COMPOSICION PARA EL TRATAMIENTO TOPICO DE VÜLVOVAGINITIS Y MICOSIS Campo Técnico La presente invención se relaciona al uso de una mezcla de ácido bórico y bergamoto como un antimicótico especifico para vulvovaginitis y para micosis cutáneas agudas, crónicas y recurrentes. En particular, la invención se refiere a la confección de pesarios que contienen dos principios activos, en ciertos porcentajes. Además, la presente invención se relaciona más generalmente a un nuevo uso, una nueva dosificación, y nuevas rutas de exhibición relacionadas con formas farmacéuticas, para obtener una mejor utilización, exhibición y una menor toxicidad del ácido bórico en asociación con el extracto de bergamoto, en la erradicación de la vulvovaginitis micótica y de las micosis cutáneas en general. Técnica Antecedente La incidencia global de las infecciones vaginales micóticas recientemente se ha incrementado de manera notable. Las infecciones inducidas por Candida son la segunda causa más común de vaginitis. Entre las diversas especies de Candida, la más común es la ^Cándida Albicans. En el tratamiento de la vulvovaginitis inducida por Candida Albicans, varias medicinas son utilizadas (nistatin, derivados de azol, etc.), pero en cualquier caso un número considerable de pacientes se somete a recaídas frecuentes. Además, las infecciones ocasionadas por las cepas que son resistentes a las terapias comunes, son más y más frecuentes, y en la secreción vaginal de estos pacientes fue posible aislar el Torulopsis glabrata, además de las formas mutadas de C. Albicans. Los tratamientos antimicóticos convencionales para estas últimas formas de enfermedad, son menos efectivos "in vitro", especialmente en el caso de T. Glabrata, y estudios clínicos confirman su ineficacia relativa. Estudios recientes han reportado un porcentaje de éxito que excede 90%, cuando se usan compuestos de ácido bórico en la terapia de la vulvovaginitis inducida por C. Albicans. Las propiedades bactericidas y bacteriostáticas del ácido bórico se han conocido por mucho tiempo, pero su uso terapéutico para infecciones micóticas se ha propuesto solamente después de varios años, después de los estudios realizados "in vitro", que demostraron la acción antimicótica sobre C. Albicans del ácido bórico a 4%. El ácido bórico se ha utilizado exitosamente después, en el tratamiento de ciertos tipos de candidosis que fueron resistentes a las terapias antimicóticas convencionalmente empleadas. Sin embargo, su acción directamente depende de la concentración empleada en su uso. Muy altas concentraciones son más efectivas, pero su desventaja es una toxicidad loco-regional relativa y toxicidad sistémica, que ha limitado su difusión en cuanto a lo que concierne al uso común. Aunque el ácido bórico es efectivo desde el punto de vista terapéutico, como un agente antiséptico, su seguridad es disputada - debido a los efectos tóxicos mencionados en lo anterior - en el caso de la ingestión accidental de una solución comúnmente usada del mismo, o en el caso de la exposición tópica crónica a sus preparaciones alcohólicas aceitosas. La ingestión accidental puede ocurrir debido a que solución de ácido bórico es incolora, inodora e indistinguible del agua si se almacena en botellas no etiquetadas. El ácido bórico más fácilmente penetra el cutis o mucosa inflamada y dañada, de lo que penetra el cutis sano. En el caso de una solución acuosa, la absorción de ácido bórico por el cutis (de la vulva) puede ser descuidada, y la cantidad de ácido bórico para dosis unitaria, que es usada en las preparaciones que son usualmente propuestas y específicamente sugeridas por la presente invención, es en cualquier caso extremadamente menor que la dosis letal para un adulto (que es reportada que es más grande que 30 g/día) . Pruebas clínicas recientes muestran que el ácido bórico, por sí mismo, presentado en un pesario vaginal, es efectivo y no da origen a la toxicidad loco-regional y/o toxicidad sistémica, aparte de casos muy excepcionales. Keller-Van-Slvke y colaboradores, han tratado 400 pacientes narcóticos con ácido bórico, obteniendo un porcentaje exitoso del 90%. Un estudio más preciso, que usó una técnica de doble ciego, se ha realizado para evaluar la efectividad y seguridad del ácido bórico y nistatin. Treinta días después del tratamiento, los pacientes que recibieron ácido bórico mostraron una proporción de éxito del 72%, mientras que aquellos que recibieron nistatin mostraron una proporción de éxito del 50% (p=0.02). Jovanovic y colaboradores han comparado la efectividad de las preparaciones antimicóticas contra el ácido bórico. El ácido bórico es - en 98% de todos los casos - efectivo en eliminar los síntomas, en contraste con otros antimicóticos , que son efectivos en 52% de las pruebas. Los autores citados, sin embargo, han usado altas dosis de ácido bórico (600 mg/día de gel por dos semanas). Para uso externo, como una preparación, el ácido bórico normalmente es disuelto en agua o vaselina a porcentajes V/V que varían en el intervalo de 3 a 5% . Descripción de la Invención La asociación del ácido bórico y bergamoto, para preparaciones intravaginales, permite usar cantidades aún menores e ácido bórico, para la misma efectividad, obteniendo de esta manera una oportunidad ingeniosa y útil para la erradicación de infecciones micóticas inducidas por C.
Albicans, hongos tropicales y/o micetes que son intrínsecamente resistentes a las terapias comunes. El ácido bórico en asociación con bergamoto representa un nuevo compuesto obtenido por medio de mezclas apropiadas de estas dos sustancias. Descripción de las Modalidades Preferidas De acuerdo con la presente invención, se ha determinado la efectividad "in vitro" del aceite de bergamoto, y dos de sus derivados, es decir, extracto desfurocoumarinizado y extracto destilado, contra 40 cepas de' Candida. Esta evaluación de manera similar se ha conducido con cada uno de los compuestos en asociación con ácido bórico. Las 40 cepas que se consideraron, comprendieron: 19 Candida albicans, 13 C. glabrata, 4 C. krusei, 2 C. tropicalis, 1 C. parapsilosis y 1 C. dubliniensis . Se han conducido pruebas usando el método de micro-diluciones en un caldo, mediante la adherencia al estándar de N.C.C.L.S. (National Committee for Clinical Laboratory Standard) , para pruebas de sensibilidad de levadura contra agentes antimicóticos . Brevemente, para el aceite natural de bergamoto, el extracto desfurocoumarinizado de bergamoto y el extracto destilado de bergamoto, valores de concentración variables, de 10% por debajo de 0.02% V/V, se han probado en un medio de cultivo de RPMI (medio 1640 de Sigma Aldrich) . En las pruebas, que emplearon ácido bórico en asociación con las sustancias mencionadas, la concentración de ácido bórico fue inicxalmente al valor fijado de 3%. Los resultados han mostrado - para el aceite natural de bergamoto - una MIC90 (Concentración Inhibidora Mínima) referida a 24 horas, igual a 5%, que se incrementó (cuando es referida a 48 horas) a un valor que excede 10%; mejores valores se obtuvieron para el extracto desfurocoumarinizado, para la cual la MIC90 - referida a 24 horas - fue de 2.5%, y 5% para 48 horas; finalmente, el extracto destilado de bergamoto tuvo los valores más bajos de MICgo entre aquellos de las tres sustancias probadas, con valores de 1.25% referido a 24 horas y 2.5% referido a 48 horas . La asociación de ácido bórico a 3% y cada una de las tres sustancias mencionadas en lo anterior, dieron para este último un valor .de MIC90 - para 24 y 48 horas igualmente -, que fue menor que 0.02%, enfatizando de esta manera la actividad antimicótica del ácido bórico mismo. Después, se estudio la actividad del ácido bórico (tomado solo) , y este estudio ha proporcionado valores de MICgo igual a 0.094, en 24 y 48 horas igualmente. Pruebas posteriores, realizadas con sub-concentraciones de MIC de ácido bórico en asociación con diferentes concentraciones de cada una de las tres sustancias mencionadas en lo anterior, han mostrado un efecto sinergístico evidente. Estos resultados han mostrado la eficacia del extracto natural de bergamoto, y ante todo, de los extractos desfurocoumarinizado y destilado - que representan derivados del mismo - contra todas las cepas probadas (el "intervalo" de sensibilidad fue similar entre las cepas no de Albicans resistentes al fluconazol y las cepas de C. Albicans sensibles) ; pero la característica esencial reside en la posibilidad de usar pequeñas concentraciones de bergamoto en asociación con pequeñas concentraciones de ácido bórico, para reducir los posibles efectos tóxicos de los mismos sin su eficacia en todo. De preferencia, el compuesto químico descrito en lo anterior se prepara en la forma de pesarios vaginales. En la descripción anterior, el uso de los extractos desfurocoumarinizado o destilado . de bergamoto en asociación con ácido bórico se han descrito exclusivamente para aplicaciones ginecológicas, y específicamente cuando estas sustancias se presentan como un pesario vaginal para la erradicación e infecciones micóticas inducidas por C. Albicans, micetes tropicales y/o micetes que ¦ son intrínsicamente resistentes a las terapias usuales. La presente invención, de acuerdo con un aspecto adicional de la misma, ha mostrado que aún micosis genéricas pueden ser curadas por medio de estos principios activos combinados entre sí. Obviamente, aunque los pesarios vaginales son muy manejables, ellos no permiten ninguna flexibilidad de dosificación o aplicación, puesto que ellos no se proporcionan para cualquier otra aplicación tópica ni para la separación (subdivisión) del pesario, que necesariamente debe mantener su forma redonda. Por io tanto, un aspecto adicional de la presente invención proporciona mejoras sustanciales en el tratamiento de micosis en general, en cuanto a ampliar las formas de exhibición y las formas de utilización (medios) de la mezcla antedicha, para modificar de esta manera al mismo tiempo las dosificaciones respectivas para obtener un producto versátil, que puede ser más fácilmente dosificado y que, consecuentemente es menos tóxico. Obviamente, esto habilita un uso más versátil y permite una dosificación más precisa y más apropiada, de acuerdo con la virulencia, la extensión y la ubicación de la micosis, que no debe ser por más tiempo localizada exclusivamente en la vagina para permitir un tratamiento por medio de los compuestos mencionados en lo anterior, sino más bien puede ser tratado aún si afecta cualquier región que sea de la piel o de las mucosas externamente accesibles. El dicho compuesto puede ser fácilmente preparado en la forma de emulsiones, pomas, ungüentos, cremas, pastas, geles y espumas, como un medio de exhibición del mismo compuesto, para proporcionar nuevos y mejores medios para la administración de los principios activos especificados en lo anterior aún externamente de la región vaginal, y para extender su uso a la esfera tópica completa. Estos nuevos medios farmacéuticos para la administración tópica, permiten - además de una mejor conveniencia -, también una reducción en la dosis de los principios activos contenidos en la medicina, que, para el ácido bórico, puede significar una disminución de hasta 66% con respecto al 3% 'anterior, alcanzando un porcentaje iniciando desde 1% no excede - en ningún caso - 3%. En particular, la toxicidad es reducida conjuntamente con los efectos secundarios y los efectos de sensibilización. También, el aceite de bergamoto contenido en estos nuevos medios de administración farmacéuticos, se puede presentar en dosis que pueden variar de 0.1 a 1.2%, en lugar de la única concentración preferida de 0.2% que se ha usado anteriormente para la vulvovaginitis micótica. Al ampliar de esta manera les limites superior e inferior de la relación útil del principio activo, se impide hasta donde es posible cualquiera de las deficiencias debido a la toxicidad y sensibilización aguda.