MX2010011678A - Metodos de tratamiento de infecciones micoticas. - Google Patents

Metodos de tratamiento de infecciones micoticas.

Info

Publication number
MX2010011678A
MX2010011678A MX2010011678A MX2010011678A MX2010011678A MX 2010011678 A MX2010011678 A MX 2010011678A MX 2010011678 A MX2010011678 A MX 2010011678A MX 2010011678 A MX2010011678 A MX 2010011678A MX 2010011678 A MX2010011678 A MX 2010011678A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
compound
optionally substituted
halogen
aryl
Prior art date
Application number
MX2010011678A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Lewis
Michael David Lafleur
Original Assignee
Univ Northeastern
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Northeastern filed Critical Univ Northeastern
Publication of MX2010011678A publication Critical patent/MX2010011678A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Se describen los métodos de identificación de compuestos que potencian la actividad de agentes micóticos, los potenciadores identificados por estos métodos y los métodos de uso de potenciadores para tratar infecciones micóticas.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE INFECCIONES MICÓTICAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisio con número de serie 61/046,953, presentada el 22 de abril de ontenido se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a medicina, y muy particularm iento de infecciones micóticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN olímero. Son de crecimiento lento y muchas están en la fase est recimiento. Pueden ser formadas por la mayoría de los patógen ue todos. De conformidad con la CDC, 65% de todas las infecci stados Unidos son causadas por biopelículas que pueden ser f patógenos comunes. La matriz de exopolímero de biopelícula ra células inmunes, y las células persistentes que están contenid elícula pueden sobrevivir al fuerte ataque de tratamiento con anti sistema inmunológico. Cuando los niveles de antimicóticos dis s células persistentes pueden repoblar la biopelícula, que des as células planctónicas, produciendo una infección de bi rrente. Las infecciones de biopelícula de hongos son al lcitrantes al tratamiento con antimicóticos. Por lo tanto, no hay n rapia adecuada contra estas infecciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN o una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuti table del mismo, en donde cada Ri es independientemente -OH,-(0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2l -NH-ami (0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al onalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcion ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcion ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o un onalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, inhibiendo así el crecimiento de, o matando, el hongo. en donde Ri es -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquilo, -NH ilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NHC S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un he miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, rocido de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con geno, OH, NH2, o carbonilo.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, Ri es OH, En otras modalidades más, Ri es -NHalquilo.
En otras modalidades más, Ri es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, Ri es un heterociclo d bros.
En otra modalidad, Ri es un heterociclo de 5 m ituido con un carbonilo. tables de los mismos, en donde cada Ri es independientemente -OH.-(0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -NH-ami (0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alqu¡lo, en donde el al onalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcion ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustitu ilo, halógeno, OH, o NH2) o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcion ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o onalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, Ri es un alquilo, opcionalmente s alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, Ri es un alquilo sustituido con NH2.
En algunas modalidades, el compuesto potenciador po idad del agente antimicótico. En algunas modalidades, el co ormans, Cryptococcus albidus, y Cryptococcus laurentii)] Hist ulatum var. capsulaturrr, Histoplasma capsulatum var. coccidioides brasiliensis\ Sporothrix schenckii; Absidia cor omucor pusillus] y Rhizopus arrhizus.
En algunas modalidades, el hongo es un hongo recalcitr modalidades, el hongo es una biopelícula de hongo. E alidades adicionales, el hongo comprende células persistentes.
En ciertas modalidades, el agente antimicótico es anfote imidazol (v.gr., miconazol), clotrimazol, fluconazol, ¡tra conazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, casp fungina, FK463, anidulafungina (LY303366), hidroxistilbami ocitosina, flucitosina, yoduro, terbinafine, Nystatin, griseof pirox.
En otro aspecto, la invención se refiere a un mé miento de una infección micótica en un sujeto que necesita el m o una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuti table del mismo, en donde cada Ri es independientemente -OH,-(0)alquilo, -NH2l -NH-alquilo, -N(alquilo)2) -NH-ami (0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al onalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcio ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o un onalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, tratando así la infección micótica.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula la: miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, rociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con geno, OH, NH2, o carbonilo.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, R1 es OH, En otras modalidades más, R1 es -NHalquilo.
En otras modalidades más, R1 es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, R1 es un heterociclo d mbros.
En otra modalidad, R1 es un heterociclo de 5 ituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula Ib: R1 ionalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció tituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció tituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, Ri es H2.
En otras modalidades, R1 es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, R1 es un alquilo sustituido con NH2.
En algunas modalidades, el compuesto potenciador p vidad del agente antimicótico. En algunas modalidades, el c nciador no es un compuesto antimicótico.
En ciertas modalidades, la infección micótica compren de los siguientes: un miembro del género Aspergillus (v.gr. , A us, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus En algunas modalidades, el hongo es un hongo recalcit s modalidades, el hongo es una biopelícula de hongo. alidades adicionales, el hongo comprende células persistentes.
En ciertas modalidades, el agente antimicótico es anfot imidazol (v.gr., miconazol), clotrimazol, fluconazol, itr conazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, casp fungina, FK463, anidulafungina (LY303366), hidroxistilbami rocitosina, flucitosina, yoduro, terbinafine, Nystatin, griseof pirox.
En algunas modalidades, la infección micótica es asp tomicosis, candidiasis (v.gr., aftas orales o vaginitis), coccidioid ococosis, histoplasmosis, paracocidiomicosis, esporotric micosis. En algunas modalidades, la infección micótica está aso atéter, una prótesis ortopédica, o una válvula del corazón.
En otro aspecto, la invención se refiere a un m o una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuti ptable, en donde cada Ri es independientemente -OH,- (0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2) -NH-ami C(0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al ionalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o un nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, tratando así la vaginitis recurrente en el sujeto. En alidades, la vaginitis recurrente comprende Candida albicans. alidades, la vaginitis recurrente comprende Candida albican istentes.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula ilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH l(S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente S (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, rociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con geno, OH, NH2, o carbonilo.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, R1 es OH, En otras modalidades más, R1 es -NHalquilo.
En otras modalidades más, R1 es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, R1 es un heterociclo d mbros.
En otra modalidad, R1 es un heterociclo de 5 tituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula en donde cada Ri es independientemente -OHt- (0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -NH-ami C(0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilot en donde el al ionalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o onalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, Ri es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, Ri es un alquilo sustituido con NH2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método pa recimiento de, o matar, un hongo, el método comprendiendo acto el hongo con un compuesto potenciador de la fórmula I: C(0)alqu¡lo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al ionalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o un nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, inhibiendo así el crecimiento de, o matando, el hongo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula la: la y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, En otras modalidades, Ri es OH, En otras modalidades más, Ri es -NHalquilo.
En otras modalidades más, Ri es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, Ri es a heterociclo d mbros.
En otra modalidad, Ri es un heterociclo de 5 ituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula Ib: Ib y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, R1 es NH2.
En otras modalidades, R1 es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, R1 es un alquilo sustituido con NH2.
En ciertas modalidades, el hongo es uno o más ientes: un miembro del género Aspergillus (v.gr.} Aspergillu ergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, A r, y Aspergillus terreus)] Blastomyces dermatitidis] un miembro d dida (v.gr., Candida albicans, Candida glabrata, Candida t dida parapsilosis, Candida krusei, y Candida guillermondii) COC itis] un miembro del género Cryptococcus {v.gr, Cryp ormans, Cryptococcus albidus, y Cryptococcus laurentii); His sulatum var. capsulatum] Histoplasma capsulatum var. coccidioides brasiliensis] Sporothrix schenckii] Absidia cor o una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuti ptable del mismo, en donde cada Ri es independientemente -OH,- (0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -NH-ami C(O)alquik , -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al nalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o un nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, tratando así la infección micótica. v en donde Ri es -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquilo, -N ilo, -N(alquilo)2l -NH-aminoácido, -NHC(O)alquik), -NH (S(0)2)alquilot en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, rociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con geno, OH, NH2, o carbonilo.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, R1 es OH, En otras modalidades más, R1 es -NHalquilo.
En otras modalidades más, R1 es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, R1 es un heterociclo d mbros.
En otra modalidad, R1 es un heterociclo de 5 ituido con un carbonilo. ptables de los mismos, en donde cada Ri es independientemente -OH.- (0)alquilo, -NH2l -NH-alquilo, -N(alquilo)2í -NH-am C(0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al ionalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció tituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonita, o nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, Ri es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, R-i es un alquilo sustituido con NH2.
En ciertas modalidades, la infección micótica compren de los siguientes: un miembro del género Aspergillus (v.gr., A mbifera; Rhizomucor pusillus; y Rhizopus arrhizus.
En algunas modalidades, el hongo es un hongo recalcit s modalidades, el hongo es una biopelícula de hongo. alidades adicionales, el hongo comprende células persistentes.
En algunas modalidades, la infección micótica es asp tomicosis, candidiasis (v.gr., aftas orales o vaginitis), coccidioid ococosis, histoplasmosis, paracoccidiomicosis, esporotric micosis. En algunas modalidades, la infección micótica está asoc atéter, una prótesis ortopédica o una válvula del corazón.
En otro aspecto, la invención se refiere a un mé miento de vaginitis recurrente en un sujeto, el método compr inistrar al sujeto una cantidad efectiva de miconazol en combina cantidad efectiva de potenciador compuesto de la fórmula I: Ri ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, < o un ¡onalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, tratando así la vaginitis recurrente en el sujeto. En alidades, la vaginitis recurrente comprende Candida albicans. alidades, la vaginitis recurrente comprende Candida albican istentes.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula la: la sales, hidratos, solvatos En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, R1 es OH, En otras modalidades más, R1 es -NHalquilo.
En otras modalidades más, R1 es -N(alquilo)2- En una modalidad adicional, R1 es un heterociclo d mbros.
En otra modalidad, R1 es un heterociclo de 5 ituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula Ib: Ib ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, R1 es NH2.
En otras modalidades, R1 es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o IMH2.
En otra modalidad, R1 es un alquilo sustituido con IMH2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un m miento o prevención de candidiasis oral en un sujeto, el prendiendo administrar al sujeto una cantidad efectiva de mico binación con una cantidad efectiva de potenciador compues ula I: ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o un ionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2, tratando o previniendo así la candidiasis oral en el s nas modalidades, la candidiasis oral comprende Candida albi s modalidades, la candidiasis oral comprende Candida albican istentes.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula la: la y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde R1 es -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquilo, -N En otras modalidades más, Ri es -NHalquilo.
En otras modalidades más, Ri es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, R<\ es a heterociclo d mbros.
En otra modalidad, Ri es un heterociclo de 5 ituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula Ib: Ib y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, R1 es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, R1 es un alquilo sustituido con NH2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un m miento de a infección micótica de un dispositivo médico, el prendiendo administrar al sujeto una cantidad efectiva de mico binación con una cantidad efectiva de potenciador compues ula I: o una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuti ptable del mismo, tratando así la infección micótica del dispositivo. En alídades, la infección comprende Candida albicans. E alidades, la infección comprende células persistentes de cans.
En algunas modalidades, el dispositivo médico es un prótesis ortopédica, o una válvula del corazón.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula la: la y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde R-, es -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquilo, -N En otras modalidades más, Ri es -NHalquilo.
En otras modalidades más, Ri es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, Ri es a heterociclo d mbros.
En otra modalidad, Ri es un heterociclo de 5 ituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula Ib: Ib y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, Ri es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, R1 es un alquilo sustituido con NH2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para imiento de, o matar, un hongo de C. albicans, el método compr er en contacto el hongo con una cantidad efectiva de (i) u icótico; y (¡i) uno o más compuestos potenciadores de la fórmula I: o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptabl os, inhibiendo así el crecimiento de, o matando, el hongo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula la: la y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde Ri es -OH,-OC(0)H, -OC(0)alqu¡lo, -N ilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde e( alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, rociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con ituido con un carbonilo.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula rmula Ib: Ib y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde cada Ri es independientemente -OH.- (0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -NH-am C(0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al nalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció esita el mismo, el método comprendiendo administrar al su tidad efectiva de (i) un agente antimicótico, en combinación co tidad efectiva de uno o más compuestos potenciadores de la fórm I les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los misr en donde cada R-i es independientemente -OH,- (0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -NH-am C(0)alqu¡lo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al nalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció tituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéut ptables de los mismos, en donde es -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquilo, -N ilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, rociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con geno, OH, NH2, o carbonilo.
En algunas modalidades, Ri es NH2.
En otras modalidades, Ri es OH, En otras modalidades más, Ri es -NHalquilo.
En otras modalidades más, Ri es -N(alquilo)2.
En una modalidad adicional, Ri es a heterociclo d mbros. y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde cada Ri es independientemente -OH,- (0)alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -NH-ami C(0)alquilo, -NHC(0)arilo, -NH(S(0)2)alquilo, en donde el al ionalmente sustituido, -NH(S(0)2)arilo, en donde el arilo es opció ituido, o un heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opció ituido con alquilo, halógeno, OH, NH2, o carbonilo, o nalmente sustituido con alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En algunas modalidades, R1 es NH2.
En otras modalidades, R1 es un alquilo, opcionalmente alquilo, halógeno, OH, o NH2.
En otra modalidad, R1 es un alquilo sustituido con NH2.
Las siguientes figuras se presentan para el prop A sobrevivientes después del tratamiento con clorhexidina.
La figura 2 es una representación gráfica del número d evivientes después del tratamiento con anfotericina B o clorhexidi La figura 3 es una representación gráfica del número d evivientes después del tratamiento con anfotericina B, clorhexidi binación de anfotericina B y clorhexidina.
La figura 4A es una representación digital de una micro las planctónicas C. albicans vivas.
La figura 4B es una representación digital de una micro las planctónicas C. albicans muertas después del tratami tericina B.
La figura 4C es una representación digital de una micro biopelícula de C. albicans no tratada.
La figura 4D es una representación digital de una micro biopelícula de C. albicans tratada con anfotericina B durante 18 h combinación con miconazol.
La figura 8A es una representación gráfica de aislados . albicans tratados con anfotericina B o clorhexidina.
La figura 8B es una representación gráfica de biopelícul ans de cepas hip no tratadas o tratadas con AC17, miconazo binación de AC17 y miconazol.
La figura 9A es una representación gráfica del efecto e la formación de biopelícula de suspensiones celulares de C. albi La figura 9B es una representación gráfica de la C miento de cultivos de cultivos de C. albicans tratados o no trata 7.
La figura 10A es a representación de una micrografía d . albicans no tratadas.
La figura 10B es a representación de una micrografía d . albicans tratadas con AC17.
La figura 12B ilustra representaciones de micrografías d . albicans UZ24 que crecen en ausencia o presencia de AC17.
La figura 12C ilustra representaciones de micrografías d . albicans UZ43 que crecen en ausencia o presencia de AC17.
La figura 12D ilustra representaciones de micrografías d . albicans UZ149 que crecen en ausencia o presencia de AC17.
La figura 13A es una representación de una micro las de cepa UZ149 de C. albicans que crecen en medio YPD a 37 La figura 13B es una representación de una micro las de cepa UZ149 de C. albicans que crecen en presencia de d edio YPD a 37°C.
La figura 13C es a representación de una micrografía d epa UZ149 de C. albicans que crecen en medio YPD a 37°C de diluidas 1 :500.
La figura 13D es a representación de una micrografía DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se refiere, por lo menos en parte, a la iden ompuestos antimicóticos usando métodos de determinación sele de dichos compuestos para tratar infecciones micóticas.
Definiciones Los compuestos de esta descripción incluyen cualquier posibles isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diaester orneros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los lo tanto, los términos "compuesto" y "compuestos", como se us cripción, se refieren a los compuestos de esta descripción y cua s los posibles isómeros, estereoisómeros, enan stereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, y os mismos.
Los artículos "un" y "una" se usan en esta descripc rirse a uno o más de uno (es decir, por lo menos uno) d atical del artículo. A manera de ejemplo "un elemento" sig entó o más de un elemento.
El término "o" se usa en esta descripción para significar, cambiablemente con el término "y/o", a menos que se indique otr El término "aproximadamente" se usa en esta descrip ificar un valor -o + 20% de un valor numérico dado. Por oximadamente 60%" significa un valor entre 60-20% de 60 y 60 es decir, entre 48% y 72%).
Los términos "alquilo" y "alq", a menos que s ecíficamente de otra manera, se refiere a un radical alcano d a o ramificada (hidrocarburos), que puede ser completamente o- o polinsaturado, y puede incluir radicales divalentes, que tien ximadamente 15 átomos de carbono. Ejemplos de radic inilo, butinilo, y homólogos e isómeros superiores. El término "a " se refiere a un alquilo que tiene de 1 a aproximadamente m át ono. El grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido con u ituyentes, v.gr., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto disp n, como se define más adelante.
El término "arilo", a menos que se defina específica manera, se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos cíclicos q a 5 anillos aromáticos, incluyendo grupos monocíclicos o bicícli o fenilo, bifenilo o naftilo. En donde contienen dos o má áticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pu os en un solo punto (es decir, bifenilo), o fusionados (v.gr. ntrenilo y similares). El grupo arilo puede ser opcionalmente susti más sustituyentes, v.gr., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto más de los sustituyentes descritos bajo la definición de "sustituid ituyentes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a nitro, ciclo licos, que contienen por lo menos un heteroátomo tal como N, S o piridina o quinolina. En donde contienen dos o más anillos ar íclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden ser unid punto (v.gr., fenil-piridina), o fusionados (v.gr., quinolina y simil o arilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más susti .; 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Ademá ituyentes descritos bajo la definición de "sustituido", otros susti ativos incluyen pero no se limitan a nitro, cicloalquilo o ci ituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, ciano, alquilo cos fusionados, cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fu rociclo fusionado y arilo fusionado, y aquellos grupos men riormente como sustituyentes alquilo ilustrativos. Los susti den ser como tales opcionalmente sustituidos.
Los términos "heterocilco" y "heterocíclicos", a meno na específicamente de otra manera, se refieren a grupos ionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pue ionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede ser unid la molécula en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del ma de anillo. Grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos no se limitan a azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, anilo, dioxolanilo, oxatiolanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imid azolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, idina, diazetidina, tiolanilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, ¡s azolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, pi razinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodi azepinilo, azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, zinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, t hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiam orfolinilsulfona, 1 ,3-dioxolano y tetrahidro-1 ,1-dioxotienilo y pos heterocíclicos bicíclicos ilustrativos incluyen, pero no s pos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluyen pero no se l azolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xa ilares.
Un grupo heterocíclico puede ser opcionalmente "sustit o más sustituyentes, v.gr., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier n disponible. Además de los sustituyentes descritos bajo la defi tituido", otros sustituyentes incluyen, pero no se limitan a ciclo alquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, nitro, ir, =0), ciano, alquilo o alquilo sustituido, sustituyentes cíclicos iro o fusionados en cualquier punto o puntos de unión dis alquilo unido a espiro, cicloalquenilo unido a espiro, unido luyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo f rociclo fusionado, arito fusionado y similares. Los sustituyente como tales opcionalmente sustituidos.
El término "sustituido" significa sustituido por u ol, alcoxi, dioxolanilo, alquilmercapto, ditiolanilo, ditianilo, alqui uilamino, sulfonamida, tioalcoxi o metilenodioxi cuando la e ituida tiene dos átomos de carbono adyacentes, en donde Xi y independientemente comprende H o alquilo, y X3 comprende H oxilalquilo inferior. A menos que esté limitado específicamente era, un grupo sustituyente puede estar en cualquier posición posi El término "profármaco", como se usa en esta de ifica un compuesto que es convertible in vivo por medios me r., por hidrólisis) a un compuesto de la fórmula (I).
Los términos "sal" o "sales", como se utiliza en esta de otan sales ácidas y/o básicas formados con ácidos y bases inorgá nicos.
El término "tautómero" como se usa en esta descri re a compuestos producidos por el fenómeno en donde un prot o de una molécula cambia a otro átomo. (March, Advanced aterial encapsulante, implicado en portar o transportar un acéutico de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o po rpo.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza cripción para referirse a aquellos compuestos, materiales, comp formas de dosis que están dentro del alcance del juicio médic cuados para usarse en contacto con los tejidos de seres hu ales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro mplicación, en proporción con una relación de beneficio/riesgo ra Los términos "administrar", "administrando" o "admini o se usa en esta descripción, se refieren a administrar directa puesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto posición a un sujeto, o administrar un derivado o análogo de pr compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del comp posición al sujeto, que puede formar una cantidad equival idad del agente antimicótico es sinergística con la activi nciador.
El término "incrementa", como se usa aquí, signi CP enta, incrementa, intensifica, hace más grande, mejora y/ rgísticamente. Por ejemplo, un primer compuesto que incre idad de un segundo compuesto aumenta, incrementa, intensifi grande, mejora la actividad de, y/o actúa sinergísticamente undo compuesto.
Una "cantidad efectiva", cuando se usa en conexión posición descrita aquí, es una cantidad efectiva para tratar una tica, o para inhibir el crecimiento de, o matar, un hongo.
Un "sujeto", como se usa aquí, es un mamífero, ano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o un pr ano, tal como un mono, chimpancé, babuino o mono rhesus.
Como se usa aquí, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se r dependiendo del sujeto y puede ser ajustada al sujeto. Al p celerar el progreso de un trastorno o un síntoma del mi miento puede prevenir o desacelerar el deterioro que result torno o un síntoma del mismo en un sujeto afectado o diagnostica Como se usa aquí, "administrado en combinación" sign o más agentes se administran a un sujeto al mismo tiempo o den rvalo, de tal manera que hay un traslape de un efecto de cad re el sujeto. Las administraciones del primer y segundo agente separadas lo suficientemente cerca de tal manera que se log to de combinación, v.gr. un efecto sinergístico. El intervalo pued rvalo de horas, días o semanas. Los agentes puede currentemente biodisponibles, v.gr., detectable, en el sujeto. Por lo menos una administración de uno de los agentes, v.gr., u micótico, se puede hacer mientras que el otro agente, v.gr., un co crito aquí, está aún presente a un nivel terapéutico en el sujeto. nción. Aunque los métodos y materiales similares o equiva ellos descritos aquí se pueden usar en la práctica o prueba de la nción, los métodos y materiales adecuados se describen más as las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras re cionadas aquí son incorporadas por referencia en su totalidad. En licto, la presente especificación, incluyendo definiciones, lo c más, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicam retende que sean limitantes.
Otras características y ventajas de la invención serán rtir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones.
Métodos de identificación de potenciadores En algunos casos, los métodos descritos aquí serán út tificar compuestos que potencian la actividad de un agente anti razón fundamental es determinar selectivamente compuestos as de hongos que se tratan con un agente antimicótico. Los mé mayor número de células viables en ausencia del compuesto c parado con el número de células viables en presencia del co didato es indicativo de que el compuesto candidato es un potencia En algunas situaciones, el método además incluye tacto un segundo hongo con el compuesto candidato en aus nte antimicótico, y determinar el número de células viables del go en ausencia y presencia del compuesto candidato, en donde el gundo ongo son los mismos.
El número de células viables se puede determinar por odo conocido en la técnica. Por ejemplo, las células de hongos pu alizadas con colorantes que discriminan entre células vivas y mue rantes ilustrativos son azúl de alamar, XTT, FUN-1 , diac resceína, y aquellos en el kit LIVE/DEAD® Yeast Viability Kit (In s ejemplos no limitantes se describen en E.U.A. Nos. 5,4 7,980; y en Jin et al.t Mycopathol. 159:353-360 (2005). tomyces dermatitidis; un miembro del género Candida (v.gr., ans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, e/, y Candida guHIermondii); Coccidioides immitis un miembro d tococcus (v.gr., Cryptococcus neoformans, Cryptococcus al tococcus laurentii) Histoplasma capsulatum var. cap oplasma capsulatum var. duboisii] Paracoccidioides bra rothrix schenckii; Absidia corymbifera] Rhizomucor pusillus', y izus.
Los potenciadores identificados en las determi ctivas se pueden usar para inhibir, reducir, prevenir el crecimient ar un hongo. Dicho hongo puede estar en cualquier parte en dond ongo, incluyendo dentro de un un sujeto, tal como un mamífer o, los potenciadores se pueden usar para tratar una infección mi ujeto.
En las determinaciones selectivas descritas aquí, de ser sintetizado usando métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula l Las composiciones y métodos descritos aquí puestos de conformidad con la fórmula I: I o sales, hidratos, solvatos o profármacos farmacéuti ptables de los mismos: en donde Ri es como se describió antes para la fórmula Compuestos ilustrativos no limitantes de la fórmula I incl H l la o sales, hidratos, solvatos o profármacos farmacéuti ptables de los mismos: en donde Ri es como se describió antes para la fó puestos ilustrativos no limitantes de la fórmula la incluyen: Las composiciones y métodos descritos aquí puestos de conformidad con la fórmula Ib: en donde Ri es como se describió antes para la puestos ilustrativos no limitantes de la fórmula Ib incluyen: 10 y 1 1 Los compuestos de la fórmula I también pueden for también están dentro del alcance de esta descripción. Se entien rencia a un compuesto de la presente descripción incluye refe del mismo, a menos que se indique otra cosa. Los compuest ula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables (es as, fisiológicamente aceptables) así como otras sales que tam s, v.gr., en pasos de aislamiento o purificación que se puede ratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanepro uconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucohept rofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clor hidratos, yodhidratos, hidroxietansulfonatos (v.gr. oxietansulfonatos), lactatos, maleatos, metansu alensulfonates (v.gr. , 2-naftalensulfonatos), nicotinatos, nitratos, inatos, persulfatos, fenilpropionatos (v.gr., 3-fenilpropionatos), atos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal ellos formados con ácido sulfúrico, sulfonatos, tartratos, tio ensulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de la fórmula I que contienen una porci omo, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, puede formar S variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas il yen, pero no se limitan a, sales de amonio, sales de metal álcal o sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tal a (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, m arilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fe lares.
Compuestos no limitantes ilustrativos de la fórmula I se cción de ejemplos más adelante. Los solvatos de los compuesto cripción, incluyendo hidratos de los compuestos, así como mezc a hidrato y la forma ceto de los compuestos, están dentro del al descripción.
Métodos para hacer derivados de adamantano Los compuestos descritos aquí pueden ser sintetiz ios químicos como se describe en los siguientes esquemas ge los ejemplos más adelante. Los compuestos pueden ser sintet ir de material de partida comercialmente disponible y no necesita usivamente por la síntesis ilustrativa. Un experto en la técnica ESQUEMA 1 El esquema 1 muestra la transformación directa de ada damantano hidroxilo-sustituido.
Ambos adamantanos hidroxi-sustituidos se pueden pr ormidad con la química mostrada en el esquema 1 y como se de so et al.t Tetrahedron , 64 (8), 1847-1852 (2008). ahedron, 60(7), 1463-1472, (2004) ESQUEMA 3 Alternativamente, el aminoadamantane del esquema 2 ucir por el método descrito en Malik et al., Synthesis, 6:450-451 , ( ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 El derivado de metilamino de adamantina se puede os reactivos listados en el esquema 5, como se describe en g. Chem., 63 (8), 2758-2760 (1998).
ESQUEMA 6 Alternativamente, el derivado de metilamino de adam El derivado de imidazol de adamantane se puede ndo los reactivos listados en el esquema 7 como se describe en /. , Acta Phytopathol. Acad. Sci. Hung., 13 (1-2), 223-225 (1978).
ESQUEMA 8 ¦3. NaHCC>3, basificado Alternativamente, el derivado de pirrólo de adamantine tizar usando los reactivos listados en el esquema 8 como se de licitud internacional del PCT 2005/108361. atsevticheskii Zhurnal, 9(11 ), 8-11 (1975) ESQUEMA 10 La rimantadina se puede sintetizar de conformidad odo descrito en Bhattacharyya, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1\ Bio-Organic Chemistry, 14, 1845-1847 (1995).
Métodos de tratamiento de infecciones micóticas Algunos compuestos potenciadores descritos aquí se r en combinación con agentes antimicóticos conocidos para tr ir el crecimiento de, o matar, esas especies de hongos. Esto yen, pero no se limitan a, un miembro del género Aspergili ergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, A lans Aspergillus niger y Aspergillus terreus)] Blastomyces derma mbro del género Candida (v.gr., Candida albicans, Candida dida tropicalis, Candida parapsitosis, Candida krusei, y ermondii); Coccidioides immitis] un miembro del género Cryp G. , Cryptococcus neoformans, Cryptococcus albidus, y Cryp entii); Histoplasma capsulatum var. capsulatum] Histoplasma ca duboisii] Paracoccidioides brasiliensis Sporothrix schenckii; mbifera; Rhizomucor pusillus] y Rhizopus arrhizus.
Estas especies de hongos median un número de inf ticas incluyendo, pero sin limitarse a, aspergilosis, blast idiasis (v.gr, aftas orales o vaginosis), coccidioidomicosis, cript plasmosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis y zigomicosis. C cciones relacionadas con dispositivos (Kuhn et a/., Curr. Opin. s 5:186-197 (2004); Ramage et a/., FEMS Yeast Res. 6:979-986 s compuestos descritos aquí se pueden usar para tratarlas. Por tratar una infección de Candida albicans de un dispositivo mé puestos descritos aquí se pueden aplicar a su superficie stimiento. En otros casos, v.grr., para dentaduras o catét puestos descritos aquí se pueden aplicar directamente al di awa et a/., Int. J. Prosthodont. 8:434-444 (1995); Sherert microb. Agents Chemother. 50:1865-1868 (2006); Fortun, Enfer obiol. Clin. 26:168-174 (2008)).
En algunas situaciones, los compuestos descritos ien usar también para tratar dichas infecciones y enfermed tos inmunodeficientes, tales como sujetos neutropénicos que e ioterapia. En otros casos, el sujeto puede estar bajo o haber est terapia adicional, v.gr., terapia de antibióticos. onazol, ketoconazol, ravuconazol, posaconazol, y vori pofungina, micafungina, FK463, anidulafungina (LY oxistilbamidina, 5-fluorocitosina, flucitosina, yoduro (v.gr., co ción saturada de yoduro de potasio o SSKI), terbinafine, eofulvin, y ciclopirox. Un agente antimicótico ilustrativo es micona istat®, que es un agente antimicótico de imidazol comúnmente forma tópica para tratar infecciones por hongos. Estos y otros micóticos son conocidos por los expertos en la técnica y están di ercialmente. Por ejemplo, muchos de estos agentes antimicótic ercialmente disponibles de Pfizer Inc.; McNeil-PPC, Inc; Jo nson; Enzon Pharmaceuticals, Inc.; Schering-Plough HealthCare doz Inc.; Ranbaxy Laboratories Ltd.; Mylan Pharmaceuticals, Inc. >ratories, Inc.; Sicor Pharmaceuticals, Inc.; Novopharm Ltd.; Ap ford Laboratories; Pliva Inc.; Taro Pharmaceutical Industries, rican Pharmaceutical Partners, Inc. gente antimicótico solo (es decir, en ausencia de un compuesto Í). Dichos efectos pueden ser reconocidos por los expertos en la ., usando parámetros estándares asociados con infecciones micót menes de dosis se pueden ajustar para proveer la respuesta .p una respuesta terapéutica o un efecto terapéutico de com eralmente, cualquier combinación de dosis (ya sea separad ulada) de un agente antimicótico y un compuesto descrito aquí r para proveer a un sujeto de ambos agentes en ca isponibles.
Los métodos de administración incluyen, pero no se l dérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, sub nasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, trans al, por inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, oj lgunos casos, la administración puede dar por resultado la liber potenciador y/o un agente antimicótico descrito aquí en el En algunas situaciones como un potenciador y/o u micótico descrito aquí se puede introducir en el sistema nervios ma circulatorio o tracto gastrointestinal mediante cualquier vía a yendo interventricular, inyección intratecal, inyección par cción epidural, enema, o por inyección adyacente al nervio perif cción intraventricular puede ser facilitada por un catéter intrave ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya.
Esta descripción también se refiere a un dispositi inistrar un agente antimicótico y un compuesto descrito ositivo puede incluir, v.gr., uno o más alojamientos para al posiciones farmacéuticas y puede estar configurado para su is unitarias de un agente antimicótico y un compuesto descrito nte antimicótico y un compuesto descrito aquí se pueden almacé o compartimiento o compartimientos separados. Por ejer ositivo puede combinar el agente antimicótico y el compuesto an se Langer, Science 249:1527-1533 (1990); y Treat et al., Liposom rapy of Infectious Disease and Cáncer, Gabriel Lopez-Berest y & Sons Canadá, pp. 317-327 y pp. 353-365 (1989)).
En otras situaciones más, el potenciador y/o un micótico descrito aquí, se puede suministrar en un sistema de li trolada o un sistema de liberación sostenida (véase, v.gr., Goo ical Applicaciones of Controlled Reléase, Robert L. Langer, Do e, CRC Press, 2:115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación c ostenida descritos en la revisión por Langer, Science 249:1 0) se pueden usar. En una modalidad, se puede usar una bomba nce 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. En 7); Buchwald eí al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. . 321 :574 (1989)). En otra modalidad, se pueden usar m éricos (véase, Medical Applicaciones of Controlled Reléase ( e, eds., 1974, CRC Press); Controlled Drug Bioavailabilitv, Druq Un potenciador y/o un agente antimicótico descrito den formular como una composición farmacéutica que ind tidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable (véa ington's Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676 (Alfonso R. 19a. ed. 1995)). Dichos excipientes fisiológicamente aceptable v.gr., líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos etróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahua soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los ex lógicamente aceptables pueden ser solución salina, goma tina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y más, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizadores, es icantes y colorantes. En una modalidad, los excipientes fisiológ ptables son estériles cuando se administran a un animal. El e lógicamente aceptable debe ser estable bajo las condici icación y almacenamiento y debe ser conservado contra l rol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Otros ejemplos de ex lógicamente aceptables se describen en Remington's Pharm nees pp. 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19a. ed. 19 posiciones farmacéuticas, si se desean, también pueden tidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o ladores de pH.
Los vehículos líquidos se pueden usar en la prepar ciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. Un potenc agente antimicótico descrito aquí se puede disolver o suspend ículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un nico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuti ptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farm cuados incluyendo solubilizantes, emulsionantes, reguladores servadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de sus ntes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabiliz ril para administración. El vehículo líquido para comp urizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro pr acéuticamente aceptable.
Un potenciador y/o un agente antimicótico descrito aq ptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, primidos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, ulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, a rsiones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para US modalidad, la composición esta en forma de una cápsula.
En algunos casos, un potenciador y/o un agente ant crito aquí se formula de conformidad con procedimientos de ruti composición adaptada para administración oral a human posiciones para suministro oral pueden estar en forma de (v.gr., illas, formas bucales, trociscos, suspensiones o soluciones a sas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixi ículo que tiene propiedades de compresión en proporciones ade pactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas ener hasta 99% de un potenciador y/o un agente antimicótico Í.
Las cápsulas pueden contener mezclas de un potenciad nte antimicótico descritas aquí con llenadores y/o diluyentes iner o almidones farmacéuticamente aceptables (v.gr., almidón de m pioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas s como celulosas cristalina y microcristalína), harinas, gelatinas, Las formulaciones de tabletas también se pueden h presión convencional, granulación en húmedo o métodos de gr eco y utilizar diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, desint tes modificadores de superficie (incluyendo agentes tens ntes de suspensión o estabilización incluyendo pero sin li uyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. esentativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pe an a poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calci estearilico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de ido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, sil nesio-aluminio y trietanolamina.
Más aún, cuando en una forma de tableta o píl nciador y/o un agente antimicótico descrito aquí puede ser reves rdar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, pr una acción sostenida durante un periodo prolongado. Las me ctivamente permeables que rodean a un agente osmóticamen impulsa un potenciador y/o un agente antimicótico descrito aquí den ser adecuadas para composiciones oralmente administr s últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsu embebido por el compuesto impulsor que se hincha para des En otros casos, un potenciador y/o un agente ant crito aquí se pueden formular para administración intraven posiciones para administración intravenosa pueden compre lador de pH acuoso isotónico. Las composiciones también pued gente solubilizante. Las composiciones para administración int ionalmente pueden incluir una estética local tal como lignoca cir el dolor en el sitio de la inyección. Los ingredientes se inistrar ya sea por separado o mezclarse juntos en una forma aria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado a en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampoll que indique la cantidad de agente activo. En donde un potenc agente antimicótico descrito aquí se administra por infusión, p inistrado, por ejemplo, con una botella de infusión que conteng ción salina de grado farmacéutico estéril. En donde un potenciad nte antimicótico descrito aquí se administra por inyección, una a r., rectal o vaginal); En algunas casos, un parche transdérmico r que contenga un potenciador y/o un agente antimicótico descrit ehículo que es inerte al agente antimicótico y/o compuesto descri sea no tóxico a la piel y que permita el suministro del age orción sistémica en el torrente sanguíneo por la piel. El vehícu ptar cualquier número de formas tales como cremas o pomadas s o dispositivos oclusivos. Las cremas o pomadas pueden ser u oso o emulsiones semi-sólidas ya sea del tipo aceite en agua o \e. También se pueden usar pastas de polvos de absorción disp óleo o petróleo hidrofílico que contiene un potenciador y/o u micótico descritos aquí. Se puede usar una variedad de dis sivos para liberar un potenciador y/o un agente antimicótico descr l torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable q eposito que contenga el agente antimicótico y/o compuesto descr o sin un vehículo o una matriz que contenga el agente antimicóti os moleculares.
La cantidad de un potenciador y/o agente antimicótico Í que es efectivo para tratar una infección se puede determina icas clínicas estándares conocidas por los expertos en la más, pruebas in vitro o in vivo se pueden utilizar opcionalme ar a identificar intervalos de dosis óptimos. La dosis precisa que ar también puede depender de la vía de administración, la con ridad de la condición que se esté tratando, así como varios os relacionados con el individuo que esté siendo tratado, y s idir de conformidad con el juicio de una persona de cuidados de ejemplo, la dosis de un potenciador y/o un agente antimicótico Í puede variar de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadam kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1 r ximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, de aproximad kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dí ximadamente cada dos meses. El número y frecuencia espondiente a un curso de terapia terminado se puede deter ormidad con el juicio de la persona de cuidados de la salud. En s, una composición farmacéutica descrita aquí está en forma aria, v.gr., como una tableta, cápsulas, polvo, solución, sus lsión, gránulo o supositorio. En dicha forma, la composición farr ie ser subdividida en dosis unitarias que contengan ca piadas de un potenciador y/o un agente antimicótico descritos a de dosis unitaria puede ser una composición farmacéutica e ejemplo, polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas pre-ll s que contengan líquidos. La forma de dosis unitaria puede plo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apro lquiera de esas composiciones en forma de empaque. Dicha f is unitaria puede contener de aproximadamente 1 ximadamente 250 mg/kg, y se puede dar en una sola dosis o EJEMPLOS EJEMPLO 1 Caracterización de persistentes de C. albicans Tanto las poblaciones planctónicas como de biopel minaron para la posible presencia de persistentes. Varios com yendo anfotericina B, clorhexidina y caspofungina, matan a bio andida, y éstos se probaron en experimentos dependientes de curva de muerte bifásica que reveló una subpoblacion de sobre a la presencia de células persistentes.
Las biopelículas de células de C. albicans 3153A se c ozos de placas de microtitulación en medio RPMI durante 48 hr ( /., Antimicrob. Agents Chemother. 45:2475-2479 (2001)), se lav s en PBS, pH 7.4, para remover células no adherente paralelo, los cultivos de crecimiento exponencial y pla cionarios se hicieron crecer durante 48 hr en un medio RPMI, y añadieron antimicóticos durante 24 hr. El experimento se re icado y las barras de error indican desviación estándar (véase fig La caspofungina tuvo un efecto limitado sobre las bio uciendo la muerte < 10 veces. La anfotericina B mató de manera células con crecimiento exponencial y estacionarias, con poca i élulas sobrevivientes (figura 1A). Por el contrario, una muerte bi rvó en biopelículas de Candida, en donde la mayor parte de la ió a concentraciones bajas (pero por arriba de la MIC de 1 g/ml) las células restantes no fueron afectadas por concentraciones fármaco (figura 1A). Más de 1 % de células parecieron no vuln tericina B, indicando la presencia de persistentes en la biope dura, a diferencia de las observaciones con bacterias, en d bservó, y la biopelícula fue completamente esterilizada a 1000 entración 2 veces más baja que la que es comúnmente u ague bucal y como una terapia para el tratamiento de afta sadas por C. albicans (0.2%)).
La naturaleza bifásica de la muerte mostró que los r tentes estaban presentes en la población. A fin de determin las sobrevivientes eran variantes fenotípicas del tipo silvestre antes, se examinó la resistencia de las células sobrevivientes.
Las biopelículas se hicieron crecer en placas de microtit trataron con anfotericina B o clorhexidina (100 pg/ml) durant pués de lo cual se lavaron y sometieron a acción de remolino, cribió antes. Las células después fueron reinoculadas en pi otitulación para formar nuevas biopelículas. Las nuevas bio vadas de persistentes que sobrevivieron al tratamiento con f on nuevamente tratadas con los agentes antimicóticos (como se antimicótico o un incremento progresivo en los números d evivientes con cada ciclo de tratamiento. Por lo tanto, persistent cans fueron variantes fenotípicas del tipo silvestre que se produce lación clonal de células genéticamente idénticas.
También se realizaron pruebas para determinar istentes de levaduras eran tolerantes a fármacos múltiples. Bio . albicans maduras, de 48 hr, fueron desafiadas durante 24 hr i de anfotericina B, 100 g/ml de clorhexidina, o una combin s dos agentes antimicóticos, usando los mismos procedimientos riormente. Las biopelículas se lavaron y muestrearon para deter FU antes y después del tratamiento con antimicóticos, como se s.
No se detectó muerte adicional cuando se trataron bio o con anfotericina B como clorhexidina comparadas con células agentes antimicóticos individuales (figura 3; experimentos triplic ctónicas o de biopelícula se tiñeron con 100 g/ml de diac esceína y se examinaron por microscopía fluorescente. La fi ra células planctónicas vivas; la figura 4B ilustra células pla rtas después del tratamiento con 100 pg/ml de anfote plificación de 400X); las figuras 4C-4E, ilustran biopelículas (amp 000X) de control no tratado, después de 18 hr o después de miento de anfotericina B (100 pg/ml), respectivamente.
Las células de C. albicans con crecimiento exponencial anfotericina B se tiñeron fácilmente con diacetato de fluoresceína ra (figuras 4A-4B). Una biopelícula se tiñó después con diac resceína (figuras 4C-4E). Después de la adición de anfotericina disminución visible en el número de células vivas (oscura fología se hizo aberrante (figura 4D). Después de 48 hr de trata tericina B, hubo sólo un número pequeño de células no recieron como pseudohifas regulares o levaduras y fueron indist arrollo de biopelícula. Un panel grande de mutantes con bio ctuosa por lo tanto se probó para su capacidad para producir per iendo la supervivencia de altos niveles de anfotericina B. Estos on capaces de adherirse a la superficie de una placa de microt iendo posible probar en el protocolo de supervivencia de bi critos anteriormente. Todas las cepas parecieron producir ncialmente normales de persistentes (cuadro 1). Esto sugier erenda, en vez de la subsecuente formación de biopelícul encadenante para la formación de persistente.
CUADRO 1 ormación de persistente por cepas deficientes de biopelícula albicans Cepa Genotipo Arquitectura de ura3A::Áimm434/ura3A::Áimm434 Hifas funcionalmente arg4::hisG/arg4::hisG defectuosas his1::hisG/his1::hisG flo8::ARG4/fío8::HIS1 ade2:: URA 3/ADE2 ura3A::Áimm434/ura3A::Áimm434 Robusta 3D de tipo arg4::hisG/arg4::hisG silvestre his1::hi$G/his1::hisG flo8::ARG4/Fio8::HIS1 ade2::URA3:FL08-2/ADE2 ura3A::Áimm434/ura3A::Áimm434 Robusta 3D de tipo arg4::hisG/arg4::hisG silvestre his 1 ::hisG/his 1 ::hisG flo8::ARG4/FL08 ade2::URA3/ADE2 HIS::his/his Aura3::Áimm434/Aura3::Áimm434 Robusta 3D de tipo arg4::hisG/arg4::hisG/pARG4-URA3 silvestre his 1 ::hisG/his 1 ::hisG/pHIS 1 Aura3::Áimm434/Aura3::Áimm434 Robusta 3D de tipo arg4::hisG/arg4::hisG/pARG4-URA3 silvestre his1::hisG/his1::hisG Aura3::Áimm434/Aura3::Áimm434arg4::his Defecto de G/arg4::hisG hi$1::hisG/his1::hisG biopelícula; biomasa suv3::Tn7-UAU1/ suv3::Tn7-URA3 disminuida Aura3::Aimm434/Aura3::Áimm434arg4::his Defecto de G/arg4::hisG his1::hisG/his1::hisG biopelícula; biomasa kem1:: Tn 7-UAU1/ kem1:: Tn 7-URA3 disminuida JN698 Aura3::Áimm434/Aura3::Áimm434arg4::his Robusta 3D de tipo G/arg4::hisG his1::hisG::pHIS1- silvestre BCR1/his1::hisG bcr1::ARG4/bcr1::URA3 +++ indica 1-2% de supervivencia ++ indica 0.1-1 % de supervivencia + indica 0.05-0.1 % de supervivencia EJEMPLO 2 eterminación selectiva de alto rendimiento para potenciador miconazol Dado que los antimicóticos conocidos son inactivo istentes (con la excepción de altos niveles de clorhexidina), se d determinación selectiva para identificar compuestos per nciales que en combinación con un agente antimicótico con bilite la formación de persistentes y erradicara la infección. De ellos que potencian miconazol. La validación subsecuente iarios como se describe más adelante permitió la identific puestos que actúan sinergísticamente.
La figura 5 ilustra esquemáticamente determinación sel rendimiento (HTS) de biopelícula para potenciadores de miconaz determinar selectivamente los poteciadores, la robustez rminación selectiva se probó bajo condiciones de control para d or Z\ C. albicans fue inoculada en un medio RPMI 1640 y sumin ? por pozo en una placa de 384 pozos. Después de 48 hr de incu , el medio fue reemplazado por medio fresco que contenía 100 onazol (control negativo) o una combinación de 100 pg/ml de mi pg/ml de clorhexidina (control positivo). Después de 48 hr adicio bación a 37°C, el medio fue reemplazado por PBS que contenía l de alamar. El factor Z' se calculó midiendo el cambio en fluor ucido por la reducción de alamar por células de C. albicans u do 1.0 el valor teóricamente máximo. Una de 0.80 se calcul rimento de control. La HTS se realizó primero para d ctivamente potenciadores, como se ilustra en la figura 5.
Primero, las biopelículas se formaron sembrando 30 ans (D06oo= 0.1) en un medio RPMI 1640 en placas de 384 po as se incubaron durante 48 hr a 37°C y después el m plazado por medio fresco que contenía 100 pg/ml de micon puestos de prueba de las bibliotecas químicas descritas más on transferidos por espigas a una concentración final de 17 s individuales en las placas de microtitulación. Las biopelí baron durante 48 hr adicionales y el medio fue reemplazado por enía 10% de azul de alamar. Las placas se incubaron a 37°C dur ionales y la reducción de azul de alamar se midió con un lector escente con una excitación de 544 y una emisión de ectivamente. ltado de la determinación selectiva se ilustra en el cuadro 2.
CUADRO 2 Resumen de HTS para potencíadores de miconazol # determinado Nombre de biblioteca selectivamente S M W T sinex 1 12,378 1 12 hemBridge 3 8448 5 42 hemDiv 3 11 ,968 1 3 1 hemDiv 4 1056 2 Enamine 2 26,224 2 25 148 1 Maybridge 5 3212 2 Total comercial 63,286 3 34 207 2 olección personalizada de NINDS 1040 1 10 IOMOL ICCB conocida ioactives2- Alta conc. 480 2 9 IOMOL ICCB conocida ioactivesl- Conc. Media 480 1 1 1 olección de Prestwickl 1120 8 9 Total de bioactivo 3120 3 10 29 CDDG1 380 1 2 ICBG2 - Extractos de hongos 460 1 5 CBG4 - Extractos de hongos 704 2 12 xtractos de Starr Foundation 2 1000 4 10 EJEMPLO 3 Validación ir? vitro de AC17 AC17 se sometió a evaluación in vitro de potencia, to cidad para erradicar biopelículas de mutantes persistentes altos.
Potencia La concentración más baja de AC17 necesaria para la elículas y erradicación de persistentes en presencia de mico rminó. Biopelículas de C. albicans maduras de tipo silvestr fiadas con AC17 durante 48 hr. Las biopelículas fueron adas, resuspendidas en PBS, sometidas a acción de remolino du ndos y colocadas en placas para el conteo de colonias. El vo presente a 100 pg/ml.
AC17 tuvo actividad potenciadora fuerte contra bi nte 48 hr para alcanzar 70% de confluencia, y los compu dieron a una dilución en serie duplicada en un medio de cr co. Las células se incubaron durante 24 hr, y el medio que con puestos fue reemplazado por medio de crecimiento fres blastos fueron incubados durante 18 hr adicionales y la viabilid las se determinó por reducción de azul de alamar. Usando la l | de alamar, la concentración de viabilidad de concentración de más de 50% (CE50) se determinó y se usó para calcular péutico (CE50/biopelícula de MFC, en donde biopelícula de M centración mínima a la cual AC17 causa erradicación de biope encia de miconazol). La CE5o, biopelícula de MFC, e índices ter AC17 fueron 250 pg/ml, 20 g/ml, y 12.5, respectivam xicidad de AC17 también se probó en presencia de miconazol. iconazol, solo, se determinó que era 16 g/ml. La adición de 16 nazol no incrementó el efecto citotóxico para AC17. ioterapia anticancerosa. Los pacientes fueron tratados diariam hexidina tópica.
Se prepararon biopelículas de aislados clínicos de C. al as de microtitulación (como se describe en el ejemplo 1 ) y se d 100 Mg/ml de anfotericina B o 100 g/ml de clorhexidina. Las c on de pacientes con candidiasis persistente (grupo 1 ), y las ce on de pacientes cuya infección se resolvió dentro de 3 semanas ( Como se muestra en la figura 8A, un número conside dos tuvo niveles incrementados de persistentes sobrevivientes, estas cepas para anfotericina B y clorhexidina no cambió (1 µ i, respectivamente), indicando que estos no fueron mutantes re más bien mutantes hip con tolerancia a fármacos increment antes hip únicamente provenían de pacientes cuya enfermeda lvió dentro de 3 semanas de tratamiento (figura 8A). Por lo tan zgos relacionan los persistentes microbianos con manifestación EJEMPLO 4 Inhibición por AC17 de formación de biopelícula Como se describió antes, se encontró que AC17 r elículas de Candida en combinación con miconazol. Se determinó a un efecto directo sobre la formación de biopelícula.
Suspensiones celulares de C. albicans se ajustaron a u .1 en un medio RPMI de conformidad con los protocolos de form elícula estándares y varias concentraciones de AC17 se añadiero ción de abastecimiento de 10 mg/ml. Se hicieron alícuotas de 1 s de placas de microtitulacíón de fondo plano (CoCostar 3370 baron durante 24 hr a 37°C sobre un agitador de placa de micro -Line Instruments; modelo 4625) a aproximadamente 100 r itir la formación de biopelícula. Después de 24 hr, las biopelí ron tres veces con PBS estéril para remover células no adhe la biopelícula, se realizó una curva de crecimiento en un me e células tratadas con AC17 y no tratadas. La cepa CAF2-1 se hi en un medio YPD y se diluyó en un medio YPD fresco y un me contenía 30 g/ml de AC17. La densidad óptica a 600 nm do un espectrofotómetro en varios puntos de tiempo a 24 hr para curva de crecimiento. No se detectaron diferencias en tasa de cre élulas de levadura tratadas con AC17 que crecieron en un me parado con el control no tratado (véase figura 9B). El tamaño y m célula también parecieron completamente normales con base e oscópico.
EJEMPLO 5 Inhibición por AC17 de alargamientos de hifas Para entender mejor cómo AC17 inhibió la forma ir de una solución de abastecimiento de 10 mg/ml disuelta en u I. Los tubos se incubaron a 37°C durante 12 hr en una incuba ción a 200 rpm. Después de 12 hr, las muestras de los t taron en húmedo y se fotografiaron usando un microscop skop 2 con una cámara CCD de blanco y negro AxioCam (Ca longitudes de las hifas se cuantificaron usando software Axiovi al identificar células de levadura de las cuales los tubos ge iduales se originaron y midiendo la distancia desde el principio ha punta hifal. Mediciones de 90 células por tratamiento se promedi rimento se realizó con duplicado biológico.
La microscopía reveló que las células no tratadas (fig an hifas más largas comparadas con células tratadas con AC ). Cuando las longitudes de las hifas individuales se midieron de r de crecimiento en medio que contenía RPMI 1640 que conten etectó una atenuación dependiente de la concentración de alar EJEMPLO 6 Prevención de crecimiento invasivo por AC17 El crecimiento invasivo por Candida media la patogén blecimiento de infección in vivo. La capacidad de AC17 para ión en medio sólido se probó. Varias vías genéticas ac entación y el crecimiento invasivo. Por ejemplo, el factor de tran 1 media la invasión en condiciones de crecimiento embebido, la mutación de CPH1 da por resultado crecimiento filamentoso de iertos medios, pero despliega un defecto ligero del agar. Por lo t Ó la capacidad de AC17 para inhibir la invasión en una vari ios bajo varias condiciones.
El crecimiento invasivo se determinó mediante co ibuida de aproximadamente 100 células de C. albicans de un cre ultivo ON en medio YPD a 30°C sobre la superficie de medio de recimiento invasivo también se determinó para células qu ebidas en medio de agar YPD. Aproximadamente 100 célula minadas sobre agar YPD y una capa delgada de agar YPD der ó sobre las células. Se añadió AC17 al medio a las concent piadas de 10 ó 50 mg/ml de soluciones de abastecimiento eltas en agua. La concentración más baja de AC17 requeri enir el crecimiento invasivo se determinó haciendo diluciones d C17 en agar de Spider. Placas de agar Lee's, Spider y YP badas a 37°C durante 5-7 días. Placas de con agar YPS fueron in 5°C durante 5-7 días. El crecimiento invasivo se determinó r ección visual y se tomaron fotografías de colonias individuales cámara CCD en blanco y negro AxioCam y un estereoscop overy V12.
Como se muestra en las figuras 11A-11C, AC17 p sión en medio de Lee's, Spider, y YPS cuando las células de EJEMPLO 7 AC17 dirige la vía de UME6 Se sabe que UME6 es un factor de transcripción reque antenimiento del crecimiento de hifas. UME6 puede ser un tivo para AC17, ya que una mutación Aume6 da por resultado un ifas acortado similar a las células tratadas con AC17. Para proba e la vía de UME6, células tratadas con AC17 se compar antes UME6.
Células de C. albicans de tipo silvestre y cepas de C. 4 (ume6A::CmLEU2/UME6 his1A/his1A), e6A::CdHIS1/ume6A::CmLEU2), y UZ149 ((ADH1/adh1 ::Pt ??-CaSATI) UME6/UME6) (Zeidler et ai, FEMS Yeast Res. 9 9)) se hicieron crecer como se describió antes. Las células de lev ron crecer en presencia de 100 pg/ml de AC17 y alícu nco y negro AxioCam (Cari Zeiss).
La figura 12A muestra los efectos de AC17 sobre tipo ume6 (figura 12B), heterocigoto ume6 (figura 12C), y sobreexpr 6 (figura 12D), comparado con células de control no tratadas . AC17 bloqueó el alargamiento hifal en el tipo silvestre, het 6 y cepas de sobreexpresion mientras que no tuvo efecto so 6. Las células de heterocigoto úme6 tratadas con AC17 ta ejaron estrechamente a células ?/? ume6 no tratadas. Estos re an que AC17 dirige UME6 o su vía.
La capacidad de tratamiento de AC17 para causar reve de crecer nuevamente a levadura cuando UME6 fue sobreex condiciones no filamentosas se probó. La cepa de levadura U crecer ON en medio líquido YPD a 37°C con y sin 10 pg/ml de d inducir crecimiento hifal. Después de incubación ON a 37°C y élulas de levadura e hifas se cosecharon por centrifugación, se Cuando la cepa de sobreexpresión de UME6 UZ149 er ON en medio YPD a 37°C, sólo las células de levadura entes (figura 13A). Cuando se añadió doxiciclina inductora de U i) al medio YPD, se produjo crecimiento hifal, como se índic encia de tubos germinales (figura 13B). Cuando las células se dil icieron crecer en presencia continua de doxiciclina, los estados h tuvieron (figura 13C). Sin embargo, la remoción de doxiciclina r do dio por resultado la reversión a crecimiento de levadura (figu más, la adición de AC17 a células tratadas con doxiciclina tambié ltado la reversión a crecimiento de levadura predominantement ). Aunque había pocos tubos germinales presentes, las células AC17 simularon los efectos de remoción de doxiciclina, a diferen las que crecían continuamente en presencia de doxiciclina. Es ínales pueden ser el resultado del alto nivel de sobreexpresión icial e inhibición de UME6 incompleta por AC17 bajo estas con ara una solución de bloqueo de catéter que contiene 2% de mic de AC17. El catéter es tratado bloqueando el lumen de inistrando la solución durante 2 hr al día durante 7 días, mí ter no se está usando. Después se enjuaga antes de us miento del catéter con solución de miconazol/AC17 elimina la bi rsistentes, y permite el uso continuo del catéter.
EJEMPLO 9 Tratamiento de candidiasis oral con AC17 y clotrimazol Para tratar candidiasis oral en un sujeto, se preparan contienen 10 mg de clotrimazol y 5 mg de AC17. Las pa inistran 5 veces al día durante 7 días. El uso de pastillas que c combinación de AC17 y clotrimazol elimina biopelículas y persi iene la recurrencia de enfermedad. ilenglicol, agua purificada y alcohol estearílico (v.gr., crema de M rema se administra al área afectada de la vagina una vez al día días. La adición de AC17 a crema que contiene miconazol incre cia del miconazol y previene la enfermedad recurrente.
Equivalentes Cabe entender que aunque la invención se ha descrito j escripcion detallada de la misma, la descripción anterior pretend no limitar el alcance de la invención, que está definido por el al reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificacion tro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un método para inhibir el crecimiento de, o mat go, el método comprendiendo poner en contacto el hongo idad efectiva de: (a) un agente antimicótico; y (b) uno o más co nciadores de la fórmula I: les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil 2. - El método de conformidad con la reivindic cterizado además porque el compuesto potenciador potencia la gente antimicótico. 3. - El método de conformidad con la reivindic cterizado además porque el compuesto potenciador no es un co icótico. 4.- Un método para inhibir el crecimiento de, o mat go, el método comprendiendo poner en contacto el hongo idad efectiva de: (a) un agente antimicótico; y (b) uno o más co nciadores de la fórmula la: la ilo, halógeno, OH, o NH2) inhibiendo así el crecimiento, o mu go. 5.- El método de conformidad con la reivindic cterizado además porque el compuesto es 6.- El método de conformidad con la reivindic cterizado además porque el compuesto es cterizado además porque el compuesto es 9. - El método de conformidad con la reivindic cterizado además porque el compuesto potenciador incre idad del agente antimicótico. 10. - El método de conformidad con la reivindic cterizado además porque el compuesto potenciador no es un co icótico. 1 - Un método para inhibir el crecimiento de, o mat o, el método comprendiendo poner en contacto el hongo co te antimicótico; y (b) uno o más compuestos potenciadores de l -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h cinco miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógen ) o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido co geno, OH, NH2, o un carbonilo, o alquilo, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2i inhibiendo así el crecimiento, o mu go. 12.- El método de conformidad con la reivindica cterizado además porque el compuesto es NH2 cterizado además porque el compuesto pótenciador potencia la gente antimicótico. 15. - El método de conformidad con la reivindica cterizado además porque el compuesto pótenciador no es un co micótico. 16. - El uso de: (a) un agente antimicótico; en combina una cantidad efectiva de uno o más compuestos potenciador ula I: I les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil 17. - El usó como el que se reclama en la reivindicació de el compuesto potenciador potencia la actividad del agente anti 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el compuesto potenciador no es un compuesto antimicótico. 19. - El uso de: (a) un agente antimicótico; en combina una cantidad efectiva de uno o más compuestos potenciador ula la: la les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi e cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicació e el compuesto es 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicació e el compuesto es 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el compuesto potenciador potencia la actividad del agente anti 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el compuesto potenciador no es un compuesto antimicótico. 26. - El uso de: (a) un agente antimicótico; en combina una cantidad efectiva de uno o más compuestos potenciador ula Ib: Ib les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH de el compuesto potenciador mejora inrementa la actividad de micótico. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicació de el compuesto potenciador no es un compuesto antimicótico. 29. - El uso de: (a) miconazol, en combinación con, idad efectiva de compuesto potenciador 1 : Compuesto 1 preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de rrente en un sujeto que necesita el mismo. 30.- El uso de: (a) miconazol; en combinación con, idad efectiva de compuesto potenciador 1 : ositivo médico, el método comprendiendo administrar al dispos idad efectiva de: (a) miconazol, en combinación con, (b) una tiva de compuesto potenciador 1 : Compuesto 1 ndo así la infección micótica. 32.- Un método para inhibir el crecimiento de, o mat go, el método comprendiendo poner en contacto el hongo con: H2N preparar un medicamento para el tratamiento de a infección mi ujeto que necesita el mismo. 34.- El uso de compuesto potenciador 1 : Compuesto 1 preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de rrente en un sujeto que necesita el mismo. 35.- El uso de compuesto potenciador 1 : Compuesto 1 ndo así la infección micótica del dispositivo. 37.- Un método para inhibir el crecimiento de, o mat go C. albicans, el método comprendiendo poner en contacto el h cantidad efectiva de: (a) un agente antimicótico; y (b) uno puestos potenciadores de la fórmula I: I ilo, halógeno, OH, o NH2, inhibiendo así el crecimiento del, o ma o. 38.- Un método para inhibir el crecimiento del, o matar lbicans, el método comprendiendo poner en contacto el hongo idad efectiva de: (a) un agente antimicótico; y (b) uno o más co nciadores de la fórmula la: la les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada R1 es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s te antimicótico; y (b) uno o más compuestos potenciadores de l Ib les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(O)alquik), -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h cinco miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógen , o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido co geno, OH, NH2, o un carbonilo, o alquilo, opcionalmente sustit I les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h inco miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógen , o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido co geno, OH, NH2, o un carbonilo, o alquilo, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, para preparar un medicamento miento de una infección micótica por C. albicans en un suj la les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi e cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h inco miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógen , o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido co geno, OH, Nhb, o un carbonilo, o alquilo, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o H2, para preparar un medicamento miento de una infección micótica por C. albicans en un su sita el mismo. les, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mi de cada Ri es independientemente -OH,-OC(0)H, -OC(0)alquil -alquilo, -N(alquilo)2, -NH-aminoácido, -NHC(0)alquilo, -NH (S(0)2)alquilo, en donde el alquilo es opcionalmente s (S(0)2)arilo, en donde el arilo es opcionalmente sustituido, o un h cinco miembros, opcionalmente sustituido con alquilo, halógen , o heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido co geno, OH, IMH2, o un carbonilo, o alquilo, opcionalmente sustit ilo, halógeno, OH, o NH2, para preparar un medicamento miento de una infección micótica por C. albicans en un su sita el mismo.
MX2010011678A 2008-04-22 2009-04-22 Metodos de tratamiento de infecciones micoticas. MX2010011678A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4695308P 2008-04-22 2008-04-22
PCT/US2009/041403 WO2009132101A1 (en) 2008-04-22 2009-04-22 Methods of treating fungal infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010011678A true MX2010011678A (es) 2011-01-21

Family

ID=40790885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010011678A MX2010011678A (es) 2008-04-22 2009-04-22 Metodos de tratamiento de infecciones micoticas.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20120252820A1 (es)
EP (1) EP2282730A1 (es)
JP (1) JP2011518228A (es)
CN (1) CN102083425A (es)
AU (1) AU2009239385A1 (es)
CA (1) CA2722404A1 (es)
MX (1) MX2010011678A (es)
WO (1) WO2009132101A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150366890A1 (en) * 2013-02-25 2015-12-24 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
CN103800437A (zh) * 2013-12-31 2014-05-21 芜湖乐锐思信息咨询有限公司 一种治疗虫霉病的中药
CN105641678A (zh) * 2014-12-03 2016-06-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6505398A (es) * 1965-04-28 1966-10-31
IL53440A0 (en) * 1977-11-22 1978-01-31 Teva Pharma 2-adamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4923852A (en) * 1987-06-11 1990-05-08 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infections
FR2631028B1 (fr) * 1988-05-09 1990-07-13 Cird Adamantyl-2 isothiazoline-4 ones-3, leur procede de preparation et leur utilisation comme agents bactericides et fongicides
BR0213235A (pt) * 2002-09-13 2004-09-28 New Pharma Res Sweden Ab Composição e método de potenciação

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009132101A1 (en) 2009-10-29
AU2009239385A1 (en) 2009-10-29
JP2011518228A (ja) 2011-06-23
CA2722404A1 (en) 2009-10-29
EP2282730A1 (en) 2011-02-16
CN102083425A (zh) 2011-06-01
US20120252820A1 (en) 2012-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dangi et al. Oral candidiasis: A review
Łukowska-Chojnacka et al. Synthesis of novel tetrazole derivatives and evaluation of their antifungal activity
KR20170102013A (ko) 진균류 감염을 억제하기 위한 조성물 및 방법
US20080096832A1 (en) Method for Improving the Pharmacokinetics of an NNRTI
JP7322259B2 (ja) 真菌感染の処置のための投薬レジメン
US20110319455A1 (en) Antifungal Treatment
WO2018102407A1 (en) Methods for preventing fungal infections
JPWO2012060448A1 (ja) 抗真菌剤としての併用医薬組成物
US20100130450A1 (en) Methods of Treating Fungal Infections
MX2010011678A (es) Metodos de tratamiento de infecciones micoticas.
WO2002036203A2 (en) Azole containing compositions with enhanced antifungal activity
US20200338036A1 (en) Methods and compositions for increasing the potency of antifungal agents
JP2020529999A (ja) 酸性ｐＨで活性の増強を示す抗真菌剤
US20040157837A1 (en) Combinations for the treatment of fungal infections
US8987277B2 (en) Fungicide
US20220273610A1 (en) Antimycotic
CA3187268A1 (en) Compounds and methods for treating fungal infections
CN106580999A (zh) Jnk抑制剂在制备药物中的用途
WO2004002430A2 (en) Combinations for the treatment of fungal infections
KR102287829B1 (ko) 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 항진균용 조성물
AGARWAL Characterization of Effects of Formulated Plant Extracts (Clove and Cardamom) On Hyphal Morphogenesis in Candida albicans
MX2007014485A (es) Medicamento a base de saponina sc-2 para el tratamiento de candidiasis.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal