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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Azithromycin bei der
Herstellung eines topischen Medikaments zur einmal täglichen
Anwendung für
eine Behandlung von Augeninfektionen.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Azithromycin
ist der U.S.A.N. (generischer Name) für 9a-Aza-9a-metyl-9-desoxo-9a-homoerythromycin
A, eine antimikrobielle Verbindung mit breitem Spektrum, die von
Ertyhromycin A abgeleitet ist. Azithromycin wird im
US-Patent Nr. 4,474,768 von Bright
und im
US-Patent Nr. 4,517,359 von
Kobrehel et al. offenbart. Diese Patente offenbaren, dass Azithromycin
und bestimmte Derivate davon antibakterielle Eigenschaften besitzen
und dementsprechend als Antibiotika verwendbar sind.
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Azithromycin
wird üblicherweise
oral in einer Reihe von verschiedenen Dosierungsformen, z. B. Tabletten,
Kapseln und Suspensionen, für
die Behandlung bakterieller Infektionen verabreicht. Bis zur vorliegenden
Erfindung war allerdings nicht bekannt, dass Azithromycin wirksam
ist, wenn es topisch an das Auge verabreicht wird, wie es in Dawson,
C. R.: first Meeting of the WHO Allience for the Global Elimination
of Trachoma, Genf, 30. Juni–1.
Juli 1997, S. 1–4
und 23–24,
beschrieben ist. Es ist bekannt, dass Azithromycin für die Behandlung
von Augeninfektionen beim Menschen wirksam ist, wenn es systemisch,
z. B. oral verabreicht wird. Allerdings ist auch bekannt, dass Antibiotika,
die wirksam sind, wenn Sie auf einem systemischen Weg verabreicht
werden, nicht notwendigerweise wirksam sind, wenn sie topisch direkt
an das Auge verabreicht werden. Zum Beispiel wurde beschrieben,
dass Tetracycline, wenn sie auf die Cornea angewendet werden, die
intakte normale Cornea nicht durchdringen, obgleich sie fähig sind,
in Hirn-Rückenmark-Flüssigkeit
und in Augenflüssigkeit
zu diffundieren, wenn die systemische Dosis hoch genug ist (Douvas
MG, et al., Arch Opthalmol. 46:57, 1951).
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Die
internationale Patentanmeldung Nr.
WO
9620010 beschreibt Zusammensetzungen, die ein antimikrobielles
Mittel, z. B. Azithromycin, in Kombination mit einem zweiten Mittel,
das eine Methylierung in einem Mikroorganismus inhibiert, umfassen,
und ihre Verwendung in der Behandlung von bakteriellen Infektionen,
z. B. Chlamydia trachomatis.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung stellt die Verwendung von Azithromycin bei der Herstellung
eines topischen Medikaments zur einmal täglichen Anwendung für eine Behandlung
einer Augeninfektion bereit.
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Die
Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
einmal täglichen
Anwendung für
eine topische Anwendung direkt am Auge eines Tiers, einschließlich eines
Menschen, bereit, wobei die Zusammensetzung für die Behandlung einer Augeninfektion
geeignet ist, umfassend Azithromycin als das alleinige aktive Ingrediens
und ein pharmazeutisches Vehikel, das zur topischen Anwendung geeignet
ist, wobei das Azithromycin in einer Konzentration in dem Vehikel
vorliegt, die ausreichend ist, um die Augeninfektion zu heilen.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Konzentration an Azithromycin in dem Vehikel so, dass eine
einzelne Dosis (etwa 5 mg pro Auge) der Zusammensetzung, die einmal
täglich
für 5 Tage
verabreicht wird, die Infektion heilt. Es wird betont, dass eine „einzelne
Dosis” die
Menge für
ein einzelnes Auge bedeutet. Die Fähigkeit, eine einmal tägliche topische
Dosierung mit Azithromycin zu erreichen, war in Anbetracht der Tatsache,
dass die meisten Wirkstoffe durch Tränendrainage schnell aus dem
precornealen Bereich eliminiert werden, in hohem Maße unerwartet.
Demnach weisen üblicherweise
die meisten topischen Dosierungspläne, die bekannte Antibiotika
wie Gentamycin und Erythromycin verwenden, die Notwendigkeit einer
häufigen
Verabreichung auf, wobei manchmal Anwendungsraten von 4–6 mal täglich erforderlich
sind, um wirksame Wirkstoff-Level in Zielaugengeweben zu erzeugen.
Topische Formulierungen von Azithromycin dagegen erreichen relativ
hohe und anhaltende Level in Augengeweben, einschließlich Cornea,
Conjunctiva, Lidern und Sclera. Wegen der ausgezeichneten Penetration
von Azithromycin in die Augengewebe wird erwartet, dass die Patienten-Compliance
durch diese Erfindung signifikant erhöht wird.
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Die
Typen der Augeninfektionen, die durch die topische Verabreichung
von Azithromycin behandelbar sind, umfassen grob jede Augeninfektion,
die durch eine Bakterienspezies verursacht wird, von der bekannt ist,
dass sie einer systemischen Behandlung mit Azithromycin zugänglich ist.
Die Erfindung ist insbesondere auf die Behandlung von Trachom, einer
chronischen follikulären
Konjunctivitis durch Chlamydia trachomatis anwendbar, wobei dies
die Hauptursache von verhinderbarer Blindheit in der Welt ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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Der
Ausdruck „Azithromycin” umfasst
die pharmazeutisch verträglichen
Salze davon und wasserfreie wie auch hydratisierte Formen. Azithromycin
liegt vorzugsweise als das Dihydrat vor, das z. B. in der veröffentlichten
europäischen Patentanmeldung 0 298
650 A2 und in der anhängigen
US-Patentanmeldung 07/994,040, eingereicht am 21. Dezember 1992,
offenbart ist.
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Zusammensetzungen
(hierin manchmal als „Formulierungen” bezeichnet)
gemäß der Erfindung
umfassen Azithromycin und ein pharmazeutisch verträgliches
Vehikel, das für
eine topische Anwendung am Auge geeignet ist. Azithromycin (berechnet
unter Verwendung des Dihydrats) ist in der Zusammensetzung typischerweise
in einer Konzentration von 0,1 bis 2,5 Gew.-% (G/G), üblicherweise
0,2 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung,
vorhanden. Eine bevorzugte Konzentration ist 0,5 Gew.-%.
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Die
Zusammensetzungen können
ein Konservierungsmittel enthalten, wenn dies gewünscht ist,
obgleich bevorzugte Zusammensetzungen kein Konservierungsmittel
enthalten. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls auch Surfactants,
Mittel zur Erhöhung
der Viskosität,
Puffer, Natriumchlorid und Wasser enthalten, um wässrige sterile
ophthalmische Lösungen
und Suspensionen zu bilden. Um sterile ophthalmische Salbenformulierungen
herzustellen, wird Azithromycin mit einem geeigneten Vehikel, z.
B. Mineralöl,
flüssiges
Lanolin oder weißes
Petrolatum, kombiniert. Sterile ophthalmische Gelformulierungen,
die Azithromycin enthalten, können
hergestellt werden, indem Azithromycin in einer hydrophilen Grundlage,
hergestellt aus einer Kombination von z. B. einem Carboxyvinylpolymer,
das unter der Bezeichnung Carbopol® (eingetragene Marke
von B. F. Goodrich Company für
eine Reihe derartiger Polymere) verkauft wird, entsprechend veröffentlichter
Formulierungen für
analoge ophthalmische Präparationen
suspendiert wird. Tonizitätsmittel
können auch
in solche Gelformulierungen eingearbeitet werden.
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Azithromycin
kann als eine ophthalmische Lösung
in isotonischer Salzlösung
unter Verwendung von Glycerin als ein Isoto nizitätsmittel formuliert werden.
Gegebenenfalls kann ein Konservierungsmittel als ein Exzipienz enthalten
sein. Solche ophthalmischen Lösungen
umfassen auch ein pharmazeutisch verträgliches Puffermittel, typischerweise
eine Kombination aus Borsäure
und Natriumborat, das ausreichend ist, um den pH der Lösung zwischen
7 und 8 zu halten.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung ist 0,5% G/G Azithromycin-Dihydrat, suspendiert
in einem inerten, nicht-allergenen, von Konservierungsmittel freien
Vehikel, das aus weißem
Petrolatum (55% G/G), Mineralöl
(42,5% G/G) und Lanolin (2% G/G) besteht.
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Die
Erfindung wird außerdem
durch die folgenden Beispiele offenbart. In den Beispielen bedeutet
die Bezeichnung „Wasser” steriles
Wasser, das zur Verwendung als Wasser zur Injektion geeignet ist.
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Beispiel 1
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
wurde hergestellt, indem 5 g Azithromycin-Dihydrat in 995 g eines sterilen
Vehikels, das 55 Gew.-% Petrolatum, 43 Gew.-% leichtes Mineralöl und 2
Gew.-% Lanolin umfasste, eingearbeitet wurden. Das Verfahren involvierte
zuerst ein Erwärmen
einer überschüssigen Menge
des Salbenvehikels der vorstehend genannten Zusammensetzung auf
70°C in
einem Glasbehälter,
um es zu schmelzen. Im nächsten
Schritt wurden 995 g der geschmolzenen sterilen Salbe in einen Mischbehälter überführt, der mit
einem Mischer ausgestattet war, und es wurden 5 g des Azithromycin-Hydrats
unter Rühren
bei 70°C
zugesetzt, um eine Suspension zu bilden. Die Azithromycin enthaltende
Salbe wurde schnell abgekühlt,
indem der Mischbehälter
in ein Eisbad gestellt wurde. Die „0,5%-Azithromycin-Salbe” wurde
dann in 1 cm3-Unit Dose-Kunststoffspritzen zur Dosisanwendung
gefüllt.
Diese Salbe kann durch Gammastrahlung unter Verwendung einer Kobalt-60-Quelle sterilisiert
werden.
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Beispiel 2
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Eine
ophthalmische Lösung
mit 0,5 Gew.-% Azithromycin-Dihydrat
wird hergestellt, indem 50 g Azithromycin-Dihydrat (0,5 Gew.-%),
67,0 g (0,77 Gew.-%) Borsäure,
20,7 g (0,207 Gew.-%) Natriumborat-Decahydrat, 100 g (1,0 Gew.-%)
Glycerin, 100 g Polyethylenglykol 300 (1,0 Gew.-%) und 0,40 g (0,004
Gew.-%) Thimerosal (als Konservierungsmittel) in etwa 8000 g entionisiertem
destilliertem Wasser gelöst
werden. Der pH wird mit HCl und NaOH auf 7,2 eingestellt. Das endgültige Chargengewicht
wird durch Zusatz der erforderlichen Wassermenge auf 10.000 g eingestellt.
Die fertige Lösung
wird durch ein 0,2 Mikrometer-Millipore-Filter filtriert und in
Phiolen filtriert.
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Beispiel 3
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird eine ophthalmische Suspension mit etwa 0,5 Gew.-% Azithromycin-Dihydrat
wie folgt hergestellt: 600 g Petrolatum werden für 2 Stunden in einem ummantelten 316-Edelstahlbehälter auf
90°C erwärmt. Die
Temperatur wird dann auf 60°C
gesenkt. Leichtes Mineralöl,
350 g, wird unter mildem Rühren
zu dem Petrolatum gegeben. Die Lösung
wird durch ein Sinterglasfilter geführt. Azithromycin-Dihydrat,
5 g, wird in der Mineralöl/Petrolatum-Lösung unter
Rühren
dispergiert, um eine fein dispergierte Suspension zu bilden. Die
Suspension wird unter langsamen Rühren unter Bildung einer halbfesten Suspension
gekühlt.
Die Suspension wird in Polypropylen-Kunststoffröhrchen gefüllt und durch Gammastrahlung
unter Verwendung einer Kobalt-60-Quelle sterilisiert.
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Beispiel 4
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Eine
ophthalmische Suspension mit 0,5 Gew.-% Azithromycin-Dihydrat wird wie
folgt hergestellt: 600 g PEG 4000 werden für 2 Stunden in einem ummantelten
316-Edelstahlbehälter
auf 90°C
erwärmt.
Die Temperatur wird auf 60°C
gesenkt. PEG 400, 350 g, wird unter milder Bewegung zu dem Petrolatum
gegeben. Die Lösung
wird durch ein Sinterglasfilter geführt. Azithromycin-Dihydrat,
50 g, wird in der PEG 4000/PEG 400-Lösung unter Rühren dispergiert,
wodurch eine fein dispergierte Suspension gebildet wird. Die Suspension
wird unter langsamen Rühren
gekühlt,
wodurch eine halbfeste Suspension gebildet wird. Die Suspension
wird in Polypropylen-Kunststoffröhrchen
gefüllt
und durch Gammastrahlung unter Verwendung einer Kobalt-60-Quelle
sterilisiert.
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Beispiel 5
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Das
folgende Gel wird unter strikt aseptischen Bedingungen hergestellt:
| | %
G/G |
| Azithromycin-Dihydrat | 3,50 |
| Chlorbutol
BP | 0,50 |
| Carbopol® 934P | 2,50 |
| NaOH
(4% G/V-Lösung) | 6,21 |
| Wasser | 87,29 |
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Azithromycin-Dihydrat
wird in dem sterilen unneutralsierten Carbopol in Wasser, das Chlorbutol
BP enthält,
in Lösung
dispergiert. Dann wird unter konstantem Mischen eine sterile 4%
G/V Natriumhydroxid-Lösung
bis zu einem End-pH von 4–6
zugesetzt.
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Beispiel 6
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Die
folgenden Ingredientien werden zu einem Gemisch verarbeitet:
| | %
G/G |
| Azithromycin-Dihydrat | 3,50 |
| Chlorbutol
BP | 0,50 |
| Citronensäure-Monohydrat** | 0,117 |
| Natriumcitrat-Dihydrat** | 0,112 |
| 1%ige
Natriumcitrat-Lösung** | qs |
| Hydroxypropylmethylcellulose
2906 USP 4000 cPs (steril) | 3,80 |
| Wasser | ad
100,00 |
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Citronensäure, Natriumcitrat
und Chlorbutol BP werden in 95% des gesamten Wassers gelöst und die Lösung wird
sterilisiert. Azithromycin-Pulver wird bei Umgebungstemperatur unter
Verwendung eines Hochschermischers in der Lösung dispergiert. Die Hydroxypropylmethylcellulose,
die vorher sterilisiert wurde, wird in der Suspension dispergiert
und dann über
einen Zeitraum von etwa 15 Minuten hydratisieren gelassen. Der pH
wird auf zwischen 4 und 6 mit einer 1%igen Lösung von sterilisiertem Natriumcitrat
eingestellt. Das Gel wird mit Wasser auf ein Endgewicht eingestellt
und es wird gründlich
gemischt.
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Beispiel 7
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Die
folgende Suspension, die in situ bei Körpertemperatur geliert, wird
hergestellt:
| | %
G/G |
| Azithromycin-Dihydrat | 3,50 |
| Benzalkoniumchlorid
BP | 0,02 |
| Citronensäure-Monohydrat | 0,117 |
| Natriumcitrat-Dihydrat | 0,112 |
| Pluronic® F127** | 19,00 |
| Natriumcitrat/Citronensäure-Lösung | qs |
| Wasser | ad
100,00 |
- ** Pluronic® F127
ist ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 11.500
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Citronensäure, Natriumcitrat
und Benzalkoniumchlorid werden in 98% des gesamten Wassers gelöst. Pluronic® F127
wird in dieser Lösung
dispergiert und über
Nacht hydratisieren gelassen. Die Präparation wird dann gründlich gemischt
und der pH wird mit Natriumcitrat- oder Citronensäurelösung, wie
es geeignet ist, auf 4 bis 6 eingestellt. Die Lösung wird auf 96,5% des Gesamtgewichts
gebracht und in einen sterilen Behälter steril filtriert. Azithromycin
wird aseptisch unter Verwendung eines Hochschermischers in der filtrierten
Lösung dispergiert.
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Beispiel 8
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Das
folgende Gel wird unter streng aseptischen Bedingungen hergestellt:
| | %
G/G |
| Azithromycin-Dihydrat | 3,50 |
| Chlorbutol
BP | 0,50 |
| Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Harz (EMA), Typ 91 (steril) | 0,80 |
| verdünnte Ammoniumhydroxidlösung (1,75%
NH3) | 4,40 |
| Wasser | 90,80 |
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Das
sterile EMA-Harz wird in 50% des gesamten Wassers dispergiert, verdünnte Ammoniumhydroxidlösung wird
eingerührt
und das Gemisch wird für
15 Minuten bei 95°C
erwärmt.
Das resultierende Gel wird auf unter 60°C abkühlen gelassen.
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Chlorbutol
BP wird in den restlichen 50% des Wassers mit einer Temperatur,
die 60°C
nicht übersteigt, gelöst und in
das Gel, welches langsam gemischt wird, steril filtriert.
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Azithromycin
wird in dem Gel gründlich
dispergiert.