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Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus Borsäure, Ethylendiamintetraessigsäure und
Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung eines Konservierungsmittels
und Konservierungsmittel, die außerdem damit kombinierte Cellulosepolymere
enthalten. Diese Konservierungsmittel lassen sich geeigneterweise
für wässrige flüssige Präparate wie
Augentropfen und Lösungen
für Kontaktlinsen
verwenden.
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Stand der
Technik
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Benzalkoniumchlorid,
Benzethoniumchlorid, Sorbinsäure
und dergleichen werden als Konservierungsmittel für Augentropfen
und Lösungen
für Kontaktlinsen
verwendet.
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Obwohl
Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid eine ausgezeichnete
Konservierungswirkung haben, verursachen sie wahrscheinlich in Abhängigkeit
von der Konzentration Störungen
der Augenhornhaut, weshalb die anwendbaren Konzentrationen beschränkt sind.
Weiterhin können
diese Verbindungen von Kontaktlinsen und Kunststoffbehältern adsorbiert
werden.
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Obwohl
Sorbinsäure,
die im breiten Umfang als Konservierungsmittel für ophthalmische Lösungen für Kontaktlinsen
verwendet wird, weniger Nebenwirkungen aufweist und kaum an Kontaktlinsen
und Kunststoffbehältern
adsorbiert wird, hat sie das Problem, dass ihre Konservierungswirkung
gering ist.
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Andererseits
sind die Komponenten von Konservierungsmitteln, die für Pharmazeutika
wie Augentropfen verwendet werden können, begrenzt.
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In
EP 0 358 447 sind Zusammensetzungen
offenbart, die für
die Behandlung von Kontaktlinsen geeignet sind. In Tabelle 7 wird
ein Beispiel für
eine wässrige
Lö sung
gegeben, die 2% Polyvinylpyrrolidon, 0,6% Borsäure, 0,1% Trinatrium-EDTA und 0,32% Hydroxyethylcellulose
enthält.
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In
US 5 663 170 sind künstliche
Tränenflüssigkeiten
offenbart. In Beispiel 1 wird eine wässrige Lösung hergestellt, die Polyvinylpyrrolidon
(0,1%), Hydroxypropylcellulose (0,5%), Dinatriumedetat (0,03%),
Borsäure/Natriumborat
(je 0,3%) und 0,035% enthält.
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In
CN 1 185 953 sind Augentropfen
offenbart, die außer
anderen Bestandteilen Borsäure
(0 bis 2,5), Borax (0 bis 1), PVP (0 bis 9,5), Hydroxypropylcellulose
(0 bis 9), Hydroxyethylcellulose (0 bis 3,5) und EDTA-Na
2 (0 bis 1,2) enthalten.
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In
WO 93/18764 sind Augentropfen offenbart, die Borsäure, vorzugsweise
2,8%, Dinatriumacetat, vorzugsweise 0,18%, und PVP, vorzugsweise
2,0%, enthalten.
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In
US 5 591 426 sind Zusammensetzungen
offenbart, die für
eine Verwendung in Augentropfen geeignet sind. Ein Beispiel für eine solche
Zusammensetzung wird in Beispiel 18 gegeben, das eine wässrige Lösung ist,
die, außer
anderen Bestandteilen, 2% PVP, 0,1% EDTA-Na
2,
2% Borsäure
und 1% Borax enthält.
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Beschreibung
der Erfindung
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Von
den Erfindern ist insbesondere versucht worden, die Verwendung einer
Kombination zur Herstellung von Konservierungsmitteln, die konservierende
Effekte aufweisen, durch Verwendung einer Kombination von bereits
für wässrige Präparate wie
Augentropfen verwendeten Komponenten untereinander zu finden. Borsäure und/oder
Borax wird/werden im breiten Umfang als Puffer, und Ethylendiamintetraessigsäure oder
ein Salz davon wird als Stabilisator in Augentropfen verwendet.
Indem sie sich auf die Tatsache konzentrierten, dass diese Verbindungen,
obwohl schwache, Konservierungseffekte haben, ist von den Erfindern
versucht worden, diese konservierenden Wirkungen zu verbessern.
Im Ergebnis ist von den Erfindern festgestellt worden, dass die
Schutzwirkung beträchtlich
erhöht
wird, indem (C) Polyvinylpyrrolidon, das im breiten Umfang als Verdickungsmittel
verwendet wird, mit (A) Borsäure
und/oder Borax und (B) Ethylendiamintetraessigsäure kombiniert wird, womit
die Erfindung vollendet wurde. Auch ist festgestellt worden, dass
die Konservierungswirkung durch den Zusatz von Cellulosepolymeren,
die ebenfalls im breiten Umfang als Verdickungsmittel verwendet
werden, zu der Kombination weiter verbessert wird.
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Die
erfindungsgemäße Verwendung
besteht in der Kombination von drei wesentlichen Komponenten für die Herstellung
von Konservierungsmitteln. Die erste Komponente ist Borsäure und/oder
Borax. Der Anteil an Borsäure
und/oder Borax beträgt
0,05 bis 3,0% Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Gew.-%. Ist der
Anteil der ersten Komponente zu klein, kann keine ausreichende Konservierungswirkung
erhalten werden. Ein zu hoher Anteil ist wegen der Sicherheit für die Augen
nicht bevorzugt.
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Die
zweite Komponente in der erfindungsgemäßen Verwendung ist Ethylendiamintetraessigsäure oder
ein Salz davon. Als Salz kann geeigneterweise ein Tetranatriumsalz
oder ein Dinatriumsalz (Dinatriumedetat) verwendet werden. Der Anteil
an Ethylendiamintetraessigsäure
oder einem Salz davon beträgt
0,01 bis 0,3 Gew.-% und vorzugsweise 0,05 bis 0,2 Gew.-%. Ist der
Anteil der zweiten Komponente zu klein, können keine ausreichende Stabilität und Konservierung
erhalten werden. Ein zu hoher Anteil ist wegen der Sicherheit für die Augen
nicht bevorzugt.
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Die
dritte Komponente in der erfindungsgemäßen Verwendung ist Polyvinylpyrrolidon
(PVP). "PVP K-25" (mittleres Molekulargewicht:
25000), "PVP K-30" (mittleres Molekulargewicht:
40000) und "PVP
K-90" (mittleres
Molekulargewicht: 350000) können
beispielsweise verwendet werden. Der Anteil an PVP beträgt 0,02
bis 4,0 Gew.-% und vorzugsweise 0,1 bis 2,0 Gew.-%. Ist der Anteil
der dritten Komponente zu klein, kann keine ausreichende Konservierungswirkung
erhalten werden. Ein zu hoher Anteil ist aufgrund einer zu spürenden unangenehmen
Klebrigkeit nicht bevorzugt.
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Die
Konservierungswirkung wird weiter verstärkt durch den Zusatz des Cellulosepolymers
zu den zuvor genannten drei Komponenten in der erfindungsgemäßen Verwendung.
Beispiele für
das Cellulosepolymer sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. Davon ist Hydroxypropylmethylcellulose
besonders bevorzugt. Der Anteil des Cellulosepolymers beträgt vorzugsweise
0,01 bis 0,5 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,05 bis 0,3 Gew.-%,
ist aber nicht auf diese Bereiche beschränkt.
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Da
die in der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellten Konservierungsmittel für den Menschen sicher sind
und von Kontaktlinsen und Kunststoffbehältern kaum adsorbiert werden,
werden sie geeigneterweise für
flüssige
wässrige
Präparate
wie Augentropfen und Kontaktlinsenlösungen verwendet. Dabei ist
es möglich,
weitere geeignete Additive wie ein isotonisches Mittel, einen pH-Regler,
ein Solubilisierungsmittel und weitere Konservierungsmittel zu diesen
Komponenten hinzuzufügen,
um diese wässrigen
flüssigen
Präparate
herzustellen.
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Arzneimittel,
für welche
diese wässrigen
flüssigen
Präparate
verwendet werden können,
sind nicht besonders beschränkt
und exemplifiziert durch verschiedene Vitamine (beispielsweise Vitamin
B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Vitamin E und Panthenol), nasale Verstopfungen
beseitigende Mittel (beispielsweise Tetrahydrozolinhydrochlorid
und Naphazolinhydrochlorid), entzündungshemmende Stoffe (beispielsweise
Dinatriumglycyrrhizinat und ε-Aminocapronsäure), Antihistaminika
(beispielsweise Chlorpheniraminmaleat und Diphenhydraminhydrochlorid),
Antiallergika (beispielsweise Natriumcromoglicat), antimikrobielle
Mittel (beispielsweise Sulfamethoxazol), Aminosäuren (beispielsweise Kalium-L-aspartat,
Aminoethylsulfonsäure
und Natriumchondroitinsulfat), Natriumhyaluronat, Neostigminmethylsulfat
und dergleichen.
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Beispiele
für isotonische
Mittel sind Glycerin, Propylenglykol, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Sorbit und Mannit.
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Beispiele
für pH-Regler
sind Salzsäure,
Zitronensäure,
Phosphorsäure,
Essigsäure,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat.
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Beispiele
für Solubilisierungsmittel
sind Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl 60 und
Makrogol 4000.
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Das
in der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte Konservierungsmittel lässt sich kombinieren mit einem
im breiten Umfang verwendeten Konservierungsmittel wie Sorbinsäure, Kaliumsorbat,
Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Methyl-p-hydroxybenzoat,
Propyl-p-hydroxybenzoat und Chlorbutanol. Da das in der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte Konservierungsmittel aufgrund der Kombination die konservierende
Wirkung eines in breitem Umfang verwendeten Konservierungsmittels
ergänzen
kann, hat das für
die erfindungsgemäße Verwendung
hergestellte Konservierungsmittel auch eine vorteilhafte Wirkung
auf eine beträchtliche
Senkung des Anteils des im breiten Umfang verwendeten Konservierungsmittels.
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Werden
die erfindungsgemäßen flüssigen Präparate als
Augentropfen verwendet, so ist es erwünscht, den pH-Wert auf etwa
7,0 und das osmotische Druckverhältnis
auf etwa 1,0 einzustellen.
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Die
Erfindung wird anschließend
unter Bezugnahme auf die weiter unten stehenden Beispiele näher erläutert, die
jedoch den Erfindungsumfang nicht begrenzen.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Entsprechend
dem folgenden Verfahren wurden Konservierungswirkungen der für die erfindungsgemäße Verwendung
hergestellten Konservierungsmittel getestet.
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Versuche zur
konservierenden Wirkung
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In
den Beispielen 1 bis 4 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 wurden
die in Tabelle 1 gezeigten Formulierungsbestandteile zu destilliertem
Wasser durch das herkömmliche
Verfahren zugegeben, um flüssige
Präparate
herzustellen. Natriumchlorid als isotonisches Mittel wurde jedem
flüssigen
Präparat
zugegeben, um den osmotischen Druck auf 1,0 einzustellen, und weiterhin
wurde Natriumhydroxid wahlweise zu dem flüssigen Präparat zugegeben, um den pH-Wert
auf 7,0 einzustellen. Die Versuche zur Konservierungswirkung wurden
entsprechend dem Testverfahren der Konservierungswirkung der 13. überarbeiteten
Japanischen Pharmakopoë durchgeführt. Staphylococcus
aureus (S. aureus) wurde als Testbakterium verwendet, und die überlebenden
Bakterien wurden entsprechend der folgenden Gleichung berechnet.
Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 mitgeteilt.
Überlebender
Anteil (%) = [(Zahl Bakterien nach zwei Wochen)/(anfängliche
Zahl Bakterien)]·100. Tabelle
1
- *1 PVP: Polyvinylpyrrolidon
- *2 HPMC: Hydroxypropylmethylcellulose
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Tabelle
1 zeigt deutlich, dass die Konservierungswirkung in den erfindungsgemäßen Beispielen
1 und 2, verglichen mit derjenigen in den Vergleichsbeispielen 1
bis 3, deutlich verbessert war. Die Konservierungswirkung ist verbessert
in den Beispielen 3 und 4, worin HPMC außerdem zugegeben worden ist,
verglichen mit derjenigen in den Beispielen 1 und 2. Somit ist die
Konservierungswirkung der für
die erfindungsgemäße Verwendung
hergestellten Konservierungsmittel, die (A) Borsäure und/oder Borax, (B) Ethylendiamintetraessigsäure oder
ein Salz davon und außerdem
(C) Polyvinylpyrrolidon in den zuvor angegebenen Mengen enthalten,
verbessert. Die Konservierungswirkung bei der erfindungsgemäßen Verwendung
lässt sich
weiter verbessern durch weitere Zugabe des Cellulosepolymers zu
den Konservierungsmitteln. Da die für die erfindungsgemäße Verwendung
hergestellten Konservierungsmittel hergestellt werden, um die Konservierungswirkung
der flüssigen
Präparate
durch Kombinieren der Verbindungen, die im breiten Umfang als Puffer,
Stabilisator bzw. Verdickungsmittel verwendet werden, zu verbessern,
sind diese Konservierungsmittel für den Menschen sicher und für eine pharmazeutische
Verwendung geeignet. Die für
die erfindungsgemäße Verwendung
hergestellten Konservierungsmittel können auch mit einem im breiten
Umfang verwendeten Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid
oder Sorbinsäure
kombiniert werden, wobei durch diese Kombination der Anteil des im
breiten Umfang verwendeten Konservierungsmittels verringert werden
kann.
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Industrielle
Verwendbarkeit
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Durch
die erfindungsgemäße Verwendung
werden Konservierungsmittel, die eine Kombination aus Borsäure, Ethylendiamintetraessigsäure und
Polyvinylpyrrolidon mit den weiter oben genannten Anteilen umfassen,
und Konservierungsmittel, die außerdem mit ihnen kombinierte
Cellulosepolymere enthalten, bereitgestellt. Die Konservierungsmittel
lassen sich geeigneterweise für
flüssige
wässrige
Präparate
wie Augentropfen und Kontaktlinsenlösungen verwenden.
