ES2247533T3 - Composicion para el tratamiento topico de vulvovaginitis y micosis. - Google Patents

Abstract

Un compuesto terapéutico para el tratamiento de la vulvovaginitis micótica y de micosis en general, caracterizado porque contiene ácido bórico y extracto de bergamota como principios activos, estando el porcentaje de ácido bórico dentro del intervalo de 1% a 3% en V/V, y estando el porcentaje de extracto de bergamota dentro del intervalo de 0, 1% a 1, 2% en V/V.

Description

Composición para el tratamiento tópico de vulvovaginitis y micosis.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una mezcla de ácido bórico y bergamota para uso como antimicótico específico para la vulvovaginitis y para las micosis cutáneas agudas, crónicas y recurrentes. En particular, la invención se refiere a la elaboración de pesarios que contienen dos principios activos, en determinados porcentajes.

Además, la presente invención se refiere más en general a un uso, una dosificación y rutas de presentación relacionadas con formas farmacéuticas, con el fin de obtener una mejor utilización, presentación, y una menor toxicidad del ácido bórico en asociación con el extracto de bergamota, en la erradicación de la vulvovaginitis micótica y de micosis cutáneas en general.

Antecedentes de la técnica

La incidencia global de las infecciones micóticas vaginales se ha incrementado recientemente de forma notable. Las infecciones inducidas por Candida son la segunda causa de vaginitis más habitual.

Entre las diversas especies de Candida, la más común es Candida albicans.

En el tratamiento de la vulvovaginitis inducida por Candida albicans, se utilizan varias medicinas (nistatina, derivados de azol, etc.), pero en cualquier caso un considerable número de pacientes es objeto de recaídas frecuentes. Es más, las infecciones causadas por cepas que son resistentes a las terapias habituales son más y más frecuentes, y en la secreción vaginal de estos pacientes es posible aislar Torulopsis glabrata, además de formas mutadas de C. albicans.

Los tratamientos antimicóticos convencionales para estas formas de la enfermedad son menos eficaces in vitro, especialmente en el caso de T. glabrata, y los estudios clínicos confirman su relativa ineficacia.

Estudios recientes han informado de un porcentaje de éxito que supera el 90% cuando se utilizan compuestos del ácido bórico en la terapia de la vulvovaginitis inducida por C. albicans.

Las propiedades bactericidas y bacteriostáticas del ácido bórico se conocen desde hace tiempo, pero su uso terapéutico para las infecciones micóticas ha sido propuesto hace sólo varios años, como consecuencia de estudios llevados a cabo in vitro, que demostraron la acción antimicótica sobre C. albicans del ácido bórico al 4%.

El ácido bórico se ha utilizado con éxito desde entonces, para el tratamiento de determinados tipos de candidiasis que eran resistentes a las terapias antimicóticas empleadas convencionalmente. Sin embargo, su acción depende directamente de la concentración empleada en su uso. Las concentraciones muy elevadas son más eficaces, pero su desventaja es una toxicidad locorregional y una toxicidad sistémica relativas, que han limitado su difusión en lo que concierne al uso habitual.

Aunque el ácido bórico es eficaz desde el punto de vista terapéutico, como agente antiséptico, se cuestiona su seguridad -debido a los efectos tóxicos antes mencionados- en el caso de la ingestión accidental de una solución del mismo utilizada habitualmente, o en el caso de la exposición tópica terapéutica a sus preparaciones alcohólicas oleosas. La ingestión accidental puede ocurrir porque la solución de ácido bórico es incolora, inodora e indistinguible del agua si se almacena en botellas sin etiquetar.

El ácido bórico penetra fácilmente en la piel o en la mucosa inflamadas y dañadas de lo que penetra en la piel sana. En el caso de una solución acuosa, la absorción del ácido bórico por la piel (de la vulva) puede no tener lugar, y la cantidad de ácido bórico por unidad de dosis que se utiliza en las preparaciones que están propuestas de forma general y sugeridas de forma específica por la presente invención, es en cualquier caso extremadamente menor que la dosis letal para un adulto (sobre la que se ha informado que es mayor que 30 g/día).

Ensayos clínicos recientes muestran que el ácido bórico, por sí mismo, presentado en un pesario vaginal, es eficaz y no da lugar a toxicidad locorregional y/o toxicidad sistémica, salvo en casos muy excepcionales. Kefler-Van-Slvke et al. han tratado a 400 pacientes micóticos con ácido bórico, obteniendo un porcentaje de éxito del 90%. Se ha realizado un estudio más preciso, que utilizó una técnica de doble ciego, con el fin de evaluar la eficacia y la seguridad del ácido bórico y la nistatina. Treinta días después del tratamiento, los pacientes que recibieron ácido bórico mostraron una tasa de éxito del 72%, mientras que los que recibieron nistatina mostraron una tasa de éxito del 50% (p=0,02). Jovanovic et al. han comparado la eficacia de las preparaciones antimicóticas frente al ácido bórico.

El ácido bórico es - en el 98% de los casos - eficaz para eliminar los síntomas, en contraste con otros antimicóticos, que son eficaces en el 52% de los ensayos. Los citados autores, sin embargo, han utilizado dosis elevadas de ácido bórico (600 mg/día de gel durante 2 semanas). Para uso externo, como preparación, el ácido bórico se disuelve normalmente en agua o vaselina en porcentajes en V/V que varían en el intervalo de 3 a 5%.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona una composición para el tratamiento de la vulvovaginitis micótica y de micosis en general, caracterizada por que contiene ácido bórico y extracto de bergamota como principios activos, estando el porcentaje de ácido bórico en el intervalo del 1% al 3% en V/V, y estando el porcentaje del extracto de bergamota en el intervalo del 0,1% al 1,2% en V/V.

En las reivindicaciones dependientes se especifican realizaciones adicionales de la invención.

La asociación de ácido bórico y bergamota, para preparaciones intravaginales, permite utilizar cantidades incluso menores de ácido bórico, con la misma eficacia, obteniendo con ello una oportunidad ingeniosa y útil para la erradicación de las infecciones micóticas inducidas por C. albicans, hongos tropicales y/o micetos que son intrínsecamente resistentes a las terapias habituales.

El ácido bórico en asociación con bergamota representa una composición obtenida por medio de mezclas apropiadas de estas dos sustancias.

Descripción de realizaciones preferidas

De acuerdo con la presente invención, se ha determinado la eficacia in vitro del aceite de bergamota, y de dos de sus derivados, es decir, el extracto desfurocumarinizado y el extracto destilado, frente a 40 cepas de Candida. Esta evaluación se ha llevado a cabo de forma similar con cada uno de dichos compuestos en asociación con ácido bórico. Las 40 cepas que se consideraron comprendían: 19 de Candida albicans, 13 de C. glabrata, 4 de C. krusei, 2 de C. tropicalis, 1 de C. parapsilosis, y 1 de C. dubliniensis.

Los ensayos se han llevado a cabo utilizando el método de microdiluciones en un caldo, siguiendo el patrón del N.C.C.L.S. (National Comittee for Clinical Laboratory Standard: Comité Nacional de Patrones en Laboratorios Clínicos), para los ensayos de sensibilidad de levaduras frente a agentes antimicóticos.

Brevemente, para el aceite natural de bergamota, el extracto desfurocumarinizado de bergamota, y el extracto destilado de bergamota, se han ensayado en un medio de cultivo RPMI (medio 1640 de Sigma Aldrich) valores variables de concentración, disminuyendo del 10% al 0,02% en V/V. En los ensayos, que empleaban ácido bórico en asociación con las sustancias mencionadas, la concentración de ácido bórico estaba inicialmente en el valor fijado del 3%.

Los resultados han mostrado - para el aceite natural de bergamota - una CIM_{90} (Concentración Inhibitoria Mínima), referida a 24 horas, igual al 5%, que se incrementó (al referirla a 48 horas) a un valor que superaba el 10%; se obtuvieron mejores valores para el extracto desfurocumarinizado, para el cual la CIM_{90} - referida a 24 horas - fue 2,5%, y 5% para 48 horas; finalmente, el extracto destilado de bergamota tuvo los valores más bajos de CIM_{90} de estas tres sustancias ensayadas, con valores de 1,25% referido a 24 horas, y 2,5% referido a 48 horas.

La asociación de ácido bórico al 3% y cada una de las tres sustancias anteriormente mencionadas, dio lugar a un valor de CIM_{90} para estas últimas - igualmente para 24 y 48 horas - de menos del 0,02%, destacando con ello la actividad antimicótica del ácido bórico mismo. Tras ello, se estudió la actividad del ácido bórico (considerado de forma independiente), y este estudio ha proporcionado valores de CIM_{90} iguales a 0,094, igualmente a 24 y 48 horas. Ensayos posteriores, llevados a cabo con concentraciones sub-CIM de ácido bórico en asociación con diferentes concentraciones de cada una de las tres sustancias anteriormente mencionadas, han mostrado un efecto sinérgico evidente.

Estos resultados han mostrado la eficacia del extracto natural de bergamota, y sobre todo, de los extractos desfurocumarinizado y destilado - derivados representativos del mismo -, frente a todas las cepas ensayadas (el "intervalo" de sensibilidad fue similar entre las cepas no albicans resistentes a fluconazol y las cepas de C. albicans sensibles); pero el rasgo esencial reside en la posibilidad de utilizar concentraciones pequeñas de bergamota en asociación con concentraciones pequeñas de ácido bórico, con el fin de reducir posibles efectos tóxicos de los mismos sin reducir su eficacia en absoluto.

Preferiblemente, el compuesto químico anteriormente descrito se prepara en forma de pesarios vaginales.

En la descripción anterior, el uso de los extractos desfurocumarinizados o destilados de bergamota en asociación con ácido bórico ha sido descrito exclusivamente para aplicaciones ginecológicas, y específicamente cuando estas sustancias se presentan como un pesario vaginal para la erradicación de infecciones micóticas inducidas por C. albicans, micetos tropicales y/o micetos que son intrínsecamente resistentes a las terapias habituales. La presente invención, de acuerdo con un aspecto adicional de la misma, ha mostrado que incluso las micosis genéricas se pueden curar por medio de estos principios activos combinados uno con otro. Obviamente, aunque los pesarios vaginales son muy manejables, no permiten ninguna flexibilidad en la dosificación o la aplicación, puesto que no permiten ninguna otra aplicación tópica ni la división (subdivisión) del pesario, que necesariamente debe mantener su forma redonda.

Por ello, un aspecto adicional de la presente invención proporciona mejoras sustanciales en el tratamiento de micosis en general, de forma que se amplían las formas de presentación y las formas (medios) de utilización de la mezcla antes mencionada, modificando con ello al mismo tiempo las dosificaciones respectivas con el fin de obtener un producto versátil, que se puede dosificar más fácilmente y que, consecuentemente, es menos tóxico.

Obviamente, esto hace posible un uso más versátil y permite una dosificación más precisa y apropiada, según la virulencia, la extensión y la localización de la micosis, que ya no tiene que estar localizada exclusivamente en la vagina para permitir un tratamiento por medio de los compuestos anteriormente mencionados, sino que puede -en su lugar- ser tratada incluso si afecta a cualquier región ya sea de la piel o de las mucosas accesibles externamente.

Dicho producto se puede preparar fácilmente en forma de emulsiones, pomadas, ungüentos, cremas, pastas, geles y espumas, como medios de presentación de dicho compuesto, de forma que se proporciona nuevos y mejores medios para la administración de los principios activos anteriormente especificados incluso externamente a la región vaginal, y de forma que se extiende su uso a la esfera tópica completa.

Estos nuevos medios farmacéuticos para la administración tópica, permiten -además de una mejor manejabilidad -, también una reducción de la dosis de los principios activos contenidos en la medicina, lo que, para el caso del ácido bórico, puede significar una disminución de hasta el 66% con respecto al anterior 3%, alcanzando un porcentaje que, partiendo del 1%, no supera -en ningún caso- el 3%. En particular, se reduce la toxicidad junto con los efectos secundarios y los efectos de sensibilización.

También, el aceite de bergamota contenido en estos nuevos medios farmacéuticos de administración, puede estar presente en dosis que varían del 0,1 al 1,2%, en lugar de la única concentración preferida del 0,2% que se ha utilizado anteriormente para la vulvovaginitis micótica. Ampliando de esta manera los límites superior e inferior de la proporción útil de dicho principio activo, se previene en la medida de lo posible cualquier limitación debida a la toxicidad y la sensibilización aguda.

Claims (5)

1. Un compuesto terapéutico para el tratamiento de la vulvovaginitis micótica y de micosis en general, caracterizado porque contiene ácido bórico y extracto de bergamota como principios activos, estando el porcentaje de ácido bórico dentro del intervalo de 1% a 3% en V/V, y estando el porcentaje de extracto de bergamota dentro del intervalo de 0,1% a 1,2% en V/V.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el extracto de bergamota es aceite de bergamota, o el derivado desfurocumarinizado de bergamota (Citrus bergamia), o el extracto destilado de bergamo-
ta.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, que se utiliza específicamente para la vulvovaginitis micótica, en el que el porcentaje de ácido bórico es aproximadamente 3% en V/V, y el porcentaje de aceite de bergamota, o del derivado desfurocumarinizado de bergamota, o del extracto destilado de bergamota, es aproximadamente 0,2%.

4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho compuesto está asociado con colorantes, agentes dispersantes, excipientes, emulsionantes, y agentes que reducen la fricción, para formar cremas, ungüentos, emulsiones, pomadas, pastas, geles, y espumas, que se pueden manejar muy fácilmente y dosificar localmente sobre la totalidad de la superficie de la piel afectada por una micosis aguda, crónica o recurrente, o si no por una vulvovaginitis micótica, mejorando con ello la administración, ampliando el campo de aplicación y reduciendo los efectos secundarios.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, presentado en forma de pesario vaginal, y que contiene excipientes, agentes dispersantes, emulsionantes y/o agentes que reducen la fricción, de forma que se permita una correcta y homogénea dilución en los mismos de los dos principios activos, para obtener buenas propiedades de manejabilidad, y una consistencia satisfactoria a temperatura ambiente, junto con una estabilidad satisfactoria del producto adecuadamente sellado.