ES2588437T3 - Composiciones y métodos para tratar infecciones vaginales y biopelículas vaginales patógenas - Google Patents
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Abstract
Ácido bórico, en ausencia de cualquier cantidad terapéutica de ácido acético, para su uso en un método para el tratamiento de una infección vaginal, en el que la infección vaginal se selecciona entre el grupo que consiste en infecciones bacterianas y tricomoniasis.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para tratar infecciones vaginales y biopelfculas vaginales patogenas.
Campo de la invencion
La invencion se refiere en general a composiciones para su uso en el tratamiento de infecciones vaginales. Antecedentes de la invencion
Segun los Centros para el Control de Enfermedades (CDC), la vaginitis es un diagnostico extremadamente comun entre las mujeres de edad reproductiva, dando como resultado mas de 10 millones de visitas medicas cada ano. La gran mayorfa de casos de vaginitis estan relacionados con una de tres infecciones: vaginosis bacteriana (VB), candidiasis vulvovaginal (CVV) (tambien conocida como "infeccion vaginal por hongos") y tricomonosis. La vaginosis bacteriana representa aproximadamente el 40-45 % de todas las infecciones, mientras que la CVV y la tricomonosis representan aproximadamente el 20-25 % y el 15-20 %, respectivamente. En algunos casos, la etiologfa de la vaginitis puede ser mixta. Desafortunadamente, se carece de datos de vigilancia nacional sobre la vaginitis, ya que ninguna es una enfermedad notificable; sin embargo, estimaciones de prevalencia del National Health and Nutrition Examination Survey for BV muestran que cerca de un tercio (el 29 %) de las mujeres en la poblacion de Estados Unidos general entre las edades de 14-49 anos son positivas para esta infeccion.
Aunque estan disponibles varias terapias aprobadas por la FDA para la gestion de la vaginitis, el tratamiento constituye a menudo un reto y es ademas complicado por las tasas crecientes de organismos resistentes al tratamiento e infecciones recurrentes y persistentes. Ademas, existe un conjunto creciente de evidencias cientfficas que identifica estas infecciones como factores de riesgo importantes para complicaciones de la salud mas graves, particularmente durante el embarazo. Segun se informa, las estimaciones del coste directo de la vaginitis por visitas medicas y autotratamiento son de mas 1 billon de dolares al ano; sin embargo, los costes indirectos relacionados con complicaciones secundarias (por ejemplo, morbilidad en el embarazo, enfermedad inflamatoria pelvica e infecciones posoperatorias) y la perdida de productividad laboral son mucho mayores.
Por consiguiente, las implicaciones de salud publica de estas infecciones son significativas y existe la necesidad de enfoques terapeuticos mejorados.
Las infecciones relacionadas con biopelfculas se describieron por primera vez en 1978 y ahora se cree que son un factor causante en mas del 60 % de las infecciones humanas, particularmente en su persistencia y reaparicion. Se han descrito biopelfculas para una amplia gama de infecciones cronicas provocadas por organismos bacterianos y fungicos, incluyendo heridas y quemaduras en la piel, otitis media, enfermedad periodontal, endocarditis, infecciones de las vfas urinarias e infecciones relacionadas con dispositivos (por ejemplo, cateteres, valvulas cardiacas), pero no se reconocen como importantes en la causalidad de infecciones vaginales y, por lo tanto, no se han abordado en la practica por los expertos en la tecnica del tratamiento de la vaginitis.
Las biopelfculas son poblaciones altamente organizadas de microorganismos incrustados en una matriz de exopolisacaridos (es decir, hidratos de carbono) protectora que se adhieren a superficies de membrana inertes y vivas (es decir, poblaciones sesiles) a modo de protefnas de adhesion. A diferencia de sus homologos de libre flotacion o "planctonicos", los microorganismos asociados a biopelfculas son notoriamente resistentes a terapia antimicrobiana, hasta 1000 veces o mas, y son una fuente de muchas infecciones recurrentes y recalcitrantes. Se cree que su persistencia esta relacionada, en parte, con la regulacion ascendente de genes que confieren un fenotipo de biopelfcula altamente distinto y resistente que perpetua el crecimiento y la supervivencia de la comunidad de la biopelfcula. Esto incluye la formacion de material de matriz de biopelfcula, que restringe la penetracion antimicrobiana e interfiere con los mecanismos de defensa del huesped normales y la generacion de organismos "persistentes" que son basicamente intolerantes a la destruccion.
Se cree que la capacidad de las biopelfculas para migrar sobre superficies solidas lejos de areas de alto estres, una capacidad conocida como enjambrazon, y su baja tasa de crecimiento tambien contribuyen a su patogenicidad y persistencia. Las evidencias sugieren ademas que las biopelfculas establecidas desempenan una funcion en la persistencia de otros patogenos secundarios, tales como virus, actuando como reservorios protectores que protegen estos organismos frente a la destruccion mediante el sistema inmunitario y terapias antimicrobianas convencionales.
El acido borico o acido boracico [B(OH)3] es un acido inorganico debil con propiedades antimicrobianas debiles. In vitro, el acido borico es debilmente fungistatico contra aislados clfnicos de C. albicans asf como especies no albicans, incluyendo C. tropicalis, C. glabrata y C. paraptilosis (Shubair, 1990; Prutting 1998). Aunque el acido borico tambien presenta actividad bacteriostatica in vitro contra una gama de patogenos bacterianos comunes, incluyendo estafilococos y estreptococos, P. aeruginosa, E. coli y especies de Proteus, Klebsiella y Enterobacter (Meers 1990), los efectos antibacterianos del acido borico son de actuacion lenta y, a diferencia de muchos antibioticos, parecen ser independientes del crecimiento celular ya que se ha mostrado que las celulas en division y en fase estacionaria
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se ven afectadas igualmente (Meers 1990). Las propiedades antimicrobianas debiles del acido borico hacen que sea sorprendente que el acido borico sea eficaz en el tratamiento de infecciones vaginales, particularmente las que son de naturaleza resistente, persistente y recurrente.
El acido borico tambien muestra otros efectos biologicos. Por ejemplo, se ha mostrado que el acido borico desempena un papel en la modulacion del calcio y estimula la cicatrizacion de heridas a traves de la accion sobre la formacion de matriz extracelular y la sfntesis de factores de crecimiento (Dzondo 2002). Tambien se ha mostrado que el acido borico tiene efectos antiproliferativos en lfneas celulares de cancer de prostata y efectos citoprotectores en modelos animales de lesion gastrica (Barranco 2006); (Alsaif 2004). Tambien existen evidencias que sugieren ademas que el acido borico tiene actividad antivfrica, especfficamente contra el virus del herpes simple (Skinner 1979; Rodu 1988). A nivel molecular, el acido borico se une a compuestos c/s-diol, incluyendo polisacaridos de membrana y restos de hidrato de carbono de acidos nucleicos implicados en el metabolismo y la senalizacion celular (por ejemplo, ARN, NAD, ATP), que pueden explicar, en parte, los efectos indicados del acido borico sobre la membrana y el funcionamiento celular (Kim 2006); mientras que la combinacion de acido borico y acido etilendiaminatetraacetico (EDTA) ha demostrado una sinergia unica en la permeabilidad de membrana corneal /n v/tro (Kikuchi 2005).
Resumen de la invencion
La invencion se refiere a acido borico en ausencia de cualquier cantidad terapeutica de acido acetico, para su uso en el tratamiento de infecciones vaginales, donde la infeccion se selecciona entre el grupo que consiste en infecciones bacterianas y tricomoniasis.
La invencion tambien se refiere a acido borico, en ausencia de cualquier cantidad terapeutica de acido acetico, para su uso en un metodo para prevenir la vaginosis bacteriana.
La cantidad de acido borico en una composicion farmaceutica de la invencion es preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 g, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g, e incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
EDTA tambien puede estar presente en una composicion farmaceutica de la invencion en una cantidad preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1 g, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg.
En una realizacion, la cantidad relativa de acido borico con respecto a EDTA esta en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1000:1 basandose en el peso.
En otra realizacion, las cantidades relativas de EDTA y acido borico estan en el intervalo de aproximadamente 2:1 a 100:1.
En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas de esta invencion comprenden ademas uno o mas agentes bioactivos seleccionados entre el grupo que consiste en aceite de bergamota, aceite de arbol de te u otros aceites esenciales, ion cinc y galio.
En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas de esta invencion comprenden ademas al menos un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en agentes gelificantes, tampones, conservantes, tensioactivos, detergentes, aceites, alcoholes, emulsionantes, solubilizantes, humectantes y bioadhesivos.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas de esta invencion comprenden adicionalmente un vehfculo farmaceuticamente aceptable adecuado para la administracion vaginal y/o vulvar del farmaco.
Un metodo de tratamiento y/o prevencion de infecciones vaginales comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de acido borico en ausencia de cualquier cantidad terapeutica de acido acetico.
Otro metodo para tratar y/o prevenir una infeccion vaginal comprende administrar a una paciente que necesita el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende acido borico y EDTA.
Los metodos pueden comprender aplicar composiciones farmaceuticas a una vagina y/o una vulva desde una vez al dfa hasta tres veces al dfa.
Otros metodos pueden comprender aplicar composiciones farmaceuticas a una vagina y/o una vulva de manera intermitente, tal como dos veces por semana, como profilaxis.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden aplicarse por via topica a una vagina y/o una vulva de una
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Las composiciones farmaceuticas pueden aplicarse en forma de un supositorio, una pomada, crema, solido (por ejemplo, comprimido, capsula, ovulo, supositorio), solucion, suspension, gel, espuma, pelfcula o composicion liposomica. Las composiciones farmaceuticas tambien pueden estar contenidas dentro de un anillo vaginal, tampon, supositorio, esponja, almohadilla, dosis de inhalador o sistema de bombeo osmotico.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden coadministrarse con otros compuestos farmaceuticamente activos, como por ejemplo, con metronidazol.
Las formas de dosificacion de las composiciones farmaceuticas tambien pueden formularse en forma de liberacion sostenida, empleando diversos polfmeros, fibras, resinas, ceras, aceites u otros excipientes farmaceuticos usados por los expertos en la tecnica de la qufmica medica para producir una liberacion prolongada de los constituyentes activos de las composiciones farmaceuticas.
En una realizacion, la infeccion vaginal es una infeccion bacteriana.
Aun en otra realizacion, la infeccion vaginal es tricomonosis.
Si no se trata apropiadamente, las infecciones vaginales pueden dar como resultado infecciones de las vfas urinarias.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un artfculo de fabricacion que comprende material de envasado y una composicion farmaceutica de la invencion dentro del material de envasado. La composicion farmaceutica esta presente en una cantidad suficiente para tratar una infeccion vaginal o biopelfculas vaginales patogenas en una paciente, preferiblemente en una cantidad equivalente a, al menos, una dosis unitaria. El material de envasado comprende una etiqueta que indica que la composicion farmaceutica puede usarse para tratar infecciones vaginales y biopelfculas vaginales patogenas asociadas. Preferiblemente, la etiqueta incluye otras indicaciones impresas, tal como una lista de ingredientes, el nombre y la direccion del fabricante, y similares. Preferiblemente, el material de envasado tambien incluye un prospecto impreso que incluye informacion detallada sobre la composicion, su metodo de administracion para el tratamiento de infecciones vaginales y biopelfculas patogenas, efectos secundarios, contraindicaciones e indicaciones similares, que pueden requerir las agencias gubernamentales responsables de la regulacion de productos farmaceuticos.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un diagrama que ilustra una relacion simbiotica de patogenos de VB.
La figura 2 es un grafico que ilustra el efecto del acido borico y EDTA sobre la biopelfcula de C. albicans en cuanto a la reduccion logarftmica en la carga de biopelfcula frente a controles de biopelfcula sin tratar.
La figura 3 es un grafico que ilustra el efecto del acido borico y EDTA sobre la biopelfcula de G. vaginalis en cuanto a la reduccion logarftmica en la carga de biopelfcula frente a controles de biopelfcula sin tratar.
La figura 4 es un grafico Kaplan-Meier que ilustra la probabilidad de curacion de mujeres con VB resistente que fueron tratadas con acido borico.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Una "biopelfcula", como se usa en el presente documento, se refiere a una poblacion de microorganismos unida a la superficie, altamente estructurada, de una o multiples especies, enredados en una matriz de exopolisacaridos autoproducida que facilita la adherencia, colonizacion y crecimiento sobre una superficie, tal como la mucosa vaginal y muestra un fenotipo de biopelfcula distinto.
Cuando se hace referencia a un compuesto como agente activo, los solicitantes pretenden que el termino "compuesto" o "agente activo" incluya no solo la entidad molecular especificada sino tambien sus sales farmaceuticamente aceptables, farmacologicamente activas.
Los terminos "tratar" y "tratamiento" como se usan en el presente documento, se refieren a provocar una reduccion en la gravedad y/o la frecuencia de sfntomas, eliminacion de sfntomas y/o causa subyacente, prevencion de la aparicion de sfntomas y/o su causa subyacente, y/o mejora. Por lo tanto, "tratar" una paciente con dichas composiciones de la invencion incluye la prevencion de un trastorno particular en un individuo susceptible, asf como el manejo de un individuo clfnicamente sintomatico para inhibir o provocar la regresion de un trastorno o una enfermedad. El tratamiento puede incluir profilaxis, terapia o curacion. Por ejemplo, el tratamiento de una biopelfcula incluye la prevencion de la formacion de una biopelfcula en una paciente susceptible de desarrollar una biopelfcula, asf como el tratamiento de una paciente con una biopelfcula inhibiendo, controlando o provocando la regresion de la
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El termino "vagina" como se usa en el presente documento, pretende incluir la region vaginal en general, incluyendo ademas la vulva, el vestfbulo y el cuello uterino.
La expresion "infeccion vaginal" incluye cualquier trastorno infeccioso, incluyendo infecciones asociadas con biopelfcula, de cualquier zona vaginal, incluyendo la vulva, el vestfbulo y el cuello uterino. La expresion tambien incluye una pluralidad de infecciones vaginales.
El termino "alterar" pretende incluir provocar algun dano y un dano total a las biopelfculas.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" de las composiciones farmaceuticas de la invencion se refiere a una cantidad suficiente de la composicion para tratar trastornos, a una relacion de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico. Sin embargo, se entendera que el uso diario total de las composiciones de la presente invencion se decidira por el medico encargado dentro del alcance del criterio medico razonable. El nivel de dosis eficaz especffica para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que esta tratandose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especffico empleado; la composicion especffica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administracion, via de administracion y tasa de excrecion del compuesto especffico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o de manera fortuita con el compuesto especffico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. Por ejemplo, esta bien dentro de la experiencia de la tecnica empezar las dosis de la composicion a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y para aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logre el efecto deseado.
Como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/uno", "una" y "el/la" incluyen referencias a plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente bioactivo" incluye una mezcla de dos o mas agentes bioactivos, la referencia a "un excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye mezclas de tales excipientes y similares.
En realizaciones, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una infeccion vaginal que comprende acido borico y EDTA.
La cantidad de acido borico en las composiciones farmaceuticas de la invencion es preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 g, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g, e incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
La cantidad de EDTA en las composiciones farmaceuticas de la invencion es preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1 g, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg.
En una realizacion, la cantidad relativa de acido borico con respecto a EDTA esta en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1000:1 basandose en el peso.
En otra realizacion, las cantidades relativas de EDTA con respecto a acido borico estan en el intervalo de aproximadamente 2:1 a 100:1.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden comprender ademas uno o mas agentes bioactivos seleccionados entre el grupo que consiste en aceite de bergamota, aceite de arbol de te u otros aceites esenciales, ion cinc y galio. Estos agentes bioactivos pueden potenciar y/o complementar los efectos de alteracion de biopelfcula del acido borico y el EDTA.
Por ejemplo, puede anadirse galio a la composicion farmaceutica para potenciar los efectos de alteracion de la biopelfcula del acido borico y el EDTA seleccionando como diana el metabolismo del hierro de microorganismos patogenos e interfiriendo con su papel de senalizacion en la formacion de biopelfculas.
Puede anadirse ion cinc o una sal del mismo para potenciar el efecto de alteracion de biopelfcula del acido borico y el EDTA.
Pueden anadirse tensioactivos a las composiciones farmaceuticas. Los tensioactivos pueden proporcionar una mejor superficie de contacto de las composiciones con la mucosa vaginal reduciendo adicionalmente la tension superficial y promoviendo la dispersion de los principios activos, o puede poseer propiedades antibiopelfcula que pueden complementar las de dichas composiciones de acido borico y EDTA. Los tensioactivos que pueden anadirse incluyen, pero sin limitacion, sulfato de laurilo y Teepol, y similares.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden comprender ademas otros aditivos tales como agentes
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gelificantes, tampones, conservantes, detergentes, aceites, alcoholes, emulsionantes, solubilizantes, humectantes y bioadhesivos.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion comprenden ademas un vehfculo farmaceuticamente aceptable adecuado para la administracion vaginal y/o vulvar del farmaco.
Las composiciones de la presente invencion pueden incluir un conservante fisiologicamente tolerable.
Los conservantes fisiologicamente tolerables adecuados incluyen bacteriostaticos, conservantes, inhibidores y similares, tales como esteres metflico, etflico, propflico y butflico de acido parahidroxibenzoico (parabeno); galato de propilo; acido sorbico y sus sales de sodio y potasio; acido propionico y sus sales de calcio y sodio; 6-acetoxi-2,4- dimetil-m-dioxano; 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol; salicilanilidas tales como dibromosalicilanilida y tribromosalicilanilida, el isomero cis de cloruro de 1-(3-cloroalil-3,5,7-triaza-1-azanidadamantano; hexaclorofeno; benzoato de sodio; compuestos fenolicos tales como butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, cloro y bromocresoles y cloro y bromooxilenoles; compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio; alcoholes aromaticos tales como alcohol 2-feniletflico y alcohol bencflico; clorobutanol; derivados de quinolina, tales como yodoclorohidroxiquinolina; y similares. Preferiblemente, el conservante esta incluido en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 0,2 por ciento de peso, basandose en un peso de composicion total.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden incluirse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, por ejemplo, tensioactivos, disolventes, emolientes, colorantes, fragancias y similares fisiologicamente tolerables, que se conocen bien en la tecnica. Las composiciones tienen preferiblemente un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 4 a 4,5.
Un metodo de tratamiento y/o prevencion de infecciones vaginales comprende administrar a una paciente que necesita el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de acido borico.
Otro metodo de tratamiento y/o prevencion de infecciones vaginales comprende administrar una paciente necesita el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de acido borico y EDTA.
Sin quedar ligando a teorfa alguna, se cree que el acido borico puede actuar uniendose preferentemente con componentes de hidrato de carbono de c/s-diol de la matriz de biopelfcula patogena y estimulando la sfntesis de enzimas proteasa, alterando de ese modo la integridad estructural de la biopelfcula y su adherencia a la mucosa vaginal. El acido borico tambien puede ofrecer una ventaja adicional en biopelfculas de VB debido a su capacidad para "atrapar" qufmicamente el amoniaco formando borato de amonio (Thiex NJ y col. 2002). La relevancia de esto esta relacionada con la relacion simbiotica descrita por G. vag/nal/s, el constituyente bacteriano primario de biopelfculas de VB, y P. b/v/a, un patogeno de VB secundario (Pybus 1997). La investigacion /n v/tro sugiere que G. vag/nal/s neutraliza los subproductos del amoniaco del metabolismo de P. b/v/a mientras que P. b/v/a neutraliza los subproductos de aminoacidos del metabolismo de G. vag/nal/s. La figura 1 muestra esta relacion simbiotica en forma de un diagrama. Por consiguiente, la administracion vaginal de acido borico puede interrumpir esta simbiosis atrapando el amoniaco y reduciendo el microentorno vaginal de nutrientes de VB esenciales requeridos para el crecimiento bacteriano y la formacion y supervivencia de la biopelfcula.
Un metodo de tratamiento y/o prevencion de una infeccion vaginal comprende administrar a una paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende acido borico y EDTA.
La cantidad de acido borico en las composiciones farmaceuticas de la invencion es preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 g, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g, e incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
La cantidad de EDTA en las composiciones farmaceuticas de la invencion es preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1 g, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg.
En una realizacion, la cantidad relativa de acido borico con respecto a EDTA esta en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1000:1 basandose en el peso.
En otra realizacion, la cantidad relativa de EDTA con respecto a acido borico esta en el intervalo de aproximadamente 2:1 a 100:1.
Los metodos pueden comprender aplicar las composiciones farmaceuticas a una vagina y/o una vulva de una vez al dfa hasta tres veces al dfa.
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Los metodos pueden comprender aplicar las composiciones farmaceuticas a una vagina y/o una vulva de manera intermitente, tal como dos veces por semana, como profilaxis.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se aplican por via topica a una vagina y/o una vulva de una paciente.
Las composiciones farmaceuticas pueden aplicarse en forma de un supositorio, una pomada, crema, solido (por ejemplo, comprimido, capsula, ovulo y supositorio), solucion, suspension, gel, espuma, pelfcula o composicion liposomica. Las pomadas y cremas, pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Una tecnica para aplicar las composiciones de la invencion reivindicada es emplear un paquete de uso individual (tal como una estructura similar a un sobre pequeno, o similares) que contiene una dosis unitaria individual pretendida. Inicialmente el paquete se sella, pero se abre en el momento de su uso rasgando, cortando o similar en una ubicacion deseada o planificada en el paquete tras lo cual el contenido puede administrarse directamente como se etiqueto.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden estar contenidas dentro de un anillo vaginal, tampon, supositorio, esponja, almohadilla, dosis de inhalador o sistema de bombeo osmotico.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden coadministrarse con otras composiciones farmaceuticas, por ejemplo, con metronidazol.
Las formas farmaceuticas de las composiciones farmaceuticas tambien pueden formularse en forma de liberacion sostenida, empleando diversos polfmeros, fibras, resinas, ceras, aceites u otros excipientes farmaceuticos usados por los expertos en la tecnica de qufmica medica para producir una liberacion prolongada de los constituyentes activos de las composiciones farmaceuticas.
En una realizacion, la infeccion vaginal es una infeccion bacteriana.
Aun en otra realizacion, la infeccion vaginal es tricomonosis.
Los metodos y composiciones farmaceuticas pueden usarse en combinacion con otras terapias antimicrobianas, incluyendo agentes antibacterianos, antifungicos, antiparasitarios o antivirales, para potenciar su eficacia antimicrobiana y/o reducir sus requisitos de dosificacion cuando se emplean para el tratamiento de infecciones vaginales asociadas con formacion de biopelfcula.
Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden usarse como material de vehfculo para otros medicamentos, tales como antibioticos, antifungicos, antiparasitarios y antiinflamatorios, ampliando adicionalmente de ese modo la eficacia medica de las composiciones.
La dosis diaria total de las composiciones de esta invencion administrada a un ser humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 15 g/dfa. Dosis mas preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5 g/dfa. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis multiples con fines de administracion; en consecuencia, las composiciones de dosis individual pueden contener tales cantidades o submultiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Un artfculo de fabricacion puede comprender material de envasado y una composicion farmaceutica de la invencion dentro del material de envasado. La composicion farmaceutica esta presente en una cantidad suficiente para tratar una infeccion vaginal en una paciente, preferiblemente en una cantidad equivalente a al menos una dosis unitaria. El material de envasado comprende una etiqueta que indica que la composicion farmaceutica puede usarse para tratar infecciones vaginales. Preferiblemente, la etiqueta incluye otras indicaciones impresas tal como una lista de ingredientes, el nombre y la direccion del fabricante, y similares. Preferiblemente, el material de envasado tambien incluye un prospecto impreso que incluye informacion detallada sobre la composicion, su metodo de administracion para el tratamiento de infecciones vaginales, efectos secundarios, contraindicaciones e indicaciones similares, que pueden requerir las agencias gubernamentales responsables de la regulacion de productos farmaceuticos.
Como muestran los Ejemplos, las composiciones y los metodos proporcionados demuestran de manera inesperada propiedades ventajosas de las composiciones farmaceuticas segun la invencion. Los Ejemplos se presentan solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invencion a menos que se indique lo contrario en las reivindicaciones.
EJEMPLO 1
Alteracion de biopelfculas de C. albicans y G. vaginalis mediante acido borico y EDTA A) Metodos experimentales:
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Los efectos de alteracion de biopelfcula del acido borico y EDTA a diversas concentraciones de ensayo, en solitario y en combinacion, frente a biopelfculas de C. albicans y G. vaginalis se estudiaron in vitro usando reactores de biopelfcula de CDC (Biosurface Technologies Corporation). Los experimented se realizaron en el Center for Biofilm Engineering en Bozeman, Montana. El metodo de reactor de biopelfcula de CDC se selecciono basandose en su reproducibilidad y capacidad para proporcionar muestras de biopelfcula consistentes y las condiciones de crecimiento necesarias para la evaluacion de agentes antimicrobianos. Como preambulo a los experimentos de biopelfcula, los valores de CIM planctonicos (es decir, de flotacion libre frente a asociados a biopelfcula) para el acido borico y EDTA frente a ambos organismos de prueba se establecieron utilizando metodologfas de CIM convencionales. A diferencia de C. albicans, los valores de CIM planctonicos para el acido borico y EDTA frente a G. vaginalis no se habfan notificado previamente.
El reactor de CDC consiste en ocho soportes de muestras de policarbonato suspendidos de una tapa con orificios. Cada soporte aloja 3 muestras separadas. La tapa con soportes de muestra y muestras, 24 en total, se monta en un recipiente de vidrio de 1 litro con una abertura de descarga lateral. Las biopelfculas se forman haciendo circular medios de crecimiento lfquidos a traves del recipiente mientras que se mezcla y se genera un esfuerzo cortante mediante una barra/helice de agitacion magnetica que se hace rotar mediante una placa de agitacion magnetica.
En la preparacion de los experimentos de biopelfcula relacionados con la invencion, se prepararon cultivos durante una noche de C. albicans y G. vaginalis anadiendo 1 ml de solucion madre a 9 ml de medios de crecimiento (G. vaginalis ATCC n.° 14018 en caldo BHI al 50 % + almidon al 1 %, o C. albicans ATCC n.° 96113 en caldo SD al 50 % + sacarosa al 1 %) y se incubaron durante 24 horas a 37 °C. Se hizo crecer C. albicans en condiciones atmosfericas mientras que se hizo crecer G. vaginalis con la adicion de CO2 al 5 %.
Una vez que estuvieron listos los cultivos durante una noche, se colocaron 24 muestras de policarbonato en los soportes de muestra del reactor de biopelfcula de CDC y se fijaron usando un destornillador. Despues, los extremos de los tubos de entrada/efluente se cubrieron con una lamina y se sujetaron, y todo el recipiente se sometio a autoclave durante 20 minutos. Se anadio el medio apropiado directamente al interior del reactor hasta la parte lateral de efluente (aproximadamente 350 ml). Despues, el reactor se inoculo con 4 ml de cultivo durante una noche. Para facilitar el crecimiento de biopelfcula optimo, se incubaron reactores de C. albicans en condiciones atmosfericas a 37 °C, con agitacion continua a la configuracion mas baja durante 24 horas. Se colocaron reactores de G. vaginalis en un incubador de CO2 al 5 % con agitacion continua a la configuracion mas baja durante 120 horas. Esta fase de formacion de biopelfcula se denomina "modo discontinuo". Tras completarse el modo discontinuo, se inicio el flujo de medio de crecimiento a 1 ml/min durante 24 horas mas mediante una bomba peristaltica.
A continuacion, se extrajeron asepticamente las 24 muestras cubiertas con biopelfcula del reactor de CDC y se colocaron en una placa de 24 pocillos, conteniendo cada pocillo 2 ml de solucion de ensayo. Las soluciones de ensayo se realizaron por triplicado e incluyeron concentraciones variadas de acido borico (BA) y EDTA o una combinacion de los mismos. Tambien se incluyeron un control de crecimiento y un control activo, basandose en estandares de tratamiento actuales para las respectivas infecciones. Se selecciono fluconazol a una concentracion de 8 pg/ml como tratamiento control para C. albicans. Esto representa el extremo superior del intervalo de niveles de farmaco logrado en fluidos y tejidos biologicos (4,12-8,08 pg/ml), incluyendo secreciones y tejidos vaginales, tras la dosificacion oral de fluconazol a una dosis diaria maxima de 400 mg (mas del doble de la dosis actual aprobada por la FDA para candidiasis vaginal). El control activo para G. vaginalis era metronidazol a una concentracion de 192 pg/ml. Esta concentracion se baso en parte en el valor de CIM planctonico del metronidazol frente a G. vaginalis que se hallo en este estudio (128 pg/ml), y representa un nivel conservador que se encuentra en el extremo superior de los valores de CIM indicados por otros investigadores. Observese tambien que este nivel es mas de 8 veces superior a los niveles sistemicos maximos de metronidazol logrados con el regimen de VB de 750 mg aprobado (Flagyl ER®).
Cada solucion de ensayo se disolvio en el medio apropiado y se esterilizo por filtracion antes de su uso. Despues, las placas se incubaron durante 24 horas en condiciones de crecimiento apropiadas. Tras el periodo de tratamiento de 24 horas se aclararon todas las muestras eliminando la solucion en el pocillo y anadiendo 2 ml de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) esteril. Se repitio el procedimiento durante un total de dos aclarados. Despues, las muestras se transfirieron de manera aseptica a un vial conico de 15 ml esteril que contenfa 10 ml de PBS esteril. Los tubos se agitaron vorticialmente durante 30 segundos, se sonicaron durante 2 minutos y despues se agitaron vorticialmente durante 30 segundos mas. La suspension de celulas se diluyo en serie y se puso en placas sobre agar (agar SD para C. albicans y BHI + almidon al 1 % para G. vaginalis). Las placas se incubaron durante 2448 horas y se contaron las colonias. Se notificaron los resultados como numero de unidades formadoras de colonias (ufc) por cm y reducciones logarftmicas medias en la carga de biopelfcula en respecto a controles de biopelfcula sin tratar.
B) Alteracion de biopelfcula:
En estos experimentos, el acido borico y el EDTA mostraron profundos efectos sobre las biopelfculas establecidas, mucho mas alla de lo observado para controles activos y de manera consistente por encima del umbral de 3 log
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requerido para la destruccion eficaz (es decir, actividad bactericida frente a bacteriostatica). De hecho, ninguno de los controles activos, ambos antimicrobianos aprobados por la FDA, tuvieron un impacto apreciable sobre las respectivas biopelfculas patogenas.
Para C. albicans, se observo un efecto sinergico para la combinacion de acido borico y EDTA como se muestra en la figura 2.
La figura 2 es un grafico que ilustra el efecto del acido borico y el EDTA sobre la biopelfcula de C. albicans. Como demuestra la figura 2, se logro la mayor reduccion logarftmica en la carga de biopelfcula de 3,67 ufc/cm2 cuando se combinaron acido borico y EDTA en sus valores de CIM planctonicos (1,56 mg/ml y 0,78 mg/ml, respectivamente) en comparacion con concentraciones superiores de los agentes individuales en solitario. Esto representa una reduccion del 99,8 % en la carga de biopelfcula en comparacion con controles de biopelfcula sin tratar y muestra que el acido borico, particularmente cuando se combina con EDTA, confiere actividad fungicida frente a biopelfculas de C. albicans. Estos hallazgos son notable y completamente inesperados en base a la actividad fungistatica debil del acido borico frente a las celulas planctonicas y sorprendentemente en lfnea con la magnitud de destruccion logarftmica indicada para antimicrobianos aprobados por la FDA frente a patogenos planctonicos susceptibles, en general en el intervalo de aproximadamente 2-4 reducciones logarftmicas.
Se mostraron resultados incluso mas excelentes frente a biopelfcula de G. vaginalis, lograndose un claro efecto sinergico con combinaciones de acido borico y EDTA. La figura 3 es un grafico de datos que ilustra este efecto como reduccion logarftmica en la carga de biopelfcula. El acido borico a una concentracion de 40 mg/ml combinado con EDTA a una concentracion de 10 mg/ml dio como resultado la erradicacion completa de la biopelfcula de G. vaginalis, mientras que la combinacion de estos agentes a sus valores de CIM planctonicos bajos, 3,125 mg/ml y 0,19 mg/ml respectivamente, condujeron a una disminucion del 99,7 % en la carga de biopelfcula frente a controles de biopelfcula sin tratar. En un claro contraste, el control activo de metronidazol tuvo poco impacto sobre la biopelfcula de G. vaginalis, y la diferencia comparada con las combinaciones de acido borico y EDTA fue bastante drastica. De nuevo, estos hallazgos no tienen precedentes y son impredecibles basandose en las propiedades antimicrobianas debiles del acido borico y los valores de CIM planctonicos de estos agentes frente a G. vaginalis que se establecieron para este estudio.
La sinergia inesperada lograda con los valores de CIM planctonicos de los agentes de la invencion frente a biopelfculas tanto de Candida como de Gardnerella es notable cuando se considera que los agentes bactericidas (tales como antibioticos de betalactama) requieren concentraciones de hasta 1000 veces superiores (o mas) que sus CIM planctonicos para inhibir eficazmente organismos susceptibles en un modo de crecimiento de biopelfcula. Estos hallazgos apoyan el mecanismo de accion propuesto de acido borico como alterador de biopelfcula.
Los resultados son bastante notables a la luz del hecho de que la alteracion de biopelfcula no se habrfa pronosticado en base a la actividad antimicrobiana relativamente debil de estos agentes y los valores de CIM planctonicos que se establecieron por primera vez en este estudio frente a G. vaginalis.
La relevancia terapeutica de estos datos es triple: 1) eficacia clfnica superior frente a infecciones vaginales asociadas con biopelfcula en comparacion con las terapias disponibles; 2) seguridad de las pacientes mejorada con concentraciones extremadamente bajas de principios activos y riesgos de exposicion local y sistemica reducidos drasticamente; y 3) bajo potencial para el desarrollo de infecciones secundarias (particularmente candidiasis vulvovaginal), que a menudo complican el tratamiento de la vaginitis.
Ejemplo Comparativo
Con fines comparativos, se hace referencia a un estudio de Swidsinski, y col. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol 2008; 198(1): 97.e1-6, que evaluaron las caracterfsticas de la biopelfcula de VB en biopsias vaginales tras terapia con metronidazol oral convencional. En este estudio, se trataron 18 pacientes con VB durante 7 dfas con metronidazol oral, administrado como 500 mg dos veces al dfa y se evaluaron usando metodos clfnicos y microbiologicos convencionales para confirmar el diagnostico y evaluar la respuesta clfnica. Se requirio que cada paciente regresara para una visita de seguimiento individual en la que se sometieron a biopsia vaginal, lo que permitio la visualizacion directa de biopelfculas vaginales usando tecnicas de hibridacion fluorescente in situ. Se asignaron aleatoriamente las mujeres a regresar para una visita de seguimiento en uno de 6 posibles puntos temporales el Dfa 3 de tratamiento o los dfas 7, 14, 21,28 o 35 tras la finalizacion de la terapia.
Los resultados demostraron la resolucion de VB basandose en metodos clfnicos y microbiologicos convencionales en cada punto temporal. Sin embargo, los resultados de biopsia vaginal revelaron una imagen diferente, mostrando una acumulacion persistente de bacterias patogenas de nucleo, particularmente G. vaginalis y Atopobium, en una biopelfcula adherente que se volvfa mas pronunciada con el tiempo. De manera notable, todos los aislados de G. vaginalis que se obtuvieron de estas mujeres mostraron buena susceptibilidad al metronidazol con pruebas de CIM planctonicas convencionales. Esto puede explicar bien las bajas tasas de curacion notificadas para terapias de VB
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convencionales y vincula ademas estos resultados con la incapacidad de estas intervenciones para alterar eficazmente la biopelmula patogena subyacente. Los resultados obtenidos en este Ejemplo Comparativo contrastan claramente con los resultados demostrados en el Ejemplo, que mostro la erradicacion completa de biopelmulas de G. vaginalis con una combinacion de acido borico y EDTA y validaron el impacto mmimo del metronidazol.
EJEMPLO2
Tratamiento de pacientes con VB recurrente altamente resistente al tratamiento mediante el uso de acido borico
Se realizo una revision de casos retrospectiva del uso de acido borico en una serie de pacientes con VB recurrente. Se empleo acido borico como agente antimicrobiano como parte de un protocolo de tratamiento secuencial de 6 meses. Para estar cualificadas para el tratamiento de protocolo, todas las mujeres habfan fracasado previamente con una induccion y un regimen de mantenimiento a largo plazo de gel vaginal de metronidazol y, por lo tanto, teman infecciones altamente resistentes.
Con la excepcion de acido borico, los demas antimicrobianos usados estaban aprobados por la FDA para VB. El protocolo de 6 meses fue como se indica a continuacion:
1. Induccion: Metronidazol o tinidazol oral dos veces al dfa durante 7-10 dfas
2. Tratamiento con acido borico: Capsula de gelatina de 600 mg insertada por via vaginal diariamente durante 21 dfas
3. Mantenimiento: Gel vaginal de metronidazol dos veces por semana durante 5 meses
Los resultados al cabo de 6 meses mostraron que el 77 % (24/31) de las pacientes se curaron clmicamente, es decir, eran asintomaticas y negativas para los criterios clmicos de Amsel para VB. El sesenta y siete por ciento permanecieron curadas a los 9 meses (es decir, 3 meses despues del mantenimiento). La duracion media de la remision fue de 8,7 meses. De manera notable, ninguno de los fracasos de tratamiento se produjo durante la terapia con acido borico y ninguna de las pacientes experimento una infeccion por levadura secundaria o la interrumpio debido a un evento adverso o intolerancia a algun componente del regimen.
Para validar adicionalmente estos hallazgos, se emprendio un estudio clmico disenado de manera prospectiva del uso de acido borico en mujeres con VB altamente resistente al tratamiento. De manera similar a la serie de casos retrospectivos, se empleo acido borico como agente antimicrobiano como parte de un protocolo de tratamiento secuencial; sin embargo, las mujeres inscritas en este estudio difenan de aquellas en la serie de casos en que sus infecciones fueron incluso mas resistentes al tratamiento, todas las mujeres habfan fracasado en al menos tres regfmenes de supresion previos en el plazo de 12 meses antes de la inscripcion. Del mismo modo, todas las pacientes teman smtomas floridos de infeccion, con flujo maloliente y presentaban los cuatro criterios de diagnostico clmico (de Amsel), incluyendo >20 % de celulas indicadoras en el examen en fresco vaginal.
Se trataron un total de 58 pacientes "en estudio abierto" con dosis orales convencionales de terapia con nitroimidazol (metronidazol o tinidazol) dos veces al dfa durante 7 dfas seguido de acido borico en forma de una capsula de gelatina de 600 mg insertada por via vaginal diariamente durante 21 dfas. Las pacientes que se determino que estaban clmicamente curadas se pusieron entonces en un regimen de mantenimiento de gel vaginal de metronidazol dos veces por semana durante hasta 5 meses mas.
Se mostraron pronto resultados excelentes con una baja tasa de fracaso clmico del 8 % tras induccion con nitroimidazol/acido borico. De manera similar, las infecciones intermenstruales mientras se estaba en mantenimiento con gel de metronidazol fueron excepcionalmente bajas, tal solo un 12 %. Como se muestra en la figura 4, la proporcion acumulativa de curacion fue sorprendentemente superior en estos casos resistentes despues de 12, 16 y 28 semanas, el 87 %, el 78 % y el 65 %, respectivamente. Del mismo modo, la duracion media de la remision fue de 9 meses, que fue similar a la observada en la serie de casos inicial (8,7 meses).
Estos hallazgos son mas impresionantes cuando se combinan con las tasas de curacion a corto plazo del 30 % al 70 % notificadas por mujeres con VB primaria, sin complicacion, tratadas con terapias convencionales, y la alta probabilidad de reaparicion, hasta el 80 % en el plazo de 9 meses.
Ejemplo comparativo
Con fines comparativos, se hace referencia a Sobel JD y col., Suppressive therapy with 0.75 % metronidazole vaginal gel to prevent recurrent bacterial vaginosis, Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1283-1290 que indicaron los resultados de un estudio clmico controlado mas riguroso de gel vaginal de metronidazol en mujeres con VB recurrente, usando un protocolo de tratamiento similar al descrito para el Ejemplo anterior pero sin acido borico.
El estudio implicaba una fase de induccion de gel vaginal de metronidazol de 10 dfas seguido de un regimen de mantenimiento de dos veces por semana durante 4 meses y un periodo de seguimiento de 3 meses sin tratamiento.
Al finalizar la fase de mantenimiento de 4 meses, el 74,5 % (38/51) de las pacientes estaban curadas clfnicamente. Sin embargo, la probabilidad de permanecer curadas fue solo del 34 % 3 meses despues del mantenimiento, y la duracion media de la remision fue entre 4 y 5 meses (frente a de 8,7 a 9 meses en el Ejemplo). La tasa de infecciones intermenstruales que se producfan durante la fase de mantenimiento fue del 25 %. Esto contrasta 5 claramente con la tasa notificada en el Ejemplo, que era menos de la mitad de esta, un 12 %. Ademas, el 59,3 % de las mujeres en el Ejemplo Comparativo requirieron terapia antifungica para CVV en algun momento durante el estudio mientras que ninguna de las mujeres en la serie de casos tuvo infecciones secundarias por levaduras.1 1 Observese que algunas pacientes en la parte prospectiva del Ejemplo se pusieron en terapia antifungica profilactica, lo que excluyo una evaluacion precisa de esta complicacion
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Las diferencias entre el Ejemplo y el Ejemplo Comparativo son notables, particularmente considerando que muchas de estas pacientes se incluyeron como fracasos del estudio de mantenimiento controlado mas riguroso del gel vaginal de metronidazol. La contribucion relativa del acido borico y su mecanismo de accion en el Ejemplo siguen sin conocerse pero prestan apoyo clfnico al descubrimiento in vitro de que el acido borico tiene propiedades de
15 alteracion de biopelfcula terapeuticamente relevantes, que se potencian con la adicion de EDTA. La falta de complicacion por CVV observada en el Ejemplo esta relacionada probablemente con la actividad antifungica del acido borico y representa otra ventaja importante del acido borico con respecto a terapias de VB aprobadas actualmente.
Claims (6)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Acido borico, en ausencia de cualquier cantidad terapeutica de acido acetico, para su uso en un metodo para el tratamiento de una infeccion vaginal, en el que la infeccion vaginal se selecciona entre el grupo que consiste en infecciones bacterianas y tricomoniasis.
- 2. Acido borico, en ausencia de cualquier cantidad terapeutica de acido acetico, para su uso en un metodo para prevenir la vaginosis bacteriana.
- 3. El acido borico para su uso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para aplicacion topica a una vagina y/o una vulva.
- 4. El acido borico para su uso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende adicionalmente un agente bioactivo seleccionado entre el grupo que consiste en aceite de bergamota, aceite de arbol de te u otros aceites esenciales, ion cinc y galio.
- 5. El acido borico para su uso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende adicionalmente un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en agentes gelificantes, tampones, conservantes, tensioactivos, detergentes, aceites, alcoholes, emulsionantes, solubilizantes, humectantes y bioadhesivos.
- 6. El acido borico para su uso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el acido borico es para aplicacion topica como una pomada, crema, gel, comprimido, capsula, ovulo, supositorios, solucion, suspension, espuma, pelfcula o composicion liposomal o esta contenido dentro de un anillo vaginal, tampon, supositorio, esponja, almohadilla, dosis de inhalador o sistema de bombeo osmotico.
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