JPWO2012060448A1 - 抗真菌剤としての併用医薬組成物 - Google Patents
抗真菌剤としての併用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2012060448A1 JPWO2012060448A1 JP2012541910A JP2012541910A JPWO2012060448A1 JP WO2012060448 A1 JPWO2012060448 A1 JP WO2012060448A1 JP 2012541910 A JP2012541910 A JP 2012541910A JP 2012541910 A JP2012541910 A JP 2012541910A JP WO2012060448 A1 JPWO2012060448 A1 JP WO2012060448A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antifungal agent
- methyl
- salt
- pyridin
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本発明は、優れた抗真菌活性を有する医薬組成物を提供することを目的とする。本発明は、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物提供する。
Description
本発明は抗真菌剤としての併用医薬組成物に関する。本発明は、具体的には、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物およびキットに関する。
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や、高齢者が増加しているため、日和見感染への対策を取ることの重要性が増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、抵抗力が低下するような基礎疾患がある限りそのような患者における感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなると見込まれている。
抗真菌剤の分野では、深在性の真菌症の治療には、例えば、ポリエン系抗真菌剤、アゾール系抗真菌剤およびエキノカンジン系抗真菌剤等が開発されてきた。また、非特許文献1には、それら抗真菌剤の治療効果を増強するために、抗真菌剤を組み合わせて使用する方法が試みられてきたことが開示されている。さらには、特許文献1−3には、近年、抗真菌剤の組み合わせについて、研究が進められていることが開示されている。
このような状況において、より高い抗真菌活性を有する薬剤の開発および抗真菌剤を組み合わせて治療効果を増強する方法が切望されている。
深在性真菌症の診断・治療ガイドライン、2003年、医歯薬出版株式会社
本発明の目的は、優れた抗真菌活性を有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である抗真菌剤と、を組み合わせた医薬組成物とすることにより、優れた抗真菌作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
[1]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
[2]
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[3]
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンB、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[5]
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンBからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]
前記トリアゾール系抗真菌剤がフルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、およびアルバコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]
前記イミダゾール系抗真菌剤がミコナゾールおよびケトコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[8]
前記エキノカンジン系抗真菌剤がカスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、およびアミノカンジンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]
前記ポリエン系抗真菌剤がアムフォテリシンBおよびナイスタチンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[10]
前記フルオロピリジン系抗真菌剤がフルシトシンである、[1]に記載の医薬組成物。
[11]
真菌症の予防および/または治療に用いられる、[1]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]
真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、[1]〜[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]
前記カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)、またはカンジダ・クルセイ(Candida krusei)である、[12]に記載の医薬組成物。
[14]
前記アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、またはアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)である、[12]に記載の医薬組成物。
[15]
前記真菌症が、カンジダ症またはアスペルギルス症である、[11]〜[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]
前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、[11]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]
キットである、[1]〜[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなるキットであって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、キット。
[19]
真菌症の予防および/または治療に用いられる、[18]に記載のキット。
[20]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、同時に投与される、[18]または[19]に記載のキット。
[21]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、別々に投与される、[18]または[19]に記載のキット。
[22]
薬理学的に有効量の[1]〜[17]のいずれかに記載の医薬組成物を投与して、真菌感染症を予防および/または治療する方法。
[23]
薬理学的に有効量の3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を投与して、真菌感染症を予防および/または治療する方法であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、方法。
[24]
薬理学的に有効量の3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を、同時にまたは別々に投与する、[23]に記載の方法。
[25]
医薬組成物を製造するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
[26]
抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
[27]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と、の組み合わせ。
[28]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、組み合わせ医薬。
[29]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩とを組み合わせてなる、抗真菌剤。
[30]
[23]または[24]に記載の真菌感染症を予防および/または治療する方法に用いるための医薬組成物またはキット。
[31]
トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と併用するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
[32]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩を含む医薬。
[1]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
[2]
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[3]
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンB、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[5]
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンBからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]
前記トリアゾール系抗真菌剤がフルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、およびアルバコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]
前記イミダゾール系抗真菌剤がミコナゾールおよびケトコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]に記載の医薬組成物。
[8]
前記エキノカンジン系抗真菌剤がカスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、およびアミノカンジンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]
前記ポリエン系抗真菌剤がアムフォテリシンBおよびナイスタチンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[10]
前記フルオロピリジン系抗真菌剤がフルシトシンである、[1]に記載の医薬組成物。
[11]
真菌症の予防および/または治療に用いられる、[1]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]
真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、[1]〜[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]
前記カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)、またはカンジダ・クルセイ(Candida krusei)である、[12]に記載の医薬組成物。
[14]
前記アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、またはアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)である、[12]に記載の医薬組成物。
[15]
前記真菌症が、カンジダ症またはアスペルギルス症である、[11]〜[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]
前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、[11]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]
キットである、[1]〜[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなるキットであって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、キット。
[19]
真菌症の予防および/または治療に用いられる、[18]に記載のキット。
[20]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、同時に投与される、[18]または[19]に記載のキット。
[21]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、別々に投与される、[18]または[19]に記載のキット。
[22]
薬理学的に有効量の[1]〜[17]のいずれかに記載の医薬組成物を投与して、真菌感染症を予防および/または治療する方法。
[23]
薬理学的に有効量の3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を投与して、真菌感染症を予防および/または治療する方法であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、方法。
[24]
薬理学的に有効量の3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を、同時にまたは別々に投与する、[23]に記載の方法。
[25]
医薬組成物を製造するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
[26]
抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
[27]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と、の組み合わせ。
[28]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、組み合わせ医薬。
[29]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩とを組み合わせてなる、抗真菌剤。
[30]
[23]または[24]に記載の真菌感染症を予防および/または治療する方法に用いるための医薬組成物またはキット。
[31]
トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と併用するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
[32]
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩を含む医薬。
本発明の医薬組成物は、抗真菌活性に優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
また、本明細書で引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
また、本明細書で引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の構造式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明の化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
本明細書において使用する「塩」としては、特に限定されるものではないが、薬理学的に許容可能な塩であってもよく、生理学的に許容可能な塩であってもよい。
これら塩としては、酸との塩として、特に限定されるものでないが、例えば、無機酸塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などとの塩)、有機酸塩(例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などとの塩)等が挙げられる。
また、塩基との塩として、特に限定されるものではないが、例えば、無機塩基塩(例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩など)、有機塩基塩(例えば、メチルアミン、エチルアミン、t−ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミン、アルギニン、リジン、およびオルニチンなどとの塩)等が挙げられる。
これら塩としては、酸との塩として、特に限定されるものでないが、例えば、無機酸塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などとの塩)、有機酸塩(例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などとの塩)等が挙げられる。
また、塩基との塩として、特に限定されるものではないが、例えば、無機塩基塩(例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩など)、有機塩基塩(例えば、メチルアミン、エチルアミン、t−ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミン、アルギニン、リジン、およびオルニチンなどとの塩)等が挙げられる。
本明細書において使用する「塩」には、結晶多形が存在することもあるが限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本明細書において使用する「塩」には、無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
本発明の医薬組成物は、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である。
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンは、国際公開第2007/052615号パンフレットに記載されている化合物であり、下記構造で示される化合物である。
2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムは、国際公開第2009/084621号パンフレットに記載されている化合物であり、下記構造で示される化合物である。
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩は、真菌のGPI生合成阻害に基づいて細胞壁表層タンパク質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するととともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発展、進展、持続に対して効果を示す。
本発明の医薬組成物には、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合せてなる医薬組成物であるが、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩として、化合物またはそれらの塩単独であってもよく、化合物またはそれらの塩の混合物であってもよい。
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤および/または治療剤を意味し、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307(4−(3−(1−(3−(4−アミジノフェノキシ)プロピル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ)ベンズアミジン、国際公開第2006/003881号パンフレットおよびAntimicrob. Agents Chemother., 2008, vol.52, p.1318−1324に記載)、およびFG3622(2−(1,5−ジメチル−3−フェニル−1H−ピロール−2−イル)−N−(4−(4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)フェニル)−2−オキソ−アセトアミド、国際公開第2009/130481号パンフレットに記載)からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である。
本発明の医薬組成物に用いられる抗真菌剤として、抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩単独であってもよく、化合物またはその塩の混合物であってもよい。
抗真菌剤としては、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤であることが好適であり、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤であることがより好適である。
抗真菌剤としては、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤であることが好適であり、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤であることがより好適である。
トリアゾール系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト(国際公開第2001/052852号パンフレットに記載)、およびアルバコナゾール等が挙げられる。トリアゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ポリコナゾール、およびラブコナゾールが好適である。特に、カンジダ属に対するトリアゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ボリコナゾール、およびラブコナゾールが好ましく、また、これらの抗真菌剤は、とりわけカンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)に対して、より好ましい。
イミダゾール系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、ミコナゾールおよびケトコナゾール等が挙げられる。
エキノカンジン系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、およびアミノカンジン等が挙げられる。エキノカンジン系抗真菌剤としては、カスポファンギンおよびミカファンギンが好適である。特に、アスペルギルス属に対するエキノカンジン系抗真菌剤としては、カスポファンギンおよびミカファンギンが好ましく、また、これらの抗真菌剤は、とりわけアスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)またはアスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)に対して、より好ましい。
アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)感染マウスモデルにおいては、ミカファンギンに加え、ラブコナゾールやボリコナゾールも相乗的な併用効果を示しより好ましく、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)感染マウスモデルにおいては、カスポファンギンおよびミカファンギンに加え、アムフォテリシンBが相乗的な併用効果を示しより好ましい。
ポリエン系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アムフォテリシンBおよびナイスタチン等が挙げられる。ポリエン系抗真菌剤としては、アムフォテリシンBが好適である。
フルオロピリジン系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、フルシトシン等が挙げられる。
本発明の医薬組成物において、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが有効成分として用いられる。
本発明においては、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬は、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と併用するための医薬として用いられ、また、有効成分として抗真菌剤を含む医薬は、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための医薬として用いられる。
これら抗真菌剤としては、有効成分として、抗真菌剤を含有する製剤を用いてもよく、例えば、抗真菌剤として、アムフォテリシンBを用いる場合には、アムフォテリシンBリポソーム製剤などのようなアムフォテリシンBリピッド製剤等を用いることもできる。
本発明の医薬組成物は、組み合せてなる医薬組成物であるが、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、同時にまたは別々に投与することができる医薬組成物であれば、特に限定されない。本発明の医薬組成物は、組み合わせ医薬であってもよく、各有効成分を同時にまたは別々に投与することができる。
同時に投与するとは、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを同時期に投与して併用して用いることをいい、混合物形態の薬剤を投与してもよく、投与時に用時調整した混合物として投与してもよく、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与してもよい。同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
また、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与する際には、別形態の製剤を一度に投与してもよく、連続して投与してもよい。
別々に投与するとは、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、各化合物の特性に合わせて用法・用量を定め、投与間隔をあけて併用して用いることをいい、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。投与間隔をあけて用いるとは、一方を食前に、他方を食中/食後に用いてもよく、また、一方を1日1回、他方を1日2〜3回投与してもよい(この場合、一方の1日1回投与の際に、他方を同時に投与してもよい。)。
同時に投与するとは、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを同時期に投与して併用して用いることをいい、混合物形態の薬剤を投与してもよく、投与時に用時調整した混合物として投与してもよく、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与してもよい。同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
また、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与する際には、別形態の製剤を一度に投与してもよく、連続して投与してもよい。
別々に投与するとは、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、各化合物の特性に合わせて用法・用量を定め、投与間隔をあけて併用して用いることをいい、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。投与間隔をあけて用いるとは、一方を食前に、他方を食中/食後に用いてもよく、また、一方を1日1回、他方を1日2〜3回投与してもよい(この場合、一方の1日1回投与の際に、他方を同時に投与してもよい。)。
本発明の医薬組成物は、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤と、を含むことにより、抗真菌活性に優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせて用いることにより、抗真菌活性試験において、例えば、相乗的な併用効果が得られる。
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせて用いることにより、抗真菌活性試験において、例えば、相乗的な併用効果が得られる。
本発明の医薬組成物は、抗真菌活性を示し、真菌としては、特に限定されるものではないが、例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)などのカンジダ属、アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、およびアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)などのアスペルギルス属等が挙げられる。
本発明の医薬組成物が用いられる疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症などのカンジダ症、肺アスペルギルス症、および中枢性アスペルギルス症などのアスペルギルス症等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを混合した形態であってもよく、それぞれが別々の医薬品形態であってもよい。別々の医薬品形態である場合には、用時調整により混合物としての医薬品形態であってもよく、別々の医薬品形態のまま別々に投与されてもよい。
本発明の医薬組成物は、キットであってもよく、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを備えるキットであれば、特に限定されるものではない。
キットには、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが別個に包装されていてもよく、または、混合されて包装されていてもよい。
注射剤として用いられる場合には、生理食塩水等の溶媒をキットに含んでいてもよく、投与形態に合わせて他の成分を含むキットであってよい。
また、キットには、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよく、抗真菌作用を有する旨のラベルが表示されていてもよい。
キットには、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが別個に包装されていてもよく、または、混合されて包装されていてもよい。
注射剤として用いられる場合には、生理食塩水等の溶媒をキットに含んでいてもよく、投与形態に合わせて他の成分を含むキットであってよい。
また、キットには、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよく、抗真菌作用を有する旨のラベルが表示されていてもよい。
本発明の医薬組成物は、慣用されている方法により、本発明において用いられる有効成分としての化合物を同一製剤として、または異なる製剤として、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、およびローション剤等として製剤化することができる。3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが別個に同一製剤または異なる製剤とされていてもよく、混合されて同一製剤とされていてもよく、同一製剤中で、別々に存在していてもよい。
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、および矯味矯臭剤等や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、および抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
例えば経口製剤を製造する際には、本発明において用いられる有効成分としての化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、および矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、およびカプセル剤等とする。
製剤化に用いられる成分としては、特に限定されるのもではないが、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライドなどの動植物油;例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなどの炭化水素;例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油;例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどの高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤;例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;例えば、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;例えば、グルコース、ショ糖などの糖;例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体;精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。錠剤および顆粒剤に、糖衣、その他、必要により適宜コーティングしてもよい。
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明において用いられる有効成分としての化合物にpH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、外用剤としての基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、外用剤としての基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明において用いられる有効成分としての化合物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤型として製剤化し、投与することができる。
本発明において用いられる医薬組成物として併用される各有効成分の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
それぞれの投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として1日あたり、1〜10000mg、好ましくは10〜2000mgを1日1〜数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として1日あたり、通常0.1〜10000mgであり、好ましくは1〜2000mgである。
本発明を、実施例を用いてさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的なものであって、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。
試験化合物として、以下の化合物を用いた。
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミン(試験化合物1)
2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウム(試験化合物2)
試験化合物1は、国際公開第2007/052615号パンフレットに記載の方法に従い製造した。また、試験化合物2は、国際公開第2009/084621号パンフレットに記載の方法に従い製造した。
3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミン(試験化合物1)
2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウム(試験化合物2)
試験化合物1は、国際公開第2007/052615号パンフレットに記載の方法に従い製造した。また、試験化合物2は、国際公開第2009/084621号パンフレットに記載の方法に従い製造した。
抗真菌剤として、ラブコナゾールについては、特開平8−20578号公報に記載の方法に従い製造したものを用いた。その他の抗真菌剤について、In vitro試験においては、フルコナゾール(商品名:ジフルカン、ファイザー)、ボリコナゾール(商品名:ブイフェンド、ファイザー)、ミカファンギン(商品名:ファンガード、アステラス製薬)は、それぞれ抽出したものを用い、カスポファンギン(商品名:Cancidas、メルク)、アムフォテリシンB(シグマ−アルドリッチ)を用いた。In vivo試験においては、ボリコナゾール(商品名:ブイフェンド、ファイザー)を抽出して用い、ミカファンギン(商品名:ファンガード、アステラス製薬)、カスポファンギン(商品名:Cancidas、メルク)、アムフォテリシンB(商品名:ファンギゾン、ブリストル・マイヤーズ)、リポソーマルアムフォテリシンB(商品名:アムビゾーム、大日本住友製薬)を用いた。In vitroおよびIn vivo試験において、市販の製剤をそのまま試験に供試した場合には、換算値として表記した。
カンジダ株およびアスペルギルス株として、千葉大学真菌医学研究センターにおける臨床分離株(コード番号IFM)と、岐阜大学生命科学総合研究支援センターにおける臨床分離株(コード番号E)を用いた。
I.抗カンジダ活性および抗アスペルギルス活性におけるin vitro併用効果測定<方法>
(1)菌液の調整
カンジダ株
サブローデキストロース液体培地(SDB、Becton, Dickinson and Company)に35℃、48時間静置培養した菌液を、0.165Mの3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)を含有するRPMI1640培地(日水製薬)で希釈して、菌濃度が1×103〜2×103cells/mLである菌液を調整した。
(1)菌液の調整
カンジダ株
サブローデキストロース液体培地(SDB、Becton, Dickinson and Company)に35℃、48時間静置培養した菌液を、0.165Mの3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)を含有するRPMI1640培地(日水製薬)で希釈して、菌濃度が1×103〜2×103cells/mLである菌液を調整した。
アスペルギルス株
−80℃凍結保存株を、またはポテトデキストロース寒天培地(PDA、栄研化学)に35℃、1週間静置培養し、エーゼで掻き取った胞子を、0.165MのMOPSを含有するRPMI1640培地で希釈して、菌濃度が0.75×104〜1.33×104cells/mLである菌液を調整した。
−80℃凍結保存株を、またはポテトデキストロース寒天培地(PDA、栄研化学)に35℃、1週間静置培養し、エーゼで掻き取った胞子を、0.165MのMOPSを含有するRPMI1640培地で希釈して、菌濃度が0.75×104〜1.33×104cells/mLである菌液を調整した。
(2)薬剤希釈プレートの作製
96wellの平底プレートを用い、横系列(12well)に試験化合物1(0.0005〜1.56μg/mL)を、抗真菌剤として、縦系列(8well)にラブコナゾール(0.0015〜6.25μg/mL)、フルコナゾール(0.008〜32μg/mL)、ボリコナゾール(0.0002〜8μg/mL)、ミカファンギン(0.0005〜0.25μg/mL)、カスポファンギン(0.0005〜1μg/mL)またはアムフォテリシンB(0.008〜8μg/mL)を相互に組み合うようにジメチルスルホキシドおよび0.165MのMOPSを含有するRPMI1640培地を用いて希釈調製し、コントロール群、各濃度における、試験化合物1単独群、各抗真菌剤単独群、試験化合物1+各抗真菌剤併用群とした。
96wellの平底プレートを用い、横系列(12well)に試験化合物1(0.0005〜1.56μg/mL)を、抗真菌剤として、縦系列(8well)にラブコナゾール(0.0015〜6.25μg/mL)、フルコナゾール(0.008〜32μg/mL)、ボリコナゾール(0.0002〜8μg/mL)、ミカファンギン(0.0005〜0.25μg/mL)、カスポファンギン(0.0005〜1μg/mL)またはアムフォテリシンB(0.008〜8μg/mL)を相互に組み合うようにジメチルスルホキシドおよび0.165MのMOPSを含有するRPMI1640培地を用いて希釈調製し、コントロール群、各濃度における、試験化合物1単独群、各抗真菌剤単独群、試験化合物1+各抗真菌剤併用群とした。
(3)菌液の接種および培養
(1)で調整した菌液を、(2)で作製した被検薬剤希釈液20〜75μL/wellが入った96well平底プレートに80〜125μL/well接種し、35℃で25〜48時間、好気的に静置培養した。
(1)で調整した菌液を、(2)で作製した被検薬剤希釈液20〜75μL/wellが入った96well平底プレートに80〜125μL/well接種し、35℃で25〜48時間、好気的に静置培養した。
(4)MIC測定
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度、または吸光度660nmにおける濁度がコントロールの50%以下になる最小濃度を最小発育阻止濃度(MIC)とした。
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度、または吸光度660nmにおける濁度がコントロールの50%以下になる最小濃度を最小発育阻止濃度(MIC)とした。
(5)fractional inhibitory concentration(FIC) indexの算定
試験化合物1と抗真菌剤の併用効果をmicro dilutionによるチェッカーボード法で測定した。
両薬剤の相互作用は下記の計算式よりFIC indexを算出し判定した。
菌の発育を阻止した各々の抗真菌剤濃度の組み合わせにおけるFIC indexを計算し、得られたFIC indexの最小値を、併用FIC indexとした。
併用FIC indexが0.5以下である場合を相乗作用、0.5より大きく1以下である場合を相加作用、1より大きく4以下である場合を不関作用と判定した。また、ある抗真菌剤濃度の組み合わせにおいて4より大きいFIC indexが認められた場合は、その他の濃度の組み合わせにおけるFIC indexの値によらず、拮抗作用と判定した。
試験化合物1と抗真菌剤の併用効果をmicro dilutionによるチェッカーボード法で測定した。
両薬剤の相互作用は下記の計算式よりFIC indexを算出し判定した。
菌の発育を阻止した各々の抗真菌剤濃度の組み合わせにおけるFIC indexを計算し、得られたFIC indexの最小値を、併用FIC indexとした。
併用FIC indexが0.5以下である場合を相乗作用、0.5より大きく1以下である場合を相加作用、1より大きく4以下である場合を不関作用と判定した。また、ある抗真菌剤濃度の組み合わせにおいて4より大きいFIC indexが認められた場合は、その他の濃度の組み合わせにおけるFIC indexの値によらず、拮抗作用と判定した。
(計算式)
FIC index=(併用時薬剤AのMIC値/単独時薬剤AのMIC値)+(併用時薬剤BのMIC値/単独時薬剤BのMIC値)
FIC index=(併用時薬剤AのMIC値/単独時薬剤AのMIC値)+(併用時薬剤BのMIC値/単独時薬剤BのMIC値)
その結果、表1〜2に示す通り、試験化合物1はin vitro抗真菌活性において、各種抗真菌剤と相乗または相加効果を示し、また、拮抗作用は示さないことが明らかとなったので、併用可能な組み合わせであると認められた。
試験化合物1は、特に、カンジダ属に対してはアゾール系薬剤と、アスペルギルス属に対してはエキノカンジン系薬剤と明確な相乗効果を示した。
試験化合物1は、特に、カンジダ属に対してはアゾール系薬剤と、アスペルギルス属に対してはエキノカンジン系薬剤と明確な相乗効果を示した。
表1において、ボリコナゾールおよびフルコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) IFM49738に対して、試験化合物1とフルコナゾールまたはボリコナゾールの併用により、相乗効果を示した。ボリコナゾールおよびフルコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis) E83037、E83039、E83043に対して、フルコナゾール耐性株であるE83042に対して、ボリコナゾール耐性株であるE83046に対して、いずれの耐性株においても、試験化合物1とフルコナゾールまたはボリコナゾールの併用により、相乗効果を示した。また、フルコナゾール耐性株であるカンジダ・グラブラータ(Candida glabrata) IFM46888に対して、試験化合物1とアムフォテリシンBの併用により、相乗効果を示した。
表2において、ラブコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) IFM49738に対して、試験化合物1とラブコナゾールの併用により、相乗効果を示した。ラブコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis) E83037、E83038、E83039、E83040、E83041に対して、試験化合物1とラブコナゾールの併用により、相乗効果を示した。
II.アスペルギルス呼吸器感染実験系におけるin vivo併用効果測定
<方法>
(1)マウスの易感染化
雌性DBA/2N系マウス(8週齢、日本チャールズリバー)を易感染状態にさせるため、感染5または6日前に200mg/kgの5−フルオロウラシルを皮下投与した。
<方法>
(1)マウスの易感染化
雌性DBA/2N系マウス(8週齢、日本チャールズリバー)を易感染状態にさせるため、感染5または6日前に200mg/kgの5−フルオロウラシルを皮下投与した。
(2)供試したアスペルギルス株
A. fumigatus IFM52108株およびA. flavus IFM50915株を用いた。
A. fumigatus IFM52108株およびA. flavus IFM50915株を用いた。
(3)接種菌液の調整
A. fumigatus IFM52108株は、−80℃保存した胞子液をポテトデキストロース寒天培地(PDA、栄研化学)に塗布し、35℃、5〜7日間静置培養後、胞子を0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水に懸濁した。
血球計算盤にて胞子数を数え、1.2×106〜2.5×106cells/mLとなるように0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
A. flavus IFM50915株は、−80℃保存した胞子液を融解し、血球計算盤にて胞子数を数え、0.6×106〜1.0×106cells/mLとなるように0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
A. fumigatus IFM52108株は、−80℃保存した胞子液をポテトデキストロース寒天培地(PDA、栄研化学)に塗布し、35℃、5〜7日間静置培養後、胞子を0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水に懸濁した。
血球計算盤にて胞子数を数え、1.2×106〜2.5×106cells/mLとなるように0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
A. flavus IFM50915株は、−80℃保存した胞子液を融解し、血球計算盤にて胞子数を数え、0.6×106〜1.0×106cells/mLとなるように0.05% Tween80含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
(4)感染
ケタラール麻酔下で、接種菌液50μLを9週齢のマウス鼻腔内へ0.3×105〜1.25×105cells/mouseとなるように接種した。
ケタラール麻酔下で、接種菌液50μLを9週齢のマウス鼻腔内へ0.3×105〜1.25×105cells/mouseとなるように接種した。
(5)治療
菌接種0.5〜1時間後から1日1〜2回、3〜4日間、単独および併用投与群にそれぞれの薬剤溶液(滅菌生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解、あるいは6.5%ジメチルスルホキシドおよび3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解)0.1〜0.2mLを、薬剤の投与経路に応じて、腹腔内へ、または経口ゾンデを用いて胃内へ投与した。
一群の動物数は5〜9匹で行った。
菌接種0.5〜1時間後から1日1〜2回、3〜4日間、単独および併用投与群にそれぞれの薬剤溶液(滅菌生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解、あるいは6.5%ジメチルスルホキシドおよび3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解)0.1〜0.2mLを、薬剤の投与経路に応じて、腹腔内へ、または経口ゾンデを用いて胃内へ投与した。
一群の動物数は5〜9匹で行った。
(6)効果の判定
感染防御効果は、感染14日後の生存率により判定した。
その結果、表3〜5に示す通り、試験化合物1および試験化合物2はマウスアスペルギルス呼吸器感染モデルにおいて、アゾール系、エキノカンジン系およびポリエン系の各種抗真菌剤と併用効果を示すことが明らかとなった。
感染防御効果は、感染14日後の生存率により判定した。
その結果、表3〜5に示す通り、試験化合物1および試験化合物2はマウスアスペルギルス呼吸器感染モデルにおいて、アゾール系、エキノカンジン系およびポリエン系の各種抗真菌剤と併用効果を示すことが明らかとなった。
表3ないし5中、RVCZ:ラブコナゾール、MCFG:ミカファンギン、VRCZ:ボリコナゾール、CSFG:カスポファンギン、AMPH:アムフォテリシンB、L−AmB:リポソーマルアムフォテリシンBをそれぞれ表す。
本発明の医薬組成物は、抗真菌活性に優れており、真菌感染症の予防または治療剤として産業上の利用可能性を有する。
Claims (13)
- 3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、((2R,3R)−3−(4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イルオキシ)メチル ジハイドロジェン フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンB、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンBからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 真菌症の予防および/または治療に用いられる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- キットである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
- 抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩である、使用。
- トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩と併用するための、3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
- 3−(3−(4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンジル)−イソキサゾール−5−イル)−ピリジン−2−イルアミンもしくは2−アミノ−1−((ホスホノオキシ)メチル)−3−(3−((4−((2−ピリジニルオキシ)メチル)フェニル)メチル)−5−イソキサゾリル)−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、T−2307、およびFG3622からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはその塩を含む医薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010248337 | 2010-11-05 | ||
JP2010248337 | 2010-11-05 | ||
JP2011183874 | 2011-08-25 | ||
JP2011183874 | 2011-08-25 | ||
PCT/JP2011/075481 WO2012060448A1 (ja) | 2010-11-05 | 2011-11-04 | 抗真菌剤としての併用医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012060448A1 true JPWO2012060448A1 (ja) | 2014-05-12 |
Family
ID=46024561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012541910A Pending JPWO2012060448A1 (ja) | 2010-11-05 | 2011-11-04 | 抗真菌剤としての併用医薬組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130288956A1 (ja) |
EP (1) | EP2636409A1 (ja) |
JP (1) | JPWO2012060448A1 (ja) |
WO (1) | WO2012060448A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107207470B (zh) | 2014-11-21 | 2019-12-03 | F2G有限公司 | 抗真菌剂 |
JP2016222655A (ja) * | 2015-06-03 | 2016-12-28 | 日本曹達株式会社 | アミジン化合物および殺菌剤 |
GB201609222D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
CN107652325A (zh) * | 2016-07-25 | 2018-02-02 | 天地人和生物科技有限公司 | 伏立康唑磷酸酯二钠的无定型晶型及其制备方法 |
BR112021003878A2 (pt) * | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Amplyx Pharmaceuticals, Inc. | compostos e métodos para tratar infecções fúngicas |
US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
IL296093A (en) * | 2020-03-04 | 2022-11-01 | Amplyx Pharmaceuticals Inc | Using compounds to treat fungal infections |
MX2022016179A (es) * | 2020-06-17 | 2023-04-20 | Amplyx Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para tratar infecciones fungicas. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3452213B2 (ja) | 1994-07-05 | 2003-09-29 | エーザイ株式会社 | 抗真菌剤及びその製造方法 |
EE03748B1 (et) | 1996-09-12 | 2002-06-17 | Merck & Co., Inc. | Pneumokandiinderivaat kasutamiseks seenhaiguste ravis |
US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
DK1767526T3 (da) | 2004-06-30 | 2012-11-12 | Toyama Chemical Co Ltd | Arylamidinderivat, salt deraf og antifungalt middel, der indeholder disse |
TWI385169B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
CA2626767C (en) | 2005-10-31 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
ES2376130T3 (es) | 2006-10-06 | 2012-03-09 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición farmacéutica que contiene un derivado de fenilamidina y método de utilización de la composición farmacéutica en combinación con un agente antifúngico. |
US8513287B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
AU2009239778B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-03-13 | F2G Ltd | Pyrrole antifungal agents |
GB0809773D0 (en) | 2008-05-29 | 2008-07-09 | F2G Ltd | Antifungal combination therapy |
-
2011
- 2011-11-04 JP JP2012541910A patent/JPWO2012060448A1/ja active Pending
- 2011-11-04 EP EP11838098.9A patent/EP2636409A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-04 US US13/881,270 patent/US20130288956A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-04 WO PCT/JP2011/075481 patent/WO2012060448A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130288956A1 (en) | 2013-10-31 |
WO2012060448A1 (ja) | 2012-05-10 |
EP2636409A1 (en) | 2013-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2012060448A1 (ja) | 抗真菌剤としての併用医薬組成物 | |
JP6681894B2 (ja) | 抗真菌剤 | |
ES2368078T3 (es) | Composición farmacéutica y método que usa un agente antifúngico en combinación. | |
CA2862193C (en) | Antituberculosis drug combination comprising oxazole compounds | |
JP2023109899A (ja) | 少なくとも1つのスプライソソームモジュレーターと、bcl2阻害剤、bcl2/bclxl阻害剤及びbclxl阻害剤から選択される少なくとも1つの阻害剤とを含む組合せ、並びに使用の方法 | |
KR20140129030A (ko) | 캔디다증 및 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
TW464492B (en) | Antifungal composition | |
JP5349716B2 (ja) | 抗真菌剤 | |
US20020193369A1 (en) | Antifungal compounds and uses therefor | |
JP5132569B2 (ja) | フェニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法 | |
BR102020008189A2 (pt) | Método de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica em um indivíduo e de coccidioidomicose disseminada | |
US8987277B2 (en) | Fungicide | |
MX2010011678A (es) | Metodos de tratamiento de infecciones micoticas. | |
KR20230024375A (ko) | 진균 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
US11246857B2 (en) | Anti-fungal inhibitors | |
WO2020209215A1 (ja) | 抗真菌剤 | |
CA3140637A1 (en) | Antifungal agents, like ibrexafungerp for candida auris decolonization | |
CN111714497A (zh) | 安替比林衍生物在制备抑制白色念珠菌的制品中的应用 | |
US20160279101A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of pneumonia associated with fusarium fungus |