DE69823879T2 - Wasserlösliche augentropfen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche Augentropfen. Konkreter betrifft sie wasserlösliche Augentropfen mit einer bemerkenswert langen Zeitdauer der Medikamentenwirksamkeit und die in einer intraokulären Druckverhinderungswirkung überlegen und effektiv für die Behandlung des Glaukoms sind.
  • Hintergrundwissen
  • Es ist gut bekannt, dass ein Carbostyrylderivat, dargestellt durch die Formel (1).
    Figure 00010001
    worin R eine tert.-Butylgruppe darstellt oder ein Säureadditionssalz davon eine Verbindung ist, die als Heilmittel für Glaukom effektiv ist (US-Patent Nr. 4,309,432). Die durch die obige Formel (1) dargestellte Verbindung wird als Carteolol bezeichnet.
  • Auf der anderen Seite werden häufig Augentropfen oder eine ophthalmologische Salbe als die Augentropfen verwendet.
  • Im Falle der Augentropfen ist es schwierig, da eine Grundlage gewöhnlich gereinigtes Wasser ist, die Augentropfen im Falle des Tropfens in die Augen auf der Cornea festzuhalten. Darüber hinaus ist es unmöglich, zu vermeiden, dass die Augentropfen durch Tränenflüssigkeit verdünnt werden und aus den Augen fließen. Dementsprechend war es für konventionelle Augentropfen schwierig, ein Medikament in den Augentropfen ausreichend in den Augen zurückzuhalten.
  • Darüber hinaus wird die ophthalmologische Salbe durch Zugabe von flüssigem Paraffin, gereinigtem Lanolin oder dergleichen zu Petrolatum als der Grundlage hergestellt. Solch eine ophthalmologisch Salbe unterliegt aufgrund ihrer schwachen Hydrophilie der Gefahr, mit Hilfe der Tränenflüssigkeit aus den Augen entfernt zu werden. Demnach besteht ein solcher Nachteil, dass die ophthalmologische Salbe nicht ausreichend auf der Cornea und der Augenschleimhaut haftet und als ein Ergebnis die Menge des Medikamentes in der ophthalmologischen Salbe, die den beeinträchtigten Teil erreicht und absorbiert wird, klein ist. Die ophthalmologische Salbe hat auch den Nachteil, dass ein unangenehmes Gefühl wegen der Öligkeit einer öligen Grundlage nach Anwendung in den Augen auftritt.
  • Um die Nachteile der konventionellen Augentropfen und ophthalmologischen Salbe zu lösen, schlägt das britische Patent Nr. 2,007,091 entsprechend japanischer offengelegter Patentveröffentlichung Nr. 67021/1979 Gelaugentropfen vor. Die Gelaugentropfen, die in der Veröffentlichung beschrieben werden, sind Augentropfen, die durch Mischung einer wässrigen, quervernetztartigen Polyacrylsäurelösung mit einer wasserlöslichen Basissubstanz und einem Medikament für die Augentropfen, die den pH von 5 bis 8 und die Viskosität von 1.000 bis 100.000 Centipoise bei 20°C aufweisen, hergestellt werden.
  • Solche Gelaugentropfen sind jedoch nicht ausreichend bei der Zeitdauer der Medikamentenwirksamkeit und sie sind schlechter bei der intraokulären Druckverhinderungswirkung. Darüber hinaus sind die Gelaugentropfen auch nicht ausreichend bei der Einfachheit der Handhabung und der Affinität zu den Augen (Gefühl im Falle des Tropfens in die Augen). Dementsprechend ist es schwierig, solche Gelaugentropfen als Augentropfen zu verwenden, die besonders effektiv bei der Behandlung des Glaukoms, das die Kontrolle des intraokulären Druckes erfordert, sind.
  • WO 95/26712 A ist auf eine ophthalmologische Zusammensetzung, die aktive Wirkstoffe wie Carteolol und Arzneiträger wie Carbopolpolymere enthält, gerichtet.
  • Thermes F. et al, Int. J. of Pharmaceutics, 81, 59–65 (1992) ist eine Studie über den Effekt von Polyacrylsäure auf die okuläre Bioverfügbarkeit von Timolol.
  • WO 94/04134 offenbart eine Augentropfenformulierung, die Pilocarpin und einen weiteren Wirkstoff für die Behandlung okulären Hochdruckes wie auch einen opthalmologisch akzeptablen Träger und wahlweise weitere ophthalmologisch akzeptable Zusatzstoffe umfasst.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Um wasserlösliche Augentropfen ohne die oben beschriebenen Nachteile zu entwickeln, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensiv geforscht. Als ein Ergebnis fanden sie, dass wasserlösliche Augentropfen, die den folgenden Bestandteil (a), Bestandteil (b) und Bestandteil (c) umfassen, als gewünschte wasserlösliche Augentropfen ohne die oben beschriebenen Nachteile verwendet werden können.
  • Das bedeutet, die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche Augentropfen, die (a) mindestens eine Substanz, gewählt aus Carteolol und einem Säureadditionssalz davon, (b) mindestens ein Acrylpolymer, gewählt aus einer linearen Polyacrylsäure und einem pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Salz davon und (c) mindestens eine Substanz, gewählt aus einem wasserlöslichen Alkalimetallsalz und einem wasserlöslichen Amin, umfassen.
  • Obwohl eine Grundlage gereinigtes Wasser ist, können die Augentropfen der vorliegenden Erfindung im Falle des Tropfens in die Augen leicht auf die Cornea aufgebracht werden und es ist nicht wahrscheinlich, dass sie aus den Augen fließen, sogar wenn die Augentropfen durch Tränenflüssigkeit verdünnt werden. Dementsprechend kann gemäß den Augentropfen der vorliegenden Erfindung ein Medikamentenbestandteil in den Augentropfen ausreichend in den Augen zurückgehalten werden.
  • Die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung besitzen eine bemerkenswert lange Zeitdauer an Medikamentenwirksamkeit und sie sind in der intraokulären Druckverhinderungswirkung überlegen. Dementsprechend sind die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung Augentropfen, die besonders effektiv in der Behandlung des Glaukoms, das die Kontrolle des intraokulären Druckes erfordert, sind.
  • Darüber hinaus sind die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung befriedigend in der Leichtigkeit der Handhabung und Affinität zu den Augen (Gefühl im Falle des Tropfens in die Augen).
  • Die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung schließen Ausführungsarten, die hiernach beschrieben werden, mit ein.
    • 1) Wasserlösliche Augentropfen, umfassend (a) mindestens eine Substanz, gewählt aus Carteolol und einem Säureadditionssalz davon, (b) mindestens ein Acrylpolymer, gewählt aus einer linearen Polyacrylsäure und einem pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Salz davon, und (c) min destens eine Substanz, gewählt aus einem wasserlöslichen Alkalimetallsalz und einem wasserlöslichen Amin.
    • 2) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 1), wobei der Bestandteil (a) und der Bestandteil (b) in der Menge von ungefähr 0,1 bis 5 Gew.-% bzw. der Menge von ungefähr 0,3 bis 10 Gew.-% enthalten sind und die Konzentration des Bestandteiles (c) ungefähr 10 bis 140 mmol beträgt.
    • 3) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 2), wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 4 bis 10 und die Viskosität bei 25°C der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 5 bis 100 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteiles (b) ungefähr 100.000 bis 3.000.000 betragen.
    • 4) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 3), worin der pH der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 5 bis 9 und die Viskosität bei 25°C der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 10 bis 70 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteiles (b) ungefähr 2.000.000 bis 3.000.000 betragen.
    • 5) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 2), wobei der Bestandteil (a) und der Bestandteil (b) in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 3 Gew.-% bzw. in einer Menge von ca. 0,3 bis 0,5 Gew.-% enthalten sind und die Konzentration des Bestandteiles (c) ungefähr 30 bis 120 mmol beträgt.
    • 6) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 5), wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 4 bis 10 und die Viskosität bei 25°C der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 5 bis 100 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteiles (b) ungefähr 100.000 bis 3.000.000 betragen.
    • 7) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 5), wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 5 bis 9 und die Viskosität bei 25°C der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 10 bis 70 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteiles (b) ungefähr 2.000.000 bis 3.000.000 betragen und Natriumchlorid als Bestandteil (c) in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 0,8 Gew.-% enthalten ist.
    • 8) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 1), wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 4 bis 10 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C ungefähr 5 bis 100 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteiles (b) ungefähr 100.000 bis 3.000.000 betragen.
    • 9) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 8), wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 5 bis 9 und die Viskosität bei 25°C der wasserlöslichen Augentropfen ungefähr 10 bis 70 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteiles (b) ungefähr 2.000.000 bis 3.000.000 betragen.
    • 10) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 1), wobei der Bestandteil (a) Carteololhydrochlorid ist.
    • 11) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 1), worin der Bestandteil (b) Natriumpolyacrylat ist.
    • 12) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 1), wobei der Bestandteil (c) ein wasserlösliches Alkalimetallsalz ist.
    • 13) Die wasserlöslichen Augentropfen gemäß dem obigen Punkt 12), wobei das wasserlösliche Alkalimetallsalz Natriumchlorid oder Kaliumchlorid ist.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Der Bestandteil (a), der mit den wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung gemischt werden soll, ist mindestens eine Substanz, gewählt aus Carteolol und einem Säureadditionssalz davon.
  • Die chemische Bezeichnung für Carteolol ist 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyryl.
  • Das Säureadditionssalz von Carteolol schließt pharmazeutisch akzep table Säureadditionssalze, z. B. Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Hydrobromsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure und Weinsäure mit ein.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird als Bestandteil (a) besonders 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyryl-hydrochlorid (Carteololhydrochlorid) vorgezogen.
  • Der Bestandteil (b), der mit den wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung gemischt werden soll, ist mindestens ein Acrylpo lymer, gewählt aus einer linearen Polyacrylsäure und einem pharmazeutisch akzeptablen, wasserlöslichen Salz davon.
  • Bei der vorliegenden Erfindung besitzt die lineare Polyacrylsäure eine sich wiederholende Einheit, die unten gezeigt wird.
  • Figure 00060001
  • Das pharmazeutisch akzeptable, wasserlösliche Salz der linearen Polyacrylsäure wird durch Neutralisierung einer Carboxylgruppe an der obigen, sich wiederholenden Einheit mit basischen Substanzen, z. B. Alkalimetallhydroxiden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, hergestellt. Der Neutralisationsgrad kann jeder von vollständiger Neutralisierung und partieller Neutralisierung sein, aber die vollständige Neutralisierung wird vorgezogen.
  • Das pharmazeutisch akzeptable, wasserlösliche Salz der linearen Polyacrylsäure ist vorzugsweise Natriumpolyacrylat.
  • Das Molekulargewicht des Acrylpolymers als der Bestandteil (b) ist nicht konkret beschränkt, aber das viskositätsgemittelte Molekulargewicht beträgt normalerweise ungefähr 100.000 bis 3.000.000 und vorzugsweise ungefähr 2.000.000 bis 3.000.000.
  • Konkrete Beispiele für die lineare Polyacrylsäure schließen Aqualic HL-521, AS-52, AS-58 und HL-580, hergestellt durch Nippon Shokubai Co., Ltd.; Jurimer AC-10SHP und AC-10LHP, hergestellt durch Nihon Junyaku Co., Ltd. und A-10H und A-10HL, hergestellt durch TOAGOSEI CO., LTD. mit ein. Konkrete Beispiele für das Natriumsalz der linearen Polyacrylsäure schließen Aqualic DL-522, IH-K, IH-L und FK-K, hergestellt durch Nippon Shokubai Co., Ltd.; Aronbis S, SS, GL, M und MS, hergestellt durch Nihon Junyaku Co., Ltd.; A-7100, A-7100G (F), A-20L, A-20LH, A-20P (H), A-20P, A-20PG, A-20P (3) und A-20PX, hergestellt durch TOAGOSEI CO., LTD. und Natriumpolyacrylat, hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd. mit ein. Während der langfristigen Aufbewahrung der wasserlöslichen Augentropfen wird manchmal eine weiße Trübung durch die Art der Zusatzstoffe, die bei dem industriellen Herstellungsverfahren des Acrylpolymers und Restes davon zugesetzt werden, hervorgerufen. Demgemäß wird es besonders vorgezogen, ein Acrylpolymer zu verwenden, das keine weiße Trübung hervorruft.
  • Der Bestandteil (b) ist vorzugsweise ein lineares Natriumpolyacrylat, das keine weiße Trübung der wasserlöslichen Augentropfen während der langfristigen Aufbewahrung hervorruft, insbesondere lineares Natriumpolyacrylat, das keinen Zusatzstoff, der eine weiße Trübung bei dem Herstellungsverfahren hervorruft, verwendet, und konkreter Aqualic FH-K, hergestellt durch Nippon Shokubai Co., Ltd.
  • Der Bestandteil (c), der mit den wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung gemischt werden soll, ist mindestens eine Substanz, gewählt aus einem wasserlöslichen Alkalimetallsalz und einem wasserlöslichen Amin. Das wasserlösliche Alkalimetallsalz schließt z. B. Chlorid von Alkalimetall, Carbonat von Alkalimetall und Alkalimetallsalz einer organischen Säure mit ein. Spezifische Beispiele für das Chlorid des Alkalimetalls schließen Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen mit ein. Spezifische Beispiele für das Carbonat des Alkalimetalls schließen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen mit ein. Spezifische Beispiele für das Alkalimetallsalz der organischen Säure schließen Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumcitrat, Kaliumcitrat und dergleichen mit ein.
  • Das wasserlösliche Amin schließt z. B. Monoalkylamin, Dialkylamin, Trialkylamin, Monoalkanolamin, Dialkanolamin, Trialkanolamin und Trimethylolaminomethan mit ein. Konkrete Beispiele für das Monoalkylamin schließen Methylamin, Ethylamin, Propylamin und dergleichen mit ein. Konkrete Beispiele für das Dialkylamin schließen Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin und dergleichen mit ein. Konkrete Beispiele für das Trialkylamin schließen Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin und dergleichen mit ein. Konkrete Beispiele für das Monoalkanolamin schließen Methanolamin, Ethanolamin, Propanolamin und dergleichen mit ein. Konkrete Beispiele für das Dialkanolamin schließen Dimethanolamin, Diethanolamin, Dipropanolamin, Dibutanolamin und dergleichen mit ein. Konkrete Beispiele für das Trialkanolamin schließen Trimethanolamin, Triethanolamin, Tripropanolamin, Tributanolamin und dergleichen mit ein.
  • Unter den wasserlöslichen Alkalimetallsalzen und wasserlöslichen Aminen wird das wasserlösliche Alkalimetallsalz vorgezogen und das Chlo rid des Alkalimetallsalzes wie Natriumchlorid und Kaliumchlorid, wird besonders vorgezogen.
  • Im Falle der wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung beträgt die Viskosität bei 25°C normalerweise ungefähr 5 bis 100 Centipoise und vorzugsweise ungefähr 10 bis 70 Centipoise. Bei der vorliegenden Erfindung wurde die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen unter Verwendung eines Rotationsviskometers RE-110SL (hergestellt durch Toki Sangyo Co., Ltd.) gemessen. Wenn die Viskosität der Augentropfen zu groß wird, wird es schwierig, den Effekt von einer der Eigenschaften der vorliegenden Erfindung auszuüben, so wie Leichtigkeit der Handhabung und Affinität zu den Augen (Gefühl im Falle des Eintropfens in die Augen). Andererseits ist die Zeitdauer der Medikamentenwirksamkeit in Gefahr, erniedrigt zu werden, wenn die Viskosität der Augentropfen zu klein wird.
  • Die Menge des Bestandteils (a), der mit den wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung gemischt werden soll, liegt normalerweise bei ungefähr 0,1 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise bei ungefähr 0,5 bis 3 Gew.-%.
  • Die Menge des Bestandteils (b), der mit den wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung gemischt werden soll, liegt normalerweise bei ungefähr 0,3 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise bei ungefähr 0,3 bis 0,5 Gew.-%. Die Menge des Bestandteils (b) variiert in Abhängigkeit von dem viskositätsgemittelten Molekulargewicht des Acrylpolymers, das verwendet wird, aber es wird vorzugsweise so gemischt, dass die Viskosität bei 25°C der resultierenden wasserlöslichen Augentropfen innerhalb eines Bereiches von 5 bis 100 Centipoise, wie oben erwähnt, liegt.
  • Der Bestandteil (c) wird mit den wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung gemischt, so dass die Konzentration in den Augentropfen normalerweise innerhalb eines Bereiches von ungefähr 10 bis 140 mmol und vorzugsweise von ungefähr 30 bis 120 mmol liegt. Der Bestandteil (c) wird verwendet, um die Löslichkeit des Bestandteiles (b) in Wasser zu verbessern, aber es dient auch als ein Isotoniemittel. In der vorliegenden Erfindung wird der Bestandteil (c) vorzugsweise in der Menge verwendet, die ausreicht, um die Augentropfen isotonisch zu machen, wenn der Bestandteil (c) mit dem Bestandteil (a) verbunden wird. Eine solche Menge variiert in Abhängigkeit von der Art des Bestandteiles (c) und kann nicht vollständig entschieden werden. Im Falle von Natriumchlorid liegt die Menge z. B. normalerweise bei ungefähr 0,05 bis 0,8 Gew.-% und vorzugsweise bei ungefähr 0,2 bis 0,54 Gew.-%.
  • Wenn das andere Isotoniemittel, wie D-Mannitol, weiter zusammen mit dem Bestandteil (c) gemischt wird, kann die Menge des Bestandteils (c) auch entsprechend der Menge des Isotoniemittels reduziert werden.
  • Die Augentropfen der vorliegenden Erfindung werden z. B. durch Mischen einer vorbestimmten Menge der obigen Bestandteile (a) bis (c) mit sterilem, destilliertem Wasser als einer Grundlage und Unterwerfung der Lösung unter eine Sterilisationsbehandlung, hergestellt.
  • Es ist möglich, weiter Isotoniemittel, Puffersubstanzen, pH-Einsteller, Löslichkeitsverbesserer, Stabilisatoren, Antioxidantien und Antiseptika mit den Augentropfen der vorliegenden Erfindung zu mischen.
  • Das Isotoniemittel schließt z. B. ein herkömmlich Bekanntes wie D-Mannitol, Glucose und Glycerin mit ein.
  • Die Puffersubstanz schließt z. B. eine herkömmlich Bekannte wie Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Borsäure, Natriumborat, Zitronensäure, Weinsäure und Natriumtartrat mit ein.
  • Der pH-Einsteller schließt z. B. einen herkömmlich Bekannten wie Säure (z. B. Salzsäure, Essigsäure etc.) und Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.) mit ein.
  • Der Löslichkeitsverbesserer schließt z. B. einen herkömmlich Bekannten wie Polyoxyethylenglykolether (z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylenoleylether etc.), Polyethylenglykol-Fettsäureester höherer Ordnung (z. B. Polyethylenglykolmonolaurat, Polyethylenglykolmonooleat etc.) und Polyoxyethylen-Fettsäureester (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat etc.) mit ein.
  • Der Stabilisator schließt z. B. einen herkömmlich Bekannten wie Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Glycerin und EDTA mit ein.
  • Das Antioxidans schließt z. B. Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat und Ascorbinsäure mit ein.
  • Das Antiseptikum schließt z. B. ein herkömmlich Bekanntes wie Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Thimerosal, Phenethylalkohol, Methylparaben und Propylparaben mit ein.
  • Der pH der wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung liegt normalerweise bei ungefähr 4 bis 10 und vorzugsweise bei ungefähr 5 bis 9. Wenn der pH 10 übersteigt, besteht die Sorge, dass sich der Bestandteil (a) in den Augentropfen der vorliegenden Erfindung absetzt. Auf der anderen Seite, wenn der pH kleiner als 4 ist, besteht die Sorge, dass sich der Bestandteil (b) in den Augentropfen der vorliegenden Erfindung absetzt.
  • Es wird vorgezogen, dass die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung und die Tränenflüssigkeit isotonisch sind. Das wasserlösliche Alkalimetallsalz als der Bestandteil (c) der vorliegenden Erfindung dient als ein Isotoniemittel und verschiedene oben beschriebene Isotoniemittel können weiter gemischt werden. Es wird besonders vorgezogen, dass der pH der wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung auf einen Bereich von ungefähr 5,5 bis 8,5 und vorzugsweise von ungefähr 6,5 bis 7,5 eingestellt wird.
  • Die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung werden auf die gleiche Weise verwendet, wie in dem Falle von herkömmlich bekannten Augentropfen. Zum Beispiel werden die wasserlöslichen Augentropfen vorzugsweise aus einem geeigneten Augentropfenbehälter in die Augen getropft oder unter Verwendung einer Sprühvorrichtung in die Augen gesprüht.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung in größerer Ausführlichkeit weiter. Bei den folgenden Beispielen sind Prozente Gewichtsprozente, außer es ist anders angegeben.
  • Herstellungsbeispiel 1
    Figure 00100001
  • Eine 0,8% Natriumpolyacrylatlösung wurde zuvor durch Zugabe von 0,8 g eines linearen Natriumpolyacrylats [Handelsname: Aronbis MS, hergestellt durch Nihon Junyaku Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekularge wicht: 2.000.000 bis 3.000.000] zu 99,2 g einer wässrigen Natriumchloridlösung, die man durch Auflösung von 0,4 g Natriumchlorid in 98,8 g sterilem destilliertem Wasser erhielt, und Auflösung des linearen Natriumpolyacrylats unter Verwendung eines Rührers, hergestellt.
  • Zwei (2) g D-Mannitol wurde zu 40 g einer wässrigen Lösung von Carteololhydrochlorid, hergestellt in einer Konzentration von 5%, zugegeben und unter Verwendung eines Rührers aufgelöst und nach Feststellung, dass D-Mannitol ausreichend aufgelöst war, wurden 50 g der 0,8%igen Natriumpolyacrylatlösung, die zuvor hergestellt worden war, und 8 g steriles, destilliertes Wasser zugegeben. Sie wurden durch ausreichendes Rühren aufgelöst, um wasserlösliche Augentropfen (Zubereitung Nr. 1) der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
  • Der pH der resultierenden wasserlöslichen Augentropfen betrug 8,0 und die Viskosität bei 25°C betrug 20 Centipoise.
  • Der pH wurde unter Verwendung eines pH-Messgerätes (HORIBA, pH-Messgerät M-8AD) gemessen. Die Viskosität wurde bei 25°C unter Verwendung eines Rotationsviskometers RE-110SL (hergestellt durch Toki Sangyo Co., Ltd.) durch Gießen von 1 bis 1,2 ml der obigen wasserlöslichen Augentropfen in eine Probentasse gemessen.
  • Vergleichende Zubereitungsbeispiele
  • Verschiedene Augentropfen (Zubereitungen Nr. 2 bis 11) wurden durch Mischen von Carteololhydrochlorid, wasserlöslichen Polymerverbindungen, gezeigt in Tabelle 1 unten, Natriumchlorid und anderen Zusatzstoffen (Isotoniemittel, Puffersubstanz und pH-Einsteller) in einer vorbestimmten Menge in Einklang mit dem obigen Zubereitungsbeispiel, hergestellt. In Tabelle 1 bedeuten Prozente Gewichtsprozent, basierend auf der Zubereitung, und "mM" bedeutet eine millimolare Konzentration von Natriumchlorid, basierend auf der Zubereitung.
  • Die Messergebnisse von pH und Viskosität bei 25°C von diesen Augentropfen werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Figure 00120001
  • Die wasserlöslichen Polymerverbindungen, die in Tabelle 1 aufgeführt werden, sind wie folgt.
  • Natriumpolyacrylat, gemischt mit den Zubereitungen Nr. 3 und Nr. 4: Handelsname "Sodium Polyacrylate", hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 250.000 bis ungefähr 750.000.
  • Natriumdextransulfat, gemischt mit der Zubereitung Nr. 5: Handelsname "DS-500", hergestellt durch Meito Sangyo Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 500.000.
  • Natriumpolystyrolsulfonat, gemischt mit der Zubereitung Nr. 6: Handelsname "PS-100", hergestellt durch TOSOH CORPORATION, viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 1.100.000.
  • Kaliumpolyvinylsulfat, gemischt mit der Zubereitung Nr. 7: Handelsname "Potassium Polyvinyl Sulfate", hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 240.000.
  • Natriumchondroitinsulfat, gemischt mit der Zubereitung Nr. 8: Handelsname "Sodium Chondroitin Sulfate for "SEIKAGAKU" for injection", hergestellt durch SEIKAGAKU CORPORATION, viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 40.000.
  • Natriumhyaluronat, gemischt mit der Zubereitung Nr. 9: Handelsname "Hyaluronic Acid HA-QSS", hergestellt durch Kewpie Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 2.800.000.
  • Natriumhyaluronat, gemischt mit der Zubereitung Nr. 10: Handelsname "Hyaluronic Acid HA-Q", hergestellt durch Kewpie Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: ungefähr 1.150.000.
  • Carboxyvinylpolymer, gemischt mit der Zubereitung Nr. 11: Handelsname "Noveon AA1", hergestellt durch BF Goodrich Co.
  • Zubereitungsbeispiel 2
  • Auf die gleiche Weise wie in dem Zubereitungsbeispiel 1 beschrieben, abgesehen von der Verwendung von Natriumpolyacrylat [Handelsname: Aqualic FH-K, hergestellt durch Nippon Shokubai Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 2.000.000 bis 3.000.000] als dem linearen Natriumpolyacrylat, erhielt man wasserlösliche Augentropfen (Zubereitung Nr. 12) der vorliegenden Erfindung.
  • Der pH der resultierenden wasserlöslichen Augentropfen betrug 8,0 und die Viskosität bei 25°C betrug 20 Centipoise.
  • Beispiel Experiment 1
  • Unter Verwendung verschiedener, oben erhaltener Augentropfen (Zubereitung Nr. 1 bis Nr. 11), wurde die Konzentration (ng/ml) des Medikamentes (Carteololhydrochlorid) in dem Kammerwasser von Hauskaninchen entsprechend dem folgenden Verfahren bestimmt.
  • Das bedeutet, ein weißes Kaninchen wurde an einer Fixiervorrichtung fixiert und verschiedene Augentropfen (jeweils 50 μl) wurden in beide Augen getropft. 4 und 8 Stunden nach dem Tropfen in die Augen wurde das weiße Kaninchen durch Injektion von Barbital getötet. Die Augapfeloberfläche wurde mit einer isotonischen Natriumchloridlösung gewaschen und das Kammerwasser wurde extrahiert und dann wurde die Konzentration des Medikamentes (ng/ml) in dem Kammerwasser Umkehrphasen-HPLC gemessen. Die Konzentration des Medikamentes in dem Kammerwasser des Hauskaninchens, nachdem 4 und 8 Stunden seit des Tropfens der Augentropfen in die Augen vergangen waren, wird in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00140001
  • Das Folgende wird aus Tabelle 2 ersichtlich.
  • In dem Falle einer Kontrolle (Zubereitung Nr. 2), in die die wasserlösliche Polymerverbindung nicht gemischt wurde, beträgt die Konzentration des Medikamentes in dem Kammerwasser, nachdem 4 Stunden, seitdem die Augentropfen in die Augen getropft wurden, vergangen waren, 361 ng/ml, während in dem Fall der Augentropfen (Zubereitung Nr. 1) der vorliegenden Erfindung, die Konzentration des Medikamentes in dem Kammerwasser, nachdem 4 Stunden, seitdem die Augentropfen in die Augen getropft worden waren, vergangen waren, 2078 ng/ml betrug, das bedeutet, die Konzentration nahm um das ungefähr 6fache zu. Auf der anderen Seite, in dem Falle der Augentropfen (Zubereitung Nr. 3 bis Nr. 10) der Vergleichsbeispiele nahm die Konzentration des Medikamentes in dem Kammerwasser, nachdem 4 Stunden, seitdem die Augentropfen in die Augen getropft worden waren, vergangen waren, um das 1- bis 4fache im Vergleich mit der Kontrolle zu.
  • Nachdem 8 Stunden, seitdem die Augentropfen in die Augen getropft worden waren, vergangen waren, war die Medikamentenkonzentration im Falle der Verwendung der Augentropfen (Zubereitung Nr. 1) der vorliegenden Erfindung sehr hoch und war in der Dauer der Medikamentenwirkung überlegen.
  • Die Daten im Falle der Verwendung der Zubereitung Nr. 11 werden nicht in Tabelle 2 gezeigt, aber es wurde bestätigt, dass die Zubereitung Nr. 11 bei der Dauer der Medikamentenwirksamkeit unterlegen ist.
  • Zubereitungsbeispiel 3
  • Das wasserlösliche Alkalimetall oder wasserlösliche Amin, das in Tabelle 3 unten gezeigt wird, wurde zu Carteololhydrochlorid und Natriumpolyacrylat [Handelsname: Aronbis MS, hergestellt durch Nihon Junyaku Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 2.000.000 bis 3.000.000] zugegeben, gefolgt von Mischen in einem Rotator für ungefähr 12 Stunden. Danach wurden die Klarheit und Farbe der Lösung visuell bestätigt. Carteololhydrochlorid und Natriumpolyacrylat wurden in einer solchen Menge verwendet, dass die Konzentration von Carteololhydrochlorid und diejenige von Natriumpolyacrylat in den Augentropfen 2% bzw. 0,5% betrug. Das wasserlösliche Alkalimetallsalz oder wasserlösliche Amin wurde in einer solchen Menge verwendet, dass die resultierenden Augentropfen annähernd isotonisch sind. In Tabelle 3 wird die Konzentration des wasserlöslichen Alkalimetallsalzes oder wasserlöslichen Amins, das zugegeben wird, durch "Prozent" und "mM" dargestellt.
  • Der pH der resultierenden verschiedenen Augentropfen wird auch in Tabelle 3 gezeigt.
  • Figure 00160001
  • Da Natriumcarbonat in den Augentropfen durch das obige Vorgehen nicht aufgelöst wurde, wurde der pH auf ungefähr 7 (sprich pH = 7,36) durch weitere Zugabe von Salzsäure gesenkt, um dadurch die Auflösung in den Augentropfen möglich zu machen.
  • Zubereitungsbeispiel 4
  • Auf die gleiche Weise wie in Zubereitungsbeispiel 1 beschrieben, außer der Verwendung von Natriumpolyacrylat [Handelsname: Aqualic FH-K, hergestellt durch Nippon Shokubai Co., Ltd., viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 2.000.000 bis 3.000.000] als dem linearen Natriumpolyacrylat, erhielt man wasserlösliche Augentropfen der vorliegenden Erfindung.
  • Figure 00170001
  • Zubereitungsbeispiele 5 bis 13
  • Zu der Formulierung des Zubereitungsbeispieles 4 wurden jeweils die folgenden verschiedenen Zusatzstoffe in der jeweiligen Menge zugegeben, um die jeweiligen wasserlöslichen Augentropfen (9 Arten) der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Figure 00170002
  • Test des Auflösungszustandes
  • Die jeweiligen, in den Zubereitungsbeispielen 4 bis 13 erhaltenen, wasserlöslichen Augentropfen wurden während der Aufbewahrung bei Raumtemperatur für 6 Monate beobachtet. Als ein Ergebnis waren alle Zubereitungen transparent und irgendeine Änderung in der Klarheit und Farbe der Lösung konnte nicht erkannt werden.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die wasserlöslichen Augentropfen der vorliegenden Erfindung haben eine bemerkenswert lange Zeitdauer der Medikamentenwirksamkeit und sie sind in der intraokulären Druckverhinderungswirkung überlegen und effektiv bei der Behandlung des Glaukoms.
  • Siehe auch die Offenbarung der japanischen Patentanmeldung, Seriennummern 9-353039 und 10-298550, eingereicht am 22. Dezember 1997 bzw. am 20. Oktober 1998.

Claims (13)

  1. Wasserlösliche Augentropfen, umfassend (a) mindestens eine Substanz, gewählt aus Carteolol und einem Säureadditionssalz davon, (b) mindestens ein Acrylpolymer, gewählt aus einer linearen Polyacrylsäure und einem pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Salz davon, und (c) mindestens eines, gewählt aus einem wasserlöslichen Alkalimetallsalz und einem wasserlöslichen Amin.
  2. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 1, wobei der Bestandteil (a) und der Bestandteil (b) in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% bzw. einer Menge von 0,3 bis 10 Gew.-% enthalten sind und die Konzentration des Bestandteils (c) 10 bis 140 mmol beträgt.
  3. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 2, wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen 4 bis 10 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C 5 bis 100 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteils (b) 100.000 bis 3.000.000 betragen.
  4. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 3, wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen 5 bis 9 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C etwa 10 bis 70 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteils (b) 2.000.000 bis 3.000.000 betragen.
  5. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 2, wobei der Bestandteil (a) und der Bestandteil (b) in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% bzw. einer Menge von etwa 0,3 bis 0,5 Gew.-% enthalten sind und die Konzentration des Bestandteils (c) 30 bis 120 mmol beträgt.
  6. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 5, wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen 4 bis 10 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C 5 bis 100 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteils (b) 100.000 bis 3.000.000 betragen.
  7. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 5, wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen 5 bis 9 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C 10 bis 70 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteils (b) 2.000.000 bis 3.000.000 betragen, und Natriumchlorid als Bestandteil (c) in einer Menge von 0,05 bis 0,8 Gew.-% enthalten ist.
  8. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 1, wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen 4 bis 10 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C 5 bis 100 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteils (b) 100.000 bis 3.000.000 betragen.
  9. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 8, wobei der pH der wasserlöslichen Augentropfen 5 bis 9 und die Viskosität der wasserlöslichen Augentropfen bei 25°C 10 bis 70 Centipoise und weiterhin das viskositätsgemittelte Molekulargewicht des Acrylpolymers des Bestandteils (b) 2.000.000 bis 3.000.000 betragen.
  10. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 1, wobei der Bestandteil (a) Carteolol-hydrochlorid ist.
  11. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 1, wobei der Bestandteil (b) Natriumpolyacrylat ist.
  12. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 1, wobei der Bestandteil (c) ein wasserlösliches Alkalimetallsalz ist.
  13. Wasserlösliche Augentropfen gemäss Anspruch 12, wobei das wasserlösliche Alkalimetallsalz Natriumchlorid oder Kaliumchlorid ist.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423526B1 (en) * 1999-11-23 2002-07-23 Zymogenetics, Inc. Human serine protease
BR0109317A (pt) * 2000-07-14 2003-06-17 Allergan Inc Composições contendo componentes agonistas alfa-2-adrenérgicos
JP2002154989A (ja) * 2000-11-14 2002-05-28 Lion Corp 眼科用組成物、及び生体粘膜への薬物の滞留性向上組成物
EP1390073A2 (de) * 2001-05-03 2004-02-25 Allergan, Inc. Zusammensetzungen mit verbesserten pharmakokinetischen eigenschaften
JP3974117B2 (ja) 2004-03-23 2007-09-12 理想科学工業株式会社 孔版印刷用インキ
JP5403850B2 (ja) * 2004-06-08 2014-01-29 ロート製薬株式会社 眼科用清涼組成物
US7758553B2 (en) * 2006-04-03 2010-07-20 Insight Vision Incorporated Drop dispenser for the delivery of uniform droplets of viscous liquids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056684B2 (ja) 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
AU518814B2 (en) 1979-01-30 1981-10-22 Otsuka Pharamaceutical Co. Glaucoma treatment
US5461081A (en) 1989-09-28 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
SE512871C2 (sv) * 1992-08-20 2000-05-29 Santen Oy Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension
SE9401109D0 (sv) * 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Opthalmic composition II

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