KR100791871B1

KR100791871B1 - 방부제

Info

Publication number: KR100791871B1
Application number: KR1020027017198A
Authority: KR
Inventors: 모리시마켄지; 하타노노리히사
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2000-06-19
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2008-01-07
Also published as: CA2413088C; US20030152631A1; DE60119337T2; EP1312380A1; ATE324910T1; US20050106265A1; DE60119337D1; EP1312380A4; ES2263623T3; CN1438898A; KR20030009540A; AU2001264261A1; EP1312380B1; CN1232305C; WO2001097852A1; CA2413088A1

Abstract

본 발명의 목적은 수성 액제의 첨가제로서 범용되는 성분들을 배합함으로써, 안전성이 높은 방부제를 제공하는 것이다. 붕산 및/또는 붕사, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염, 및 폴리비닐 피롤리돈을 배함함으로써, 바람직한 방부제를 수득한다. 상기 방부제에 셀룰로오스성 중합체를 더 배합함으로써, 방부 효과를 향상시킬 수 있다.

Description

방부제{ASEPTICS}

본 발명은 붕산, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 폴리비닐피롤리돈의 배합물을 포함하는 방부제; 및 상기 방부제에 셀룰로오스성 중합체를 더 포함하는 방부제에 관한 것이다. 이들 방부제는 수성 액제(예컨대, 콘택트 렌즈용 점안액 및 용액)에 사용하는데 적당할 수 있다.

벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 소르브산 등은 콘택트 렌즈용 점안액 및 용액에 방부제로서 사용되어 왔다.

벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드는 우수한 방부 효과를 보유할지라도, 농도에 따라 다르겠지만 각막 장해(corneal disorder)를 일으키기 쉽고, 따라서 사용되는 농도가 한정된다. 또한, 이들 화합물은 콘택트 렌즈 및 플라스틱 용기에 흡착되기 쉽다.

콘택트 렌즈용 점안액 및 용액에 방부제로서 광범위하게 사용되는 소르브산은 부작용을 거의 나타내지 않으며, 콘택트 렌즈 및 플라스틱 용기에 거의 흡착되지 않을지라도, 방부 효과가 약한 문제점이 있다.

한편, 약제(예컨대, 점안액)에 사용될 수 있는 방부제의 성분은 한정된다.

발명의 개요

본 발명자들은 점안액과 같은 수성 제제에 사용되어 왔던 성분들을 서로 배합함으로써, 방부 효과를 나타내는 방부제를 발견하기 위해 치밀하게 연구하였다. 점안액에 있어서, 붕산 및/또는 붕사는 완충제로서 범용되고, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염은 안정화제로서 범용된다. 이들 화합물이 비록 약할지라도 방부 효과를 보유한다는 사실에 착안하여, 본 발명자들은 방부 효과를 개선시키기 위한 연구를 하였다. 따라서, 본 발명자들은 (A) 붕산 및/또는 붕사, 및 (B) 에틸렌디아민테트라아세트산에 농조화제(濃租化劑; thickener)로서 범용되는 (C) 폴리비닐 피롤리돈을 첨가함으로써, 방부 효과를 현저히 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였고, 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 배합물에 농조화제로서 범용되는 셀룰로오스성 중합체를 첨가함으로써, 방부 효과를 더 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 방부제는 3가지 필수 성분으로 구성되어 있다. 제1 성분은 붕산 및/또는 붕사이다. 붕산 및/또는 붕사의 양은 바람직하게는 0.05 중량% 내지 3.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.0 중량%이다. 제1 성분의 양이 너무 적은 경우, 충분한 방부 효과를 얻을 수 없다. 이에 반하여, 너무 많은 양은 눈[眼]에 대한 안전성의 측면에서 바람직하지 않다.

본 발명의 제2 성분은 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염이다. 테트라나트륨 염 또는 디나트륨 염(디나트륨 에데테이트)는 염으로서 사용하기에 적당할 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염의 양은 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.3 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.2 중량%이다. 제2 성분의 양이 너무 적은 경우, 충분한 안정성 및 방부 효과를 얻을 수 없다. 이에 반하여, 너무 많은 양은 눈[眼]에 대한 안전성 측면에서 바람직하지 않다.

본 발명의 제3 성분은 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다. 예를 들어, "PVP K-25"(평균 분자량: 25,000), "PVP K-30"(평균 분자량: 40,000), 및 "PVP K-90"(평균 분자량: 360,000)을 사용할 수 있다. PVP의 양은 바람직하게는 0.02 중량% 내지 4.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 2.0 중량%이다. 제3 성분의 양이 너무 적은 경우, 충분한 방부 효과를 얻을 수 없다. 이에 반하여, 너무 많은 양은 바람직하지 않은데, 이는 불쾌한 점착성(unpleasant stickiness)이 느껴지기 때문이다.

전술한 본 발명의 3가지 성분에 셀룰로오스성 중합체를 첨가함으로써, 방부 효과를 더 향상시킨다. 셀룰로오스성 중합체의 예로는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 특히 바람직하다. 셀룰로오스성 중합체의 양은 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.3 중량%이지만, 이 범위에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방부제는 인체에 대한 안전성이 높고, 콘택트 렌즈 및 플라스틱 용기에 거의 흡착되지 않기 때문에, 수성 액제(예컨대, 콘택트 렌즈용 점안액 및 용액)에 사용하기에 적당하다. 이러한 수성 액제 제조를 위해, 전술한 성분들에 첨가제 성분들(예컨대, 등장화제, pH 조절제, 가용화제 및 다른 방부제 등)을 적당히 더 첨가할 수 있다.

상기 수성 액제를 응용하는 것이 가능한 약물(drug)의 예로는 각종 비타민류(비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 E, 판테놀 등), 충혈제거제(테트라하이드로졸린 염산염, 나파졸린 염산염 등), 소염제[디나트륨 글리시리지네이트(disodium glycyrrhizinate), ε-아미노카프론산 등], 항히스타민제(클로르페니라민 말레인산염, 디펜하이드라민 염산염 등), 항알레르기제(나트륨 크로모글리케이트 등), 항균제(설파메톡사졸 등), 아미노산류(칼륨 L-아스파르테이트, 아미노에틸설폰산, 나트륨 콘드로이틴 설페이트 등), 나트륨 히알루로네이트, 네오스티그민 메틸설페이트 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

등장화제의 예로는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨 및 만니톨 등을 들 수 있다.

pH 조절제의 예로는 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

가용화제의 예로는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 가수소화 (hydrogenated) 피마자유(castor oil) 60 및 마크로골 4000 등을 들 수 있다.

범용(汎用; widely-used) 방부제(예컨대, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 클로로부탄올 등)와 본 발명의 방부제를 배합할 수 있다. 배합으로 인하여 본 발명의 방부제가 범용 방부제의 방부 효과를 보충하기 때문에, 본 발명의 방부제는 범용 방부제의 양을 현저히 감소시킬 수 있는 유리한 효과를 보유한다.

본 발명의 액제가 점안액으로서 사용되는 경우, pH를 약 7.0으로 조절하는 것이 바람직하고, 삼투압비를 약 1.0으로 조절하는 것이 바람직하다.

하기 실시예에서 본 발명을 상세히 기술하겠지만, 하기 실시예에 의해 본 발명의 범주가 제한되는 것으로 해석되어서는 아니된다.

발명의 실시를 위한 최적의 실시태양

하기 방법에 따라 방부 효과 시험을 수행함으로써, 본 발명의 방부제의 방부 효과를 연구하였다.

방부 효과 시험

실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에 있어서, 종래의 방법에 의해 증류수에 표 1에 나타나 있는 제제 성분을 첨가함으로써, 액제를 제조하였다. 각각의 액제에 등장화제로서 염화나트륨을 첨가하여 삼투압을 1.0으로 조절하고, 임의로 액제에 추가의 염화나트륨을 첨가하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 제13차 개정판 일본 약전의 방부 효과 시험 방법에 따라, 방부 효과 시험을 수행하였다. 시험 박테리아로서 스타필로코쿠스 아우레우스[Staphylococcus aureus(S. aureus)]를 사용하고, 하기 식에 따라 박테리아의 생존율을 계산하였다. 얻어진 값은 표 1에 나타나 있다.

생존율(%) = [(2주 후의 박테리아 수)/(초기 박테리아 수)] ×100

	실시예				비교예
제제 성분 (중량%)	1	2	3	4	1	2	3
붕산	1.5 중량%	1.39 중량%	1.5 중량%	1.39 중량%	1.5 중량%
붕사		0.18 중량%		0.18 중량%
나트륨 에데테이트	0.1 중량%	0.1 중량%	0.1 중량%	0.1 중량%	0.1 중량%
PVP^*1	1.0 중량%	0.2 중량%	1.0 중량%	1.0 중량%		1.0 중량%
HPMC^*2			0.2 중량%	0.3 중량%			0.1 중량%
생존율(%)	0.50%	0.59%	0.19%	0.03%	1.7%	6.2%	7.9%

^*1PVP: 폴리비닐 피롤리돈

^*2HPMC: 히드록시프로필메틸 셀룰로오스

표 1은 본 발명의 실시예 1 및 2에 있어서의 방부 효과가 비교예 1 내지 3에 있어서의 방부 효과에 비하여 현저히 향상되었다는 것을 명백히 나타낸다. HPMC가 더 첨가된 실시예 3 및 4에 있어서의 방부 효과가 실시예 1 및 2에 있어서의 방부 효과에 비하여 향상되었다. 따라서, (A) 붕산 및/또는 붕사, (B) 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염, 및 (C) 폴리비닐 피롤리돈을 함유하는 본 발명의 방부제의 방부 효과는 이들 성분의 상승 작용에 의해 향상된다. 방부제에 셀룰로오스성 중합체를 더 첨가함으로써, 본 발명의 방부 효과를 보다 향상시킬 수 있다. 본 발명의 방부제는 각각 완충제, 안정화제 및 농조화제로서 광범위하게 사용되는 화합물들을 배합함으로써, 액제의 방부 효과를 향상시키도록 제조되기 때문에, 인체에 대한 안전성이 높고, 약학적 용도에 적당하다. 또한, 본 발명의 방부제는 범용 방부제(예컨대, 벤잘코늄 클로라이드 또는 소르브산 등)와 배합할 수 있으며, 상기 배합으로 인하여 범용 방부제의 양을 감소시킬 수 있다.

본 발명은 붕산, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 방부제, 및 상기 방부제에 배합된 셀룰로오스성 중합체를 더 함유하는 방부제를 제공한다. 이들 방부제는 수성 액제(예컨대, 콘택트 렌즈용 점안액 및 용액)에 사용하기에 적당할 수 있다.

Claims

(A) 0.5 중량% 내지 2.0 중량%의 붕산 및/또는 붕사, (B) 0.05 중량% 내지 0.2 중량%의 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염, (C) 0.1 중량% 내지 2.0 중량%의 폴리비닐 피롤리돈, 및 (D) 0.05 중량% 내지 0.3 중량%의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 배합물을 포함하는 방부제.
제1항의 방부제를 함유하는 수성 액제(aqueous liquid preparation).
제2항에 있어서, 제형(dosage form)이 점안액인 것을 특징으로 하는 수성 액제.
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