DE60006262T2

DE60006262T2 - Topische suspensionsformulierungen enthaltend ciprofloxacin und dexamethason

Info

Publication number: DE60006262T2
Application number: DE60006262T
Authority: DE
Inventors: N. Onkar SINGH; G. Haresh BHAGAT
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2020-08-11
Also published as: JP2003510263A; US6359016B2; ZA200201904B; US6284804B1; WO2001022936A1; ATE252887T1; KR20020069508A; CA2379605A1; JP2011032293A; PL201130B1; DE60006262D1; ES2207549T3; AU7057000A; BR0014203A; PT1214056E; PL359623A1; MXPA02003130A; KR100722502B1; CN1158994C; EP1214056B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft topisch verabreichbare ophthalmische und für das Ohr vorgesehene Präparate von Ciprofloxacin und Dexamethason. Die Präparate der vorliegenden Erfindung sind Suspensionen, die eine ausgezeichnete physikalische Stabilität haben und durch ihre leichte und schnelle Wiedersuspendierbarkeit gekennzeichnet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung stabile Suspensionspräparate von Ciprofloxacin und Dexamethason, denen ein nichtionisches Tonizitätsmittel, wie Glycerin oder Mannit, fehlt.
Die spanische Patentanmeldung Nr. 2 065 846 A1 (16. Februar 1995) offenbart topisch verabreichbare Antibiotika/Steroidkombinationsprodukte für Augen und Ohren. Die Beispiele 1 bis 3 erläutern ophthalmische Suspensionspräparate, die bestimmte Arzneimittelkombinationen mit Hilfsstoffen, einschließlich nichtionischen Polymeren und nichtionischen Tensiden, enthalten. Beispiel 1 ist eine Formulierung aus Clobetasone und Lomefloxacin, die ein nichtionisches Tonizitätsmittel (Glycerin) enthält. Beispiel 2 ist ein Präparat von Fluormethalon und Norfloxacin, das ein ionisches Tonizitätsmittel (Natriumchlorid) enthält. Beispiel 3 ist ein Präparat von Ciprofloxacin und Dexamethason, das ein nichtionisches Tonizitätsmittel (Mannit) enthält.
Die U.S.-Patente Nr. 5 540 930 und 5 747 061 offenbaren topisch verabreichbare Steroidsuspensionspräparate, die ein nichtionisches Polymer, ein nichtionisches Tensid und ein nichtionisches Tonizitätsmittel enthalten. Die Patente sind auf "stabile Suspensionen wasserunlöslicher Steroidarzneimittel mit Teilchengrößen ≤ 15 μm, die in einem solchen Zustand bleiben, der, falls erwünscht, eine sofortige Suspension zulässt, sogar nach verlängerten Zeiträumen des Sich-Absetzens" gerichtet (siehe die Zusammenfassung des '061-Patents). Die Patente basieren auf der Erkenntnis, dass "unerwarteterweise übliche Tonizitätsmittel, wie wässrige Lösungen, die 0,9% NaCl, 0,1% EDTA oder Phosphatpuffer enthalten, sogar in Konzentrationen von nur 1 mM, nicht angewendet werden können, um stabile wässrige Suspensionen von Corticosteroiden wie [Loteprednol-etabonat (LE)] zu schaffen" ('061-Patent, Spalte 2, Zeilen 52–56).
Das '061-Patent soll Präparate liefern, die einen Bedarf nach "wässrigen Suspensionen von Corticosteroiden, wie LE, die ohne Agglomerierung formuliert werden können" lösen sollen (Spalte 2, Zeilen 57–59). Die Präparate des '061-Patents enthalten (A) ein mildes Steroid, wie LE, das in Form von Teilchen vorhanden ist, die bevorzugt einen mittleren Durchmesser von weniger als etwa 15 μm haben, (B) ein nichtionisches Polymer als Suspensionsmittel, (C) ein nichtionisches Tensid und (D) ein nichtionisches Tonizitätsmittel enthalten. Das '061-Patent definiert ein "mildes" Arzneimittel als biologisch aktive chemische Komponente, die durch einen vorhersagbaren in-vivo-Metabolismus zu nicht toxischen Derivaten gekennzeichnet ist, nachdem es seine therapeutische Wirkung gezeigt hat. Das '061-Patent lehrt, dass "es wesentlich ist, dass diese Komponenten (A) bis (D) so weit wie möglich nichtionisch sind, da nun gefunden wurde, dass die Gegenwart von Ionen die Hauptursache des Verbackens ist" (Spalte 3, Zeilen 51–53). Nichtionische Diole, wie Glycerin oder Mannit "statt des üblicherweise verwendeten Natriumchlorids" sind als bevorzugte Tonizitätsmittel angegeben (siehe Spalte 3, Zeilen 53–56). Das nichtionische Tonizitätsmittel ist bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Gew.-% vorhanden.
WO 90/01933 offenbart eine topische ophthalmische Zusammensetzung mit Dexamethason, Ciprofloxacin, Edetatdinatrium, Natriumchlorid, Tyloxapol, Hydroxyethylcellulose, Benzalkoniumchlorid, Natriumsulfat und Schwefelsäure mit einem pH von 5,5 ± 0,5.
US-A 5 540 930 oder US-A 5 747 061 offenbaren ophthalmische und otolaryngologische stabile Suspensionen von Corticosteroiden, wie Loteprednol-etabonat mit einem nichtionischen Tonizitätsmittel, wie Mannit oder Glycerin.
Zusammenfassung der Erfindung
Wenn nicht anders angegeben, sind alle Mengen von Inhaltsstoffen, die als Prozentanteil gezeigt sind, Einheiten von Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind wässrige Suspensionspräparate von Corticosteroiden (Dexamethason), bei denen eine Agglomeration vermieden wird. Zusätzlich zu einem Corticosteroid enthalten diese Präparate ein Antibiotikum (Ciprofloxacin) als zweites aktives Mittel. Die Präparate der vorliegenden Erfindung enthalten ein ionisches Tonizitätsmittel, sind aber nichtsdestotrotz stabil, so dass sie sofort und leicht wieder suspendiert werden können, falls erwünscht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Präparate der vorliegenden Erfindung enthalten ein Corticosteroid und ein Antibiotikum. Das Corticosteroid ist Dexamethason und das Antibiotikum ist Ciprofloxacin. Dexamethason kann in irgendeiner ophthalmisch oder für Ohren annehmbaren Form mit geringer Wasserlöslichkeit vorhanden sein, so dass das entstehende Präparat ein Suspensionspräparat ist. Geeignete Formen von Dexamethason schließen Dexamethasonalkohol und Dexamethasonacetat ein. Dexamethasonalkohol ist die bevorzugte Form von Dexamethason. Ciprofloxacin kann in irgendeiner ophthalmisch oder für die Ohren annehmbaren Form vorhanden sein, so dass der Ciprofloxacininhaltsstoff in der fertigen Formulierung in Lösung ist. Eine bevorzugte Form von Ciprofloxacin ist Ciprofloxacinhydrochloridmonohydrat.
Der Dexamethasoninhaltsstoff bildet etwa 0,01 bis 0,5% und der Ciprofloxacininhaltsstoff etwa 0,1 bis 0,4% der erfindungsgemäßen Präparate. Die bevorzugten Mengen von Dexamethason und Ciprofloxacin in den erfindungsgemäßen Präparaten sind 0,1% bzw. 0,3%.
Zusätzlich zu den aktiven Mitteln enthalten die erfindungsgemäßen Präparate Natriumchlorid als ionisches Tonizitätsmittel. Die Menge an NaCl hängt von der gewünschten Tonizität für die fertige Formulierung ab, wird aber im Allgemeinen in einem Bereich von 0,1 bis 0,9% liegen. Für ophthalmische und für die Ohren vorgesehene Anwendungen enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionspräparate bevorzugt eine Menge an NaCl, die ausreicht, dass die Formulierungen eine Osmolalität von etwa 250 bis 350 mOsm haben.
Die Suspensionspräparate enthalten auch ein nichtionisches Polymer. Viele ophthalmisch und für die Ohren annehmbare nichtionische Polymere sind bekannt. Diese Polymere schließen Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol ein. Das bevorzugte nichtionische Polymer ist Hydroxyethylcellulose. Das nichtionische Polymer ist in den erfindungsgemäßen Präparaten in einer Menge von etwa 0,1 bis 0,5% vorhanden. Im Fall von Hydroxyethylcellulose ist die bevorzugte Konzentration des nichtionischen Polymers 0,2%.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten auch ein nichtionisches Tensid in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,2%. Viele ophthalmisch und für die Ohren annehmbare nichtionische Tenside sind bekannt. Geeignete nichtionische Tenside schließen Tyloxapol; Polyoxyethylensorbitanester, wie Polysorbat 20, Polysorbat 60 und Polysorbat 80; polyethoxylierte Rizinusöle, wie Cremaphor EL; polyethoxylierte hydrierte Rizinusöle, wie HCO-40 und Poloxamere ein. Das bevorzugte Tensid ist Tyloxapol.
Falls erwünscht, können die Präparate ein quaternäres Ammoniumhalogenid als Konservierungsmittel enthalten. Geeignete quaternäre Ammoniumhalogenide schließen Polyquaternium-1 und Benzalkoniumhalogenide ein. Bevorzugte Benzalkoniumhalogenide sind Benzalkoniumchlorid ("BAC") und Benzalkoniumbromid. Im Allgemeinen liegt die Menge des konservierenden Inhaltsstoffs in einem Bereich von etwa 0,005 bis 0,3%. In dem bevorzugten Fall, in dem das Konservierungsmittel BAC ist, ist es bevorzugt in einer Konzentration von 0,01% vorhanden.
Falls erwünscht, kann auch ein Komplexbildner in den Suspensionspräparaten der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Geeignete Komplexbildner schließen Edetatdinatrium ("EDTA"); Edetattrinatrium; Edetattetranatrium und Diethylenaminpentaacetat ein. Am meisten bevorzugt ist EDTA. Der Komplexbildner, falls vorhanden, ist typischerweise in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,1% vorhanden. Im Fall von EDTA ist der Komplexbildner bevorzugt in einer Konzentration von 0,01% vorhanden.
Im Fall von konservierten oder Mehrfachdosispräparaten können die Suspensionspräparate der vorliegenden Erfindung Borsäure in einer Menge von 0,1 bis 1,5% enthalten.
Die erfindungsgemäßen Präparate haben einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 5, bevorzugt 4,5. Der pH-Wert kann mit NaOH/HCl eingestellt werden. Das bevorzugte Puffersystem für die Präparate ist eine Kombination aus Natriumacetat und Essigsäure. Die Konzentration von Natriumacetat liegt allgemein in einem Bereich von 0, 015 bis 0,06% und ist bevorzugt etwa 0,03%. Die Konzentration an Essigsäure liegt im Allgemeinen in einem Bereich von 0,02 bis 0,08 und ist bevorzugt etwa 0,04%.
Die durchschnittliche Teilchengröße (auf Basis des mittleren Volumens) des Dexamethasoninhaltsstoffs sollte kleiner als 10 μm sein, um eine Reizung oder ein unangenehmes Gefühl zu ver meiden. Die mittlere Teilchengröße ist bevorzugt kleiner als 6 μm und am meisten bevorzugt kleiner als 3 μm. Die Größe der Dexamethasonteilchen kann eingestellt werden unter Verwendung bekannter Techniken, wie Vermahlen in einer Kugelmühle, Mikrofluidisierung und Beschallung.
Die Suspensionspräparate der vorliegenden Erfindung sind für die topische Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase vorgesehen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, aber nicht beschränken.
Beispiel 1 Formulierung
Die Formulierungen A bis E wurden hergestellt unter Verwendung der folgenden Methode:

(1) Für eine Chargengröße des Präparats von 500 ml wird eine Aufschlämmung gebildet, indem 75 g 3-mm-Zirkoniumkügelchen, 12 g Tyloxapol, 1,0% Vorratslösung und 0,5 g Dexamethasonalkohol in einem 30-ml-Polypropylenrührfläschchen (ungefähr 48%) des für die fertige Charge erforderlichen Tyloxapols wird verwendet) vereinigt werden;
(2) die Aufschlämmung wird dampfsterilisiert, einschließlich der Kügelchen (Autoklav);
(3) die sterilisierte Aufschlämmung wird aseptisch 18 Stunden bei 50 bis 55 U/min in einer Kugelmühle gemahlen;
(4) eine wässrige Lösung, die den Rest des notwendigen Tyloxapols und die erforderlichen Mengen aller verbleibenden Inhaltsstoffe enthält, wird hergestellt (z. B. im Fall des Präparats D sind die verbleibenden Inhaltsstoffe Ciprofloxacinhydrochloridmonohydrat, Benzalkoniumchlorid, Natriumacetat, Essigsäure, Natriumchlorid, Hydroxyethylcellulose, Borsäure, Edetatdinatrium und gereinigtes Wasser);
(5) die in Stufe (4) hergestellte wässrige Lösung wird dampfsterilisiert (Autoklav);
(6) die in Stufe 3 erhaltene sterile Aufschlämmung wird mit der in Stufe 5 erhaltenen sterilen Lösung vereinigt, indem aseptisch die Aufschlämmung durch ein steriles Sieb (um die Kügelchen zu entfernen) in die in Stufe 5 erhaltene Lösung gegossen wird;
(7) das Gewicht der Formulierung wird auf 80 bis 90% des Chargengewichts eingestellt unter Verwendung von sterilfiltriertem gereinigtem Wasser;
(8) der End-pH-Wert wird kontrolliert und, nach Bedarf, auf pH 4,5 ± 0,2 eingestellt mit sterilfiltriertem Natriumhydroxid oder Salzsäure, und
(9) die Formulierung wird auf ein Chargengewicht von 100% gebracht unter Verwendung von sterilfiltriertem gereinigten Wasser.

Eine alternative Methode zur Herstellung der Präparate A bis E, insbesondere wenn das Dexamethasonrohmaterial in einer Form geliefert wird oder verfügbar ist, die bereits die gewünschten Spezifikationen bezüglich der Teilchengröße erfüllt, ist wie folgt:

(1) Das Dexamethasonrohmaterial wird durch trockene Hitze sterilisiert (empfohlene Spezifikation: zwischen 7 und 11 Stunden bei 130 bis 140°C (innere Temperatur des Pul-vers));
(2) eine Tyloxapollösung, die die für die Charge erforderliche Menge an Tyloxapol in gereinigtem Wasser enthält, wird hergestellt;
(3) die Tyloxapollösung wird sterilisiert, indem sie durch ein 0,2-μm-Filter geleitet wird;
(4) das sterilisierte Dexamethason wird aseptisch mit der sterilisierten Tyloxapollösung vereinigt, um eine sterile Aufschlämmung zu bilden und gerührt, bis diese homogen ist;
(5) es wird eine wässrige Lösung hergestellt, die die erforderlichen Mengen der verbleibenden Inhaltsstoffe enthält (z. B. im Fall von Formulierung D sind die verbleibenden Inhaltsstoffe Ciprofloxacinhydrochloridmonohydrat, Benzalkoniumchlorid, Natriumacetat, Essigsäure, Natriumchlorid, Hydroxyethylcellulose, Borsäure, Edetatdinatrium und gereinigtes Wasser);
(6) die in Stufe (5) hergestellte wässrige Lösung wird dampfsterilisiert (Autoklav);
(7) die in Stufe (4) hergestellte sterile Aufschlämmung wird aseptisch mit der in Stufe (6) hergestellten sterilisierten Lösung vereinigt;
(8) das Gewicht der Formulierung wird auf 80 bis 90% des Chargengewichts eingestellt unter Verwendung von sterilfiltriertem gereinigten Wasser.
(9) Der endgültige pH-Wert wird kontrolliert und, nach Bedarf, auf pH 4,5 ± 0,2 eingestellt durch sterilfiltriertes Natriumhydroxid oder Salzsäure, und
(10) die Formulierung wird auf 100 des Chargengewichts gebracht unter Verwendung von sterilfiltriertem gereinigtem Wasser.

Beispiel 2
Die Präparate A bis E werden getestet bezüglich der Resuspensionszeit bei "beschleunigten" und "Echtzeit"-Absetzuntersuchungen.
Beschleunigte Absetzuntersuchungen wurden durchgeführt, indem 5 g jeden Präparats in getrennte 16 × 125 mm-Glaszentrifugenröhrchen mit flachem Boden gegeben wurden und 30 Minuten mit 3100 U/min unter Verwendung einer IEC CENTRA-7-Zentrifuge zentrifugiert wurde. Die Resuspendierbarkeit des abgesetzten Materials wird getestet, indem gemessen wird, wie viele Sekunden mit der Hand geschüttelt werden muss, um das Sediment vollständig zu resuspendieren.
Echtzeit-Absetzstudien wurden durchgeführt, indem 5 g jeden Präparats in 16 × 125 mm-Glasröhrchen mit flachem Boden der natürlichen Absetzung (unter Schwerkraft) 7 Tage lang ausgesetzt wurden (außer Formulierung B, die nach 4 Tagen getestet wurde). Die Resuspendierbarkeit des abgesetzten Materials wird getestet, indem gemessen wird, wie oft umgedreht werden muss, um das Sediment vollständig zu resuspendieren. Tabelle 2 enthält die Ergebnisse für die Resuspendierbarkeit für die getesteten Präparate.
Tabelle 2
Beispiel 3
Test der Konservierungswirksamkeit
Die antimikrobiell konservierende Wirksamkeit der Kombination aus polymerer quaternärer Ammoniumverbindung/Borsäure der vorliegenden Erfindung wurde bestimmt unter Verwendung eines Herausforderungstests mit Organismen gemäß den in der US-Pharmakopöe (USP) und der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) beschriebenen Methoden. Proben wurden mit bekannten Anteilen von Gram-positiven (Staphylococcus aureus ATCC 6538) und Gram-negativen (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Escherichia coli ATCC 8739) vegetativen Bakterien, Hefe (Candida al- bicans ATCC 10231) und Schimmel (Aspergillus niger ATCC 16404) geimpft und nach spezifischen Intervallen Proben entnommen, um zu bestimmen, ob das antimikrobielle konservierende System die Verbreitung der Organismen, die gezielt der Formulierung zugefügt worden waren, abtöten oder hemmen konnte. Die Rate oder der Anteil an bestimmter antimikrobieller Aktivität stimmte überein mit den Standards für konservierende Wirksamkeit gemäß USP und/oder Ph. Eur. für ophthalmische Präparate.
Die Erfordernisse für die zusammengefassten Konservierungsstandards für ophthalmische Präparate sind unten angegeben:
Für Bakterien: (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli)
Für Pilze: (Candida albicans, Aspergillus niger)
Die Ergebnisse der Konservierungsherausforderungsuntersuchung, die an den Präparaten der Beispiele 1 bis 4 durchgeführt wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass, falls erwünscht, das Suspensionspräparat der vorliegenden Erfindung so konserviert werden kann, dass es die minimalen Konservierungserfordernisse sowohl der US-Pharmakopöe (USP) als auch der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) für ophthalmische und für die Ohren bestimmte Präparate erfüllt.
Tabelle 3
Jedes der in Tabelle 3 aufgeführten Präparate erfüllte die Konservierungskriterien gemäß Ph. Eur. A gegenüber Bakterien und Candida albicans, aber Präparate ohne Borsäure hatten Schwierigkeiten, die Konservierungskriterien gemäß Ph. Eur. B. gegenüber Aspergillus niger zu erfüllen. Die Kombination von Borsäure und Benzalkoniumchlorid verbesserte die konservierende Aktivität gegenüber Aspergillus niger und das Präparat erfüllt leicht die Konservierungswirksamkeitskriterien gemäß Ph. Eur. B. Präparat B (ohne Borsäure) erfüllte nur die USP-Kriterien und nicht die minimalen Ph. Eur.-Konservierungserfordernisse. Formulierung C (ohne Borsäure) erfüllte USP und Ph. Eur. B.-(Minimal)-Erfordernisse. Formulierung A erfüllte anfangs die Erfordernisse von Ph. Eur. B., zeigte aber eine verminderte Aktivität gegenüber Aspergillus niger, als nach 52 Wochen wieder getestet wurde. Die Ergebnisse zu Beginn und nach 52 Wochen für Präparat A sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben; es versteht sich jedoch, dass sie in anderen spezifischen Formen oder Variationen davon ausgeführt werden kann, ohne von ihrer Idee oder den wesentlichen Eigenschaften abzuweichen. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden daher als in jeder Hinsicht erläuternd und nicht als beschränkend angesehen, wobei der Schutzbereich der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche und nicht durch die vorhergehende Beschreibung angegeben wird.

Claims

Topisch verabreichbare Suspensionszusammensetzung, die zur Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase vorgesehen ist, enthaltend a) 0,01 bis 0,5% (Gew.) Dexamethason; b) 0,1 bis 0,4% (Gew.) Ciprofloxacin; c) ein Tonizitätsmittel bestehend im Wesentlichen aus NaCl in einer Menge, die ausreicht, damit die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 250 bis 350 mOsm hat; d) 0,1 bis 0,5% (Gew.) eines nichtionischen Polymers; e) 0,01 bis 0,2% (Gew.) eines nchtionischen Tensids und f) einen Puffer, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 4,5 ± 0,2 hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Dexamethason ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dexamethasonalkohol und Dexamethasonacetat und das Ciprofloxacin Ciprofloxacinhydrochloridmonohydrat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Dexamethason in einer Konzentration von 0,1% (Gew.) vorhanden ist und das Ciprofloxacin in einer Konzentration von 0,3% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nichtionische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nichtionische Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tyloxapol, Polyoxyethylensorbitanestern, polyethoxylierten Rizinusölen, polyethoxylierten hydrierten Rizinusölen und Poloxameren.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das nichtionische Polymer Hydroxyethylcellulose ist, die Hydroxyethylcellulose in einer Konzentration von 0,2% (Gew.) vorhanden ist, das nichtionische Tensid Tyloxapol ist und das Tyloxapol in einer Konzentration von 0,05% (Gew.) vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiterhin 0,005 bis 0,3% (Gew.) eines quaternären Ammoniumhalogenids, 0,001 bis 0,1% (Gew.) eines Komplexbildners und 0,1 bis 1,5% (Gew.) Borsäure enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das quaternäre Ammoniumhalogenid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyquaternium-1 und Benzalkoniumhalogeniden und der Komplexbildner ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Edetatdinatrium, Edetattrinatrium, Edetattetranatrium und Diethylenaminpentaacetat.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das quaternäre Ammoniumhalogenid Benzalkoniumchlorid ist und der Komplexbildner Edetatdinatrium ist.
Topisch verabreichbare Suspensionszusammensetzung, die für die Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase vorgesehen ist, die im Wesentlichen besteht aus a) 0,1% (Gew.) Dexamethasonalkohol; b) 0,35% (Gew.) Ciprofloxacinhydrochloridmonohydrat; c) NaCl in einer solchen Menge, dass die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 250 bis 350 mOsm hat; d) 0,2% (Gew.) Hydroxyethylcellulose; e) 0,05% (Gew.) Tyloxapol; f) einen Puffer mit Natriumacetat und Essigsäure; g) 0,01% (Gew.) Benzalkoniumchlorid; h) 0,01% (Gew.) Edetatdinatrium; i) 0,6% (Gew.) Borsäure wobei die Zusammensetzung einen pH von 4,5 ± 0,2 hat.