JP2018502128A - 真菌感染を阻害するための組成物および方法 - Google Patents

真菌感染を阻害するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

ヒストプラスマ・カプスラーツム、アスペルギルス・フミガーツス、およびトリコフィトン・ルブルム、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ、およびニューモシスチスなどの真菌に感染した宿主にAR-12を投与することにより、真菌増殖を阻害するための組成物および方法が提供される。本明細書に記載の態様は、宿主における真菌感染を阻害するための方法および組成物を提供する。本明細書に記載されるように、AR-12は、真菌または真菌細胞に投与され、真菌の増殖を阻害または減少させることができる。別の態様では、AR-12は、真菌に感染した哺乳動物に投与され、真菌の増殖を阻害もしくは減少させるか、または真菌により引き起こされる状態を治療することができる。AR-12の投与経路は、現在の抗真菌治療に使用される任意の適切な経路（例えば、局所、経口、眼科、静脈内、鼻腔内、吸入、経皮）であり得る。

Description

優先権主張
本出願は、2015年1月12日に出願された特許文献１および2015年4月6日に出願された特許文献２に対する優先権を主張する。上記の参照出願は、参照により、完全に再掲されたように本明細書に組み込まれる。これらに限定されないが、特許および特許出願を含む本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
真菌病原体は、肺および全身性疾患（例えば、ヒストプラスマ症、侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症）から、皮膚および爪感染症（例えば、爪甲真菌症）に及ぶ多種多様な疾患を引き起こす。アスペルギルスは、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）、アレルギー性アスペルギルス副鼻腔炎、アスペルギルス腫、および慢性肺アスペルギルス症を含む様々な肺感染を引き起こす。ヒストプラスマ・カプスラーツムは、免疫不全の個体と免疫能力のある個体との両方において呼吸器疾患を引き起こす。一部の個体では、T細胞機能が抑制された個体を含め、ヒストプラスマは、未治療の場合には致命的である進行性播種性疾患を引き起こす。真菌病原体はまた、ニューモシスチス、コクシジオイデス症（例えば、サンホアキンバレー熱）、およびブラストミセス症を引き起こす。
カンジダは、出芽により繁殖する小さな（4〜6μm）薄壁の卵形酵母である。カンジダ菌は、3つの形態で組織内に現れる：芽胞胞子、偽葉および菌糸。カンジダ属には150を超える種類が含まれるが、ヒトに病気を引き起こすのは少数のみである。カンジダ感染症は、1）皮膚粘膜性、または2）侵襲性に分類することができる。皮膚粘膜カンジダ症は、皮膚、口腔咽頭、食道および外陰膣領域に影響を及ぼし得る。皮膚粘膜感染症は、全ての気候で共通している。外陰膣カンジダ症は、先進工業国と発展途上国の両方の女性の最も一般的な性器問題の1つである。抗生物質の広範な使用、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の発症、糖尿病の罹患率の増加、および局所生殖器免疫因子は全て、外陰膣カンジダ症の広範な罹患率の要因である。口腔咽頭および食道カンジダ症は、典型的には、局所粘膜傷害に関連して、または細胞性免疫の欠陥の結果として引き起こされる。
侵襲性カンジダ症は、C.アルビカンス、C.ギリエルモンディイ、C.クルセイ、C.パラプシローシス、C.トロピカリス、C.ケフィア、C.ルシタニア、C.ダブリニエンシスおよびC.グラブラタを含む多くのカンジダ真菌種により引き起こされる日和見感染である。カンジダ感染の50%は、非アルビカンス・カンジダにより引き起こされる。カンジダ種により引き起こされるより重度の感染症は、深部侵襲性カンジダ症、侵襲性カンジダ症または播種性カンジダ症として文献に記載されている。これらの生命を脅かす感染症は、カンジダ種が血流に侵入すること（カンジダ血症）により、または深部臓器に侵入することにより引き起こされる。宿主因子は、カンジダ症および深在性カンジダ症の発症において非常に重要であり、なぜなら、これらの感染症は主として衰弱した患者に発症するためである。侵襲性カンジダ症は、集中治療室（ICU）に入院している患者、または好中球減少症の患者などの重症患者で最も頻繁に見られる。[非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３]。これらの侵襲性感染症は、表在性食道びらん、皮膚からの菌の連続的な広がりによる関節または深部創傷感染、腸内細菌叢の逆行性移動による胆嚢感染、尿道カテーテル使用に起因する腎臓感染、および胃腸管穿孔からの腹膜播種を介するカンジダ菌による感染で生じる可能性がある。しかし、最も一般的な侵襲性カンジダ症は、カンジダ血症の合併症としての血腫性播種の結果である。[非特許文献４]。カンジダ血症の症例の80%の進入路は、中心静脈カテーテル、血液透析カテーテルおよび移植ポートを含む血管アクセス器具の使用により生じる[非特許文献５]。
ヒストプラスマは、米国で、主にオハイオ川およびミシシッピ川の峡谷沿いで発見される二形性真菌病原体である。これは、感染型である分生子を産生する環境型として増殖する。感染は、哺乳類の体温に曝されると病原性酵母に分化する分生子の吸入によるものである。宿主内では、ヒストプラスマ酵母は、免疫系のマクロファージに寄生し、細網内皮系を介して肺外部位に播種する。
トリコフィトンは、宿主組織内および宿主組織上で菌糸として増殖する糸状菌である。この真菌は、トリコフィトン菌糸および菌糸成分で汚染された物質との接触により（例えば、しばしば汚染された抜け落ちた皮膚鱗屑により）得られる。菌糸は、それらがケラチンを栄養源として使用することを可能にするケラチナーゼを産生する。トリコフィトンは、角化した角質層にコロニーを形成し、長期感染の慢性的発生源となる。生体組織の直接浸潤はまれではあるが、真菌の存在は、周囲組織に炎症反応を誘発する可能性がある。トリコフィトンにより引き起こされる病状には、皮膚の感染（例えば、足白癬（足白癬）および白癬（白癬））、ならびに爪および爪床の感染（爪白癬または爪甲真菌症）が含まれる。
真菌病原体の現在の治療には、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸およびリポソームアンホテリシンBが含まれ、典型的には、局所的に、経口的に、または静脈内に提供される。副作用には、肝障害、アレルギー反応、およびホルモン作用が含まれる。特に、トリアゾール系薬物は、肝酵素の可逆的増加、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、消化不良、アレルギー反応（例えば、掻痒）、発疹、蕁麻疹、血管浮腫、および長期使用後の肝炎などの有意な宿主副作用が含まれる。さらに、エキノカンジン系薬物は、ヒストプラスマ・カプスラーツムの病原性期に対して有効ではない。
AR-12（別名OSU-03012）は、抗腫瘍および抗細菌活性を示すことがこれまでに証明されている。AR-12は、細胞内細菌を有する細胞の自食作用を誘導すると考えられている。一方、Krysanら（特許文献３）は、特定の真菌種（カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンス）におけるAR-12（OSU-03012）の活性を実証したが、AR-12の抗真菌活性は、広範囲の真菌種または亜種に関して実証されておらず、AR-12の正確な抗真菌機構は証明されていない。
米国仮特許出願第62/102,436号明細書 米国仮特許出願第62/143,777号明細書 米国特許出願公開第2012/0122872号明細書 米国特許第7,576,116号明細書 米国特許第8,546,441号明細書 米国特許第8,541,460号明細書 米国特許第8,039,502号明細書 米国特許第8,080,574号明細書
Blot S et al. Effects of nosocomial candidemia on outcomes of critically ill patients. Am J Med 2002; 113:480-485. Blot S et al. Is Candida really a threat in the ICU? Curr Opin Crit Care 2008; 14:600-604. Darouiche RO. Candida in the ICU. Clin Chest Med 2009; 30:287-293, vi-vii. Edwards J. et al, New York McGraw Hill Medical, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th Edition, 2012, 1651-1655. Brusselaers, et al.. Deep-seated Candida infections in the Intensive Care Unit, NETH J CRIT CARE, Vol. 15; No. 4, August 2011, pages 184-190.
本明細書に記載の態様は、宿主における真菌感染を阻害するための方法および組成物を提供する。本明細書に記載されるように、AR-12は、真菌または真菌細胞に投与され、真菌の増殖を阻害または減少させることができる。別の態様では、AR-12は、真菌に感染した哺乳動物に投与され、真菌の増殖を阻害もしくは減少させるか、または真菌により引き起こされる状態を治療することができる。AR-12の投与経路は、現在の抗真菌治療に使用される任意の適切な経路（例えば、局所、経口、眼科、静脈内、鼻腔内、吸入、経皮）であり得る。
別の態様では、真菌は、ヒストプラスマ・カプスラーツム、アスペルギルス・フミガーツス、およびトリコフィトン・ルブルムからなる群より選択される。別の態様では、AR-12は、爪真菌（例えば、トリコフィトン種）に感染した爪に浸透するか、または浸透することができる。さらなる態様では、AR-12は爪を透過することができる。さらに別の態様では、透過増強剤（例えば、PEG400または界面活性剤）を使用して、AR-12による感染した爪の浸透を促進することができる。
さらなる態様は、真菌の増殖を阻害するための方法であって、真菌増殖の少なくとも約50%阻害を達成するのに十分な量（MIC50）のAR-12を、真菌に感染した宿主に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、AR-12は、真菌増殖の少なくとも約90%の増殖阻害を達成するのに十分な量（MIC90）で提供される。この態様では、AR-12は、約10μM〜約20μM（マイクロモル）または約10μM〜約40μMの量で提供され、例えば、ヒストプラスマ・カプスラーツムまたはアスペルギルス・フミガーツスの増殖を阻害するか、または死滅させることができる。別の態様では、AR-12は、約8μM〜約16μMまたは約8μM〜約24μMの量で提供され、トリコフィトン細胞を阻害または死滅させることができる。別の態様では、AR-12は、少なくとも約3μMの量で提供され、真菌細胞の増殖を阻害することができる。
さらに別の態様は、AR-12が爪に浸透し、トリコフィトン・ルブルムの増殖を阻害することができるように、AR-12をトリコフィトン・ルブルムに感染した爪（例えば、足指、指の爪または親指の爪）に投与することによる、トリコフィトン・ルブルムの増殖を阻害するための方法を提供する。別の態様では、AR-12は感染した爪に浸透および通過することができる。
別の態様では、真菌は、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ（C.ギリエルモンディイ、C.クルセイ、C.パラプシローシス、C.トロピカリス、C.ケフィア、C.ルシタニア、C.ダブリニエンシスおよびC.グラブラタ）、ならびにニューモシスチスからなる群より選択される。さらなる態様は、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ、およびニューモシスチスからなる群より選択される真菌の増殖を阻害するための方法であって、少なくとも約50%の真菌増殖を阻害する宿主（例えば、血液、組織）内濃度（MIC50）を達成するのに十分な量でAR-12を真菌に感染した宿主に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、AR-12は、真菌増殖の約100%増殖阻害を阻害する濃度（MIC100）を達成するのに十分な量で投与される。
この態様では、AR-12は、約1μg/ml〜約5μg/mlの宿主の血液中濃度（または組織もしくは器官中の同じ濃度）を達成するのに十分な量で宿主に投与され、例えば、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、非アルビカンス・カンジダ、およびブラストマイセスからなる群より選択される1種以上の真菌の増殖を阻害するか、または死滅させることができる。別の態様では、AR-12は、少なくとも約1μg/mlの宿主の血液中濃度（または組織もしくは器官中の同じ濃度）に達するのに十分な量で宿主に投与され、真菌細胞の増殖を阻害することができる。
別の態様では、真菌ニューモシスチスの増殖を阻害するための方法であって、ニューモシスチス真菌の増殖を少なくとも約50%阻害する宿主（例えば、血液、組織または器官）内濃度を達成するのに十分な量のAR-12を、ニューモシスチスに感染した宿主に投与することを含む方法が提供される。この態様では、AR-12は、例えば、約4.82μg/ml、約18.32μg/ml、および約41.3μg/mlの宿主の血液中濃度（または組織もしくは器官中の同じ濃度）を達成するのに十分な量で宿主に投与され得る。別の態様では、AR-12は、約1〜約100μg/ml、5〜約50μg/ml、または約10μg/ml〜約20μg/mlの宿主の血液中濃度（または組織もしくは器官中の同じ濃度）を達成するのに十分な量で宿主に投与され得る。
さらに別の態様は、AR-12と少なくとも1つの追加の抗真菌化合物（例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸およびリポソームアンホテリシンB）とを提供することにより、真菌（例えば、カビおよび酵母形態）の増殖を阻害する方法を提供する。
本開示の特徴および性質は、添付図面と併せて以下に述べる詳細な説明から、より明らかになるであろう。
AR-12による処理後のヒストプラスマ・カプスラーツムの増殖に対する例示的な用量応答曲線を示すグラフである。 AR-12、フルコナゾール、または両方による処理後のヒストプラスマ・カプスラーツムの生存率を示すグラフである。 AR-12またはフルコナゾールによる抗真菌薬処理後のヒストプラスマ・カプスラーツム酵母の生存率染色を示す図である。 AR-12で処理したアスペルギルス・フミガーツス菌糸体の用量応答増殖曲線の一例を示す図である。 抗真菌剤AR-12、アンホテリシン、カスポファンギン、またはボリコナゾールによる処理後の相対菌糸体増殖を示すグラフである。 AR-12またはカスポファンギンによる抗真菌薬処理後のアスペルギルス・フミガーツス菌糸体の例示的な生存率染色を示す図である。 トリコフィトン・ルブルム菌糸体の増殖に対するAR-12の効果の例示的な用量反応曲線である。
以下に開示される方法および組成物は、一般的に、ならびに特異的に説明され得る。説明がある態様に特異的である場合、その態様は、本方法の範囲を決して限定するものではないことに留意すべきである。本明細書で引用した全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一態様では、AR-12は、真菌（例えば、ヒストプラスマ、アスペルギルス、トリコフィトン、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ、およびニューモシスチス）に感染した宿主に、真菌の増殖を阻害するおよび／またはその量を減少させるのに十分な宿主内濃度を達成するのに十分な量で投与され得る。
本明細書で使用する、「投与する」または「投与される」という用語は、宿主または治療を必要とする患者を治療するための活性成分の適用、摂取、吸入もしくは注入、または処方を指す。宿主は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）であり得る。本明細書に記載されるように、AR-12は、真菌（例えば、ヒストプラスマ・カプスラーツムおよびアスペルギルス・フミガーツス）を、低マイクロモルレベルで阻害または死滅させる。別の態様では、AR-12は、トリコフィトン・ルブルムの増殖を防止する。
本明細書で使用する「宿主内濃度」は、宿主の血液、組織または器官中の薬物（例えば、AR-12、追加の抗真菌薬）の濃度を指す。濃度は、例えば、μMで、もしくは液体についてはμg/mLで、または組織もしくは器官については等量（例えば、μg/m3）で表すことができる。一態様では、血液、組織または器官は真菌に感染している。
本明細書に記載の態様は、宿主における真菌増殖を約90%減少させるのに十分な量でAR-12を宿主に投与することにより、ヒストプラスマ・カプスラーツム、アスペルギルス・フミガーツス、およびトリコフィトン・ルブルムからなる群より選択される真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法を提供する。別の態様では、真菌増殖は約50%減少する。
この態様では、AR-12は、例えば約8μM〜24μM、または10μM〜40μMの間の血液、組織または器官濃度を達成するのに十分な量で宿主に提供され得る。この態様では、真菌増殖は、約10%〜50%阻害することができる。
さらなる態様は、真菌増殖を約50%または約100%阻害するのに十分な宿主内濃度を達成するのに十分な量でAR-12を宿主に投与することにより、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ、およびニューモシスチスからなる群より選択される1種以上の真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法を提供する。
この態様では、AR-12は、約1μg/ml〜約100μg/mlの間の宿主の血液中濃度、または組織もしくは器官中の等量濃度を達成するのに十分な量で投与され得る。別の態様では、血中濃度は、約1μg/ml〜約16μg/mlの間の宿主である。
さらなる態様は、1つ以上の追加化合物を宿主に投与することを含み、前記1つ以上の追加化合物は、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸、およびリポソームアンホテリシンBからなる群より選択される。
本明細書に記載の態様は、約1μg/ml〜約100μg/mlの間の宿主の血液中濃度、または組織もしくは器官中の等量濃度を、少なくとも約24時間、48時間または72時間にわたって達成するのに十分な量でAR-12を宿主に投与することにより、真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法を提供する。
別の態様は、宿主における真菌増殖を約50%減少させる宿主内濃度を達成するのに十分な量でAR-12を宿主に投与することにより、ニューモシスチスに感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法を提供する。
この態様では、AR-12は、約4.82μg/mlの血液中濃度、または組織もしくは器官中の等量濃度を達成するのに十分な量で宿主に投与され得る。この態様では、ニューモシスチスは、ニューモシスチス・カリニであり得る。
この態様では、AR-12は、約1.78μg/mlの血液中濃度、または組織もしくは器官中の等量濃度を達成するのに十分な量で宿主に投与され得る。この態様では、ニューモシスチスは、ニューモシスチス・ムリーナであり得る。
さらなる態様は、非アルビカンス・カンジダ真菌増殖を約50%または約100%阻害する宿主内濃度を達成するのに十分な量でAR-12を宿主に投与することにより、非アルビカンス・カンジダ真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法を提供する。
この態様では、AR-12は、約1μg/ml〜約100μg/ml、もしくは約1μg/ml〜約16μg/mlの間の宿主血液中濃度、または組織もしくは器官中の等量濃度を達成するのに十分な量で投与される。
一態様では、AR-12を、一次真菌病原体ヒストプラスマ・カプスラーツム、日和見真菌病原体アスペルギルス・フミガーツス、および皮膚糸状真菌トリコフィトン・ルブルムに対して試験した。AR-12は、3種全ての真菌の増殖を、低濃度（例えば、8〜40μM）で効果的に防止する。別の態様では、3種全ての真菌の増殖は、少なくとも約3μMの濃度で部分的に阻害され得る。現在の静真菌性抗真菌薬とは対照的に、AR-12での処理は、酵母および菌糸体（例えば、それぞれヒストプラスマ・カプスラーツムおよびアスペルギルス・フミガーツス）の死滅につながった。
本明細書に記載のさらなる態様は、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ、およびニューモシスチスからなる群より選択される1種以上の真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、宿主における真菌増殖を約100%阻害する宿主内濃度を達成するのに十分な量でAR-12を宿主に投与することを含む方法を提供する。これらの態様では、本発明者らは、国立アレルギー感染症研究所が提供する非臨床および前臨床サービスプログラムを利用した。
本明細書で使用される用語AR-12は、（C26H19F3N4Oおよび2-アミノ-N-(4-(5-(フェナントレン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド))を指し、以下の構造を有する：
用語「AR-12」には、例えば、AR-12の類似体（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８に記載されている化合物）も含まれる。
（呼吸器真菌病原体ヒストプラスマ・カプスラーツムに対するAR-12の効果）
図１Ａは、AR-12による処理後のヒストプラスマ・カプスラーツムの増殖に対する例示的な用量応答曲線を示す。AR-12の最小阻止濃度（MIC）は、用量応答曲線の直線回帰から決定した。5.4μMおよび15.9μMのAR-12濃度は、それぞれヒストプラスマ・カプスラーツム酵母増殖の50%および90%阻害をもたらした。
図１Ｂは、AR-12、フルコナゾールまたは併用による処理後のヒストプラスマ・カプスラーツムの生存率を示す。AR-12、フルコナゾール（Flc）、またはAR-12とフルコナゾールとの併用による24時間の処理後のヒストプラスマ・カプスラーツム酵母の生存率試験は、AR-12処理が真菌生存率を約1000倍低下させ、一方でフルコナゾールは真菌生存率を有意に低下させなかったことを示す。この態様では、AR-12で処理された真菌細胞を薬物の非存在下で増殖させ、いくつの生存細胞が残っているかを調べることにより、生存率を測定した。
図１Ｃは、抗真菌薬処理後のヒストプラスマ・カプスラーツム酵母の生存率染色を示す。AR-12またはフルコナゾールで24時間処理した後のヒストプラスマ・カプスラーツム酵母の可視化は、AR-12処理が酵母生存率の喪失をもたらし（臭化エチジウム染色；赤色で示される）、一方でフルコナゾール処理単独では、ただ静真菌性であるだけであり、酵母の増殖を停止させるがまだ生存能力がある状態のままにする（フルオレセイン染色；緑色で示される）ことを示す。
（日和見真菌病原体アスペルギルス・フミガーツスに対するAR-12の効果）
図２Ａは、AR-12で処理したアスペルギルス・フミガーツス菌糸体の用量応答増殖曲線の一例である。AR-12の最小阻止濃度（MIC）は、用量応答曲線の直線回帰から決定した。この態様では、3.1μMおよび8.6μMのAR-12濃度は、それぞれアスペルギルス・フミガーツス菌糸体増殖の50%および90%阻害をもたらす。
図２Ｂは、抗真菌剤による処理後の相対菌糸体増殖を示すグラフである。抗真菌薬の除去後の菌糸体増殖の回復は、AR-12およびアンホテリシンBによる処理後に生存能力のあるアスペルギルス・フミガーツス菌糸体を示さないが、静真菌薬であるカスポファンギンおよびボリコナゾールによる処理は、菌糸を生存能力のある状態のままにする。アスペルギルス・フミガーツス菌糸体を12時間処理した後、薬物を除去し、菌糸体をさらに24時間インキュベートした後、発色基質MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-臭化2,5-ジフェニルテトラゾリウム)の、そのホルマザン(5-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-1,3-ジフェニルホルマザン)への代謝還元により、菌糸体増殖を測定する。
図３は、トリコフィトン・ルブルム菌糸体の増殖に対するAR-12の例示的な用量応答曲線である。AR-12の最小阻止濃度（MIC）は、用量応答曲線の直線回帰から決定した。4.5μMおよび11.3μMのAR-12濃度は、それぞれトリコフィトン・ルブルム菌糸体増殖の50%および90%阻害をもたらす。
さらなる態様は、1つ以上の追加化合物（例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸、およびリポソームアンホテリシンB）を宿主に投与することを提供する。
さらに別の態様は、真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、AR-12を、約1μg/ml〜約100μg/mlの間の濃度で、少なくとも約24時間にわたって宿主に投与することを含む方法を提供する。AR-12はまた、少なくとも約48時間または少なくとも72時間以上宿主に投与され得る。
さらなる態様は、ニューモシスチスに感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、宿主における真菌増殖を約50%減少させる宿主内濃度を達成するのに十分な量でAR-12を宿主に投与することを含む方法を提供する。一態様では、AR-12は、約4.82μg/mlの濃度で投与される。
別の態様では、ニューモシスチスは、ニューモシスチス・カリニである。この態様では、AR-12は、約1.78μg/mlの宿主内濃度を達成するのに十分な量で投与され得る。別の態様では、ニューモシスチスは、ニューモシスチス・ムリーナである。この態様は、1つ以上の追加化合物（例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸、およびリポソームアンホテリシンB）を宿主に投与することをさらに含むことができる。
一態様では、AR-12を、ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、カンジダ、クリプトコッカスおよびブラストマイセスに対して試験した。別の態様では、AR-12を、C.パラプシローシス、C.クルセイ、C.グラブラタ、C.ギリエルモンディイおよびC.ネオフォルマンスに対して試験した。AR-12は、これらの真菌の増殖を、1μg/ml〜約100μg/mlまたは1〜約100μg/mlの範囲の濃度で効果的に防止する。これらのデータはさらに、C.パラプシローシス、C.クルセイ、C.グラブラタ、およびC.ギリエルモンディイを含むが、これらに限定されない非アルビカンス・カンジダ種の増殖を、AR-12が効果的に防止することを証明する。
別の態様では、ニューモシスチス真菌の増殖は、少なくとも約1μg/ml〜約100μg/mlの濃度で部分的に阻害され得る。この態様では、AR-12は、1〜約24時間、24〜約48時間、48時間〜約72時間、または72時間〜192時間投与され得る。さらに別の態様では、AR-12は、少なくとも1μg/mlの量で、少なくとも72時間投与される。
以下の表１に示すように、AR-12を、陽性対照ポサコナゾール（POS）およびボリコナゾール（VORI）とともに、表示の真菌分離株に、CLSI M38-A2方法論（例えば、M38-A2, Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard - Second Edition, Clinical Laboratory Standards Institute, April 2008）を用いて提供し、最小阻止濃度（MIC）を計算した。表示の真菌および菌株のMIC（表示の真菌の50%を死滅させるのに必要な薬物の量および真菌の100%を死滅させるのに必要な量についてのμg/mlでの濃度）が提供される。各真菌類のばく露時間も以下に示す。用語「ND」は、「未決定」を意味する。ボリコナゾール（VORI）およびポサコナゾール（POS）の、リゾプス・オリザエおよびアポフィソマイセス（24時間）、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・ソラニおよびロメントスポラ・プロリジカン（48時間）、ならびにスケドスポリウム・アピオスペルマム（72時間）に対するMICは、増殖対照と比較して100%増殖阻害として決定された。ブラストマイセス・デルマチチジスを、マクロ希釈法（例えば、National Committee for Clinical Laboratory Standards (Document M27-P)）を用いて試験し、96時間で80%の増殖阻害として読み取った。
以下の表２および３に示すように、AR-12は、ニューモシスチス・カリニおよびニューモシスチス・ムリーナのin vitro ATP活性を、時間依存的におよび用量依存的に減少させた。一態様では、AR-12を、10.23mgの1回の輸送で受け取り、光にばく露させることなく4℃で保存した。試験の直前に、化合物を、50mg/mlの保存溶液用に100% DMSOに溶解させた。100、10、1および0.1μg/mlの連続希釈を、20%ウマ血清、1% MEMビタミン溶液、1% MEM NEAA、および2,000単位/ml Pen-Strepを含有するRPMI-1640中で行った。陰性対照は、培地単独および10μg/mlアンピシリンであった。陽性対照は、1μg/mlのイセチオン酸ペンタミジンであった。AR-12を、上記濃度でルシフェリン／ルシフェラーゼ反応干渉について試験し、クエンチング効果がないことが判明した。
凍結保存および特徴付けされた、ラット肺組織から分離されたP.カリニ（Pc）およびマウス肺組織から分離されたP.ムリナ（Pm）を、最終体積500μlおよび最終濃度5×107核/ml Pcおよび5×106 Pmの48ウェルプレートの三重ウェルに分配した。対照およびAR-12希釈液を添加し、36℃、5% CO2でインキュベートした。24、48および72時間で、ウェル容積の10%を除去し、Perkin Elmer ATP-liteMルシフェリン-ルシフェラーゼアッセイを用いてATP含量を測定した。試料のATP含量により生成された発光を、BMG PolarStar optima分光光度計により測定した。各群の試料を最終アッセイ日に鏡検し、細菌の存在を除外した。
バックグラウンド発光を差し引いて、二重アッセイの三重ウェル測定値を平均した。毎日の測定値について、全ての群についてATPの%減少を計算した：実験-実験／対照×100。50%阻害濃度（IC50）を、INSTAT線形回帰プログラムで計算した。
別の態様では、P.カリニに対するAR-12の72時間IC50は、P.カリニおよびP.ムリナについてそれぞれ4.82μg/mlおよび1.78μg/mlであった。
表４は、MICの、非アルビカンス・カンジダ種を含むカンジダ種およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスに対する、それぞれ24時間および72時間での測定値を提供する（表４）。「FLU」はフルコナゾールを意味し、「POS」および「VOR」は、それぞれポサコナゾールおよびボリコナゾールを意味する。
表４に示されるように、AR-12は、C.パラプシローシス、C.クルセイ、C.グラブラタ、およびC.ギリエルモンディイを含むが、これらに限定されない非アルビカンス・カンジダ種に対して有意な増殖阻害効果を有する。
表５は、MICの、リゾプス・オリザエ、アスペルギルスおよびフザリウムならびにスケドスポリウム種に対する、それぞれ24、48、および72時間での測定値を提供する（表５）
ブラストマイセス・デルマチチジスおよびコクシジオイデス種に対するMICを、48〜168時間で読み取った（表６）。
AR-12は、本明細書に記載のように、経口的に、非経口的に（IV、IM、デポ-IM、SQ、およびデポ-SQ）、舌下に、鼻腔内に（吸入）、髄腔内に、局所的に、肺系または気道において（例えば、噴霧、エアロゾル）または直腸内に投与され得る。当業者に知られている剤形は、本明細書に記載のAR-12の送達に適している。
AR-12は、経口投与用のクリーム、ゲル、懸濁液、錠剤、カプセルもしくはエリキシル剤、または非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液などの適切な医薬製剤に製剤化され得る。AR-12は、当技術分野で知られている技術および手順を用いて医薬組成物に製剤化され得る。
一態様では、約0.1〜1000mg、約5〜約100mg、もしくは約10〜約50mgのAR-12、または生理学的に許容される塩またはエステルは、生理学的に許容される溶媒、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、鎮痛剤、安定剤、香味剤などと共に、承認された薬務により要求される単位剤形で配合され得る。AR-12を含む組成物または調製物中の活性物質の量は、適切な用量および濃度が、宿主において指示範囲で得られるような量である。
別の態様では、組成物は単位剤形で製剤化することができ、各用量は、約1〜約1000mg、約1〜約500mg、または約10〜約100mgの活性成分を含む。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物用の単位用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と共に含む。
一態様では、AR-12単独またはAR-12と1つ以上の追加の活性または不活性成分とを、適切な薬学的に許容される担体と混合し、組成物を形成する。化合物（単数または複数）を混合または添加すると、得られる混合物は、クリーム、ゲル、溶液、懸濁液、エマルションなどであってもよい。リポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として使用されてもよい。これらは、当業者に知られている方法に従って調製され得る。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択された担体または溶媒中の化合物の溶解性を含む多くの因子に依存する。一態様では、有効濃度は、治療される疾患、障害または状態の少なくとも1つの症状を軽減または緩和するのに十分なものであり、経験的に決定され得る。
本明細書に記載のAR-12の投与に適した医薬担体または媒体には、特定の投与様式に適した任意の担体が含まれる。さらに、活性物質を、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または所望の作用を補うか、もしくは他の作用を有する物質と混合することもできる。化合物は、組成物中で唯一の薬学的に活性な成分として製剤化されてもよく、または他の活性成分と組み合わされてもよい。
別の態様では、AR-12が不十分な溶解性を示す場合、可溶化のための方法が使用され得る。そのような方法は知られており、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの共溶媒の使用、TWEENなどの界面活性剤の使用、および重炭酸ナトリウム水溶液中の溶解が含まれるが、これらに限定されない。塩またはプロドラッグなどの化合物の誘導体もまた、有効な医薬組成物の製剤化に使用されてもよい。
化合物の濃度は、化合物が投与される目的である障害の少なくとも1つの症状を軽減または緩和する投与量の送達に有効なものである。典型的には、組成物は単回投与用に製剤化される。
別の態様では、本明細書に記載のAR-12は、徐放性製剤またはコーティングなどの、身体からの迅速な排出からそれらを保護する担体を用いて調製されてもよい。そのような担体には、マイクロカプセル化送達系などがあるが、これに限定されない制御放出製剤が含まれる。活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用なしで、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容される担体に含めることができる。治療有効濃度は、治療される障害についての既知のin vitroおよびin vivoモデル系において化合物を試験することにより、経験的に決定されてもよい。
別の態様では、本明細書に記載のAR-12および組成物を、複数または単一の用量容器に封入することができる。封入された化合物および組成物は、例えば、使用のために組み立てることができる構成成分を含むキットで提供され得る。例えば、凍結乾燥形態のAR-12および適切な希釈剤は、使用前の組み合わせのために、分離した成分として提供されてもよい。キットは、AR-12と同時投与のための第2治療剤とを含み得る。AR-12および第2治療剤は、別々の構成成分として提供されてもよい。キットは、複数の容器を含んでいてもよく、各容器は、本明細書に記載のAR-12の1つ以上の単位用量を保持する。一態様では、容器は、所望の投与様式に適合させることができ、経口投与用の懸濁液、錠剤、ゲルカプセル、徐放性カプセルなど；非経口投与用のデポ製剤、事前充填シリンジ、アンプル、バイアルなど；および局所投与用のパッチ、メディパッド、ゲル、懸濁液、クリームなどが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物中のAR-12の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、および排泄速度、投与スケジュール、および投与量、ならびに当業者に知られている他の因子に依存する。
別の態様では、活性成分は一度に投与されてもよく、または時間を置いて投与されるいくつかのより少ない用量に分割されてもよい。正確な用量および治療期間は、治療される疾患と相関し、既知の試験プロトコルを使用して、またはin vivoもしくはin vitro試験データからの外挿により、経験的に決定され得ることが理解される。濃度および用量の値は、緩和すべき状態の重篤度により変化し得ることにも留意されたい。任意の特定の被験体にとって、特定の投与計画は、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する専門家の判断に従って、経時的に調整されるべきであることと、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解される。
経口投与が望ましい場合、化合物を、胃の酸性環境から保護する組成物中に提供することができる。例えば、組成物を、胃内でのその完全性を維持し、活性化合物を腸内に放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化されてもよい。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むことになり、錠剤に圧縮されるか、またはゼラチンカプセルに封入され得る。経口治療投与の目的で、活性化合物または複数の化合物は、賦形剤とともに取り込まれ、錠剤、カプセルまたはトローチの形態で使用され得る。薬学的に適合性の結合剤およびアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、任意の以下の成分または類似の性質の化合物を含むことができる：結合剤、例えば、限定されないが、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、微晶質セルロース、デンプン、またはラクトース；崩壊剤、例えば、限定されないが、アルギン酸およびコーンスターチ；潤滑剤、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えば、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；ならびに香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはフルーツ香料。
投与単位剤形がカプセルである場合、これは、上記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、投与単位剤形は、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の物質、例えば糖および他の腸溶性物質のコーティングを含有することができる。化合物を、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の防腐剤、染料および着色剤、および香味料を含有してもよい。
活性物質は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補う物質と混合することもできる。AR-12は、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、または化粧品と組み合わせて使用することができる。
一態様では、非経口、皮内、皮下、吸入または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、任意の以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、固定油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油などの天然植物油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪族溶媒、アルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩；ならびに張性調節剤、例えば、塩化ナトリウムおよびデキストロース。非経口製剤を、ガラス、プラスチック、または他の適切な材料で作られたアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに封入することができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤などを、必要に応じて組み込むことができる。
静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与される場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エタノール、N-メチルピロリドン、界面活性剤およびそれらの混合物などの増粘剤および可溶化剤を含む溶液が挙げられるが、これに限定されない。組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として適切であり得る。これらは、当技術分野で知られている方法に従って調製することができる。
別の態様では、AR-12は、徐放性製剤またはコーティングなどの、身体からの迅速な排出から化合物を保護する担体を用いて調製されてもよい。そのような担体には、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系、ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーなどがあるが、これに限定されない制御放出製剤が含まれる。そのような製剤の調製方法は、当業者に知られている。
さらに別の態様では、本開示の方法において使用される化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与され得る。経口投与される場合、本開示の方法において使用される化合物は、当業者によく知られている経口投与用の通常の剤形で投与することができる。これらの剤形は、錠剤およびカプセル剤の通常の固体単位剤形、ならびに溶液、懸濁液およびエリキシルなどの液体剤形を含む。固体剤形が使用される場合、本明細書に記載の方法で使用される化合物が1日1回または2回のみ投与される必要があるように、それらは持続放出型であってもよい。
剤形は、1日に1、2、3、または4回、患者に投与することができる。本明細書に記載のAR-12は、1日3回以下、さらには1回もしくは2回、または1日おきに投与することができる。
「治療有効量」および「治療有効期間」という用語は、新生細胞増殖を減少させるのに有効な用量および期間での治療を意味するために使用される。上記のように、そのような投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内または直腸内であり得る。一態様では、全身投与する場合、治療組成物は、約0.1μM〜約20μMの化合物の血液中濃度を達成するのに十分な用量で投与することができる。局所投与の場合、これよりもはるかに低い濃度が有効であり、はるかに高い濃度が許容され得る。当業者は、AR-12のより低い有効濃度をもたらすそのような治療効果が、治療される組織、器官、または特定の動物もしくは患者に依存して大きく変化し得ることを理解するであろう。患者は1回の用量で開始することができるが、患者の状態が変化するにつれてその用量は変化し得ることも理解される。
当業者には明らかであるように、投与の正確な用量および頻度は、投与される開示の方法において使用される特定の化合物、治療される特定の状態、治療されている状態の重篤度、年齢、体重、特定の患者の一般的な身体的状態、ならびに個体が服用している可能性があり、当技術分野の熟練した投与する医師にはよく知られている他の薬物療法に依存する。
本明細書に記載の全ての要素が必要とは限らない。実際に、本発明者らが請求項によってのみ限定されることを意図する本明細書に記載の方法の多数の追加的な用途および変形を、当業者は見出すであろう。本明細書で引用した全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
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Claims (23)

  1. ヒストプラスマ・カプスラーツム、アスペルギルス・フミガーツス、およびトリコフィトン・ルブルムからなる群より選択される真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、前記宿主における真菌増殖を約90%減少させるのに十分な量で、AR-12を前記宿主に投与することを含む方法。
  2. 前記真菌増殖が約50%低減される、請求項１に記載の方法。
  3. 約10μM〜40μMの間の血液、組織、または器官濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が前記宿主に提供される、請求項２に記載の方法。
  4. 約8μM〜24μMの間の血液、組織、または器官濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が前記宿主に提供される、請求項２に記載の方法。
  5. 真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、約3μM〜8μMの間の血液、組織または器官濃度を達成するのに十分な量で、AR-12を前記宿主に投与することを含み、真菌増殖が約10%〜50%の間で阻害される方法。
  6. ペシロマイセス、リゾプス、フザリウム、スケドスポリウム、ロメンテスポラ、アポフィソマイセス、コクシジオイデス、ブラストマイセス、非アルビカンス・カンジダ、およびニューモシスチスからなる群より選択される1種以上の真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、真菌増殖を約100%阻害するのに十分な宿主内濃度を達成するのに十分な量で、AR-12を前記宿主に投与することを含む方法。
  7. 前記真菌増殖が約50%低減される、請求項６に記載の方法。
  8. 約1μg/ml〜約100μg/mlの間の前記宿主の血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が投与される、請求項６に記載の方法。
  9. 約1μg/ml〜約16μg/mlの間の前記宿主の血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が投与される、請求項７に記載の方法。
  10. 1つ以上の追加化合物を前記宿主に投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法であって、前記1つ以上の追加化合物が、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸、およびリポソームアンホテリシンBからなる群より選択される、方法。
  11. 真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、約1μg/ml〜約100μg/mlの間の前記宿主の血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を、少なくとも約24時間にわたって達成するのに十分な量で、AR-12を前記宿主に投与することを含む方法。
  12. AR-12が、少なくとも約48時間投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. AR-12が、少なくとも72時間投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. ニューモシスチスに感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、前記宿主における真菌増殖を約50%減少させる前記宿主内濃度を達成するのに十分な量で、AR-12を前記宿主に投与することを含む方法。
  15. 約4.82μg/mlの血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が前記宿主に投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ニューモシスチスが、ニューモシスチス・カリニである、請求項１５に記載の方法。
  17. 約1.78μg/mlの血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が前記宿主に投与される、請求項１４に記載の方法。
  18. 前記ニューモシスチスが、ニューモシスチス・ムリーナである、請求項１７に記載の方法。
  19. 1つ以上の追加化合物を前記宿主に投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法であって、前記1つ以上の追加化合物が、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾニウム、テルビナフィン、ナイスタチン、アモロルフィン、グリセオフルビン、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、タバボロール、エフィナコナゾール、アンホテリシンBデオキシコール酸、およびリポソームアンホテリシンBからなる群より選択される、方法。
  20. 非アルビカンス・カンジダ真菌に感染した宿主における真菌増殖を阻害する方法であって、非アルビカンス・カンジダ真菌増殖を約100%阻害する前記宿主内濃度を達成するのに十分な量で、AR-12を前記宿主に投与することを含む方法。
  21. 前記真菌増殖が約50%低減される、請求項２０に記載の方法。
  22. 約1μg/ml〜約100μg/mlの間の前記宿主血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を達成するのに十分な量で、AR-12が投与される、請求項２０に記載の方法。
  23. AR-12が、約1μg/ml〜約16μg/mlの間の前記宿主血液中の濃度、または組織もしくは器官中で同じ濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項２２に記載の方法。
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