KR20140129030A - 캔디다증 및 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

캔디다증 및 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20140129030A
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리차드 더블유. 스콧
케이트 프리맨
하이종 탕
길 디아몬드
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셀슈틱스 코포레이션
럿거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴저지
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은, 캔디다(Candida) 또는 아스퍼질러스(Aspergillus) 종의 성장을 사멸 혹은 저해시킬 뿐만 아니라, 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는데 유용한 표면적으로 양친매성인 항미생물 올리고머, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약제학적 조성물을 제공한다. 이용되는 방법(들)은 캔디다 혹은 아스퍼질러스 종을 유효량의 이러한 항미생물 올리고머, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약제학적 조성물과 접촉시키거나, 또는 유효량의 이러한 항미생물 올리고머, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

캔디다증 및 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING CANDIDIASIS AND ASPERGILLUS INFECTIONS}
본 발명은, 부분적으로는, 구강 캔디다증 및/또는 파종성 캔디다증 등과 같은 캔디다증, 및/또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 치료하기 위한, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 그를 포함하는 약제학적 조성물 그리고 방법에 관한 것이다.
캔디다증은 다양한 종의 캔디다(Candida) 속, 특히 대부분, 효모-유사 진균인, 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 의해 유발된 진균 감염을 포함한다. 캔디다 종은 통상 건강한 개체의 구강, 질 및 창자에 존재하며; 이들 영역에서의 정상의 박테리아는 검사 시 소정량의 캔디다 종을 유지한다. 캔디다성 진균에 의한 감염은 통상적으로 감염에 견디는 조직을 침범하는 개체의 약화된 면역 상태 및 순환계에 대한 접근을 얻기 위한 기회에 통상적으로 의존한다. 면역 손상된 개체에서 발병하는 캔디다 감염은 전체 신체에 영향을 미칠 수 있고(예컨대, 파종성 혹은 전신 캔디다증), 생명을 위협하게 될 수 있다. 가장 공통적인 병태는 국소 캔디다증(신체의 표면 상에서 성장하는 진균)이다. 이러한 일례는 유아에서의 통상적인 형태의 "기저귀 발진"이다. 국소 캔디다증은 피부, 질, 구강(예컨대, 구강 캔디다증) 및 식도에 그리고 면역 손상된 개체(예컨대, HIV 환자)에 영향을 미칠 수 있다.
캔디다 감염은 기회감염성이고, 일반적으로, 예를 들어, 구강, 비강, 질 및 항문공 그리고 기도의 라이닝 등과 같은 신체의 취약한 부분의 점막 및 피부 표면의 접합부의 콜로니화의 증가로 시작된다. 상처, 궤양 및 화상 등과 같은 신체 혹은 피부 결함부의 특정 부위에 정상의 박테리아의 저감을 비롯한 일부 비정상 병태 하에, 진균이 과다 성장하여, 피부 및 점막의 외부층의 감염을 일으킬 수 있다. 이것은, 구강에서(구강 아구창), 질 혹은 음경에서(생식기 캔디다증), 피부의 표면과 접힘부 사이에서(간찰성 습진), 그리고 손발톱에서 및 그 주위에서(손발톱 주위염 및 조갑진균증) 생길 수 있다.
몇몇 경우에, 진균은 혈류로 들어가 신장, 비장, 폐, 간, 눈, 뇌척수막, 뇌 및 심장판막 등과 같은 신체의 내부 기관에 영향을 미치는 파종성 질환을 일으킨다. 이 병태는 전신 혹은 파종성 캔디다증이라 불리며; 이것은 표층 점막 질환, 간 및 비장(간비장 캔디다증)의 캔디다증, 및 복막염 등과 같은 소정 범위의 질환을 초래할 수 있다. 이것은 통상 박테리아 감염을 치료하는 강력한 항생제를 입수받은 기타 질환을 심하게 앓고 있는 환자에서 통상 보인다.
구강 캔디다증(때로는 "아구창"으로도 지칭됨)은 캔디다 속의 진균(효모)이 구강의 점막에 축적되는 감염이다. 이것은 가장 빈번하게는 캔디다 알비칸스에 의해 초래되거나, 또는 덜 흔하게는 캔디다 글라브라타(Candida glabrata) 또는 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)에 의해 초래된다. 아기의 구강에서 생기면, 캔디다증은 통상 구강 아구창으로 불리는 반면, 성인의 구강 혹은 목에서 생기면, 캔디다증 혹은 모닐리아증이라 불릴 수도 있다.
캔디다 종에 의한 구강 감염은 즉시 현저해질 수는 없지만 갑자기 발병할 수 있고 장기간 동안 지속될 수 있다. 감염은 보통 혀, 안쪽 턱, 치은, 편도 및 입천장 등과 같은 점막 상에 두꺼운 백색 혹은 크림색 침착물로서 나타난다. 감염된 점막은 염증을 일으킬 수 있고(발적 그리고 가능하게는 부풀게 될 수 있고), 때로는 코티지 치즈-형상의 외관을 지닐 수 있다. 병변은 고통스러울 수 있고, 문지르거나 긁어낼 경우 더 부드럽게 되거나 종종 출혈을 일으킬 수 있다. 구강의 코너부에서 갈라져서, 구강 안쪽의 솜털-형상 감각 및 심지어 미각의 일시적인 소실이 일어날 수도 있다. 더욱 심한 경우에는, 감염은 식도 아래쪽으로 퍼져, 연하 곤란을 일으킬 수 있으며, 이는 때로는 식도 캔디다증이라 불린다. 아구창은, 통상, 감염이 식도를 벗어나 폐 등과 같은 기타 신체 부위로 퍼지지(즉, 전신 캔디다증) 않는 한 열을 일으키지 않는다.
구강 아구창은 아무나 걸릴 수 있지만, 아기에게, 그리고 의치를 했거나 흡입 코르티코스테로이드를 이용하거나 또는 손상된 면역계를 지니는 사람에게 일어나기 더욱 쉽다. 구강 아구창 및 기타 캔디다 감염은 면역계가 프레드니솔론 등과 같은 약물 혹은 질환에 의해 약화된 경우, 또는 항생제가 신체 내 미생물의 자연적인 균형을 교란시키는 경우에 일어날 수 있다. 통상적으로, 면역계는 진균 등과 같은 위험한 침습성 유기체를 격퇴시키는 한편, 통상 아기에서 서식하는 "좋은" 미생물과 "나쁜" 미생물 간의 균형을 유지한다. 그러나, 이들 보호 기전이 고장나면, 구강 아구창 감염이 유지될 수 있다.
이하의 질환 또는 병태는 구강 아구창 감염에 더욱 민감하게 만들 수 있다:
1) HIV/AIDS. 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)는 면역계의 세포를 손상시키거나 파괴시켜, 기회감염성 감염에 더욱 민감하게 만든다. 구강 아구창의 반복된 병치레는 HIV 감염의 첫번째 징후일 수 있다.
2) 암. 면역계는 질환으로부터 그리고 화학요법 및 방사선 등과 같은 치료로부터 약화되기 쉽다. 질환과 치료는 둘 모두 구강 아구창 등과 같은 캔디다 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.
3) 진성 당뇨병. 비치료되거나 혹은 치료 하에 있는 당뇨병에 있어서, 타액은 캔디다의 성장을 조장하는 다량의 당을 함유할 수 있다.
4) 질 효모 감염. 질 효모 감염은 구강 아구창을 일으키는 동일한 진균에 의해 초래된다. 효모 감염은 전형적으로 위험하지 않지만, 임산부에서는 분만 동안 진균이 아기에게 전달될 수 있다.
구강 캔디다증은 나이스타틴(Nystatin), 마이코나졸, 젠티안 바이올렛(Gentian violet) 또는 암포테리신 B 등과 같은 국소 항-진균 약물로 치료될 수 있다. 국소 요법은 통상 구강 주위를 세척하고 나서 환자가 삼키게 되는 경구 현탁액으로서 제공된다. HIV/AIDS에 의해 혹은 화학요법의 결과로서 면역이 손상된 환자는, 구강 혹은 정맥내 투여된 항-진균에 의한 전신 치료를 필요로 할 수 있다. 그러나, 몇몇 항-진균 약물은 간 손상을 일으킬 수 있다. 이 이유 때문에, 특히 장기간 치료가 요구되거나 간 질환의 이력이 있다면, 의사는 간 기능을 모니터링하면서 혈액 테스트를 수행할 가능성이 있다.
몇몇 아스퍼질러스 종은 인간 및 동물에서 중증의 질환을 일으킨다. 가장 흔한 병원균 종으로는 아스퍼질러스 후미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus)를 포함한다. 아스퍼질러스 플라부스는 식품을 오염시킬 수 있고 또한 독소와 발암물질의 양쪽 모두인 아플라톡신을 생성한다. 가장 흔하게 일어나는 알레르기성 질환은 아스퍼질러스 후미가투스 및 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus)이다. 기타 종인 아스퍼질러스 종은 중요한 농작물 병원균이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중, 각각의 X는, 독립적으로, O, S 또는 S(=O)2이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, H, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고; 그리고 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2, -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2, -O-(CH2)m-NH2 또는 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬, -C3-C8사이클로알킬, 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, 하이드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 폴리옥시에틸렌 또는 -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노; 하이드록실; -C1-C6알킬아미노; -C1-C6다이알킬아미노; -C1-C6알킬유레아; -NH(CH2)1-4NH2; -N(CH2CH2NH2)2; 아미딘; 구아니딘; 세미카바존; 이미다졸; 피페리딘; 피페라진; 4-알킬피페라진; 아미노, -C1-C6알킬아미노 또는 -C1-C6다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 및 1개 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 저급 아실아미노로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 사슬은 아미노 또는 하이드록실기로 선택적으로 치환되며; m은 2 내지 적어도 약 30이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
X는 -C(R7)C(R8), -C(=O), N(R9), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R7, R8 및 R9는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3, 방향족기, -(CH2)qNH2 또는 -(CH2)qNHC(=NH)NH2이되, 여기서 q는 0 내지 4이며;
R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, OH, -할로C1-C8알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이며;
각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -N((CH2)pNH2)2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 방향족기, 헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 혹은 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이고;
단, 상기 화합물은 화합물 116 내지 134는 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
식 중,
R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
식 중,
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
식 중,
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00007
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고; 그리고
각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00008
식 중,
R1은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -C≡C-CH2NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R8은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R9는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이고;
각각의 Y는, 독립적으로, O 또는 S이며;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
식 중,
X는
Figure pct00011
이고;
각각의 R1은 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 임의의 1종 이상의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 임의의 1종 이상의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 및/또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 임의의 1종 이상의 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해하거나 또는 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 및/또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한, 임의의 1개 이상의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 및/또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한, 임의의 1개 이상의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 및/또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한, 임의의 1개 이상의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해하거나 또는 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 및/또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 임의의 1개 이상의 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
도 1은 IC50을 얻기 위하여 캔디다 알비칸스(C. albicans) GDH2346의 임상적 단리체에 대항하여 10μM의 단일 농도에서 800개의 화합물(삼각형), 그리고 11 농도를 지니는 추가의 400개의 화합물(녹색 사각형 참조)에 대한 스크리닝의 결과를 도시한 도면;
도 2는 화합물 100(8 ㎍/㎖)으로 0분(도 2a), 15분(도 2b), 30분(도 2c) 또는 60분(도 2d) 동안 처리(혹은 처치)된 캔디다 알비칸스(GDH2346) 균사(hyphae)의 형광 현미경의 결과를 도시한 도면;
도 3은 8 내지 32 ㎍/㎖의 화합물 100 농도에서 30분 이내에 명백한 PI의 세포 축적을 초래(도 3a)하고 화합물 100으로 32 ㎍/㎖에서 5-분 처리 후 투과된(도 3b), 캔디다의 용량-의존적 막 투과화(permeabilization)의 결과를 도시한 도면;
도 4는 화합물 100 또는 히스타틴(Histatin) 5로 처리된 세포의 결과로서; 세포 내에서의 세포내 및 세포외 ATP의 수준(도 4a); 처리 후의 ATP 유출량의 시간-프레임(도 4b); 및 30분의 노출 시간에 걸친 용량-의존적 유출량(도 4c)을 도시한 도면;
도 5는 화합물 100 또는 나이스타틴의 단일 국소 용량 후의 감염된 혀의 멸균화의 결과를 도시한 도면(도 5a); 그리고 4일째에 감염된 마우스의 혀의 10μM 절편의 PAS로 염색된 현미경사진(도 5b);
도 6은 화합물 100(도 6a) 및 화합물 135(도 6b)의 신속한 사멸 동특성(rapid killing kinetics)을 지니는 살균 활성도(cidal activity)를 도시한 도면;
도 7은 처리 개실로부터 조직의 유해물질 존재량(tissue burden)의 1.5 log10 이상의 감소를 지니는 화합물 135의 살균 활성도의 결과를 도시한 도면;
도 8은 모델에서의 현재 트라이아졸 및 항-진균의 정적 활성의 결과를 도시한 도면;
도 9는 호중구감소성 마우스의 꼬리 정맥에 캔디다 알비칸스를 접종한 파종성 캔디다증 생존율 연구 모델에서의 14일 기간에 걸친 마우스의 생존율을 도시한 도면.
프로피듐 아이오다이드 흡수를 이용해서, 낮은 농도에서 캔디다 알비칸스(Candid. albicans)에 대항하여 신속한 막-파괴 활성을 나타내는 특히 강력한 HDP 모방체(화합물 100)의 동정이 본 명세서에서 입증되어 있다. 히스타틴 5와 대조적으로, 화합물 100 처리는 ATP의 신속한 유출을 초래하였고, 나트륨 아자이드의 존재 하에서도 사멸이 일어났으며, 이것은 막 수송을 방지한다. 그러나, 형광 현미경 관찰은, 세포 내로의 화합물의 혼입을 나타내는 바, 이는 자체-촉진된 흡수의 기전을 시사한다. 화합물은 또한 기-액 계면에서 성장된 캔디다 알비칸스의 성숙 바이오필름에서의 대사 활성도의 유의한 저감을 입증하였다. 생체내 화합물 100의 활성도를 검사하기 위하여, 캔디다 감염의 구강 모델은 C57Bl/6 마우스들에서 확립되었다. 동물들은 우선 경구 테트라사이클린으로 5일 동안 처리하여 정상 구강 플로라(oral flora)를 저감시켰다. 가볍게 상처난 혀에 캔디다 알비칸스의 현탁액 50㎕를 접종시킴으로써 마우스들에게 감염을 개시시켰다. 이것은 조직학적 분석에 의해 그리고 균질화 시 생균 콜로니의 회수에 의해 측정된 바와 같이 접종 후 2 내지 4일 후에 혀에 콜로니화를 초래하였다. 중성 하이드로겔 중 1㎎/㎖ 화합물 용액의 단일 50㎕ 용량을 이용한 3일째의 감염의 국소 치료는 등가 농도의 나이스타틴 현탁액에 의한 동일 치료와 동등하게, 총 콜로니수를 10배 이상 저감시키기에 충분하였다. 본 명세서에서 제시된 것들뿐만 아니라, 이들 결과는, 본 명세서에 기재된 화합물이 살진균 약물의 강력한 잠재적인 공급원을 대표하는 것을 시사한다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 실시형태들이 속하는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단수 표현은 달리 명확하게 문맥이 지시하고 있지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약"이란 용어는, 수치가 근사치이고 작은 변화가 개시된 실시형태의 실시에 상당히 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 수치 제한이 이용될 경우, 문맥이 달리 지시하지 않는 한, "약"은, 수치가 ±10%만큼 변화될 수 있고 개시된 실시형태의 범위 내에 유지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실아미노"란 용어는 아실기(예컨대, -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-알킬)에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 아실아미노의 일례는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다. "저급 아실아미노"란 용어는 저급 아실기(예컨대, -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-C1-6알킬)에 의해 치환된 아미노기를 지칭한다. 저급 아실아미노의 예는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합과 2 내지 20개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-뷰테닐, 2-뷰테닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알케닐 사슬은 2 내지 10개의 탄소 원자 길이, 2 내지 8개의 탄소 원자 길이, 2 내지 6개의 탄소 원자 길이, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알콕시"란 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 혹은 분지쇄의 -O-알킬기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, t-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알콕시 사슬은, 1 내지 10개의 탄소 원자 길이, 1 내지 8개의 탄소 원자 길이, 1 내지 6개 탄소 원자 길이, 길이가 1 내지 4개의 탄소 원자 길이, 2 내지 10개의 탄소 원자 길이, 2 내지 8개의 탄소 원자 길이, 2 내지 6개의 탄소 원자 길이, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 1 내지 20, 2 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 8, 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 4, 2 내지 4, 1 내지 3, 또는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예로는, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예컨대, n-프로필 및 아이소프로필), 뷰틸(예컨대, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸), 헥실, 아이소헥이실, 헵틸, 4,4-다이메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 2-메틸-3-뷰틸, 2-메틸-1-펜틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬아미노"란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 알킬아미노의 예는 -NHCH2CH3이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬렌" 또는 "알킬렌일"이란 용어는 2가의 알킬 연결기를 의미한다. 알킬렌(또는 알킬렌일)의 예는 메틸렌 또는 메틸렌일(-CH2-)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬티오"란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 -S-알킬기를 의미한다. 알킬티오기의 예는 -SCH2CH3이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알키닐"이란 용어는 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합 및 2 내지 20개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알키닐 사슬은 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자 길이, 2 내지 6개의 탄소 원자 길이, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미디노"란 용어는 -C(=NH)NH2이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미노"란 용어는 -NH2를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미노알콕시"란 용어는 아미노기에 의해 치환된 알콕시기를 의미한다. 아미노알콕시의 예는 -OCH2CH2NH2이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미노알킬"이란 용어는 아미노기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 아미노알킬의 예는 -CH2CH2NH2이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미노설포닐"이란 용어는 -S(=O)2NH2이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미노알킬티오"이란 용어는 아미노기에 의해 치환된 알킬티오기를 의미한다. 아미노알킬티오의 예는 -SCH2CH2NH2이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "양친매성"이란 용어는 이산적인 소수성 및 친수성 영역을 지니는 3차원 구조를 의미한다. 양친매성 화합물은 적합하게는 소수성 요소와 친수성 요소의 존재를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "동물"이란 용어는 야생 동물, 가축 및 농장 동물 등과 같은 인간 및 비인간 척추동물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 화합물의 "유효량"이란 어구는 화합물의 효력에 의해 측정될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유효량은 특정 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 적어도 10%만큼, 적어도 20%, 적어도 30%만큼, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%만큼, 적어도 70%만큼, 적어도 80%만큼, 적어도 90%만큼, 또는 적어도 95%만큼 저해한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "유효량"은 또한 "치료적 유효량"이며, 이에 따라서 화합물은 포유류에 대한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 적어도 하나의 유해한 효과를 저감 혹은 제거한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"이란 용어는 단환식, 이환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 지님) 방향족 탄화수소를 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기의 예로는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴알킬"이란 용어는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴아미노"란 용어는 아릴기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 아릴아미노의 예는 -NH(페닐)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴렌"이란 용어는, 아릴 연결기, 즉, 하나의 분자 내에서 하나의 기를 다른 기에 연결하는 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "캔디다증"이란 용어는 캔디다 종의 효모 감염을 의미한다. 캔디다증의 유형은 국부적 감염, 예를 들어, 구강 아구창 또는 구강 캔디다증, 생식기 캔디다증, 간찰성 습진, 손발톱 주위염, 및 조갑진균증뿐만 아니라 파종성 캔디다증을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카보사이클"이란 용어는, 선택적으로 고리의 일부로서 O, S 또는 N 원자를 함유하는, 5- 또는 6-원의, 포화 또는 불포화 환식 고리를 의미한다. 카보사이클의 예로는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타-1,3-다이엔, 페닐, 및 위에서 언급된 헤테로사이클들 중 어느 것이라도 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "담체"란 용어는, 화합물이 이와 함께 투여되는 것인 희석제, 애주번트 혹은 부형제를 의미한다. 약제학적 담체는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨오일 등을 비롯한, 오일 및 물 등과 같은 액체일 수 있다. 약제학적 담체는 또한 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탤크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 유레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 농후제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "화학적 비등가 말단"(chemically nonequivalent termini)이란 용어는, 작용기(예컨대, -(C=O)O-)의 배향을 역전시킬 경우, 상이한 화학적 엔티티를 생성하는(예컨대, -R1C(=O)OR2- 대 -R1OC(=O)R2-), 에스터, 아마이드, 설폰아마이드 또는 N-하이드록시옥심 등과 같은 작용기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "화합물"이란 용어는 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "포함하는"(comprising)(및 "포함하다"(comprise), "포함하다"(comprises) 및 "구비된"(comprised) 등과 같은 포함하는의 임의의 형태), "지니는"(having)(및 "가지는" 및 "갖는" 등과 같은 지니는의 임의의 형태), "포함하는"(including)(및 "포함하다"(includes) 및 "포함하다"(include) 등과 같은 포함하는의 임의의 형태), 또는 "함유하는"(containing)(및 "함유하다"(contains) 및 "함유하다"(contain) 등과 같은 함유하는의 임의의 형태)이란 용어는, 추가의, 언급되지 않은 요소들 혹은 방법 단계들을 내포하거나 제한을 두지 않으며 또한 이들을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이아노"란 용어는 -CN을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알킬"이란 용어는, 20개까지의 고리-형성 탄소 원자를 함유하는 환화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 비-방향족 환식 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기는 축합되 고리계, 브리지된 고리계 및 스피로 고리계 등과 같은 단환식 혹은 다환식 고리계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다환식 고리계는 2, 3, 또는 4개의 축합된 고리를 포함한다. 사이클로알킬기는 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 6, 4 내지 6, 3 내지 5, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설파이도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵타트라이에닐, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 아다만틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 사이클로알킬의 정의에는, 또한 사이클로알킬 고리에 축합된(이와 공통으로 결합을 가진) 1개 이상의 방향족 고리를 지닌 모이어티, 예를 들어, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체(예컨대, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)가 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "다이알킬아미노"란 용어는, 각각 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 2개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "표면적으로 양친매성의(facially amphiphilic)" 또는 "표면적 양친매성(facial amphiphilicity)"이란 용어는 구조 또는 분자의 반대쪽 면 혹은 개별의 영역으로 극성 및 비극성 곁사슬의 분리를 초래하는 배치형태(들)를 채용하는 극성(친수성) 및 비극성(소수성) 곁사슬을 가진 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "화학적 비등가 말단을 가진 기"란 어구는, 치환기의 배향을 역전시킬 경우, 예컨대, R1C(=O)OR2 대 R1O(O=)CR2가 독특한 화학적 엔티티를 생성하는, 에스터, 아마이드, 설폰아마이드 및 N-하이드록시옥심 등과 같은 작용기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "구아니디노"란 용어는 -NH(=NH)NH2를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 할로겐 기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "할로알콕시"란 용어는 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 OCF3이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "할로알킬"이란 용어는 1개 이상의 할로겐 치환기를 지니는 C1-6알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는, -CF3, -C2F5, -CHF2, -CCl3, -CHCl2, -C2Cl5, -CH2CF3 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 20개까지의 고리-형성 원자(예컨대, C)를 지니고 또한 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원(고리-형성 원자), 예컨대, 황, 산소 혹은 질소를 지니는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 적어도 1개 이상의 헤테로원자 고리-형성 원자를 지니되, 이들의 각각은, 독립적으로, 황, 산소 혹은 질소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 3 내지 20개의 고리-형성 원자, 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 3 내지 6개의 고리-형성 원자, 또는 3 내지 5개의 고리-형성 원자를 지닌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 2 내지 14개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 또는 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 지닌다. 헤테로아릴기는 단환식 및 다환식(예컨대, 2, 3 혹은 4개의 축합된 고리를 지님) 계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 퓨릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(예컨대, 인돌-3-일), 피릴, 옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피라닐, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 티안트레닐, 피라졸릴, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 아이소벤조퓨라닐, 벤즈옥사졸릴, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 아이소티아졸릴, 페노티아지닐, 아이소옥사졸릴, 퓨라자닐, 페녹사지닐기 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 헤테로아릴기는 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 5-아미노-1,2,4-트라이아졸, 이미다졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 피리딘 및 2-아미노피리딘을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴알킬"이란 용어는 헤테로아릴기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴아미노"란 용어는 헤테로아릴기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 헤테로아릴아미노의 일례는 -NH-(2-피리딜)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴렌"이란 용어는 헤테로아릴 연결기, 즉, 분자 내에서 하나의 기를 다른 기에 연결시키는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 포화 또는 불포화되어 있을 수 있고 탄소 원자와, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 5- 내지 7-원 단환식 또는 이환식 또는 7- 내지 10-원 이환식 헤테로사이클릭 고리계를 의미하되, 또한 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리들 중 어느 것인가가 벤젠 고리에 축합되어 있는 임의의 2환식기를 포함하며, 여기서 N 및 S 헤테로원자는 선택적으로 산화되어 있을 수 있고 N 헤테로원자는 선택적으로 4차화되어 있을 수 있다. 1개의 산소 또는 황, 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 1 혹은 2개의 질소 원자와 조합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리가 특히 유용하다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정적인 구조의 생성을 가져올 수 있다. 헤테로사이클릭기의 예는, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸릴, 아이소옥사졸리디닐, 몰폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 아이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 아이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰폴리닐, 티아몰폴리닐 설폭사이드, 티아몰폴리닐 설폰 및 옥사다이아졸릴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몰폴리노는 몰폴리닐과 동일하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"이란 용어는, 환화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 20개까지의 고리-형성 원자를 지닌 비-방향족 헤테로사이클을 의미하되, 여기서 고리-형성 탄소 원자 중 1개 이상은 O, N, 또는 S 원자 등과 같은 헤테로원자에 의해 대체되어 있다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 혹은 다환식(예컨대, 축합된, 브리지된 혹은 스피로계)일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 14개의 고리-형성 원자, 3 내지 7개의 고리-형성 원자, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 지닌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-다이하이드로벤조퓨릴, 1,3-벤조다이옥솔, 벤조-1,4-다이옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-온-3-일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리-형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소에 의해 치환될 수 있다(S(O) 또는 S(O)2를 형성한다). 다른 예를 들면, 고리-형성 C 원자는 옥소에 의해 치환될 수 있다(카보닐을 형성한다). 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에는, 피리디닐, 티오페닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예컨대, 인돌렌, 아이소인돌렌, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-다이하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 아이소인돌린-1-온-3-일 및 3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 비방향족 헤테로사이클릭 고리에 축합된 (이와 공통으로 결합을 지닌) 1개 이상의 방향족 고리를 지니는 모이어티도 포함된다. 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "하이드록시" 또는 "하이드록실"이란 용어는 -OH기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"이란 용어는 하이드록실기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 하이드록실알킬의 예는 -CH2OH 및 -CH2CH2OH를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 호환가능하게 이용되는 "개체" 또는 "환자"란 용어는, 포유류, 예컨대, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 예컨대, 인간을 포함하는 임의의 동물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "성장을 저해하는"이란 어구는, 1개 이상의 효모 또는 곰팡이, 예컨대, 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 임의의 측정가능한 양만큼 저감시키는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 성장의 저해는 효모 혹은 곰팡이의 세포 사멸을 초래할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "이를 필요로 하는"이란 어구는, 동물 또는 포유류가 특정 방법 혹은 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 확인은 진단의 임의의 수법에 의할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 치료의 어느 것에 있어서도, 동물 또는 포유류는 이를 필요로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동물 또는 포유류는 특정 질환, 장애 또는 병태가 널리 퍼진 환경에 있거나 해당 환경으로 이동 중일 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "1 내지 5의 정수"란 어구는 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "단리된"이란 용어는 본 명세서에 기재된 화합물이 (a) 천연 공급원, 예를 들어, 식물 또는 세포, 예컨대, 박테리아 배양액, 또는 (b) 통상의 수법에 의하는 등의 합성 유기 화학 반응 혼합물의 기타 성분으로부터 분리된 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "포유류"란 용어는 설치류(즉, 마우스, 래트 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지 또는 인간을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 포유류는 인간이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "나이트로"란 용어는 -NO2를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "n-원"(n-membered)(여기서 n은 정수임)이란 용어는, 전형적으로 모이어티 내의 고리-형성 원자의 수를 기재하며, 여기서 고리-형성 원자의 수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "선택적으로 치환된"이란 어구는 치환이 선택적이고, 따라서 비치환된 및 치환된 원자와 모이어티 양쪽 모두를 포함하는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는, 지시된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 표시된 치환기로부터의 선택으로 대체될 수 있는 것을 나타내되, 단, 지시된 원자 또는 모이어티의 통상의 원자가는 초과되지 않고, 치환이 안정적인 화합물을 초래하는 것이다. 예를 들어, 메틸기가 선택적으로 치환되면, 탄소 원자 상의 3개의 수소 원자는 치환기로 교체될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"이란 어구는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 이용하기에 적합한, 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투약 형태를 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "약제학적으로 허용가능한"이란 연방정부 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나 또는 동물, 특히 인간에서 이용하기 위한 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 약전에 열거된 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염(들)"이란 어구는, 산성 혹은 염기성 기의 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 원래 성질이 염기성인 화합물은 각종 무기 산 및 유기 산과 함께 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 이용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이며, 예를 들어, 황산, 티오황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 보레이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 바이카보네이트, 말로네이트, 메실레이트, 에실레이트, 납실다이실레이트, 토실레이트, 베실레이트, 오쏘포스페이트, 트라이플루오로아세테이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아미노 모이어티를 포함하는 화합물은, 위에 언급된 산들에 부가해서, 각종 아미노산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 원래 성질이 산성인 화합물은 각종 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는, 알칼리 금속염 혹은 알칼리 토금속염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물(여기서, 화합물은 1개 이상의 3급 아민 모이어티를 지님)의 4급 암모늄염을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "페닐"이란 용어는 -C6H5를 의미한다. 페닐기는 비치환될 수 있거나, 또는 1, 2 혹은 3개의 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "예방" 또는 "예방하는"이란 용어는 특정 질환, 병태 또는 장애를 획득할 위험의 저감을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이,"전구약물"(prodrug)이란 용어는 공지의 직접 작용성 약물의 유도체를 의미하며, 여기서 유도체는 약물과 비교해서 증대된 전달 특성 및 치료 가치를 지니며, 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 전환된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "정제된"(purified)이란 용어는, 단리된 경우, 단리체가 해당 단리체 중량으로 본 명세서에 기재된 화합물의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%를 함유하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "4급 암모늄염"이란 어구는, 1개 이상의 3급 아민 모이어티를 지닌 본 발명의 화합물의 유도체를 의미하되, 여기서, 모 화합물 중의 3급 아민 모이어티의 적어도 하나가 3급 아민 모이어티를 알킬화, 예를 들어, 메틸화 혹은 에틸화를 통해서 4급 암모늄 양이온으로 전환시킴으로써 변형된다(그리고 이 양이온이 Cl-, CH3COO- 및 CF3COO- 등과 같은 음이온에 의해 균형이 이루어진다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "세미카바존"이란 용어는 =NNHC(=O)NH2를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "가용화제"란 어구는, 약물의 마이셀 용액 혹은 참용액(true solution)의 형성을 가져오는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "용액/현탁액"이란 용어는 활성제의 제1부분이 용액 중에 존재하고 활성제의 제2부분이 입상체 형태로, 액체 매트릭스 중에 현탁액으로 존재하는 액체 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "실질적으로 단리된"이란 어구는, 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 혹은 실질적으로 분리되는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "적절한 치환기" 또는 "치환기"란 어구는 본 명세서에 기재된 화합물들 또는 이들을 제조하는데 유용한 중간생성물들의 합성 혹은 약제학적 이용성을 무효화하지 않는 기를 의미한다. 적절한 치환기의 예로는, -C1-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알키닐, -C5-C6아릴, -C1-C6알콕시, -C3-C5헤테로아릴, -C3-C6사이클로알킬, -C5-C6아릴옥시, -CN, -OH, 옥소, 할로, 할로알킬, -NO2, -C(=O)OH, -NH2, -NH(C1-C8알킬), -N(C1-C8알킬)2, -NH(C6아릴), -N(C5-C6아릴)2, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C6알킬), -C(=O)(C5-C6아릴), -C(=O)-O-((C1-C6)알킬) 및 -C(=O)-O-((C5-C6)아릴)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서의 화합물들 중 어느 것이라도, 예를 들어, 당해 기술에 있어서의 숙련된 자에 의해 요망되는 바와 같이 이들 치환기의 어느 것에 의해 개방 위치에(예컨대, 고리 구조 상)에 추가로 치환될 수 있다. 당해 기술에 있어서의 숙련된 자는 본 명세서에 기재된 화합물의 안정성 및 약리학적 및 합성 활성도에 기초하여 적절한 치환기를 용이하게 채택할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이란 어구는, 연구자, 수의사, 의사 혹은 기타 임상의에 의해 조직, 체계, 동물, 개체 또는 인간에 있어서 추구되고 있는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 치료 효과는 치료 중인 장애 또는 요망되는 생물학적 효과에 좌우된다. 그와 같이 해서, 치료 효과는 장애와 연관된 증상의 중증도의 감소 및/또는 장애의 진행의 (부분적 혹은 완전한) 저해, 또는 장애 혹은 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 혹은 제거일 수 있다. 치료 반응을 유도해내는데 필요로 되는 양은 대상체의 연령, 건강, 크기 및 성별에 기초하여 결정될 수 있다. 최적량은 또한 치료에 대한 대상체의 반응의 모니터링에 기초하여 결정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료하다", "치료된" 또는 "치료하는"이란 용어는 치료적 치료 및 예방(prophylactic) 혹은 방지(preventative) 대책 둘 다를 의미하되, 여기서 그 목적은 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 혹은 질환을 예방 혹은 지연(경감)시키거나, 유익한 혹은 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 것이다. 여기서의 목적을 위하여, 유익한 혹은 바람직한 임상적 결과는, 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태; 병태, 장애 또는 질환 진행의 발병의 지연 또는 늦춤; 검출가능하든지 혹은 검출불가능하든지 간에, 병태, 장애 또는 질환 상태 또는 차도의 (부분적이든 혹은 전체적이든지 간에) 개선; 환자에 의해 반드시 인식가능한 것은 아닌, 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선; 또는 병태, 장애 또는 질환의 증대 혹은 향상을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유도해내는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존율에 비해서 연장된 생존율을 포함한다.
본 명세서의 다양한 개소에서, 화합물의 치환기가 기들로 혹은 범위로 개시될 수 있다. 본 발명은 이러한 기 및 범위의 수의 각각의 및 모든 개별적인 하위 조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, C4알킬, C5알킬 및 C6알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
변수가 몇번이고 나오는 화합물에 대해서, 각각의 변수는 그 변수를 정의하고 있는 마쿠시 그룹으로부터 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 구조가 동일 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 지니는 것으로 기재된 경우, 2개의 R기는 R에 대해서 정의된 마쿠스 그룹으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 다른 예에서, 선택적으로 다수의 치환기가 예를 들어
Figure pct00012
의 형태로 지정된 경우, 치환기 R이 고리 상에 다수 존재할 수 있고, R이 각 경우에 상이한 모이어티일 수 있는 것이 이해된다. 또한, 상기 예에서, 변수 T1이 수소를 포함하는 것으로 정의된 경우, 예컨대, T1이 CH2, NH 등인 경우, 임의의 H는 적절한 치환기로 교체될 수 있다.
명확화를 위하여 별도의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 소정의 특성은 또한 단일의 실시형태에서 조합하여 제공될 수도 있는 것이 추가로 이해된다. 역으로, 간략화를 위하여 단일의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특성은 또한 개별적으로 혹은 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
본 발명은, 적용가능하다면, 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물의 이용을 망라하는 것이 이해된다. 부가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체와, 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내인 것이 이해된다. 비제한적인 예를 통해서, 혼합물은 라세미체일 수 있거나, 또는 혼합물은 다른 것에 비해서 하나의 특별한 입체이성질체의 부등한 비율을 포함할 수도 있다. 또한, 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체(예컨대, 에피머)로서 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예컨대, 1개 이상의 입체중심을 지님)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는, 달리 표시되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적으로 활성이거나 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태의 제조 방법은, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할에 의하거나 혹은 입체선택적 합성에 의하는 등, 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하학적 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물 중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정적인 이성질체는 본 발명으로 상정된다. 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 또한 본 발명의 범위 내에 포함되고, 이성질체들의 혼합물로서 혹은 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 입체이성질체성 혹은 기하학적 이성질체성을 가능하게 하는 화합물이 특정 R/S 또는 시스/트랜스 배치형태로 지칭되는 일 없이 그의 구조 혹은 명칭으로 지정될 경우, 이러한 모든 이성질체가 상정되는 것이 의도된다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은, 예를 들어, 광학적으로 활성인 염-형성 유기 산인 카이럴 분해산을 이용해서 분별 재결정을 포함하는, 당업계에 공지된 수 많은 방법들 중 어느 것에 의해서도 수행될 수 있다. 분별 재결정 방법을 위한 적절한 분할제는 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 및 β-캄퍼설폰산 등과 같은 각종 광학적으로 활성인 캄퍼설폰산의 D 및 L 형태 등과 같은 광학적으로 활성인 산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 분별 결정 방법을 위해 적합한 기타 분할제는, α-메틸벤질아민(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일 페닐글라이신)로 충전된 칼럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적절한 용리 용매 조성물은 당업계에서 숙련된 자에 의해 결정될 수 있다.
화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합의 인접한 이중 결합으로의 스와핑에 기인된다. 호변이성질체 형태는 동일한 경험적 화학식 및 총 전하를 지니는 이성질체성 양성자 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는, 케톤-에놀 쌍, 아마이드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아마이드-이미드 산 쌍, 에나민-이민 쌍, 그리고 환형 형태를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 환형 형태는, 양성자가 헤테로사이클릭 계의 둘 이상의 위치를 점유할 수 있으며, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정되거나 평형 상태에 있을 수 있다.
화합물은 또한 수화물 및 용매화물뿐만 아니라 무수 및 비용매화 형태를 포함한다.
화합물은 또한 중간생성물 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 지니지만 상이한 질량수를 지니는 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 화합물, 또는 그의 염의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 일상적인 것이다.
개시된 화합물이 적절하더라도, 기타 작용기가 유사한 결과가 기대되는 화합물 내로 혼입될 수 있다. 특히, 티오아마이드 및 티오에스터는 매우 유사한 특성을 지닐 것으로 예상된다. 방향족 고리들 간의 거리는 화합물의 기하학적 패턴에 영향을 미칠 수 있고, 이 거리는 다양한 길이의 지방족 사슬을 혼입시킴으로써 변경될 수 있으며, 이는 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아미노산, 다이카복실산 또는 다이아민을 포함할 수 있다. 화합물 내의 단량체들의 상대적 배향 및 이들 사이의 거리는 또한 아마이드 결합을 추가의 원자를 지니는 대용물로 교체함으로써 변경될 수 있다. 이와 같이 해서, 카보닐기를 다이카보닐로 교체하는 것은 두 카보닐 모이어티의 반대 배열을 채용하도록 단량체들 간의 거리 및 다이카보닐 단위의 성향을 변경시킨다. 피로멜리트산 무수물은 화합물의 배치형태 및 물성을 변경시킬 수 있는 단순한 아마이드 결합에 대한 다른 대안을 여전히 나타낸다. 고체상 유기 화학의 현대의 방법(E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 이제 5,000달톤에 근접하는 분자량을 지니는 균일분산(homodisperse) 화합물을 가능하게 한다. 다른 치환 패턴은 균등하게 효과적이다.
화합물은 또한 전구약물이라 지칭된 유도체를 포함하며, 이는 변형이 통상적인 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 분할되도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예는, 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기에 부착된 1개 이상의 분자 모이어티를 함유하고, 환자에게 투여된 경우, 생체내에서 분할되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카복실기를 형성하는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 본 명세서에 기재된 화합물 내의 아민 작용기 및 알코올의 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 제조 및 용도는 문헌들[T. Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 이들 문헌은 모두 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
화합물의 몇몇은 분자의 극성 및 비극성 영역의 상이한 공간적 영역으로의 분리를 가능하게 하고 또한 다양한 용도를 위한 기준을 제공하는 양친매성 배치형태를 채용 가능할 수 있다.
아민 작용기를 함유하는 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 아민 작용기를 함유하는 화합물로 지칭되는 것은, 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 수개의 아민 작용기를 함유할 경우, 1개 보다 많은 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 예는 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3급 아민의 N-옥사이드를 포함한다. N-옥사이드는 과산화수소 또는 과산(예컨대, 퍼옥시카복실산) 등과 같은 산화제에 의한 대응하는 아민의 처리에 의해 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience] 참조).
본 명세서에서 표시된 구조는 적절한 원자가를 완성하기 위하여 1개 이상의 필요한 수소 원자를 생략할 수 있다. 이와 같이 해서, 몇몇 경우에, 탄소 원자 또는 질소 원자는, 예를 들어, 개방 원자가(open valency)를 지니는 것으로 보일 수도 있다(즉, 단지 2개의 결합을 지니는 탄소 원자는 암암리에 또한 2개의 수소 원자에 결합되는 것이고; 이와 더불어, 표시된 단일 결합을 지니는 질소 원자는 암암리에 또한 2개의 수소 원자에 결합되는 것이다). 예를 들어, "-N"은 "-NH2"인 것으로 당업계에서 숙련된 자라면 생각할 것이다. 이와 같이 해서, 원자가가 개방되어 있는 본 명세서에 표시된 어떠한 구조에 있어서도, 1개 이상의 수소 원자가 암시되고, 간략화를 위하여 단지 생략된 것일 뿐이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00013
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O, S 또는 S(=O)2이고;
각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이며;
각각의 R2는, 독립적으로, H, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고;
각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고; 그리고
각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2, -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2, -O-(CH2)m-NH2 또는 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며;
단, 상기 화합물은,
Figure pct00014
는 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은 2이고 각각의 R4는 H임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -CH3 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, H, Br, F, Cl, -CF3 또는 -C(CH3)3이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, Br, F, Cl, -CF3 또는 -C(CH3)3이거나; 또는 각각의 R2는 -CF3이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이고; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이며; 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는, 독립적으로, S 또는 S(=O)2이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이며, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이고; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로 또는 -CF3이며; 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은 -CH3이며; 각각의 R2는 -CF3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고; 각각의 R6은 -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00020
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O, S 또는 S(=O)2이고;
각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이며;
각각의 R2는, 독립적으로, H, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고;
각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 그리고
각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2, -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2, -O-(CH2)m-NH2 또는 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은 2이고 각각의 R4는 H임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -CH3 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, H, Br, F, Cl, -CF3 또는 -C(CH3)3이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, Br, F, Cl, -CF3 또는 -C(CH3)3이거나; 또는 각각의 R2는 -CF3이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이며, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이며; 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는, 독립적으로, S 또는 S(=O)2이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로 또는 -CF3이며; 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은 -CH3이며; 각각의 R2는 -CF3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 각각의 R6은 -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00025
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O, S 또는 S(=O)2이고;
각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이며;
각각의 R2는, 독립적으로, H, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고;
각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 그리고
각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2, -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2, -O-(CH2)m-NH2 또는 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은 2이고 각각의 R4는 H임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -CH3 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, H, Br, F, Cl, -CF3 또는 -C(CH3)3이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, Br, F, Cl, -CF3 또는 -C(CH3)3이거나; 또는 각각의 R2는 -CF3이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(각각의 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 2임)이거나; 또는 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 2임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4임)이거나; 또는 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, CF3 또는 C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는 -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=O)-R4(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는 할로, -CF3 또는 -C(CH3)3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는, 독립적으로, S 또는 S(=O)2이고; 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2임)이며; 각각의 R2는, 독립적으로, 할로 또는 -CF3이고; 각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 여기서 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O 또는 S이고; 각각의 R1은 -CH3이며; 각각의 R2는 -CF3이고; 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 여기서 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)이고; 각각의 R6은 -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00030
식 중,
R1은 H이고;
R2는 -NH2이며;
각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬, -C3-C8사이클로알킬, 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는, 독립적으로, 하이드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 폴리옥시에틸렌 또는 -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노; 하이드록실; -C1-C6알킬유레아; -C1-C6알킬아미노; -C1-C6다이알킬아미노; -NH(CH2)1-4NH2; -N(CH2CH2NH2)2; 아미딘; 구아니딘; 세미카바존; 이미다졸; 피페리딘; 피페라진; 4-알킬피페라진; 아미노, -C1-C6알킬아미노 또는 -C1-C6다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 및 1개 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 저급 아실아미노로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 사슬은 아미노 또는 하이드록실기로 선택적으로 치환되며; 그리고
m은 2 내지 적어도 약 30이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, 여기서 R4는 수소 또는 -C1-C4알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택된다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C3알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C2알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C2알킬유레아, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택된다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, m은 2 내지 적어도 약 20이거나; 또는 m은 2 내지 적어도 약 10이거나; 또는 m은 2 내지 적어도 약 8이거나; 또는 m은 3 내지 적어도 약 6이거나; 또는 m은 4 내지 적어도 약 5이거나; 또는 m은 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C3알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로부터 선택되며; m은 2 내지 적어도 약 20이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되며; m은 2 내지 적어도 약 10이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, 여기서 R4는 수소 또는 -C1-C4알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, 아미딘 및 -C1-C2알킬유레아, 구아니딘으로부터 선택되며; m은 3 내지 적어도 약 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되며; m은 4 내지 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00031
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00032
식 중,
R1은 H이고;
R2는 -NH2이며;
각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬, -C3-C8사이클로알킬, 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 페닐 및 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는, 독립적으로, 하이드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 폴리옥시에틸렌 또는 -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노; 하이드록실; -C1-C6알킬유레아; -C1-C6알킬아미노; -C1-C6다이알킬아미노; -NH(CH2)1-4NH2; -N(CH2CH2NH2)2; 아미딘; 구아니딘; 세미카바존; 이미다졸; 피페리딘; 피페라진; 4-알킬피페라진; 아미노, -C1-C6알킬아미노 또는 -C1-C6다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 및 1개 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 저급 아실아미노로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 사슬은 아미노 또는 하이드록실기로 선택적으로 치환되며; 그리고
m은 2 내지 적어도 약 30이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, 여기서 R4는 수소 또는 -C1-C4알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택된다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C3알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C2알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C2알킬유레아, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택된다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, m은 2 내지 적어도 약 20이거나; 또는 m은 2 내지 적어도 약 10이거나; 또는 m은 2 내지 적어도 약 8이거나; 또는 m은 3 내지 적어도 약 6이거나; 또는 m은 4 내지 적어도 약 5이거나; 또는 m은 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C3알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진로부터 선택되며; m은 2 내지 적어도 약 20이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되며; m은 2 내지 적어도 약 10이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, 여기서 R4는 수소 또는 -C1-C4알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, 아미딘 및 -C1-C2알킬유레아, 구아니딘으로부터 선택되고; m은 3 내지 적어도 약 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되며; m은 4 내지 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00033
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00034
식 중,
R1은 H이고;
R2는 -NH2이며;
각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬, -C3-C8사이클로알킬, 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 -C1-C4알킬기, -C1-C4알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는, 독립적으로, 하이드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 폴리옥시에틸렌 또는 -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노; 하이드록실; -C1-C6알킬유레아; -C1-C6알킬아미노; -C1-C6다이알킬아미노; -NH(CH2)1-4NH2; -N(CH2CH2NH2)2; 아미딘; 구아니딘; 세미카바존; 이미다졸; 피페리딘; 피페라진; 4-알킬피페라진; 아미노, -C1-C6알킬아미노 또는 -C1-C6다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 및 1개 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 저급 아실아미노로부터 선택되되, 여기서 알킬렌 사슬은 아미노 또는 하이드록실기로 선택적으로 치환되며; 그리고
m은 2 내지 적어도 약 30이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, 여기서 R4는 수소 또는 -C1-C4알킬로부터 선택되거나; 또는 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택된다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C3알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C2알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C2알킬유레아, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되거나; 또는 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘로부터 선택된다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, m은 2 내지 적어도 약 20이거나; 또는 m은 2 내지 적어도 약 10이거나; 또는 m은 2 내지 적어도 약 8이거나; 또는 m은 3 내지 적어도 약 6이거나; 또는 m은 4 내지 적어도 약 5이거나; 또는 m은 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 5이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -C1-C3알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 4-알킬피페라진으로부터 선택되고; m은 2 내지 적어도 약 20이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, 여기서 R4는 수소, -C1-C4알킬, -C3-C12분지쇄 알킬 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되고; m은 2 내지 적어도 약 10이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, 여기서 R4는 수소 또는 -C1-C4알킬로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, -C1-C6알킬아미노, -C1-C6다이알킬아미노, 아미딘 및 -C1-C2알킬유레아, 구아니딘으로부터 선택되고; m은 3 내지 적어도 약 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 -NH2이며; 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, 여기서 q는 1 내지 4이며, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, -C1-C2알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되고; m은 4 내지 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00035
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00036
식 중,
X는 -C(R7)C(R8), -C(=O), -N(R9), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R7, R8 및 R9는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3, 방향족기, -(CH2)qNH2 또는 -(CH2)qNHC(=NH)NH2이되, 여기서 q는 0 내지 4이며;
R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -할로C1-C8알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이며;
각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -N((CH2)pNH2)2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 방향족기, 헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 혹은 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이고;
단, 상기 화합물은 화합물 116 내지 134는 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -N(R9), O, S 또는 S(=O)2이거나; 또는 X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)qNH2(여기서 q는 2 또는 3임)이거나; 또는 X는 -NH, -N(CH2)3NH2 또는 S이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -할로C1-C3알킬 또는 -CN이거나; 또는 R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로 또는 -OH이거나; 또는 R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 할로이거나; 또는 R1 및 R2는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이되, 여기서 R5 및 R6은 카보사이클 상의 어디엔가에 위치될 수 있다. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00037
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고, 각각의 A, D 및 Q는, 독립적으로, -C(R10)C(R11), -C(=O), -N(R12), O 또는 S이며, 각각의 R10, R11 및 R12는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 방향족기이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00038
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이거나; 또는 R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00039
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는 C이거나, 또는 각각의 Y 및 Z는 C이고 각각의 W는 N이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 아미노, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -N((CH2)pNH2)2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임)이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, 할로, -OH 또는 -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, 할로, -OH 또는 -O-(CH2)3-NH2이고 각각의 R6은, 독립적으로, 6-원 헤테로사이클, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 -O-(CH2)3-NH2 또는 피페라지닐이고, 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이거나 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 H, -C1-C3알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S, S(=O)2 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00040
이되, 식 중, 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고; 각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는
Figure pct00041
이되, 여기서 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며; 각각의 R5는, 독립적으로, H, 아미노, 할로 또는 -O-(CH2)p-NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고, 각각의 R6은 피페라지닐, 아미노, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는
Figure pct00042
이되, 여기서 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며; 각각의 R5는 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이며; 각각의 R6은 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00049
식 중,
X는 -C(R7)C(R8), -C(=O), N(R9), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R7, R8 및 R9는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3, 방향족기, -(CH2)qNH2 또는 -(CH2)qNHC(=NH)NH2이되, 여기서 q는 0 내지 4이며;
R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -할로C1-C8알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이며;
각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -N((CH2)pNH2)2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 방향족기, 헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -N(R9), O, S 또는 S(=O)2이거나; 또는 X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)qNH2(여기서 q는 2 또는 3임)이거나; 또는 X는 -NH, -N(CH2)3NH2 또는 S이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -할로C1-C3알킬 또는 -CN이거나; 또는 R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로 또는 -OH이거나; 또는 R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 할로이거나; 또는 R1 및 R2는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이되, 여기서 R5 및 R6은 카보사이클 상의 어디엔가에 위치될 수 있다. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00050
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고, 각각의 A, D 및 Q는, 독립적으로, -C(R10)C(R11), -C(=O), -N(R12), O 또는 S이며, 각각의 R10, R11 및 R12는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 방향족기이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00051
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이거나; 또는 R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00052
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는 C이거나, 또는 각각의 Y 및 Z는 C이고 각각의 W는 N이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, 아미노, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -N((CH2)pNH2)2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임)이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, 할로, -OH 또는 -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, 할로, -OH 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 6-원 헤테로사이클, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 -O-(CH2)3-NH2 또는 피페라지닐이고, 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 H, -C1-C3알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S, S(=O)2 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00053
이되, 식 중, 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고; 각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는
Figure pct00054
이되, 여기서 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며; 각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로, 아미노 또는 -O-(CH2)p-NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고, 각각의 R6은 피페라지닐, 아미노, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는
Figure pct00055
이되, 여기서 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며; 각각의 R5는 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00061
식 중,
X는 -C(R7)C(R8), -C(=O), -N(R9), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
R7, R8 및 R9는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3, 방향족기, -(CH2)qNH2 또는 -(CH2)qNHC(=NH)NH2이되, 여기서 q는 0 내지 4이며;
R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -할로C1-C8알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이며;
각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -N((CH2)pNH2)2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 방향족기, 헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -N(R9), O, S 또는 S(=O)2이거나; 또는 X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)qNH2(여기서 q는 2 또는 3임)이거나; 또는 X는 -NH, -N(CH2)3NH2 또는 S이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -할로C1-C3알킬 또는 -CN이거나; 또는 R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로 또는 -OH이거나; 또는 R1 및 R2는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬 또는 할로이거나; 또는 R1 및 R2는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 -카보사이클(R5)(R6)이되, 여기서 R5 및 R6은 카보사이클 상의 어디엔가에 위치될 수 있다. 상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00062
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고, 각각의 A, D 및 Q는, 독립적으로, -C(R10)C(R11), -C(=O), -N(R12), O 또는 S이며, 각각의 각각의 R10, R11 및 R12는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 방향족기이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00063
이되, 여기서 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이거나; 또는 R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00064
이되, 각각의 W, Y 및 Z는 C이거나, 또는 각각의 Y 및 Z는 C이고 각각의 W는 N이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, 아미노, -OH, -CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -N((CH2)pNH2)2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, 아미노, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -N((CH2)pNH2)2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)이의 유리 염기 혹은 염 형태거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임)이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, 할로, -OH 또는 -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, 할로, -OH 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은, 독립적으로, 6-원 헤테로사이클, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 -O-(CH2)3-NH2 또는 피페라지닐이고, 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이거나, 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 H, -C1-C3알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S, S(=O)2 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는, 독립적으로,
Figure pct00065
이되, 식 중, 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고; 각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는
Figure pct00066
이되, 여기서 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며; 각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로, 또는 아미노, -O-(CH2)p-NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고, 각각의 R6은 피페라지닐, 아미노, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2, -O-(CH2)p-NH2(여기서 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은, 독립적으로, H, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 -NH, O, S 또는 -N(CH2)2-3NH2이고; R1 및 R2는 H이며; R3 및 R4는
Figure pct00067
이되, 여기서 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 각각의 W, Y 및 Z는 C이며; 각각의 R5는 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이고, 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00073
식 중,
R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00074
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00075
식 중,
R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00076
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00077
식 중,
R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, 여기서 n은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2 또는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00078
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00079
식 중,
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00080
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00081
식 중,
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00082
이다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00083
식 중,
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 3 또는 4이며; 그리고
R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00084
이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00085
식 중,
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2, R4, R5 및 R6은 H이고;
R1은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R3은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00086
화합물 138이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00087
식 중,
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2, R4, R5 및 R6은 H이고;
R1은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R3은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00088
화합물 138이다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00089
식 중,
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R2는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R4는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)(이거나; 또는 R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R5는 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H 또는 -(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R6은 H이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R1은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이거나; 또는 R3은 -O-(CH2)nNH2(여기서 n은 2, 3 또는 4임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R2, R4, R5 및 R6은 H이고;
R1은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3은 -O-(CH2)nNH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00090
화합물 138이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00091
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C8알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C3알킬, 할로, -CF3 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 메틸 또는 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 Br, F 또는 Cl이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 내지 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C8알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고; 각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C3알킬, 할로, -CF3 또는 -CN이고; 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 메틸 또는 할로이고; 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00092
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00093
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C8알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C3알킬, 할로, -CF3 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 메틸 또는 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 Br, F, 또는 Cl이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 내지 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C8알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고; 각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C3알킬, 할로, -CF3 또는 -CN이고; 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 메틸 또는 할로이고; 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00094
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00095
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, H, -C1-C8알킬, -C1-C8알콕시, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C8알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C3알킬, 할로, -CF3 또는 -CN이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 메틸 또는 할로. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 Br, F, 또는 Cl이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 내지 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C8알킬, 할로, -OH, -CF3 또는 -CN이고; 각각의 R2는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -C1-C3알킬, 할로, -CF3 또는 -CN이고; 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 내지 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 메틸 또는 할로이고; 각각의 R2는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00096
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00097
식 중,
R1은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R8은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R9는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -C≡C-CH2NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R8은 H 또는 할로이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R9는 H 또는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이고; R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이며; R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고; R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이며; R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이고; R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고; R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이며; R8은 H 또는 할로이고; R9는 H 또는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물들 중 임의의 하나 이상은 전술한 화합물들의 부류의 어느 하나로부터 배제될 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 전술한 화합물 또는 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00101
식 중,
R1은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R8은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R9는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -C≡C-CH2NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R8은 H 또는 할로이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R9는 H 또는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이고; R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이며; R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고; R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이며; R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이고; R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이며; R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고; R8은 H 또는 할로이며; R9는 H 또는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00102
Figure pct00103
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00104
식 중,
R1은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R3은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R4는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R5는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R6은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고;
R8은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
R9는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, 여기서 n은 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -C≡C-CH2NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2, 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R8은 H 또는 할로이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R9는 H 또는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이고; R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이며; R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고; R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이며; R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이고; R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이며; R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고; R8은 H 또는 할로이며; R9는 H 또는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00105
Figure pct00106
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00107
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이고;
각각의 Y는, 독립적으로, O 또는 S이며;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 내지 4의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 Y는 O이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬; 또는 각각의 R2는 메틸이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이거나; 또는 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이거나; 또는 각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 또는 2의 정수이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 또는 2의 정수이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는 메틸이며;
각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00108
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00109
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이고;
각각의 Y는, 독립적으로, O 또는 S이며;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 내지 4의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 Y는 O이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는 메틸이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이거나; 또는 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수이거나; 또는 각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는 메틸이며;
각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00110
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00111
식 중,
각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이고;
각각의 Y는, 독립적으로, O 또는 S이며;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 내지 4의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 X는 O이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 Y는 O이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R2는 메틸이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는 각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이거나; 또는 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이거나; 또는 각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2의 정수임)이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이고;
각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
각각의 X 및 Y는 O이고;
각각의 R2는 메틸이며;
각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00112
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00113
식 중,
X는
Figure pct00114
이고;
각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -(CH2)2-NHC(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00115
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00116
식 중,
X는
Figure pct00117
이고;
각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -(CH2)2-NHC(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00118
Figure pct00119
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸시키거나 저해시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00120
식 중,
X는
Figure pct00121
이고;
각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R1은, 독립적으로 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(여기서 n은 1 또는 2임)이거나; 또는 각각의 R1은 -(CH2)2-NHC(=NH)NH2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,
Figure pct00122
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에서 언급된 화합물의 1개 이상은 대장균(E. coli) 25922, 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus) 27660, 엔토로코커스 패칼리스(E. faecalis) 29212, 슈도모나스 에루기노사(P. aeruginosa) 10145 및 클레브시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae) 13883 중 임의의 1종 이상보다 캔디다종(캔디다 알비칸스 등)에 대해서 더 효과적(더 양호한 IC50 혹은 EC50 값)일 수 있다. 이와 같이 해서, 본 명세서에 언급된 화합물의 1개 이상은 대장균 25922, 스타필로코커스 아우레우스 27660, 엔토로코커스 패칼리스 29212, 슈도모나스 에루기노사 10145 및 클레브시엘라 뉴모니애 13883 중 1종 이상보다 캔디다종(캔디다 알비칸스 등)에 대해서 더 선택적일 수 있다. 본 명세서에 기재된 활성 화합물의 몇몇은 이와 같이 해서 그램-양성균 및 그램-음성균에 비해서 캔디다 알비칸스에 대해서 고도록 선택적이다. 이것은 당해 기술분야에서 숙련된 자가 개체 내에서 정상의 플로라를 파괴시키기를 원치 않는 상황에서 유리할 수 있다. 이와 같이 해서, 포유류에게 투여된 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 중 1개 이상은 개체의 정상의 플로라를 상당히 파괴시키는 일 없이 캔디다(캔디다 알비칸스 등) 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해할 수 있다.
본 발명에서 유용한 폴리아마이드 및 폴리에스터는 전형적인 축합 중합 및 부가 중합 과정에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌들[G. Odian, Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, Third Edition (1991) 및 M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999)] 참조). 가장 통상적으로, 폴리아마이드는 a) 카복실산의 아민염의 열 탈수, b) 산 염화물의 아민과의 반응 및 c) 에스터의 아미노분해에 의해 제조된다. 방법 a) 및 c)는 일반적으로 산 염화물을 이용해서 제조되는 아닐린 유도체의 중합에서의 제한된 용도이다. 그러나, 숙련된 화학자라면, 많은 대안적인 활성 아실화제, 예를 들어, 포스포릴 무수물, 활성 에스터 또는 아자이드가 있으며, 이들은 산 염화물을 대체할 수 있고, 제조 중인 특정 중합체에 따라서, 산 염화물에 비해서 우수할 수 있다는 것인 인지할 것이다. 산 염화물 경로는 가능하게는 가장 다양하며, 방향족 폴리아마이드의 합성을 위하여 광범위하게 이용되어 왔다.
치환된 아미노벤조산 유도체로부터 유래된 단독중합체는 또한 단계적 방식으로 제조될 수 있다. 단계적 과정은 N-보호된 아미노산을 아민(또는 하이드록시기)에 커플링시키고, 이어서 아민-보호기를 제거하고, 이 과정을 반복하는 것을 포함한다. 이들 수법은 특정 펩타이드의 합성을 위하여 고도로 정련되어 있고 특정 수순의 합성을 가능하게 하며, 펩타이드 합성을 위한 고체상 및 용액 수법의 둘 모두는 본 발명에 직접 적용가능하다. 대안적인 실시형태는 카복실산 염화물 대신에 설포닐 클로라이드를 치환함으로써 유사한 방식으로 제조될 수 있는 대응하는 폴리설폰아마이드이다.
폴리유레아의 제조를 위한 가장 통상적인 방법은 다이아민의 다이아이소사이아네이트와의 반응이다(문헌[Yamaguchi et al., Polym. Bull., 2000, 44, 247] 참조). 이 발열 반응은 용액 수법에 의해 혹은 계면 수법에 의해 수행될 수 있다. 유기 및 고분자 화학에서 숙련된 자라면, 다이아이소사이아네이트가 포스겐 또는 N,N'-(다이이미다졸릴)카보닐 등과 같은 각종 기타 비스-아실화제로 교체되어 유사한 결과를 가져온다는 것을 이해할 것이다. 폴리우레탄은 다이아이소사이아네이트 및 다이알코올을 이용하는 견줄만한 수법에 의해 또는 다이아민의 비스-클로로폼에이트와의 반응에 의해 제조된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 합성은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2005-0287108호, 제2006-0041023호, 미국 특허 제7,173,102호, 국제 특허 공개 제WO 2005/123660호, 제WO 2004/082643호 및 제WO 2006/093813호, 및 미국 특허 출원 공개 제2010-0081665호에 개시된 것들 등과 같은 공지된 및/또는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있으며, 이들 각각은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다. 다수의 경로가 극성 및 비극성 사슬을 혼입하도록 이용가능하다. 단량체 상의 페놀성 기는 알킬화될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 페놀의 알킬화는 알킬화제로서 에틸 브로마이드를 이용해서 비극성 사슬에 대해서 표준 윌리암슨 에터 합성으로 달성될 것이다. 극성 곁사슬은 BOC-NH(CH2)2Br 등과 같은 이작용성 알킬화제에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로, 페놀기는 BOC-NH(CH2)2-OH, 트라이페닐 포스핀 및 다이에틸 아세틸렌다이카복실레이트에 의한 미츠오노부 반응(Mitsonobu reaction)을 이용함으로써 목적으로 하는 극성 곁사슬을 형성하도록 알킬화될 수 있다. 나이트로기의 환원 및 에스터의 가수분해를 위한 표준 조건은 아미노산을 부여한다. 현재 다루고 있는 아닐린과 벤조산의 커플링은 다양한 조건 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, (다이)나이트로페놀의 하이드록시기는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 도입된 작용기 및 이탈기로 전환될 수 있다. 유사한 수순으로 제조될 수 있는 기타 잠재적인 골격은 메틸 2-나이트로-4-하이드록시벤조에이트 및 메틸 2-하이드록시-4-나이트로벤조에이트이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려진 고체상 합성 절차에 의해 합성될 수 있다(문헌들[Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114; Barany et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739; Solid-phase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S. A., and Albericio, F., eds., Marcel Dekker, New York (2000); 및
Figure pct00123
Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, 2nd Ed., Wiley-VCH, Weinheim (2002)] 참조).
본 명세서에 기재된 화합물은 또한, 양친매성 특성을 구현하기 위하여, 새로운 설계기법(de novo design technique) 등과 가? 컴퓨터-원조 컴퓨터 계산 수법을 이용해서 설계될 수 있다. 일반적으로, 화합물의 새로운 설계는 분자 동력학 및 양자력장(quantum force field) 산출을 이용해서 단량체의 반복된 수순으로부터 조립된 골격의 3차원적 프레임워크를 규정함으로써 수행된다. 다음에, 곁 기는 분산도를 최대화하고 약물 유사 특성을 유지하기 위하여 골격 상에 컴퓨터 계산 방식으로 그래프트화된다. 작용기의 최상의 조합은 이어서 양이온성, 양친매성 구조를 생산하도록 컴퓨터방식으로 선택된다. 대표적인 화합물은 구조들을 검증하고 그들의 생물학적 활성도를 테스트하기 위하여 이와 같이 선택된 라이브러리로부터 합성될 수 있다. 새로운 분자 동력 및 거친 입자 모델링 프로그램이 또한 펩타이드 등과 같은 생물학적 분자를 위하여 개발된 기존의 힘의 장(force field)이 이들 올리고머 응용에 있어서 신뢰성이 없었기 때문에 이 접근법을 위하여 개발되었다(문헌들[Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474; Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; 및 Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4, 187-217] 참조). 수개의 화학 구조계열의 화합물이 제조된 바 있다. 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 2002/100295호(그의 전문이 참조로 본 명세서에 포함됨) 참조. 본 명세서에 기재된 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 분자 동력 및 거친 입자 모델링 프로그램은 설계 접근법을 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2004-0107056호 및 미국 특허 출원 공개 제2004-0102941호 참조(이들 각각은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함됨).
구조 및 열역학적 특성의 컴퓨터 계산된 예측치를, 유사한 비틀림 패턴을 지니고 실험적 데이터가 이용가능한 분자에 대해서 비교함으로써 힘의 장의 적합성을 검증한 후, 이어서 적합화된 비틀림이 CHARMM(Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4,187-217) 및 TraPPE(Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; 및 Wick et al., J. Phys. Chem., 2000, 104, 3093-3104) 분자 동역학 력장으로부터 부여된 결합 연신, 굽힘, 1-4(one-four), 반데르발스 및 정전 전위와 조합될 수 있다. 대향 측면들 상에 나열된 극성 기와 무극성 기를 지니는 주기적인 접힘 패턴을 채용할 수 있는 배치형태를 확인하기 위하여, 초기 구조는 가우스 패키지에 의해 얻어질 수 있다(문헌[Frisch et al., Gaussian 98 (revision A.7) Gaussian Inc., Pittsburgh, Pa. 1998] 참조). 이어서, 평행화된 평면파 카-파리넬로(parallelized plane-wave Car-Parrinello) CP-MD(문헌[Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474] 참조) 프로그램, (문헌[
Figure pct00124
J. Chem. Phys., 1996, 3692-3700] 참조)은 최소 및 구속된 기하구조에서 에너지를 얻는데 이용될 수 있다. 곁사슬이 없는 화합물의 배치형태는 기상에서 조사될 수 있다. MD 및 MC 방법 둘 모두는 배치형태를 샘플링하는데 이용될 수 있다. 전자는 화합물의 전역 이동(global motion)에 유용하다. 바이어싱 수법(문헌들[Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; 및 Vlugt et al., Mol. Phys., 1998, 94, 727-733] 참조)에 의하면, 후자는 비교적 커다란 장벽에 의해 분리된 다수의 국소적인 최소 배치형태를 지니는 화합물에 대해서 유효한 샘플링을 허용한다.
잠재적인 배치형태는 2차 구조에 양친매성 특성을 부여하게 될 펜던트 기를 부착하기 위한 위치에 대해서 조사된다. 적절한 골격 배치형태를 지니고 또한 양친매성을 도입하기 위한 최적 위치에 곁사슬을 지니는 기상 연구로부터 선택된 화합물은 모델 계면 시스템에서 더욱 평가될 수 있다. n-헥산/물은 지질/물 이중층 환경을 잘 모방하는 한편 계산을 위하여 간편하고 저렴하기 때문에 채택될 수 있다. 화합물간 상호작용을 필요로 하는 화합물 2차 구조는 용매와 함께 혹은 용매 없이 각종 대칭의 단위 셀들의 주기적으로 반복된 시리즈(소위 가변적인 셀 분자 동력학 혹은 몬테 카를로 수법(Monte Carlo technique)이라 불림)를 이용해서 상기 언급된 계산을 반복함으로써 확인될 수 있다. 이들 계산의 결과는 합성을 위한 후보의 선택을 안내할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 임의의 경로에 의해 임의의 종래의 방법에 의해 투여될 수 있되, 여기서, 이들은 활성이다. 투여는 전신, 국소 혹은 경구일 수 있다. 예를 들어, 투여는, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 협측(buccal), 설하 혹은 안구 경로, 또는 질내로, 흡입에 의해, 데포 주사에 의해 혹은 임플란트에 의하는 것일 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 투여 모드는 표적화될 병원균 혹은 미생물에 따라 좌우될 수 있다. 구체적인 투여 경로의 선택은 소망의 임상 반응을 얻기 위하여 임상의에게 공지된 방법에 따라서 임상의에 의해 선택되거나 조절될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1종 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 치료를 필요로 하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 수술 동안 국소 주입, 예컨대, 수술 후 상처 드레싱과 함께, 국소 적용에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해서, 좌약에 의해서, 혹은 임플란트에 의해서 달성될 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 임플란트는 막, 예컨대, 실래스틱 막(sialastic membrane), 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비다공성 혹은 젤라틴성 재료로 이루어진다.
본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 함께 (동시에 혹은 연속적으로) 투여될 수 있다. 화합물은, 항암제 혹은 항신생물제와 함께, 또는 화학요법 이외의 기타 암 요법, 예를 들어, 수술 혹은 방사선요법과 함께 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 항생제(특히, 항-효모 화합물)와 병용하여(즉, 조합된 제형으로서 혹은 개별의 제형으로서) 투여될 수 있으며, 여기서의 항생제는, 예를 들어: 1) 아미카신, 아니소마이신, 아프라마이신, 아지트로마이신, 블라스티시딘 S, 브레펠딘 A, 부트리오신, 클로르암페니콜, 클로르테트라사이클린, 클린다마이신, 클로트리마졸, 사이클로헥시미드, 데메클로사이클린, 디베카신, 다이하이드로스트렙토마이신, 독시사이클린, 두라마이신, 에메틴, 에리트로마이신, 후시딘산, G 418, 젠타마이신, 헬볼산, 하이그로마이신 B, 조사마이신, 카나마이신, 키로마이신, 린코마이신, 메클로사이클린, 메파트리신, 미데카마이신, 미노사이클린, 네오마이신, 네틸마이신, 나이트로푸란토인, 노우르세오트리신(nourseothricin), 올레안도마이신, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 퓨로마이신, 라파마이신, 리보스타마이신, 리팜피신, 리파마이신, 로자마이신(rosamicin), 시소마이신(sisomicin), 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 티암페니콜, 티오스트렙톤, 토브라마이신, 투니카마이신, 틸로신, 비오마이신 및 버지니아마이신을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 단백질 합성 저해제; 2) 캄프토테신, 10-데아세틸박카틴 III, 아자사이티딘, 7-아미노악티노마이신 D, 8-퀴놀리놀, 9-다이하이드로-13-아세틸박카틴 III, 아클라루비신, 안티노마이신 D, 안티노마이신 I, 안티노마이신 V, 바필로마이신 A1, 블레오마이신, 카프레오마이신, 크로모마이신, 시녹사신, 시프로플록사신, 시스-다이아민백금(II) 다이클로라이드, 쿠머마이신(coumermycin) A1, L(+)-락트산, 사이토칼라신 B, 사이토칼라신 D, 다카바진, 다우노루비신, 디스타마이신 A, 독소루비신, 에키노마이신, 엔로플록사신, 에토포사이드, 플루메퀸, 포마이신(formycin), 푸마길린, 간시클로비어, 글리오톡신, 로메플록사신, 메트로니다졸, 미트라마이신 A, 미토마이신 C, 날리딕스산(nalidixic acid), 네트롭신, 나이트로푸란토인, 노갈라마이신, 노낙틴, 노보바이오신, 오플록사신, 옥솔리닉산(oxolinic acid), 파클리탁셀, 페나진, 플레오마이신, 피페미드산(pipemidic acid), 레벡카마이신, 시네푼긴(sinefungin), 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 숙시닐설파티아졸, 설파다이아진, 설파다이메톡신, 설파구아니딘 푸럼(sulfaguanidine purum), 설파메타진, 설파모노메톡신, 설파닐아마이드, 설파퀴녹살린, 설파살라진, 설파티아졸, 트라이메토프림, 투베르시딘, 5-아자시티딘, 코디세핀 및 포마이신 A를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 DNA 합성 간섭제; 3) (+)-6-아미노페니실란산, 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 바시트라신, 카베니실린, 세파클로, 세파만돌, 세파졸린, 세프메타졸, 세포페라존, 세포탁심, 세프설로딘, 세프트라이악손, 세팔렉신, 세팔로스포린 C, 세팔로틴, 세프라딘, 클록사실린, D-사이클로세린, 다이클록사실린, D-페니실라민, 에코나졸, 에탐부톨, 리소스타핀, 목살락탐, 나프실린, 닉코마이신 Z, 나이트로푸란토인, 옥사실린, 페니실릭, 페니실린 G, 페네티실린, 페녹시메틸페니실린산, 포스포마이신, 피페미드산, 피페라실린, 리스토마이신 및 반코마이신을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 세포벽 합성 간섭제; 4) 2-머캅토피리딘, 4-브로모칼시마이신 A23187, 알라메티신, 암포테리신 B, 칼시마이신 A23187, 클로르헥시딘, 클로트리마졸, 콜리스틴, 에코나졸, 하이드로코르티손, 필리핀(filipin), 글리오톡신, 그라미시딘 A, 그라미시딘 C, 아이노마이신, 라살로시드 A, 로노마이신 A, 모넨신, N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아마이드, 나라신, 니게리신, 니신, 노낙틴, 나이스타틴, 페나진, 피마리신, 폴리마이신(polymyxin) B, DL-페니실라민, 폴리마이신 B, 프라지쿠안텔, 살리노마이신, 서팍틴 및 발리노마이신을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 세포막 투과 간섭제(아이오노포어(ionophore)); 5) (+)-우스닌산(usnic acid), (±)-마이코나졸, (S)-(+)-캄프토테신, 1-데옥시만노지리마이신, 2-헵틸-4-하이드록시퀴놀린 N-옥사이드, 코디세핀, 1,10-페난트롤린, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 8-퀴놀리놀, 안티마이신, 인티파인, 아스코마이신, 아자세린, 바필로마이신, 세룰레닌, 클로로퀸, 시녹사신, 시프로플록사신, 메바스타틴, 콘카나마이신 A, 콘카나마이신 C, 쿠머마이신 A1, L(+)-락트산, 사이클로스포린 A, 에코나졸, 엔로플록사신, 에포토사이드, 플루메퀸, 포마이신 A, 푸라졸리돈, 푸사린산(fusaric acid), 겔다나마이신, 글리오톡신, 그라미시딘 A, 그라미시딘 C, 허비마이신 A, 인도메타신, 이르가산, 로메플록사신, 마이코페놀산, 믹소티아졸, N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아마이드, 날리딕산, 네트롭신, 니클로사마이드, 닉코마이신, N-메틸-1-데옥시노지리마이신, 노갈리마이신, 노낙틴, 노보바이오신, 오플록사신, 올레안도마이신, 올리고마이신, 옥솔린산, 피에리시딘 A, 피페미드산(pipemidic acid), 라디시콜(radicicol), 라파마이신, 레벡카마이신, 시네푼긴, 스타우로스포린, 스티그마텔린, 숙시닐설파티아졸, 숙시닐설파티아졸, 설파다이아진, 설파다이메톡신, 설파구아니딘, 설파메타진, 설파모노메톡신, 설파닐아마이드, 설파퀴녹살린, 설파살라진, 설파티아졸, 트라이아크신(triacsin) C, 트라이메토프림 및 비네오마이신 A1을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 효소 저해제; 및 6) 파라셀신을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 막 조절제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물은 나이스타틴, 마이코나졸, 젠티안 바이올렌 또는 암포테리신 B 등과 같은 1종 이상의 항진균약물과 병용하여 투여될 수 있다.
투여 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있고, 당업자라면 각종 약리학적 지침 기준을 참조할 수 있다(예를 들어, 문헌들[Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)] 참조).
투여될 화합물의 양은 치료적으로 유효한 양이다. 투여될 용량은 치료 중인 대상체의 특징, 예컨대, 특정 치료 동물, 연령, 체중, 건강, 만약 있다면, 동시 치료의 유형 및 치료 빈도에 따라 좌우될 것이고, 또한 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의해(예컨대, 임상의에 의해) 용이하게 결정될 수 있다. 프로타민에 대한 표준 용량이 위에서 기재된 인자에 따라서 사용되고 조절(즉, 증가 혹은 감소)된다. 특정 용량 요법의 선택은 목적으로 하는 임상 반응을 얻기 위하여 임상의에게 공지된 방법에 따라서 임상의에 의해 선택되거나 조절되거나 적정될 수 있다.
특정 질환, 병태 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유효하게 될 본 명세서에 기재된 화합물의 양은 그 질환, 병태 또는 장애의 속성과 정도에 따라 좌우될 것이고, 그리고 표준 임상 수법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 혹은 생체내 검정은 최적 용량 범위를 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 이용될 수 있다. 조성물에서 이용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 질환의 중증도에 따라 좌우될 것이고, 그리고 전문의의 판단 및 각 환자의 상황에 따라서 결정되어야만 한다. 그러나, 경구 투여를 위한 적절한 용량 범위는, 일반적으로, 킬로그램 체중 당 약 0.001 밀리그램 내지 약 200 밀리그램, 킬로그램 체중 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램. 킬로그램 체중 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 70 밀리그램, 킬로그램 체중 당 약 0.1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 킬로그램 체중 당 0.5 밀리그램 내지 약 20 밀리그램, 또는 킬로그램 체중 당 약 1 밀리그램 내지 약 10 밀리그램이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구 용량은 약 5 밀리그램이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 정맥내 (i.v.) 투여를 위한 적절한 용량 범위는, 0.01㎎ 내지 약 500㎎/㎏ 체중, 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎/㎏ 체중, 약 1㎎ 내지 약 50㎎/㎏ 체중, 또는 약 10㎎ 내지 약 35㎎/㎏ 체중이다. 다른 투여 모드를 위한 적절한 용량 범위는 당해 기술분야에서 숙련된 자들에 의해 공지된 바와 같은 상기 용량에 의거해서 계산될 수 있다. 예를 들어, 피부내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위한 권장 용량은 약 0.001㎎ 내지 약 200㎎/㎏ 체중, 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎/㎏ 체중, 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎/㎏ 체중, 또는 약 1㎎ 내지 약 20㎎/㎏ 체중의 범위이다. 유효한 용량은 시험관내 혹은 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 주사에 의한, 예컨대, 협측 주사 혹은 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 조제될 수 있다. 화합물은 약 15분 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐서 피하로 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 주사를 위한 제형은 추가된 보존제와 함께 단위 용량 형태로, 예컨대, 앰플 내 혹은 다회 용량 용기 내 등에 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 혹은 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 혹은 에멀전으로서 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등과 같은 조제 제제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 주사제는 피하로 혹은 근육내로 주사된 단기-작용성 형태, 데포 혹은 임플란트 및 펠릿 형태이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비경구 투약 형태는 용액, 현탁액, 에멀전, 혹은 건조 분말의 형태이다.
경구 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물은 해당 화합물을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는, 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위하여, 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 에멀전, 액체, 겔, 시럽, 캐시(cach), 펠릿, 분말, 과립, 슬러리, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁액 등으로서 제형화시킬 수 있다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제는, 예를 들어, 정제 혹은 당의정 코어를 얻기 위하여, 고형 부형제를 첨가하고, 선택적으로 얻어진 혼합물을 분쇄시키고, 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 부형제는, 충전제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 솔비톨을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 당; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 셀룰로스 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 필요한 경우, 붕해제가 첨가될 수 있고, 이는 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 혹은 알긴산 또는 그의 염, 예컨대, 알긴산나트륨 등이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
경구적으로 투여된 조성물은, 약제학적으로 팰릿화가능한 제제를 제공하기 위하여, 1가지 이상의 선택적 제제, 예를 들어, 감미제, 예컨대, 프럭토스, 아스파탐 혹은 사카린; 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린의 오일 혹은 체리; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 게다가, 정제 혹은 환제 형태인 경우, 조성물은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키도록 코팅됨으로써 연장된 시간 기간에 걸친 지속적 작용을 제공하게 할 수 있다. 삼투적 활성 구동형의 화합물을 둘러싸고 있는 선택적 투과성 막은 또한 경구적으로 투여되는 화합물을 위하여 적절하다. 경구 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 약제학적 등급에 적합하다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 실시될 수 있다. 이 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 이용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 특성화하거나 식별을 위하여 염료 혹은 안료가 정제 혹은 당의정에 첨가될 수 있다.
경구적으로 이용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트 캡슐(push-fit capsule)뿐만 아니라, 젤라틴과 가소제, 예컨대, 글라이세롤 혹은 솔비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 푸시-피트 캡슐은 락토스 등과 같은 충전제, 전분 등과 같은 결착제 및/또는 탤크 혹은 스테아르산마그네슘 등과 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파리핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 적절한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 혹은 로젠지 등의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물은 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 혹은 기타 적절한 가스 등과 같은 적절한 추진제의 사용으로, 가압화된 팩 혹은 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 전달될 수 있다. 가압화된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 설치함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 혹은 취입기에 이용하기 위한 젤라틴 등으로 이루어진 캡슐 및 카트리지는 락토스 혹은 전분 등과 같은 적절한 분말 기제와 화합물의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 코코아 버터 혹은 기타 글라이세라이드 등과 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는, 좌제 혹은 보류 관장제 등과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 질 크림, 좌제, 패서리, 질 링 및 자궁내 피임기구 등과 같은 질 조성물로 제형화될 수 있다.
경피 투여에 있어서, 화합물은, 유기체에 결과적으로 공급되는 치료 시스템으로, 깁스로 적용될 수 있거나, 또는 경피에 의해 적용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 크림, 용액, 분말, 유체 에멀전, 유체 현탁액, 반고체, 연고, 페이스트, 겔, 젤리 및 폼(foam)으로, 또는 이들의 어느 것인가를 함유하는 패치로 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하로 혹은 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1 내지 약 6개월 혹은 그보다 긴 간격에서 투여될 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 화합물은 적절한 중합체성 혹은 소수성 재료(예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지로서 혹은 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 펌프가 이용될 수 있다(문헌들[Langer, 상기 참조; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574] 참조). 다른 실시형태에 있어서, 중합체성 재료가 이용될 수 있다(문헌들[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; see, also Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105] 참조). 또 다른 실시형태에 있어서, 제어된-방출 시스템은 간 등과 같은 본 명세서에 기재된 화합물의 표적 부근에 배치될 수 있고, 이와 같이 해서 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다(예컨대, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌[Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533]의 리뷰에서 논의된 기타 제어된-방출 시스템이 이용될 수도 있다.
또한, 화합물이 약제학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 붕해제, 결착제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수 가용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 보존제 등과 함께 이러한 제형에 함유될 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 또한 적절한 고형 혹은 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 국소 진통제(예컨대, 리도카인), 배리어 기구(예컨대, 겔클레어(GelClair)), 또는 린스(예컨대, 카포솔(Caphosol))을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 제제와 함께 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(문헌들[Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 앞서 언급된 문헌., pp. 317-327] 참조; 일반적으로 앞서 언급된 문헌 참조).
적절한 조성물은 구강 비흡수 조성물을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 적절한 조성물은 또한 식염수, 물, 사이클로덱스트린 용액, 및 pH 3 내지 9의 완충 용액을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 정제수, 프로필렌글라이콜, PEG 400, 글라이세린, DMA, 에탄올, 벤질 알코올, 시트르산/시트르산나트륨(pH 3), 시트르산/시트르산나트륨(pH 5), 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄 HCl(pH 7.0), 0.9% 식염수, 및 1.2% 식염수, 및 이들의 임의의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 다수의 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 프로필렌글라이콜, 정제수 및 글라이세린으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 식염수 중 20% w/v 프로필렌글라이콜, 식염수 중 30% w/v 프로필렌글라이콜, 식염수 중 40% w/v 프로필렌글라이콜, 식염수 중 50% w/v 프로필렌글라이콜, 정제수 중 15% w/v 프로필렌글라이콜, 정제수 중 30% w/v 프로필렌글라이콜, 정제수 중 50% w/v 프로필렌글라이콜, 정제수 중 30% w/v 프로필렌글라이콜 및 5 w/v 에탄올, 정제수 중 15% w/v 글라이세린, 정제수 중 30% w/v 글라이세린, 정제수 중 50% w/v 글라이세린, 정제수 중 20% w/v 클렙토스(Kleptose), 정제수 중 40% w/v 클렙토스, 및 정제수 중 25% w/v 캅티솔(Captisol)로부터 선택된 다성분계이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 정제수 중 50% w/v 프로필렌글라이콜, 정제수 중 15% w/v 글라이세린, 정제수 중 20% w/v 클렙토스, 정제수 중 40% w/v 클렙토스 및 정제수 중 25% w/v 캅티솔로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부형제는 정제수 중 20% w/v 클렙토스, 정제수 중 20% w/v 프로필렌글라이콜 및 정제수 중 15% w/v 글라이세린으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 정제수 중 20% w/v 클렙토스 중 화합물 50㎎/㎖를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제형은 고체로 동결건조되고, 예를 들어, 사용 전에 물로 재구성될 수 있다.
포유류에게(예컨대, 수의과 용도를 위하여 동물에게 혹은 임상 용도를 위하여 인간에게) 투여될 경우, 화합물은 단리된 형태로 투여될 수 있다.
인간에게 투여될 경우, 화합물은 멸균되어 있을 수 있다. 화합물이 정맥내로 투여될 경우 물은 적절한 담체일 수 있다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글라이세롤 용액이 또한 주사 용액을 위하여 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적절한 약제학적 담체는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글라이세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 탈지분유, 글라이세롤, 프로필렌, 글라이콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 본 조성물은, 필요한 경우, 또한 최소량의 습윤제 혹은 유화제 혹은 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방성 제형, 좌제, 에어로졸, 스프레이의 형태 혹은 기타 사용하기에 적절한 임의의 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co]에 기재되어 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서 통상의 절차에 따라서 제형화된다. 전형적으로, 화합물은 멸균된 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함한다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 선택적으로 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위하여 리도카인 등과 같은 국소 진통제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 샤쉐(sachette) 혹은 앰플 등과 같은 기밀밀봉된 용기 속에 건조 동결건조된 분말 혹은 수분 무함유 농축제로서, 단위 용량 형태로 개별적으로 혹은 함께 혼합되어 공급된다. 화합물이 주입에 의해 투여되어야 할 경우, 예를 들어, 멸균된 약제학적 등급수 혹은 식염수를 함유하는 주입병으로 분배될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여될 경우, 주사용 멸균수 혹은 식염수의 앰플이 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할될 수 있다. 단위 용량 형태는 포장된 제제일 수 있고, 그 포장은 제제의 개별적 양을 함유하며, 예를 들어, 바이알 혹은 앰플 중에 포장된 정제, 캡슐 및 분말이다. 단위 용량 형태는 또한 캡슐, 까세(cachet), 혹은 정제 자체일 수 있거나, 또는 이들 포장된 형태 중 적절한 수의 어느 것일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 액체의 형태이되, 여기서 활성제는 용액 중, 현탁액 중에, 에멀전으로서 혹은 용액/현탁액으로서 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 액체 조성물은 겔의 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 연고의 형태이다.
적절한 보존제는, 수은-함유 물질, 예컨대, 페닐수은염(예컨대, 페닐수은 아세테이트, 보레이트 및 나이트레이트) 및 티메로살; 안정화된 이산화염소; 4차화 암모늄 화합물, 예컨대, 염화벤잘코늄, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 이미다졸리디닐 유레아; 파라벤, 예컨대, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 뷰틸파라벤, 및 이들의 염; 페녹시에탄올; 클로로페녹시에탄올; 페녹시프로판올; 클로로뷰탄올; 클로로크레솔; 페닐에틸 알코올; 이나트륨 EDTA; 및 솔브산 및 그의 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
선택적으로 1종 이상의 안정제는, 필요 시 화학적 안정성을 증대시키기 위하여 조성물 중에 포함될 수 있다. 적절한 안정제는 킬레이트제 혹은 착물화제, 예를 들어, 칼슘 착물화제인 에틸렌 다이아민 테트라아세트산(EDTA)을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 적절한 양의 EDTA 또는 그의 염, 예컨대, 이나트륨염은 저장 동안 과잉의 칼슘 이온을 착물화하여 겔 형성을 방지하기 위하여 조성물 중에 포함될 수 있다. EDTA 또는 그의 염은 적절하게는 약 0.01% 내지 약 0.5%의 양으로 포함될 수 있다. EDTA 이외의 보존제를 함유하는 이들 실시형태에 있어서, EDTA 또는 그의 염, 더욱 특히 이나트륨 EDTA는, 약 0.025% 내지 약 0.1중량%의 양으로 존재할 수 있다.
1종 이상의 항산화제는 또한 조성물 중에 포함될 수 있다. 적절한 항산화제는, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로뷰탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에테트산 이나트륨, 솔브산, 또는 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 기타 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 보존제는 전형적으로 약 0.001% 내지 약 1.0중량%의 수준에서 이용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 가용화제에 의해 적어도 부분적으로 가용화된다. 소정의 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리솔베이트 80은, 안과학적으로 허용가능한 글라이콜, 폴리글라이콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글라이콜 400(PEG-400) 및 글라이콜 에터일 수 있으므로 가용화제로서 유용하다.
용액 및 용액/현탁액 조성물을 위한 적절한 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 알킬사이클로덱스트린(예컨대, 메틸-β-사이클로덱스트린, 다이메틸-β-사이클로덱스트린, 다이에틸-β-사이클로덱스트린), 하이드록시알킬사이클로덱스트린(예컨대, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 카복시-알킬사이클로덱스트린(예컨대, 카복시메틸-β-사이클로덱스트린), 설포알킬에터 사이클로덱스트린(예컨대, 설포뷰틸에터-β-사이클로덱스트린) 등으로부터 선택될 수 있다. 사이클로덱스트린의 안과적 응용은 문헌[Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159]에서 검토된 바 있다. 사이클로덱스트린은 약 1 내지 약 200㎎/㎖, 약 5 내지 약 100㎎/㎖ 또는 약 10 내지 약 50㎎/㎖ 농도에서 안과적 조성물 중에 선택적으로 존재할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 선택적으로 현탁제를 함유한다. 예를 들어, 조성물이 수성 현탁액 혹은 용액/현탁액인 실시형태들에 있어서, 조성물은 현탁제로서 1종 이상의 중합체를 함유할 수 있다. 유용한 중합체는, 수가용성 중합체, 예컨대, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수불용성 중합체, 예컨대, 가교 카복실-함유 중합체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
1종 이상의 허용가능한 pH 조절제 및/또는 완충제가 조성물 중에 포함될 수 있고, 그 예로는, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산 등과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄 등과 같은 염기; 그리고 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄 등과 같은 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 안과학적으로 허용가능한 범위에서 조성물의 pH를 유지하는데 요구되는 양으로 포함된다.
1종 이상의 허용가능한 염이 조성물의 삼투압을 허용가능한 범위로 하는데 요구되는 양으로 본 명세서에 기재된 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 혹은 바이설파이트 음이온을 가진 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염은 염화나트륨이다.
선택적으로 1종 이상의 허용가능한 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제 또는 공-용매가, 조성물의 성분의 용해도를 증대시키기 위하여 또는 물리적 안정성을 부여하기 위하여 또는 기타 목적을 위하여 조성물 중에 포함될 수 있다. 적절한 비이온성 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 지방산 글라이세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에터 및 알킬페닐 에터, 예컨대, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40; 폴리솔베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예컨대, 플루로닉(Pluronic)(등록상표) F-68, F84 및 P-103); 사이클로덱스트린; 또는 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지된 기타 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 이러한 공-용매 또는 계면활성제는 약 0.01% 내지 약 2중량%의 수준에서 조성물 중에 이용된다.
1종 이상의 윤활제가 또한 조성물 중에 선택적으로 포함될 수 있다. 이러한 제제는, 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 위에 열거된 선택적 부형제의 1종 이상의 조합을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 안과학적 조성물은 선택적으로 글라이세린을 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 2.5%, 또는 약 1.5% 내지 약 2중량%의 양으로 더 포함할 수 있다. 글라이세린은 조성물의 점도를 증가시키기 위하여 그리고 삼투압의 조절을 위하여 유용할 수 있다. 글라이세린의 존재와는 독립적으로, 조성물은 또한 사이클로덱스트린, 예컨대, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 가용화제로서 약 0.5% 내지 약 25중량%의 양으로 그리고, 항균학적으로 유효한 양의 보존제, 예컨대, 이미다졸리디닐 유레아를 약 0.03% 내지 약 0.5%의 양으로; 메틸파라벤을 약 0.015% 내지 약 0.25%; 프로필파라벤을 약 0.005% 내지 약 0.01%의 양으로; 페녹시에탄올을 약 0.25% 내지 약 1%의 양으로; 이나트륨 EDTA를 약 0.05% 내지 약 0.2%의 양으로; 티메로살을 0.001% 내지 약 0.15%의 양으로; 클로로뷰탄올을 약 0.1% 내지 약 0.5%의 양으로; 및/또는 솔브산을 약 0.05% 내지 약 0.2%의 양으로 더 포함할 수 있으며; 여기서의 양은 모두 중량에 의한 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 표면 상에서의 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 저해하기 위하여 표면에의 적용을 위하여 제형화된, 예를 들어, 광택제, 도료, 스프레이 혹은 세제 등과 같은 조성물 내로 혼입될 수 있다. 이들 표면은, 카운터탑(countertop), 책상, 의자, 실험실 벤치, 테이블, 마루, 침대 스탠드, 공구, 장비, 도어 손잡이, 창 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 비누 및 로션 내로 혼입될 수 있다. 클리너, 광택제, 도료, 스프레이, 비누 및 세제를 비롯한 본 조성물은, 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 선택적으로 이하의 것들: 용매, 담체, 증점제, 안료, 향료, 방취제, 유화제, 계면활성제, 습윤제, 왁스 및/또는 오일의 각각의 1종 이상을 함유할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은, 특히 인간의 손의 표면을 위한 약제학적으로 허용가능한 피부 클리너로서 외용 제형 내로 혼입될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 클리너, 광택제, 도료, 스프레이, 비누, 핸드 로션, 및 세제 등은 가정 및 연구소에서, 그러나 배타적이지는 않지만, 원내 감염의 예방을 위하여 병원 세팅에서 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물이 채워진 1개 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 혹은 키트를 제공한다. 이러한 용기(들)에는 제조사, 약제 혹은 생물학적 제품의 사용 혹은 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 안내문이 선택적으로 결부되어 있을 수 있으며, 여기서 안내문은 제조사, 본 명세서에 기재된 병태, 질환 혹은 장애를 치료하기 위하여 인간 투여를 위한 사용 혹은 판매에 대한 상기 기관의 승인을 반영한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키트는 본 명세서에 기재된 1종보다 많은 화합물을 수용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키트는 본 명세서에 기재된 화합물을 단일의 주사가능한 투약 형태로, 예컨대, 바늘을 구비한 주사기 등과 같은 주사 기구 내에 단일 용량으로 포함한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 위에서 기재된 1종 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은, 예를 들어, 부엌 및 침실 등과 같은 세정 표면용의 살균제로서 작용할 수 있다. 이들 실시형태에 있어서, 화합물은 숙련된 자에게 잘 알려진 절차에 의해 이러한 사용을 위하여 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 구강 캔디다증을 지닌 포유류를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 1종 이상의 전술한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 포유류는 치료 전에 구강 캔디다증으로 사전 진단되어 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서는 어떠한 형식적인 진단도 행해지지 않을 수 있고; 이러한 실시형태에 있어서, 포유류는 치료가 요망되는 것을 인정되는 구강 캔디다증을 지닌 것으로 의심될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 효모는 캔디다 알비칸스, 캔디다 글라브라타, 캔디다 트로피칼리스 혹은 캔디다 크루세이(Candida krusei)이거나, 구강 또는 파종성 캔디다증 감염은 이들에 연유한다.
본 발명은 또한 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한, 위에서 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 위에서 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한, 위에서 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 위에서 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장의 저해에 있어서 위에서 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 위에서 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 캔디다증(구강 및/또는 파종성) 또는 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한, 위에서 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 위에서 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은, 항-미생물제, 예컨대, 항균제, 항진균제, 항곰팡이제 또는 항-바이러스제와 함께 투여된다. 예를 들어, 항-미생물제는 본 명세서에 개시된 제2 화합물일 수 있거나, 또는 항-미생물제는 다른 항-미생물제, 예를 들어, 아미노글라이코사이드, 세팔로스포린, 다이아미노피리딘, 플루오로퀴놀론, 설폰아마이드 및 테트라사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된 항균제일 수 있다. 추가의 항-미생물제로서 작용할 수 있는 유용한 항생제의 예로는, 아미카신, 아지트로마이신, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트라이악손, 클로르암페니콜, 시프로플록사신, 클린다마이신, 콜리스틴, 도메클로사이클린, 독시사이클린, 에리트로마이신, 겐타마이신, 마페나이드, 메타사이클린, 미노사이클린, 네오마이신, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 폴리마이신(polymyxin) B, 피리메타민, 은 설파다이아진, 설프아세트아마이드, 설프아이소옥사졸, 테트라사이클린, 토브라마이신 및 트라이메토프림을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
조성물이 항-미생물제로 투여되는 실시형태들에 있어서, 본 발명은, 2종의 항-미생물제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 치료 요법에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 1개 이상을 포함하는 조성물 및 항-미생물제의 개별의 조성물의 동시 혹은 순차적인 투여를 제공한다. 본 명세서에서의 "공동-제형화"(co-formulation)는 화합물 및 추가의 항-미생물제가 단일 조성물의 성분으로서 투여되는 것을 의미한다.
구강 캔디다증을 치료함에 있어서 유용성을 지니는 임의의 약제는 위에서 기재된 조성물과 공동-요법, 공동-투여 혹은 공동-제형화에 이용될 수 있다. 이러한 추가의 약제는, 항-염증제(예컨대, 스테로이드성 항-염증제, 비스테로이성 항-염증제(NSAID), 및 선택적 사이클로옥시다제-2 저해제); 국소 및/또는 국지적 마취제; 항-알레르기제(예컨대, 항-히스타아민); 완화제; 아세틸콜린 차단제; 아드레날린 작용제, 베타-아드레날린 차단체 및 기타 항-녹내장제; 항-고혈압제; 항-백내장제; 항-미생물제, 및 항-알레르기제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
적절한 비스테로이드 항-염증제의 예로는, 사이클로옥시게나제 제I형 및 제II형 저해제로서도 지칭되는 프로스타글란딘 H 합성효소 저해제(Cos I 혹은 Cox II), 예컨대, 다이클로페낙, 플루르바이프로펜, 케토롤락, 수프로펜, 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브로모페낙, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 피록시캄, 설린닥, 메파남산, 다이플루시날, 옥사프로진, 톨메틴, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 나부메톰, 에토돌락, 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존, 테녹시캄 및 카프로펜; 사이클로옥시게나제 제II형 선택적 저해제, 예컨대, 비옥스, 셀레콕십, 에토돌락; PAF 길항제, 예컨대, 아파판트, 베파판트, 미노파판트, 누파판트 및 모디파판트; PDE IV 저해제, 예컨대, 아리플로, 토바필린, 롤리프람, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 시팜필린 및 로플루밀라스트; 사이토카인 생산의 저해제, 예컨대, NFkB 전사 인자의 저해제; 또는 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 알려진 기타 항-염증제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
적절한 국소 또는 국지적 마취제의 예는 벤조카인을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
적절한 항-알레르기제의 예는, 페미롤라스트, 올로파타딘, 및 코르티코스테로이드(프레드니솔론, 플루오로메톨론, 로테프레놀 및 덱사메타손)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
투여 빈도는 전형적으로 투약 간격, 예를 들어, 깨어있는 시간 동안 1회 투여와 다음 투여 사이의 시간 간격이 약 2 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 8시간, 또는 약 4 내지 약 6시간이 되도록 한다. 적절한 투약 간격은 선택된 조성물이 눈물 중 및/또는 표적 조직(예컨대, 결막) 중의 화합물(들)의 농도가 MIC90(미생물 성장을 90%만큼 저해하는 올리고머 혹은 중합체의 최소 농도) 이상으로 유지될 수 있는 시간 길이에 어느 정도 의존하는 것은 당해 기술분야에서 숙련된 자가 이해할 것이다. 이상적으로는 농도는 투약 간격의 적어도 100% 동안 MIC90 이상을 유지한다. 이것이 달성 불가능한 경우, 농도는 투약 간격의 적어도 약 60% 동안 MIC90 이상을 유지해야만 하거나 또는 투약 간격의 적어도 약 40% 동안 MIC90 이상을 유지해야만 한다.
항-미생물의 활성도는 일반적으로 특정 병원균의 성장을 저해하는데 요구되는 화합물(활성제)의 최소 농도로서 표현된다. 이 농도는 또한 "최소 저해 농도" 또는 "MIC"로 지칭된다. "MIC90"이란 용어는 하나의 특정 유기체에 대해서 테스트된 단리체의 구십 퍼센트(90%)의 성장을 저해하는데 요구되는 항미생물 활성제의 최소 농도를 지칭한다. 특정 박테리아 종을 전체적으로 사멸하는데 요구되는 화합물의 농도는 "최소 박테리아 농도" 또는 "MBC"로 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물 중의 화합물의 유효 농도는 일반적으로 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 20중량%(wt%), 약 0.05중량% 내지 약 10중량%, 약 0.1중량% 내지 약 8.0중량%, 약 0.5중량% 내지 약 5.0중량%, 약 1.0중량% 내지 약 5.0중량%, 또는 조성물의 약 2.0중량% 내지 약 4.0%일 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료 중인 동물, 예컨대, 인간은, "이를 필요로 하는" 것이다. 즉, 동물은 치료를 필요로 한다. 이와 같이 해서, 몇몇 실시형태에 있어서, 동물은 캔디다 또는 아스퍼질러스 감염을 예방 혹은 치료할 목적으로 치료된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동물은 캔디다 또는 아스퍼질러스 감염으로 진단되었거나, 또는 캔디다 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 것으로 의심된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동물 또는 인간은, 감옥 혹은 병원 등에서 캔디다 또는 아스퍼질러스 감염을 지닐 위험이 있는 모집단이다.
본 발명이 더욱 효과적으로 이해될 수 있도록 하기 위하여, 실시예들이 이하에 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예 전체를 통해서, 분자 클로닝 반응 및 기타 표준 재조합 DNA 수법은, 달리 표기된 것을 제외하고, 상업적으로 입수가능한 시약을 이용해서, 문헌[Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)]에 기재된 방법에 따라서 수행되었다.
실시예
실시예 1: 항-캔디다 활성도를 위한 스크린
IC50을 얻기 위하여 800개 이상의 화합물이 캔디다 알비칸스 GDH2346의 임상적 단리체에 대항하여 10μM의 단일 농도에서 스크리닝되었으며(이하의 도 1에서 삼각형 참조), 추가의 400개의 화합물이 11가지 농도로 스크리닝되었다(이하의 도 1에서의 사각형 참조). 활성도는 24시간 및 48시간째에 OD600 및 형광에 의해 결정되었다.
106개의 화합물은 90%보다 높은 저해를 보였으며, 이는 12%의 적중률(hit rate)을 부여하였다. 이들 화합물은 모두 살균성이다. 109개의 화합물은 IC50 < 5 ㎍/㎖을 보였고, 추가의 90개는 IC50 < 10 ㎍/㎖를 지녔다.
실시예 2: 균사에 대한 활성도
캔디다 알비칸스(GDH2346)는 3일 동안 10% FCS에서 성장시켜 균사를 얻었다. 균사를 0분(도 2a 참조), 15분(도 2B 참조), 30분(도 2c 참조) 또는 60분(도 2d 참조) 동안 화합물 100(8 ㎍/㎖)로 처리하였다. 배양액은 풍가라이트 라이브-데드 착색제(FungaLight Live-Dead stain)(인비트로겐사(InVitrogen))로 염색하여, 형광 현미경 검사법 하에 관찰하였다(100배 확대).
화합물 100은 낮은 농도에서 균사 배양액의 사멸을 신속하게 유발하였다.
실시예 3: 투과화
(A) 캔디다 알비칸스 GDH2346은 30분 동안 표시된 농도(㎍/㎖)에서 화합물 100으로 처리(혹은 처치)하고 나서, PI로 염색하고 유세포분석법에 의해 정량화하였다. 에탄올 치료는 100% 흡수를 확립하는데 이용하였다.
(B) 세포를 표시된 시간 동안 32 ㎍/㎖에서 화합물 100으로 처치하였다.
화합물이 많은 호스트 방어 단백질처럼 막에서, 또는 히스타틴과 같이 세포내에서 작용하는지를 결정하기 위하여, 막 투과를 초래하는 화합물 100의 능력을 평가하였다. PI의 세포 축적에 의해 표시된 바와 같은, 캔디다의 용량-의존적 막 투과화는 8 내지 32 ㎍/㎖ 화합물 100 농도에서 30분 내에 명백하였다(도 3a 참조). 유입은 신속하였고, 여기서 화합물 100의 32 ㎍/㎖에 의한 5분 처치 후 세포의 75%보다 많은 양이 투과되었다(도 3b 참조).
실시예 4: 세포 유출 - ATP 방출
(A) 캔디다 알비칸스 GDH2346은 화합물 100 또는 히스타틴 5로 30분 동안 처치하고 나서, 세포외 매질과 세포의 분리를 행하였다. 세포내 및 세포외 ATP 수준은 표준 대조군에 비해서 루미노미터(luminometer)에서의 측정 및 루시페라제 검정에 의해 정량화하였다. 처치 1 = 처치하지 않음; 처치 2 = 16 ㎍/㎖ 화합물 100; 처치 3 = 32 ㎍/㎖ 화합물 100; 및 처치 4 = 히스타틴 5 (1㎎/㎖).
(B) 세포의 ATP의 시간 의존적 방출은 화합물 100의 32 ㎍/㎖로 처치하였다.
(C) 30분 동안 처치하여 세포를 용량 반응시키고 나서 세포외 ATP의 정량화를 시행하였다.
유출량을 입증하기 위하여, ATP 방출에 대한 화합물 100의 효과를 조사하였다. 세포를 화합물 100 혹은 히스타틴 5로 처치하고, 세포내 및 세포외 ATP의 수준은 30분 후에 측정하였다. 화합물 100의 32 ㎍/㎖에서, 세포로부터 거의 모든 ATP가 세포외에 있었고, 이것은 히스타틴 5의 1㎎/㎖에 의한 유출량을 초과하였다(도 4a 참조).
32 ㎍/㎖에서, ATP 유출은 신속하여 처치 후 20분에 유의한 세포외 축적이 일어났다(도 4b 참조).
유출량은 또한 노출 시간 30분에 걸쳐서 용량-의존적이었고, 16 ㎍/㎖에서 검출가능한 ATP 수준이 명백하였다(도 4c).
실시예 5: IC 50 프로파일
캔디다 IC50들은 영양 세포(vegetative cell)로부터의 OD600 및 형광에 의해 그리고 균사 상태에서의 MTS 생존능 검저에 의해 결정하였다. MIC들은 표준 CLSI 조건 박테리아 균주: 대장균 25922(EC), 스타필로코커스 아우레우스 27660(SA), 엔토로코커스 패칼리스 29212(EF), 슈도모나스 에루기노사 10145(PA) 및 클레브시엘라 뉴모니애 13883(KP) 하에 육즙 미세희석 검정을 이용해서 결정하였다. 세포독성(EC50)은 마우스 3T3 섬유모세포, 인간 형질전환된 간 HepG2 세포 및 인간 구강 케라티노사이트 세포주(keratinocyte cell line), OKF6/TERT에 대해서 MTS 생존능 검정을 이용해서 결정하였다. 캔디다 IC50들 < 10 ㎍/㎖, MIC들 < 5 ㎍/㎖ 및 세포독성 EC50들 > 100μM은 녹색으로 표시되어 있다. MIC들 > 5 ㎍/㎖ 및 세포독성 EC50들 < 100μM은 적색으로 표시되어 있다. 그 결과는 하기 표 1에 표시되어 있다.
Figure pct00125
실시예 6: IC 50 프로파일
캔디다 IC50들(CA)은 영양 세포로부터의 OD600 및 형광에 의해 결정하였다. MIC들은 표준 CLSI 조건 박테리아 균주: 대장균 25922(EC), 스타필로코커스 아우레우스 27660(SA), 엔토로코커스 패칼리스 29212(EF), 슈도모나스 에루기노사 10145(PA) 및 클레브시엘라 뉴모니애 13883(KP) 하에 육즙 미세희석 검정을 이용해서 결정하였다. 세포독성(EC50)은 마우스 3T3 섬유모세포 및 인간 형질전환된 간 HepG2 세포에 대해서 MTS 생존능 검정을 이용해서 결정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 표시되어 있다.
Figure pct00126
실시예 7: 구강 캔디다증의 마우스 모델에서의 효능
C57Bl/6 배경 상의 8주령의 수컷 mBD-1(-/-) 마우스들은 2.5㎎/㎖의 경구 테트라사이클린으로 5일 동안 사전 처치하여 정상의 구강 플로라를 저감시켰다(n = 5/군; n = 4(나이스타틴군에 대해서)). 0일째: 혀를 가볍게 상처낸 후 탈지면 상에 캔디다 알비칸스(5 x 107 cfu/㎖에서 임상적 단리체 GDH2346)의 50㎕ 현탁액의 구강 접종에 의해 감염을 개시시켰다. 3일째: 테스트 제제(10㎎/㎖)의 단일 국소 투여를 0.05㎖ 하이드로겔에 적용시켰다. 조직은 처치 후 24시간에 수거하고, 균질화시키고 나서 계열 희석 및 평판배양에 의해 정량화하였다.
화합물 100은 단일 국소 용량 후의 감염된 혀를 거의 멸균화시켰으며, 나이스타틴보다 50배 이상 효과적이었다. 그 결과는 도 5a에 도시되어 있다(처치 1 = 대조군; 처치 2 = 화합물 100의 10㎎/㎖; 및 치료 3 = 나이스타틴의 10㎎/㎖). 도 5b는 4일째의 감염된 마우스로부터의 혀의 PAS로 염색된 10μM 절편의 현미경사진이다(배율=100배). 화살표는 균사 및 조직 내로의 균사 삽입물을 표시한다.
실시예 8: 항-캔디다 활성도; 시험관내 프로파일
캔디다 MIC 검정은 임상적으로 단리된 캔디다 알비칸스 균주, GDH2346을 이용해서 CLSI 지침 M27-A3에 따라서 결정하였다. 50% 인간 혈청을 첨가하여 혈청의 존재 하에 활성도를 결정하였다.
항-캔디다 IC50들의 결정을 위하여, 방법은 RPMI/MOPS 완충액 pH 6.3을 이용해서 그리고 세포 성장 동안 분비되는 효모 효소 엑소글루카나제용의 기질인, FDGlu의 첨가에 의해 변형시켰다. 이것은 성장의 전통적인 광학적 밀도 측정에 부가해서 이용되는 세포 성장에 대한 형광 판독치를 제공한다. OD600 및 형광은 24 및 48시간에 결정하였고, 모든 4개의 판독치의 평균이 최종 IC50 결정을 위하여 이용되었다.
바이오필름을 형성하기 위하여, 효모를 48시간 동안 조직 배양-처리된 평탄한 바닥의 96웰 플레이트에서 10% FBS로 보충된 RPMI/MOPS, 0.4% 수크로스 pH7.4 배지에서 성장시켰다. 사상(filamentous) 효모 배양액을 이어서 격렬하게 세척하여 비사상성의 비부착된 효모를 모두 제거하였다. 나머지 부착된 사상 바이오필름 효모를 24시간 동안 계열 희석된 화합물을 함유하는 식염수 중에서 인큐베이팅하였다. 배양액을 흡입하여 화합물을 제거하고, 린스 후 RPMI/MOPS, 0.4% 수크로스 pH7.4 배지로 중층을 형성하였다. 바이오필름 생존능(viability)은 세포 증식 검정(프로메가사(Promega)로부터의 셀타이터 96 아쿠어스 키트(CellTiter96 Aqueous Kit))을 이용해서 측정하고, IC50들은 프리즘 그라프패드 소프트웨어(Prism GraphPad software)를 이용해서 결정하였다(비선형 적합, 표 3).
타임 사멸(time kill)은 IC50들과 같은 방식으로 수행하였다. 각 시점에서 효모를 제거하고, 필요에 따라서 희석시키고 YPD 한천 상에서 평판배양하여 생균 CFU를 결정하였다.
박테리아 MIC는 표준 CLSI 조건 박테리아 균주: 임상적 단리체; 효모 균주: 캔디다 듀블리니엔시스(C. dubliniensis)(NCPF3949), 캔디다 글라브라타(C. glabrata)(ATCC 90030), 캔디다 크루세이(C. krusei)(ATCC 6258), 캔디다 파랍실로시스(C. parapsilosis)(ATCC 22019) 및 캔디다 트로피칼리스(C. tropicalis)(ATCC 750) 하에 육즙 미세희석 검정을 이용해서 결정하였다. 세포독성(EC50)은 마우스 3T3 섬유모세포, 인간 형질전환된 간 HepG2 세포 및 인간 구강 케라티노사이트 세포주, OKF6/TERT에 대해서 MTS 생존능 검정을 이용해서 결정하였다
표 3은 영양 및 2-일 균사 바이오필름 배양액에 대한 수종의 화합물의 강력한 활성도를 표시한다.
Figure pct00127
도 6a 및 도 6b는 각각 화합물 100 및 화합물 135의 신속한 사멸 동특성을 지니는 살균 활성도를 도시한다.
표 4는 혈청 내에서 활성인 화합물의 서브세트를 표시한다.
Figure pct00128
실시예 9: 구강 활성도에서의 공생 박테리아 및 효모에 대한 활성도
표 5는 공생 박테리아 및 상이한 효모에 대한 수종의 화합물의 활성도를 표시한다
Figure pct00129
실시예 10: 항-진균 활성도; 마우스 캔디다 패혈증 모델에서의 효능
마우스들은 접종 전에 4일 및 1일째에 사이클로포스파마이드(10 ㎖/㎏ 중 150㎎/㎏)의 복강내 주사로 호중구감소가 수행되었다. 각 동물에게는, 이어서 꼬리 정맥에 캔디다 알비칸스의 접종원 0.1㎖를 주사함으로써 접종하였다. 표준은 경구로 투여하였고, 테스트 화합물은 감염 후 1시간째에 정맥내로(IV) 투여하였다.
신장은, 제1군에서는 감염 후 1시간째에 4마리의 마우스로부터, 연구군에서는 감염 후 24시간째에 나머지 마우스로부터 수거하였다. 신장은 멸균 튜브에서 배합하였다. 멸균 PBS의 분획을 각 튜브에 첨가하고, 내용물을 조직 균질화기에서 균질화시켰다. 조직 균질화물의 계열 희석을 행하여, 0.1㎖ 분획을 SDA 플레이트에 분산시키고, 이 플레이트는 35℃에서 하룻밤 인큐베이팅시켰다. CFU/신장은 콜로니 수로부터 결정하였다. 본페로니 다중 비교 테스트(Bonferroni Multiple Comparisons Test)를 이용한 일원배치분산분석(one-way ANOVA)은 윈도우 95용의 그라프패드 인스타트 버전(GraphPad InStat version) 3.00(그라프패드 소프트웨어사(GraphPad Software), 미국 캘리포니아주의 샌디에고시에 소재)를 이용해서 수행하였다.
도 7은 화합물 135가 치료 개시로부터 조직의 유해물질 존재량을 1.5 log10 이상 저감시키는 살균 활성도를 나타낸다. 이와 대조적으로, 도 8은 현재의 트라이아졸 및 항진균제가 해당 모델에서 정적 효과를 지니는 것을 도시한다.
실시예 11: 파종성 캔디다증 모델; 생존율 연구
마우스들은 접종 전 4일 및 1일째에 사이클로포스파마이드(10 ㎖/㎏ 중 150㎎/㎏)의 복강내 주사에 의해 호중구감소가 수행되었다. 각 동물은 이어서 꼬리 정맥에서 캔디다 알비칸스의 접종원 0.1㎖를 주사함으로써 접종되었다. 감염 후 2시간째에, 표준은 경구로 투여되었고, 테스트 화합물은 정맥내로 투여하였다. 화합물은 4일 동안 1일 1회 투약되었다.
신장은, 제1군에서는 감염 후 2시간째에 4마리의 마우스로부터, 제2 내지 제5군에서는 감염 후 5일째에 4마리의 마우스로부터, 그리고 감염된 처치군에서는 모든 살아있는 마우스로부터 수거하였다. 멸균 PBS의 분획을 각 튜브에 첨가하고, 내용물을 조직 균질화기에서 균질화시켰다. 조직 균질화물의 계열 희석을 행하여, 0.1㎖ 분획을 SDA 플레이트에 분산시키고, 이 플레이트는 35℃에서 하룻밤 인큐베이팅시켰다. CFU/신장은 콜로니 수로부터 결정하였다.
생존율 데이터는 로그-랭크(log-rank)(Mantel-Cox) 테스트를 이용해서 분석하였고, 터키의 다중 비교 테스트(Tukey's Multiple Comparisons Test)를 이용한 일원배치분산분석은 효모 밀도 및 체중 데이터의 변화(그라프패드 인스타트 버전 5.04)에 대해서 수행하였다.
도 9는 14일 기간에 걸친 마우스의 생존율을 도시한다. 플루코나졸(Fluconazole)과 화합물 135(10㎎/㎏) 간의 p < 0.01 및 플루코나졸과 화합물 135(15㎎/㎏) 간의 p < 0.01.
실시예 12: 항-아스퍼질러스 활성도
화합물의 라이브러리의 시험관내 효능은 아스퍼질러스 나이거(A. niger)(AN1), 아스퍼질러스 후미가투스(A. fumigatus)(A1163) 및 아스퍼질러스 플라부스(A. flavus)(NRRL3357)에 대한 항진균 활성도에 대해서 이트라코나졸(Itraconazole)의 것에 비해서 평가되었다. 스크리닝 연구에서의 효능에 기초하여 선택된 화합물의 하위세트에 대해서, 전체 MIC 프로파일이 수행되었다.
테스트 제품의 효능은 사상균의 항진균제 감수성 검사에 대한 CLSI 지침 M38-A에 따라서 pH 7.2로 완충된 MOPS를 지니는 RPMI 1640 육즙에서 결정되었다. 이 방법은 성장의 현미경적 확인을 가능하게 하는 평탄한 웰 플레이트를 이용함으로써 변형되었다. 각 테스트 제품의 최종 스크리닝 농도는 10μM이었다. 검정 플레이트(assay plate)들은 24 내지 48시간 동안 37℃에서 호기적으로 인큐베이팅되었다. 인큐베이션 후, 플레이트들은 성장의 저해에 대해서 시각적으로(육안 및 현미경적으로) 평가되었다. 저해는 양성 대조군에 비해서 50%, 80% 및 100% 저해로 기록되었다. 적중은 100% 저해를 입증하는 웰로서 기재되었다.
MIC들은 사상균의 항진균제 감수성 검사에 대한 CLSI 지침 M38-A에 따라서 pH 7.2로 완충된 MOPS와 함께 RPMI 1640에서 결정되었다. 이 방법은 성장의 현미경적 확인을 가능하게 하는 평탄한 웰 플레이트를 이용함으로써 변형되었다. 최종 MIC 범위는 64 내지 0.125 ㎍/㎖였다.
표 6은 수종의 화합물이 낮은 포유류 세포 독성을 지니는 광범위 항-진균 활성도를 지니는 것을 나타낸다.
Figure pct00130
본 명세서에 기재된 것들 외에 본 발명의 다양한 변형은, 이상의 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항들의 범위 내에 들어가도록 의도된다. 본 출원에서 인용된 각각의 참조문헌(저널 논문, 미국특허, 미국 외 국가의 특허, 특허출원공보, 국제특허출원공보, 유전자 은행 등록 번호 등)은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (252)

  1. 캔디다(Candida) 또는 아스퍼질러스(Aspergillus) 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00131

    식 중,
    각각의 X는, 독립적으로, O, S 또는 S(=O)2이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H, C1-C3알킬 또는 -(CH2)p-NH2이되, 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, H, 할로, CF3 또는 C(CH3)3이고;
    각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이거나; 또는 각각의 V1은 H이며, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이며; 그리고
    각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2, -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2, -O-(CH2)m-NH2 또는 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 X는 S인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸인 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 각각의 n은 2이고 각각의 R4는 H인 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1은 -CH3, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1은 -CH3 또는 -(CH2)n-NH2이되, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, H, Br, F, Cl, CF3 또는 C(CH3)3인 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, Br, F, Cl, CF3 또는 C(CH3)3인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 CF3인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이며, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4인 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2인 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 2인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4인 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은 1 또는 2인 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2이고, 각각의 n은 2인 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 4인 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 H, -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2인 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2인 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 H 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 m은 2인 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 S이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, 할로, CF3 또는 C(CH3)3이고; 그리고
    각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4인 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 S이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, CF3 또는 C(CH3)3이고; 그리고
    각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2인 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 S이고;
    각각의 R1은 -(CH2)n-NH2이되, 각각의 n은 1 또는 2이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, CF3 또는 C(CH3)3이고; 그리고
    각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는 -S-R5이되, 각각의 R5는 -(CH2)n-NH2이고, 각각의 n은 1 또는 2인 것인 방법.
  27. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 O 또는 S이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이며, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸이고;
    각각의 R2는, 독립적으로, 할로, CF3 또는 C(CH3)3이며;
    각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4인 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 S이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, H 또는 메틸이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, 할로이고; 그리고
    각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은 4인 것인 방법.
  29. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 O 또는 S이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, 할로, CF3 또는 C(CH3)3이고; 그리고
    각각의 V2는 H이고, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4인 것인 방법.
  30. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 O 또는 S이고;
    각각의 R1은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 n은 1 또는 2이며;
    각각의 R2는 할로, CF3 또는 C(CH3)3이고; 그리고
    각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은 -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은 -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은 3 또는 4인 것인 방법.
  31. 제1항에 있어서,
    각각의 X는, 독립적으로, S 또는 S(=O)2이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=O)-R4이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 또는 2이고, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)p-NH2이되, 각각의 p는, 독립적으로, 1 또는 2이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, 할로 또는 CF3이고; 그리고
    각각의 V2는 H이며, 각각의 V1은, 독립적으로, -N-C(=O)-R3이되, 각각의 R3은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 3 또는 4인 것인 방법.
  32. 제1항에 있어서,
    각각의 X는 O 또는 S이고;
    각각의 R1은 -CH3이며;
    각각의 R2는 CF3이고;
    각각의 V1은 H이고, 각각의 V2는, 독립적으로, -S-R5이되, 각각의 R5는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이고, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4이며; 그리고
    각각의 R6은 -S-(CH2)m-NH2 또는 -S-(CH2)m-NH-C(=NH)NH2이되, 각각의 m은, 독립적으로, 1 또는 2인 것인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00136

    식 중,
    R1은 H이고;
    R2는 NH2이며;
    각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, R4는 수소; C1-C4 알킬; C3-C12 분지쇄 알킬; C3-C8 사이클로알킬; 1개 이상의 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 페닐; 및 1개 이상의 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 또는 할로기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R9는, 독립적으로, 하이드록시에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 폴리옥시에틸렌 또는 -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노; 하이드록실; C1-C6 알킬아미노; C1-C6 다이알킬아미노; C1-C6 알킬유레아; -NH(CH2)1-4NH2; -N(CH2CH2NH2)2; 아미딘; 구아니딘; 세미카바존; 이미다졸; 피페리딘; 피페라진; 4-알킬피페라진; 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 C1-C6 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 및 1개 이상의 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 다이알킬아미노로 선택적으로 치환된 저급 아실아미노로부터 선택되되, 상기 알킬렌 사슬은 아미노 또는 하이드록실기로 선택적으로 치환되며; 그리고
    m은 2 내지 적어도 약 30인 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C12 분지쇄 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 것인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C12 분지쇄 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, R4는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택된 것인 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C3 알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진 및 4-알킬피페라진으로부터 선택된 것인 방법.
  40. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되 q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C2 알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택된 것인 방법.
  41. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, 아미딘, C1-C2 알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택된 것인 방법.
  42. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, C1-C2 알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택된 것인 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2 내지 적어도 약 20인 것인 방법.
  44. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2 내지 적어도 약 10인 것인 방법.
  45. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2 내지 적어도 약 8인 것인 방법.
  46. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 3 내지 적어도 약 6인 것인 방법.
  47. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 4 내지 적어도 약 5인 것인 방법.
  48. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 5인 것인 방법.
  49. 제34항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 NH2이며;
    각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)0-4-R4이되, R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C12 분지쇄 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 5이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C3 알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘, 구아니딘, 세미카바존, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진 및 4-알킬피페라진으로부터 선택되며; 그리고
    m은 2 내지 적어도 약 20인 것인 방법.
  50. 제34항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 NH2이며;
    각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-3-R4이되, R4는 수소, C1-C4 알킬, C3-C12 분지쇄 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C2 알킬유레아, -NH(CH2)1-4NH2, -N(CH2CH2NH2)2, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되며; 그리고
    m은 2 내지 적어도 약 10인 것인 방법.
  51. 제34항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 NH2이며;
    각각의 R11은, 독립적으로, -(CH2)1-2-R4이되, R4는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C2 알킬유레아, 아미딘 및 구아니딘으로부터 선택되며; 그리고
    m은 3 내지 적어도 약 6인 것인 방법.
  52. 제34항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 NH2이며;
    각각의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, sec-펜틸 및 벤질로부터 선택되고;
    각각의 R9는, 독립적으로, -(CH2)q-V이되, q는 1 내지 4이고, 각각의 V는, 독립적으로, 아미노, 아미딘, C1-C2 알킬유레아 및 구아니딘으로부터 선택되며; 그리고
    m은 4 내지 적어도 약 5인 것인 방법.
  53. 제34항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00137

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  54. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00138

    식 중,
    X는 C(R7)C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고;
    R7, R8 및 R9는, 독립적으로, H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, OH, CF3, 방향족기, -(CH2)qNH2 또는 -(CH2)qNHC(=NH)NH2이되, q는 0 내지 4이며;
    R1 및 R2는, 독립적으로, H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, OH, 할로C1-C8알킬, CN 또는 CF3이고;
    R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 카보사이클(R5)(R6);
    각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 아미노, OH, CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -N((CH2)pNH2)2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 방향족기, 헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이다.
  55. 제54항에 있어서, X는 N(R9), O, S 또는 S(=O)2인 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서, X는 NH, O, S 또는 N(CH2)qNH2이되, q는 2 또는 3인 것인 방법.
  57. 제54항에 있어서, X는 NH, N(CH2)3NH2 또는 S인 것인 방법.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, OH, 할로C1-C3알킬 또는 CN인 것인 방법.
  59. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 또는 OH인 것인 방법.
  60. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, H, C1-C3알킬 또는 할로인 것인 방법.
  61. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 H인 것인 방법.
  62. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로, H 또는 카보사이클(R5)(R6)이되, R5 및 R6은 상기 카보사이클 상의 어디엔가에 위치될 수 있는 것인 방법.
  63. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
    Figure pct00139

    이되, 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고, 각각의 A, D 및 Q는, 독립적으로, C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O 또는 S이며, 각각의 각각의 R10, R11 및 R12는, 독립적으로, H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, OH, CF3 또는 방향족기인 것인 방법.
  64. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
    Figure pct00140

    이되, 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N인 것인 방법.
  65. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는, 독립적으로,
    Figure pct00141

    이되, 각각의 W, Y 및 Z는 C이거나, 또는 각각의 Y 및 Z는 C이고 각각의 W는 N인 것인 방법.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 아미노, OH, CF3, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 혹은 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태이고; 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, 아미노, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -S-(CH2)p-NH2, -S-(CH2)pNHC(=NH)NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태인 것인 방법.
  67. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, OH, CF3, 아미노 또는 -O-(CH2)p-NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임)이고; 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, 아미노, -O-(CH2)p-NH2, 아미노, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 5임), 또는 -(CH2)n-NH2(각각의 n은, 독립적으로 1 내지 8임)의 유리 염기 혹은 염 형태인 것인 방법.
  68. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, C1-C3알킬, 할로, OH, 아미노 또는 -O-(CH2)p-NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임)이고; 각각의 R6은, 독립적으로, 헤테로사이클, 아미노, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2, -O-(CH2)p-NH2(각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 4임)의 유리 염기 혹은 염 형태인 것인 방법.
  69. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, C1-C3알킬, 할로, OH 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은, 독립적으로, 6-원 헤테로사이클, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2의 유리 염기 혹은 염 형태이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3인 것인 방법.
  70. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2의 유리 염기 혹은 염 형태이되, 각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3인 것인 방법.
  71. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -O-(CH2)3-NH2 또는 피페라지닐이고; 각각의 R6은, 독립적으로, H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, OH, CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2인 것인 방법.
  72. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 H, C1-C3알킬, 할로, OH, CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2인 것인 방법.
  73. 제54항에 있어서,
    X는 NH, O, S, S(=O)2 또는 N(CH2)2-3NH2이고;
    R1 및 R2는 H이며;
    R3 및 R4는, 독립적으로,
    Figure pct00142

    이되, 식 중, 각각의 W, Y 및 Z는, 독립적으로, C 또는 N이고;
    각각의 R5 및 각각의 R6은, 독립적으로, H, 아미노, 헤테로사이클, -O-(CH2)p-NH2, -C(=O)NH(CH2)pNH2, -N((CH2)pNH2)2, -(CH2)pN((CH2)pNH2)2(각각의 p는, 독립적으로, 1 내지 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태인 것인 방법.
  74. 제54항에 있어서,
    X는 NH, O, S 또는 N(CH2)2-3NH2이고;
    R1 및 R2는 H이며;
    R3 및 R4는
    Figure pct00143
    이되, 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며;
    각각의 R5는, 독립적으로, H, 할로 또는 -O-(CH2)p-NH2이되, 각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3이고; 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)p-NH2(각각의 p는, 독립적으로, 2 또는 3임), 또는 -(CH2)n-NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나; 또는
    각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은, 독립적으로, H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, OH, CF3 또는 -O-(CH2)3-NH2인 것인 방법.
  75. 제54항에 있어서,
    X는 NH, O, S 또는 N(CH2)2-3NH2이고;
    R1 및 R2는 H이며;
    R3 및 R4는
    Figure pct00144
    이되, 각각의 Z 및 Y는 C이고, 각각의 W는 N이거나; 또는 각각의 W, Y 및 Z는 C이며;
    각각의 R5는 H 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 피페라지닐, -O-(CH2)3-NH2, 또는 -(CH2)n-NH2(각각의 n은, 독립적으로, 1 내지 3임)의 유리 염기 혹은 염 형태이거나;
    또는 각각의 R5는 피페라지닐 또는 -O-(CH2)3-NH2이고; 각각의 R6은 H 또는 -O-(CH2)3-NH2인 것인 방법.
  76. 제54항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  77. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00151

    식 중,
    R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이다.
  78. 제77항에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2, -(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=NH)NH2이되, n은 2 또는 3인 것인 방법.
  79. 제77항에 있어서, R1 및 R2는, 독립적으로, -C(=NH)NH2 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2 또는 3인 것인 방법.
  80. 제77항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00152

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
  81. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00153

    식 중,
    R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이다.
  82. 제81항에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  84. 제81항에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  85. 제81항에 있어서, R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  86. 제81항에 있어서, R1은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  88. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  89. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  90. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  91. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  92. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  93. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  94. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  95. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  96. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  97. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  98. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  99. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  100. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  101. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  102. 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  103. 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  104. 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  105. 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  106. 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  107. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  108. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  109. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  110. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  111. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 3 또는 4인 것인 방법.
  112. 제81항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  113. 제81항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  114. 제81항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  115. 제81항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  116. 제81항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 3 또는 4인 것인 방법.
  117. 제81항에 있어서,
    R1은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  118. 제81항에 있어서,
    R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  119. 제81항에 있어서,
    R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R7은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  120. 제81항에 있어서,
    R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R7은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  121. 제81항에 있어서,
    R1은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 3 또는 4이며; 그리고
    R7은 H 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 3 또는 4인 것인 방법.
  122. 제81항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00154

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
  123. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00155

    식 중,
    R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이다.
  124. 제123항에 있어서, R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  125. 제123항에 있어서, R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  126. 제123항에 있어서, R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  127. 제123항에 있어서, R2는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  128. 제123항에 있어서, R2는 H인 것인 방법.
  129. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  130. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  131. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  132. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  133. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 것인 방법.
  134. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  135. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  136. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  137. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  138. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 것인 방법.
  139. 제123항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  140. 제123항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  141. 제123항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  142. 제123항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  143. 제123항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인 것인 방법.
  144. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  145. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  146. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  147. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  148. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  149. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  150. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  151. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  152. 제123항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  153. 제1238항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  154. 제123항에 있어서,
    R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
    R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  155. 제123항에 있어서,
    R2는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R1은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
    R3은 H, -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2 또는 -(CH2)nNC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  156. 제123항에 있어서,
    R2는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R1은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
    R3은 -NH(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  157. 제123항에 있어서,
    R2는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H 또는 -(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R1은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
    R3은 -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  158. 제123항에 있어서,
    R2는 H이고;
    R4는 H이며;
    R5는 H이고;
    R6은 H이며;
    R1은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
    R3은 -O-(CH2)nNH2이되, n은 2, 3 또는 4인 것인 방법.
  159. 제123항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00156
    인 것인 방법.
  160. 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00157

    식 중,
    R1은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R7은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R8은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R9는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이다.
  161. 제160항에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -C≡C-CH2NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  162. 제160항에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  163. 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  164. 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  165. 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 화합물.
  166. 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  167. 제160항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 화합물.
  168. 제160항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  169. 제160항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 화합물.
  170. 제160항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  171. 제160항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 화합물.
  172. 제160항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  173. 제160항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 화합물.
  174. 제160항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2인 것인 화합물.
  175. 제160항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H 또는 할로인 것인 화합물.
  176. 제160항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 또는 할로인 것인 화합물.
  177. 제160항에 있어서,
    R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이고;
    R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이며;
    R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고;
    R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이며;
    R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이고;
    R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이며;
    R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고;
    R8은 H 또는 할로이며; 그리고
    R9는 H 또는 할로인 것인 화합물.
  178. 제160항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00158

    Figure pct00159

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  179. 1종 이상의 제160항 내지 제178항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  180. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00160

    식 중,
    R1은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R2는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R3은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R5는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R6은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며;
    R7은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이고;
    R8은 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이며; 그리고
    R9는 H, 할로, 할로알킬, -NH2, -C1-3알킬, -NH(CH2)nNH2, -NH(CH2)nNC(=N)NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -O-(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-(CH2)2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -CH=CH-(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2-NC(=N)NH2이되, n은 2, 3 또는 4이다.
  181. 제180항에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -C≡C-CH2NH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 방법.
  182. 제180항에 있어서, R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 방법.
  183. 제180항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)nNH2, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 방법.
  184. 제180항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2인 것인 방법.
  185. 제180항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 방법.
  186. 제180항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2인 것인 방법.
  187. 제180항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 방법.
  188. 제180항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2인 것인 방법.
  189. 제180항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)nNH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)nNH2 또는 -C≡C-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 방법.
  190. 제180항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2인 것인 방법.
  191. 제180항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 방법.
  192. 제180항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2인 것인 방법.
  193. 제180항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)nNC(=N)NH2인 것인 방법.
  194. 제180항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2인 것인 방법.
  195. 제180항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H 또는 할로인 것인 방법.
  196. 제180항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 또는 할로인 것인 방법.
  197. 제180항에 있어서,
    R1은 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이고;
    R2는 할로, -CF3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)3NC(=N)NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-CH2NH2 또는 -C≡C-CH2NC(=N)NH2이며;
    R3은 H, -CF3, -O-(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고;
    R4는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -CH=CH-CH2NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이며;
    R5는 H, 할로, -O-(CH2)3NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NC(=N)NH2, -C≡C-CH2NH2, -CH=CH-CH2NH2, -CH=CH-CH2NC(=N)NH2, -C≡C-(CH2)2NH2, -C≡C-CH2NC(=N)NH2 또는 -C≡C-(CH2)2NC(=N)NH2이고;
    R6은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이며;
    R7은 H, -(CH2)3NH2 또는 -O-(CH2)3NC(=N)NH2이고;
    R8은 H 또는 할로이며; 그리고
    R9는 H 또는 할로인 것인 방법.
  198. 제180항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00161

    Figure pct00162

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  199. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00163

    식 중,
    각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이고;
    각각의 Y는, 독립적으로, O 또는 S이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 내지 4의 정수이다.
  200. 제199항에 있어서, 각각의 X는 O인 것인 화합물.
  201. 제199항 또는 제200항에 있어서, 각각의 Y는 O인 것인 화합물.
  202. 제199항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 화합물.
  203. 제199항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 화합물.
  204. 제199항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬인 것인 화합물.
  205. 제199항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 메틸인 것인 화합물.
  206. 제199항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 화합물.
  207. 제199항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 화합물.
  208. 제199항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 화합물.
  209. 제199항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2인 것인 화합물.
  210. 제199항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 화합물.
  211. 제199항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 화합물.
  212. 제199항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2인 것인 화합물.
  213. 제199항에 있어서,
    각각의 X 및 Y는 O이고;
    각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
    각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 화합물.
  214. 제199항에 있어서,
    각각의 X 및 Y는 O이고;
    각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
    각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 화합물.
  215. 제199항에 있어서,
    각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이고;
    각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
    각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2인 것인 화합물.
  216. 제199항에 있어서,
    각각의 X 및 Y는 O이고;
    각각의 R2는 메틸이며;
    각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2인 것인 화합물.
  217. 제199항에 있어서,
    Figure pct00164

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
  218. 1종 이상의 제199항 내지 제217항 중 어느 한 항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  219. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00165

    식 중,
    각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이고;
    각각의 Y는, 독립적으로, O 또는 S이며;
    각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
    각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 내지 4의 정수이다.
  220. 제219항에 있어서, 각각의 X는 O인 것인 방법.
  221. 제219항 또는 제220항에 있어서, 각각의 Y는 O인 것인 방법.
  222. 제219항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 방법.
  223. 제219항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 방법.
  224. 제219항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬인 것인 방법.
  225. 제219항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 메틸인 것인 방법.
  226. 제219항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 방법.
  227. 제219항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 방법.
  228. 제219항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것인 방법.
  229. 제219항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2인 것인 방법.
  230. 제219항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 방법.
  231. 제219항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 방법.
  232. 제219항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2인 것인 방법.
  233. 제219항에 있어서,
    각각의 X 및 Y는 O이고;
    각각의 R2는, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-C(=NH)NH2로 선택적으로 치환된 -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
    각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 방법.
  234. 제219항에 있어서,
    각각의 X 및 Y는 O이고;
    각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    각각의 R3은, 독립적으로, -C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 그리고
    각각의 R4는, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2의 정수인 것인 방법.
  235. 제219항에 있어서,
    각각의 R2는, 독립적으로, -C1-C4 직쇄 알킬이고;
    각각의 R3은, 독립적으로, -C3-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 그리고
    각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2인 것인 방법.
  236. 제219항에 있어서,
    각각의 X 및 Y는 O이고;
    각각의 R2는 메틸이며;
    각각의 R3은 -(CH2)2-CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R4는 -(CH2)-NH-C(=NH)NH2인 것인 방법.
  237. 제219항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00166

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
  238. 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00167

    식 중,
    X는
    Figure pct00168
    이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 내지 4의 정수이다.
  239. 제238항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2인 것인 화합물.
  240. 제238항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2인 것인 화합물.
  241. 제238항에 있어서, 각각의 R1은 -(CH2)2-NHC(=NH)NH2인 것인 화합물.
  242. 제238항에 있어서,
    Figure pct00169

    Figure pct00170

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  243. 1종 이상의 제238항 내지 제242항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  244. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하는 방법으로서, 상기 캔디다 또는 아스퍼질러스 종을 유효량의 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키거나, 또는 유효량의 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00171

    식 중,
    X는
    Figure pct00172
    이고;
    각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 내지 4의 정수이다.
  245. 제244항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH2 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2인 것인 방법.
  246. 제244항에 있어서, 각각의 R1은, 독립적으로, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2이되, n은 1 또는 2인 것인 방법.
  247. 제244항에 있어서, 각각의 R1은 -(CH2)2-NHC(=NH)NH2인 것인 방법.
  248. 제244항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00173

    Figure pct00174

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  249. 제1항 내지 제178항, 제199항 내지 제217항 및 제238 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한 것인 화합물.
  250. 제1항 내지 제178항, 제199항 내지 제217항 및 제238 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한 것인 화합물.
  251. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한 제1항 내지 제178항, 제199항 내지 제217항 및 제238 내지 제242항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  252. 캔디다 또는 아스퍼질러스 종의 성장을 사멸 혹은 저해시키거나 또는 구강 혹은 파종성 캔디다증 또는 아스퍼질러스 감염을 지닌 포유류를 예방 혹은 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제178항, 제199항 내지 제217항 및 제238 내지 제242항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8383110B2 (en) * 2006-08-25 2013-02-26 Agency For Science, Technology And Research Modulators of Candida hyphal morphogenesis and uses thereof
US20090092574A1 (en) 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
WO2012158672A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Polymedix, Inc. Compounds for use in treatment of mucositis
WO2018136495A1 (en) * 2017-01-18 2018-07-26 Youhealth Biotech, Limited Methods and compositions for nanopore sequencing
MX2020000576A (es) * 2017-07-21 2020-09-10 Antabio Sas Compuestos quimicos.
WO2019185586A1 (en) * 2018-03-26 2019-10-03 Universidad Complutense De Madrid Ligands for enhanced imaging and drug delivery to neuroblastoma cells
WO2021248008A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Innovation Pharmaceuticals Inc. Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections
WO2022192162A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Novel heteroaromatic compounds exhibiting antifungal activity and their method of use
CN114890982A (zh) * 2022-05-16 2022-08-12 内蒙古大学 一种季铵盐修饰的二苯并噻吩亚砜衍生物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432511B (zh) * 2003-03-17 2016-06-08 宾夕法尼亚州大学理事会 表面两亲聚合物和低聚物及其应用
US20060241052A1 (en) * 2005-02-25 2006-10-26 Degrado William F Facially amphiphilic polymers and oligomers, compositions thereof, and use thereof in methods of treating cancer
US20090092574A1 (en) * 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
CA2804666A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Polymedix, Inc. Methods of immune modulation
US20150094294A1 (en) * 2012-02-29 2015-04-02 Cellceutix Corporation Compounds and methods for treating malaria

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