação, e encontra-se comercialmente disponível uma solução oftálmica contendo 0,005% de latanoprost (nome comercial: solução oftálmica de Xalatan) (daqui em diante designada por "solução oftálmica comercialmente disponível"). Como especificado na nota apensa â solução oftálmica comercialmente disponível, o seu pH é ajustado a 6,7, e contem cloreto de benzalcónio, cloreto de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio monohidrato e hidrogenofosfato de sódio anidro como aditivos.

Contudo, uma vez que falta estabilidade â solução oftálmica comercialmente disponível, é necessário 5212 armazená-la num ambiente frio (2o a 8°C) protegendo da luz.

Existe um artigo que divulga a estabilidade da solução oftálmica comercialmente disponível à temperatura e luz (Journal of Glaucoma, 10(5), 401-405, 2001). Contudo, não existe qualquer relato relativo a meios de estabilizar uma solução oftálmica contendo latanoprost. A patente EP 0 850 926 refere-se a derivados da dif luoroprotaglandina e ao seu uso para prevenir ou aquecer uma doença dos olhos. É divulgada uma composição que compreende latanoprost numa concentração de 0,01% (WN) . A patente US 6 011 062 divulga composições farmacêuticas estáveis compreendendo protaglandinas mas não apresenta resultados com latanoprost. A patente WO 00 03736 divulga uma solução aquosa contendo derivados de prostaglandina. A patente JP 2002 161037, JP 2001 114700, e JP 2001 081048 divulgam o uso de ácido ε-aminocapróico como agente tampão ou como agente estabilizante e agente de ajuste de pH, mas não divulga meios para estabilizar latanoprost.

Divulgação da Invenção

Assim, uma vez que é inconveniente manusear a solução oftálmica comercialmente disponível em armazenagem como acima descrito, é desejado desenvolver um solução oftálmica de latanoprost que possa ser 2 5212 armazenada à temperatura ambiente e apresente excelente estabilidade.

Os presentes inventores centraram em primeiro lugar a atenção no facto de o pH da solução oftálmica comercialmente disponível ser ajustado a 6,7 e estudaram efeitos precisos do pH na estabilidade de latanoprost. Como resultado, os presentes inventores constataram que quando o pH fica muito alcalino ou muito ácido, a estabilidade de latanoprost diminui, e quando o pH é ajustado numa gama específica de 5,0 a 6,25, o latanoprost é estabilizado para dar uma solução oftálmica de latanoprost que pode ser armazenada à temperatura ambiente.

Os inventores também centraram atenção em aditivos e estudaram efeitos precisos de vários aditivos na estabilidade de latanoprost. Como resultado, os presentes inventores constataram que quando é adicionado ácido ε-aminocapróico, o latanoprost é estabilizado para dar para uma solução oftálmica de latanoprost que pode ser armazenada â temperatura ambiente.

Nomeadamente, a presente invenção proporciona uma solução oftálmica compreendendo latanoprost como ingrediente activo, em que o latanoprost é estabilizado para ser armazenado â temperatura ambiente por pelo menos um meio seleccionado dos seguintes 1) e 2); 1) ajustar o pH da solução entre 5,0 e 6,25 e 2) adicionar ácido ε-aminocapróico à solução.

Uma concentração de latanoprost, que é o ingrediente activo da solução oftálmica na presente invenção, é de 3 5212 preferência 0,001 a 0,01% (W/V), particularmente preferido 0,005% (W/V).

Uma das características da solução oftálmica presente é que o pH da solução é ajustado de 5,0 a 6,25 para estabilizar latanoprost. A gama de pH é aceitável como pH de soluções oftálmicas. Tal como se pode verificar nos detalhes descritos nos testes de estabilidade nos Exemplos, constatou-se ser a estabilidade de latanoprost grandemente afectada por uma alteração no pH.

Um agente de ajuste de pH pode ser usado para ajustar o pH de 5,0 a 6,25. Exemplos de agentes de ajuste de pH são ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes.

Por outro lado, o latanoprost pode ser estabilizado por adição de ácido ε-aminocapróico à solução, não para ajustar o pH. A concentração de ácido ε-aminocapróico, dependendo da concentração de latanoprost, é geralmente de 0,1 a 2% (W/V) , de preferência 0,2 a 1% (W/V) . Constatou-se também que quando é usado o processo em que é adicionado ácido ε-aminocapróico, a estabilidade também é mantida a pH próximo da neutralidade, nomeadamente a pH de cerca de 7,0.

Embora sejam usados vários aditivos para estabilizar soluções oftálmicas, o ácido ε-aminocapróico exibe um efeito excelente na estabilização de latanoprost entre muitos aditivos como aparente da secção de testes de estabilidade. 4 5212 É evidente que o pH pode ser ajustado de 5,0 a 6,25 e o ácido ε-aminocapróico pode ser adicionado ao mesmo tempo como aditivo, e assim o seu efeito sinérgico pode ser obtido.

Um aditivo tal como um tampão, um agente de tonicidade, um solubilizante, um conservante ou um agente viscoso pode ser facultativamente adicionado para além do agente de ajuste de pH e ácido ε-aminocapróico supracitados com vista a preparar a solução oftálmica da presente invenção.

Exemplos de tampões são o ácido fosfórico ou seus sais, ácido bórico ou seus sais, ácido cítrico ou seus sais, ácido acético ou seus sais, ácido tartárico ou seus sais, trometamol e semelhantes.

Exemplos de agentes de tonicidade são glicerina, propilenoglicol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sorbitol, manitol e semelhantes.

Exemplos de solubilizantes são polisorbato 80, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, macrogol 4000 e semelhantes.

Exemplos de conservantes são cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido sórbico, sorbato de potássio, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, clorobutanol e semelhantes.

Exemplos de agentes viscosos são hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico, polímeros de carboxivinil, polivinilpirrolidona e semelhantes. 5 5212 0 latanoprost foi estabilizado por ajuste do pH da solução oftálmica compreendendo latanoprost como ingrediente activo na gama de 5,0 a 6,25, e assim é possível proporcionar a solução oftálmica de latanoprost que pode ser armazenada à temperatura ambiente e apresenta excelente estabilidade. 0 latanoprost também foi estabilizado por adição de ácido ε-aminocapróico a uma solução aquosa de latanoprost, e assim é possível proporcionar a solução oftálmica de latanoprost que pode ser armazenada à temperatura ambiente e apresenta excelente em estabilidade.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é um gráfico que mostra alterações de razões residuais de latanoprost ao longo do tempo a cada valor de pH quando uma solução oftálmica de latanoprost foi armazenada a 60°C. A Figura 2 é um gráfico que mostra alterações de razões residuais de latanoprost ao longo do tempo a cada valor de pH quando uma solução oftálmica de latanoprost foi armazenada a 70°C. A Figura 3 é um gráfico que mostra alterações de razões residuais de latanoprost ao longo do tempo quando uma solução de teste obtida por adição de cada aditivo a uma solução de latanoprost foi armazenada a 50°C. A Figura 4 é um gráfico que mostra alterações de razões residuais de latanoprost ao longo do tempo 6 5212 quando uma solução de teste obtida por adição de cada aditivo a uma solução de latanoprost foi armazenada a 80°C.

Melhor Modo de Realizar a Invenção

Apresentam-se a seguir exemplos da presente invenção. Todas as soluções oftálmicas preparadas nos Exemplos exibem excelente estabilidade à temperatura ambiente.

Exemplo 1

Dissolveu-se dihidrogenofosfato de sódio cristalino (1 g) em água purificada (ca. 80 ml), adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N para ajustar o pH a 5,0, e adicionou-se água purificada â mistura, de forma a que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg) , e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost. Após a temperatura da solução ter regressado â temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 5,0.

Exemplo 2

Dissolveu-se dihidrogenofosfato de sódio cristalino (1 g) em água purificada (ca. 80 ml), adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N para ajustar o pH a 5,5, e adicionou-se água purificada â mistura de forma a que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost 7 5212 (5 mg) , e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost. Após a temperatura da solução ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 5,5.

Exemplo 3

Dissolveu-se dihidrogenofosfato de sódio cristalino (1 g) em água purificada (ca. 80 ml), adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N para ajustar o pH a 6,0, e adicionou-se água purificada â mistura de forma a que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg) , e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost. Após a temperatura da solução ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 6,0.

Exemplo 4

Dissolveu-se dihidrogenofosfato de sódio cristalino (1 g) em água purificada (ca. 80 ml), adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N para ajustar o pH a 6,25, e adicionou-se água purificada à mistura de forma a que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. O veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg) , e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost. Após a temperatura da solução ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 6,25.

Exemplo 5 8 5212

Dissolveu-se dihidrogenofosfato de sódio cristalino (1 g) , cloreto de sódio (0,4 g) e cloreto de benzalcónio (0,02 g) em água purificada (ca. 80 ml), adicionou-se-lhes uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N para ajustar o pH a 6,0, e adicionou-se água purificada à mistura de forma a que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg), e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost. Após a temperatura da solução ter regressado â temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 6,0.

Em seguida, foi estudada a estabilidade da solução oftálmica de latanoprost a diferentes pHs.

[Teste de estabilidade de latanoprost 1]

Processo experimental 1) Pesou-se latanoprost (0,0025 g) numa proveta de 50 ml, um tampão fosfato (50 ml) tendo cada pH (4,0, 5,0, 5,5, 6,0, 6,25, 6,5, 6,7 ou 8,0) preparado com antecedência foi adicionado à proveta, e a mistura foi agitada com um agitador magnético. A mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C durante cerca de 30 minutos para dissolver latanoprost. 2) Confirmou-se que o latanoprost foi dissolvido, e o pH foi confirmado. 3) Carregou-se uma ampola de vidro com cada solução preparada (2,5 ml) e selada por fusão. 4) Armazenou-se a 60°C ou 70°C. 9 5212 5) A amostragem foi levada a cabo ao longo do tempo até ao 28° dia após o início do armazenamento, os teores de latanoprost foram medidos por cromatografia líquida de alta resolução, e as razões residuais foram calculadas. As amostras tendo razões residuais de 95% ou superior após armazenamento a 60°C durante 28 dias e razões residuais de 90% ou superior após armazenamento a 70°C durante 28 dias foram consideradas ser estáveis.

Resultados

Nas Figs. 1 e 2, respectivamente, são mostradas alterações de razões residuais ao longo do tempo durante o armazenamento a 60°C e 70°C. As razões residuais após armazenamento durante 28 dias são mostradas na Tabela 1. Como aparente da Tabela 1, no caso de armazenamento a 60°C, as razões residuais de 95% ou superior, isto é, amostras estáveis, tinham pH na gama de 5,0 a 6,25. De modo semelhante, no caso de armazenamento a 70°C, as razões residuais de 90% ou superior, isto é, amostras estáveis, também tinham pH na gama de 5,0 a 6,25.

Dos resultados supracitados, constatou-se que quando o pH da solução oftálmica de latanoprost é ajustado de 5,0 a 6,25, o latanoprost é estabilizado, e a solução oftálmica pode ser armazenada à temperatura ambiente. A razão residual de latanoprost após armazenamento a 70°C durante 28 dias foi inferior a 80% a pH de 6,7, embora o pH de 6,7 é o mesmo valor que o da solução oftálmica comercialmente disponível.

Estabilidade de latanoprost (Razão residual (%) após armazenagem durante 28 dias) 10 5212 pH 4,0 pH 5,0 pH 5,5 pH 6,0 pH 6,25 pH 6,5 pH 6,7 pH 8,0 60 °C 87,4 98,9 98,0 98,9 95,0 92,4 93,4 30,0* O 0 O 76,7 94,9 94,6 93,1 92,0 82,7 78,1 14,1** *Valor no 21° dia, **valor no 12 °dia

Exemplo 6

Dissolveu-se ácido ε-aminocapróico (1 g) , glicerina concentrada (1,8 g) e cloreto de benzalcónio (0,01 g) em água purificada (ca. 80 ml), o pH foi ajustado a 6,7, e foi adicionada água purificada à mistura de forma que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg), e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost no veículo. Após a temperatura da solução obtida ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 6,7.

Exemplo 7

Dissolveu-se ácido ε-aminocapróico (0,2 g) , glicerina concentrada (2,3 g) e cloreto de benzalcónio (0,01 g) em água purificada (ca. 80 ml), o pH foi ajustado a 6,7, e foi adicionada água purificada â mistura de forma que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg) , e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost no veículo. Após a temperatura da solução obtida ter regressado â temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 6,7. 11 5212

Exemplo 8

Dissolveu-se ácido ε-aminocapróico (1 g) , glicerina concentrada (1,8 g) e cloreto de benzalcónio (0,01 g) em água purificada (ca. 80 ml), o pH foi ajustado a 6,0, e foi adicionada água purificada à mistura de forma que o volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. 0 veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg), e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost no veículo. Após a temperatura da solução obtida ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 6,0.

Exemplo 9

Dissolveu-se ácido ε-aminocapróico (1 g), glicerina concentrada (1,8 g) e cloreto de benzalcónio (0,01 g) em água purificada (ca. 80 ml), o pH foi ajustado a 7,0, e foi adicionada água purificada à mistura de forma que o

volume total fosse de 100 ml para dar um veículo. O veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg), e a mistura foi agitada enquanto aquecia num banho de água a cerca de 80°C para dissolver latanoprost no veículo. Após a temperatura da solução obtida ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 7,0.

[Teste de estabilidade de latanoprost 2]

Foram estudados efeitos de vários aditivos na estabilidade de latanoprost. Dihidrogenofosfato de sódio cristalino, polietilenoglicol 400 (PEG 400), polietilenoglicol, trehalose, isopropanol, a- ciclodextrina, citrato de sódio e ácido ε-aminocapróico 12 5212 foram usados como aditivos. 0 dihidrogenofosfato de sódio cristalino foi adicionado em formulação de aditivos não tendo capacidade tampão para evitar um efeito devido a uma alteração no pH.

Processo experimental

Cada aditivo foi dissolvido em água purificada (ca. 80 ml) de forma que a sua concentração fosse cada valor na Tabela 2, o pH foi ajustado a 7,0, e foi adicionada água purificada à solução de forma que o volume total fosse de 100 ml para dar cada veículo. Cada veículo (100 ml) foi adicionado a latanoprost (5 mg) , as misturas foram agitadas enquanto aqueciam num banho de água a cerca de 80°C. Após a temperatura da solução obtida ter regressado à temperatura ambiente, confirmou-se ser o pH de 7,0. A solução obtida foi usada como uma solução de teste. Uma ampola de vidro foi carregada com cada solução de teste (cerca de 2,5 ml) e armazenada numa incubadora a 50°C ou 80°C. Após um período prescrito, a solução de teste foi amostrada, cada teor de latanoprost foi determinado por cromatografia líquida de alta resolução, e cada razão residual para cada teor determinado antes da armazenagem. 13 5212

Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3 Formulação 4 Formulação 5 Formulação 6 Formulação 7 Formulação 8 Latanoprost 0,005¾ 0,005¾ 0,005¾ 0,005¾ 0,005¾ 0,005¾ 0,005¾ 0,005¾ Dihidrogenofosfato de sódio cristalino 1¾ 1¾ 1¾ 1¾ 1¾ 1¾ PEG 400 - 1¾ - - - - - - Propilenoglicol - - 1¾ - - - - - Trealose - - - 1¾ - - - - Isopropanol - - - - 1¾ - - - a-Ciclodextrina - - - - - 0,11¾ - - Citrato de sódio - - - - - - 1¾ - Ácido 8-aminocapróico 1¾ Ácido clorídrico diluído q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Água purificada q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 q.s.: quantum sufficit

Tabela 2 14 5212

Resultados

Nas Figuras 3 e 4 mostram-se as alterações na razão residual ao longo do tempo durante o armazenamento a 50°C e 80°C, respectivamente. As razões residuais após armazenamento a 50°C durante oito semanas e a 80°C durante quatro semanas são mostradas na Tabela 3. Como é evidente da Tabela 3, no caso de armazenamento a 50°C, a razão residual na formulação em que foi adicionado ácido ε-aminocapróico foi de 90% ou superior, e o efeito de estabilização de ácido ε-aminocapróico é superior ao dos outros aditivos. A Tabela 3 mostra que no caso de armazenamento a 80°C, enquanto que as razões residuais noutras formulações foi de 30% inferior, a razão residual na formulação em que foi adicionado ácido ε-aminocapróico foi de 51,8%, e o efeito de estabilização do ácido ε-aminocapróico é elevado bem como no caso de armazenamento a 500C.

Os resultados supracitados mostram que quando é adicionado ácido ε-aminocapróico a latanoprost, o latanoprost é estabilizado e pode ser armazenado à temperatura ambiente.

Tabela 3

Aditivos Armazenagem a Armazenagem a 50°C durante 80°C durante oito semanas quatro semanas 15 5212

Formulação 1 Dihidrogenofosfato de sódio cristalino 88,7% 24,0% Formulação 2 PEG 400 88,8% 25,9% Formulação 3 Propilenoglicol 88,1% 26,1% Formulação 4 Trealose 83,7% 26,4% Formulação 5 Isopropanol 88,9% 28,9% Formulação 6 a-Ciclodextrina 86,6% 22,1% Formulação 7 Ácido cítrico 87,1% 6,3% Formulação 8 Ácido ε-aminocapróico 93,1% 51,8%

Aplicação industrial A presente invenção proporciona uma solução oftálmica de latanoprost que pode ser armazenada â temperatura ambiente e apresenta excelente estabilidade.

Lisboa, 03 de Dezembro de 2007 16

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Solução oftálmica compreendendo latanoprost a uma concentração de 0,001-0,005% (W/V) como ingrediente activo, em que o latanoprost é estabilizado para ser armazenado à temperatura ambiente por pelo menos um meio seleccionado dos seguintes 1) e 2); 1) ajustar o pH da solução de 5,0 a 6,25 e 2) adicionar ácido ε-aminocapróico à solução.
2. 2. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, em que uma concentração de latanoprost é de 0,005% (W/V).
3. 3. Solução oftálmica de acordo com a reivindicações 1 ou 2, em que a concentração de ácido ε-aminocapróico é de 0,1 a 2% (W/V).
4. 4. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 3, em que a concentração de ácido ε-aminocapróico é de 1% (W/V).
5. 5. Processo de estabilizar uma solução oftálmica compreendendo latanoprost a uma concentração de 0,001-0,005% (W/V) como ingrediente activo, que compreende estabilizar latanoprost contido na solução oftálmica para armazenar latanoprost â temperatura ambiente por pelo menos um meio seleccionado dos seguintes 1) e 2); 1) ajustar o pH da solução de 5,0 a 6,25 e 2) adicionar ácido ε-aminocapróico à solução. Lisboa, 03 de Dezembro de 2007 1