KR20230024375A

KR20230024375A - 진균 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법

Info

Publication number: KR20230024375A
Application number: KR1020237001328A
Authority: KR
Inventors: 캐런 조이 쇼; 하란 쉬람; 마이클 알. 호지스
Original assignee: 앰플릭스 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2020-06-17
Filing date: 2021-06-16
Publication date: 2023-02-20
Also published as: AU2021293911A1; IL299057A; TW202214258A; CN115884775A; US20230233586A1; JP2023530936A; BR112022024988A2; MX2022016179A; EP4167998A1; CA3187268A1; WO2021257670A1

Abstract

진균 감염 및 질환의 치료를 위한 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

진균 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2020년 6월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/040,450을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

진균은 인간을 감염시키고, 인간 건강 문제의 주요 원인이다. 본 개시내용은 일반적으로 인간에서의 진균 감염의 치료에 관한 것이다.

진균은 인간을 감염시키고, 인간 건강 문제의 주요 원인이다. 이들은 또한 식물을 감염시키고, 농업 생산성의 막대한 손실을 유발한다. 본 개시내용은 일반적으로 진균 감염 및 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.

한 측면에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체는 표준 관리 항진균 요법이 금기되는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 표준 관리 항진균 요법의 금기는 손상된 신장 기능으로 인한 것이다. 표준 관리 요법 (암포테리신 B 및 보리코나졸)은 신장 독성을 유발할 수 있다.

또 다른 측면에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량 조정은 대상체의 신장 상태에 기초하여 요구되지 않는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 진균 감염은 침습성 진균 감염이다. 일부 실시양태에서, 진균 감염은 칸디다증이다. 일부 실시양태에서, 진균 감염은 아스페르길루스증이다.

또 다른 측면에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체는 신장 질환을 갖는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 신장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체는 신장애를 갖고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량 조정은 요구되지 않는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 용량 조정은 경도, 중등도 또는 중증 신장애를 갖는 대상체에서 필요하지 않다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 적어도 약 100 μg×hr/mL, 적어도 약 150 μg×hr/mL, 적어도 약 200 μg×hr/mL 또는 적어도 약 250 μg×hr/mL인 대상체에서의 화합물 1A의 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-24)을 제공한다:

일부 실시양태에서, 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 적어도 1-4주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 부하 용량의 투여에 이어서 1일 유지 용량의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 적어도 약 2000 mg/일의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 적어도 약 600 mg/일, 적어도 약 700 mg/일, 적어도 약 800 mg/일, 적어도 약 900 mg/일 또는 적어도 약 1000 mg/일의 화합물 1을 포함한다.

한 측면에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체에서의 진균 감염은 칸디다(Candida) 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 스케도스포리움(Scedosporium) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 파에실로미세스(Paecilomyces) 종, 푸르푸레오실리움(Purpureocillium) 종, 데마티아세오우스(Dematiaceous) 종, 리조푸스(Rhizopus), 뮤코르(Mucor) 종, 리크테이미아(Lichtheimia) 종, 쿤닝하멜라(Cunninghamella) 종, 아크레모니움(Acremonium) 종, 라삼소니아(Rasamsonia) 종, 스케도스포리움(Scedosporium) 종, 쉬조필룸(Schizophyllum) 종, 트리코더마(Trichoderma) 종, 알테르나리아(Alternaria) 종, 클라도피알로포라(Cladophialophora) 종, 클라도스포리움(Cladosporium) 종, 엑소피알라(Exophiala) 종, 폰세카에아(Fonsecaea) 종, 로멘토스포라(Lomentospora) 종, 피알로포라(Phialophora) 종, 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis) 종, 마그누시오미세스(Magnusiomyces) (게오트리쿰(Geotrichum)) 종, 트리코스포론(Trichosporon) 종, 말라세지아(Malassezia) 종, 사프로카에테(Saprochaete) 종, 코다마에아(Kodamaea) 종, 로도토룰라(Rhodotorula) 종, 사카로미세스(Saccharomyces) 종, 슈도지마(Pseudozyma) 종, 스포로볼로미세스(Sporobolomyces) 종, 엑소피알라(Exophiala) 종, 라카지아(Lacazia) 종, 엠몬시아(Emmonsia) 종, 위케라모미세스(Wickerhamomyces) (피키아(Pichia)) 종, 에메르고미세스(Emergomyces) 종, 탈라로미세스(Talaromyces) 종 또는 엠몬시아-유사 진균 또는 그의 조합에 의해 유발되고; 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 약 150 μg×hr/mL의 화합물 1A인 대상체에서의 화합물 1A의 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공하고; 여기서 대상체는 표준 관리 항진균 요법이 금기되고; 여기서 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 적어도 1-4주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

또 다른 측면에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체에서의 진균 감염은 칸디다 종, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 리조푸스, 뮤코르 종, 리크테이미아 종, 쿤닝하멜라 종, 아크레모니움 종, 라삼소니아 종, 스케도스포리움 종, 쉬조필룸 종, 트리코더마 종, 알테르나리아 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 엑소피알라 종, 폰세카에아 종, 로멘토스포라 종, 피알로포라 종, 스코풀라리옵시스 종, 마그누시오미세스 (게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로미세스 종, 슈도지마 종, 스포로볼로미세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 엠몬시아 종, 위케라모미세스 (피키아) 종, 에메르고미세스 종, 탈라로미세스 종 또는 엠몬시아-유사 진균 또는 그의 조합에 의해 유발되고; 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 약 100 μg×hr/mL의 화합물 1인 대상체에서의 화합물 1A의 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공하고; 여기서 대상체는 표준 관리 항진균 요법이 금기되고; 여기서 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 적어도 1-4주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

또 다른 측면에서, 진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체에서의 진균 감염은 칸디다 종, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 리조푸스, 뮤코르 종, 리크테이미아 종, 쿤닝하멜라 종, 아크레모니움 종, 라삼소니아 종, 스케도스포리움 종, 쉬조필룸 종, 트리코더마 종, 알테르나리아 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 엑소피알라 종, 폰세카에아 종, 로멘토스포라 종, 피알로포라 종, 스코풀라리옵시스 종, 마그누시오미세스 (게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로미세스 종, 슈도지마 종, 스포로볼로미세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 엠몬시아 종, 위케라모미세스 (피키아) 종, 에메르고미세스 종, 탈라로미세스 종 또는 엠몬시아-유사 진균 또는 그의 조합에 의해 유발되고; 여기서 대상체는 표준 관리 항진균 요법이 금기되고; 여기서 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 적어도 1-4주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는 것인, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 표준 관리 항진균 요법의 금기는 감소된 신장 기능으로 인한 것이다.

일부 실시양태에서, 표준 관리 항진균 요법의 금기는 대상체에서의 신장 질환으로 인한 것이다.

일부 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장 질환, 대사 증후군, 방광요관 역류, 세관간질성 신 섬유증, IgA 신병증, 당뇨병성 신병증, 알포트 증후군, HIV 연관 신병증, 사구체 신염 (GN), 초점성 분절성 사구체경화증, 막성 사구체신염, 사구체혈관간질모세관 GN, 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축 (IFTA), 급성 신장 손상 (AKI), 급성 폐쇄성 신병증 또는 약물 유발 섬유증이다.

일부 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장 질환 (CKD)이다. 일부 실시양태에서, 만성 신장 질환 (CKD)은 1기 CKD, 2기 CKD, 3기 CKD, 4기 CKD 또는 5기 CKD이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 그 또는 그녀의 소변 중 높은 수준의 단백질 (단백뇨)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 50 μg×hr/mL의 화합물 1A인 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 100 μg×hr/mL의 화합물 1A인 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 150 μg×hr/mL의 화합물 1A인 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 200 μg×hr/mL의 화합물 1A인 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공한다.

일부 실시양태에서, 금기되는 표준 관리 항진균 요법은 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에키노칸딘 항진균제 또는 폴리엔 항진균제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 금기되는 표준 관리 항진균 요법은 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀 또는 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 레자펀진 또는 임의의 상기 항진균제의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 진균 감염은 칸디다 종, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종 또는 뮤코랄레스(Mucorales) 진균 또는 그의 조합에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 면역손상된 대상체이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 HIV/AIDS로 감염되거나 또는 암을 갖는다.

일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 호중구감소증을 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 림프구감소증을 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 또는 받았다.

일부 실시양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 또는 받았다.

일부 실시양태에서, 대상체는 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 또는 받았다.

일부 실시양태에서, 대상체는 기관 이식 수용자이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 조혈 줄기-세포 이식 수용자이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 이식편-대-숙주 질환을 갖는다.

일부 실시양태에서, 진균 감염은 표재성이거나, 국부 침습성이거나 또는 대상체 전반에 걸쳐 파종성이다.

일부 실시양태에서, 진균 감염은 피부 감염, 폐 감염, 부비동 감염, 중추 신경계 감염, 뇌 감염, 눈 감염, 심장 감염, 신장 감염, 위장관 감염, 위 감염, 골반 감염, 혈액 감염 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, 진균 감염은 칸디다증, 아스페르길루스증, 블라스토미세스증, 콕시디오이데스진균증 (밸리 열), 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 털곰팡이증, 폐포자충 폐렴 (PCP), 백선, 스포로트리쿰증, 탈라로미세스증, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 부비동염, 아졸-내성 에이. 푸미가투스(A. fumigatus), 아스페르길루스종, 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증, 피부 아스페르길루스증, 푸사리움증, 스케도스포리움증, 비대뇌 털곰팡이증, 폐 털곰팡이증, 파종성 털곰팡이증, 복부-골반 털곰팡이증, 위 털곰팡이증, 피부 털곰팡이증 또는 그의 조합인 진균성 질환 또는 상태를 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 약 2000 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 대상체에게 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 대상체에게 2회 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은 대상체에게 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 부하 용량의 각각의 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 부하 용량은 대상체에게 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하고, 이어서 대상체에게 제1 주입의 약 24시간 내에 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 제2 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 유지 용량은 치료의 제2일에 시작하여 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 유지 용량은 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 1200 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 1일 1회 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여: a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료의 제2일에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되고; 치료의 제4일에 시작하여: a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 약 4주 내지 약 6주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 약 4주 내지 약 12주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 포함하며; 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 대상체에게 2회 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 요법의 제1일에 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고; 이어서 유지 용량은 약 600 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 적어도 2일 동안 1일 1회 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여한 다음, 약 600 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하거나; 또는 약 700 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 최대 14일의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상체에서의 진균 감염은 칸디다 종에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 대상체에서의 진균 감염은 칸디다 종에 의해 유발되고, 치료 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 최대 14일의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료 요법은 대상체에 대한 생존 가능성을 증가시키거나, 대상체에서의 갈락토만난 수준을 감소시키거나, 대상체에서의 β-d-글루칸 수준을 감소시키거나 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량 조정은 대상체의 신장 상태에 기초하여 요구되지 않는다.

패키징 물질, 패키징 물질 내의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 진균 감염을 치료하는 데 또는 진균 감염의 1종 이상의 증상의 예방 또는 호전에 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.

본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특색 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범주 내의 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 구체적 예는, 구체적 실시양태를 나타내지만, 단지 예시로서 제공된다는 것이 이해되어야 한다.

예를 들어, 진균 감염 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 예를 들어 진균 감염 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

많은 환자는 표준 관리 (SOC) 항진균 요법에 대한 기록된/예상된 내성, 금기, 불내성 또는 임상 반응의 결여로 인해 항진균 치료 옵션이 제한적이거나 없다. 이러한 상황 하에, 화합물 1 (하기 제시됨)은 SOC 항진균 요법에 비해 이점을 가지며, 따라서 침습성 곰팡이 감염 (IMI)의 치료를 위한 그의 예비 임상연구를 지지한다.

생체내에서 포스파타제에 의해 미생물학적 활성 모이어티 화합물 1A로 신속하게 전환되는 전구약물인 화합물 1은 정맥내 및 경구 투여 경로 둘 다에 의한 침습성 진균 감염의 치료를 위한 넓은-스펙트럼의 항진균제이다. 화합물 1은 불안정성 포스페이트 모이어티를 갖는 전구약물이다. 포스페이트 모이어티는 보다 높은 pH 범위에서 약물 물질의 수용해도를 개선시키지만, 또한 제한적인 안정성을 갖는다.

화합물 1A는 진균 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI)-앵커링된 벽 전달 단백질 1 (GWT1) 효소 (GPI-앵커링된 생합성 경로의 초기 단계를 촉매하는 고도로 보존된 이노시톨 아실라제)를 억제한다. 이러한 억제는 세포벽 완전성, 바이오필름 형성, 발아관 형성 및 진균 성장을 포함하는 세포벽 만노단백질 국재화의 억제로 인해 진균 세포에 대한 다면발현 효과를 갖는다. 화합물 1A는 유의한 표적-기반 치료 범위에 대한 잠재력과 일치하는 진균 GWT1 단백질의 가장 가까운 포유동물 오르토로그인 포스파티딜이노시톨 글리칸 앵커 생합성 부류 W (PIGW) 단백질은 억제하지 않는다.

화합물 1A는 아졸- 및 에키노칸딘-내성 균주에 대한 활성을 비롯한, 칸디다 종, 크립토코쿠스 종, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종 및 일부 뮤코랄레스 진균에 대한 넓은 시험관내 항진균 활성을 입증하였다. IMI (아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스케도스포리움 프롤리피칸스(Scedosporium prolificans) 및 푸사리움 솔라니(Fusarium solani))를 갖는 5-플루오로우라실 면역억제된 마우스에서, 화합물 1 또는 1A는 통계적으로 유의하게 개선된 생존율 및 감소된 폐 진균 콜로니 카운트를 입증하였다. IMI (에이. 푸미가투스, 에스. 아피오스페르뭄(S. apiospermum), 에프. 솔라니 및 리조푸스 종)를 갖는 시클로포스파미드 및 코르티손 아세테이트 면역억제된 마우스에서, 화합물 1은 통계적으로 유의하게 개선된 생존율 및 감소된 진균 부담을 입증하였다.

추가적으로, 화합물 1A는 다양한 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종, 뮤코랄레스 진균, 마그누시오미세스 (게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로미세스 종, 슈도지마 종, 스포로볼로미세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 엠몬시아 종, 위케라모미세스 (피키아) 종, 에메르고미세스 종, 탈라로미세스 종 또는 엠몬시아-유사 진균에 대한 활성을 비롯한, 희귀 곰팡이 감염 및 희귀 효모 감염의 광범위한 임상 분리주에 대한 항진균 활성을 입증하였다. 이들 희귀 곰팡이 및 희귀 효모 종은 일반적으로 건강한 대상체에게 위협을 가하지 않지만, 면역손상된 개체에서는 침습성 곰팡이 감염을 유발할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는 칸디다, 크립토코쿠스, 블라스토미세스, 히스토플라스마, 콕시디오이데스 또는 그의 조합에 의해 유발된 다양한 진균 감염의 치료에 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는 다양한 곰팡이 및 희귀 곰팡이 감염의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 곰팡이 또는 희귀 곰팡이는 아스페르길루스 종, 뮤코랄레스 진균, 히알로히포미세테(Hyalohyphomycete) 진균, 파에오히포미세테(Phaeohyphomycete) 진균 또는 그의 조합에 의해 유발된다.

아스페르길루스 종은 에이. 플라부스(A. flavus), 에이. 니거(A. niger), 에이. 푸미가투스(A. fumigatus), 에이. 테레우스(A. terreus)를 포함한다.

뮤코랄레스 진균은 리조푸스 종, 뮤코르 종, 리크테이미아 종, 쿤닝하멜라 종을 포함한다.

히알로히포미세테 진균은 아크레모니움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 라삼소니아 종, 스케도스포리움 종, 쉬조필룸 종, 트리코더마 종을 포함한다.

파에오히포미세테 진균은 알테르나리아 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 엑소피알라 종, 폰세카에아 종, 로멘토스포라 종, 피알로포라 종, 스코풀라리옵시스 종을 포함한다.

스케도스포리움 종은 에스. 아피오스페르뭄(S. apiospermum), 에스. 보이디이(S. boydii), 에스. 데호오기이(S. dehoogii)를 포함한다.

푸사리움 종은 에프. 솔라니를 포함한다.

리조푸스 종은 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종 또는 뮤코랄레스 진균 또는 그의 조합; 예컨대 에이. 플라부스, 에이. 니거, 에이. 푸미가투스, 에이. 테레우스, 에스. 아피오스페르뭄, 에스. 보이디이, 에스. 데호오기이, 에프. 솔라니, 피. 릴라시누스(P. lilacinus), 피. 바리오티이(P. variotii) 및 리조푸스 오리자에에 의해 유발된 감염의 치료에 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는 다양한 효모 및 희귀 효모 감염, 예컨대 마그누시오미세스 (게오트리쿰) 종, 트리코스포론 종, 말라세지아 종, 사프로카에테 종, 코다마에아 종, 로도토룰라 종, 사카로미세스 종, 슈도지마 종, 스포로볼로미세스 종, 엑소피알라 종, 라카지아 종, 엠몬시아 종 또는 위케라모미세스 (피키아) 종 또는 그의 조합, 예컨대 지. 클라바툼(G. clavatum), 티. 아사히이(T. asahii), 티. 뮤코이데스(T. mucoides), 티. 미코톡시니보란스(T. mycotoxinivorans), 엠. 푸르푸르(M. furfur), 알. 무실라기노사(R. mucilaginosa) 또는 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae)에 의해 유발된 감염의 치료에 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 1A는 다양한 추가의 진균 감염, 예컨대 에메르고미세스 종, 탈라로미세스 종 또는 엠몬시아-유사 진균 또는 그의 조합; 예컨대 티. 마르네페이에 의해 유발된 이형태성 진균 감염의 치료에 사용된다.

에이. 푸미가투스에 의해 유발된 침습성 감염을 갖는 면역억제된 마우스에서의 약동학-약역학 (PK-PD) 연구는 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 최소 유효 농도 (MEC) 비로 나눈 것이 효능의 구동인자인 것으로 제시하였다. 이 연구에 사용된 용량 요법은 정상 상태 AUC ≥200 μg×hr/mL의 화합물 1 또는 화합물 1의 활성 대사물 (즉, 화합물 1A)을 제공하며, 이는 침습성 폐 아스페르길루스증 (IPA)을 갖는 면역손상된 마우스에서 효능 (콜로니 카운트 및 생존 이익)과 연관된다. 추가적으로, 정식 PK-PD 연구는 용량 요법이 이 연구에서 직면할 것으로 예상되는 대다수의 분리주에 대해 유리한 목표치 달성 확률 (PTA)을 갖는다는 것을 입증하였다.

화합물 1의 1상 임상 연구에서, 정맥내로 (IV) 및 경구로 (PO) 투여된 단일 및 다중 상승 용량의 안전성, 내약성 및 PK가 연구되었다. 지금까지, 총 197명의 건강한 지원자 및 21명의 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자가 5개의 1상 연구에 걸쳐 화합물 1을 받았다. 이들 연구에서 다중-용량 요법의 지속기간은 7일, 14일 및 42일 (6주)이었다.

화합물 1은 칸디다 종에 의해 유발된 침습성 감염, 예컨대 칸디다혈증 및 아스페르길루스 종 또는 희귀 곰팡이에 의해 유발된 침습성 감염의 치료에 대해 현재 SOC와 비교하여 잠재적 이익을 가질 수 있다. 추가로, 화합물 1은 차별화된 안전성 프로파일을 갖고, IV 및 PO 제제로서 이용가능하며, SOC 치료보다 더 적은 DDI를 가질 수 있다.

아졸-내성 칸디다 종, 에이. 푸미가투스 및 일부 희귀 곰팡이 (예를 들어, 푸사리움 종, 스케도스포리움 종, 뮤코랄레스 목의 종)를 비롯한 아졸-내성 곰팡이 감염을 갖는 환자는 전형적으로 폴리엔을 사용한 IV 치료를 받는다. 폴리엔은 환자 관리에서의 한계일 수 있는 신독성, 전해질 불균형 및 주입 반응의 위험과 연관되었다. 화합물 1은 아졸-내성 곰팡이에 대한 커버리지와 함께 넓은-스펙트럼의 항진균 활성을 갖고, 폴리엔과 비교하여 더 안전하고 더 사용 용이한 잠재력을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 곰팡이 활성 트리아졸을 사용한 예방을 받은 환자에서의 "돌파" 감염의 치료에 대해 폴리엔에 비해 이점을 제공한다. 화합물 1은 폴리엔-유발 독성에 대한 잠재력 없이 칸디다 종, 에이. 푸미가투스 및 희귀 곰팡이에 대한 항진균 커버리지를 제공할 잠재력을 갖는다. 폭넓은 조직 침투로, 화합물 1은 눈 및 중추 신경계에 침습성 진균 감염을 갖는 환자의 치료에 이익을 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 불내성, 독성 또는 임상적으로 유의한 약물 상호작용으로 인해 곰팡이-활성 아졸을 사용한 치료를 받을 수 없는 침습성 진균 감염을 갖는 환자에게 이익을 제공한다. 화합물 1은 간 또는 다른 아졸-연관 독성의 위험 없이 넓은-스펙트럼의 항진균 커버리지를 제공할 잠재력을 가지며, 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 유도할 가능성이 더 적을 것으로 예상된다.

화합물 1은 아스페르길루스 종의 폴리엔 및 아졸-내성 균주에 대한 활성을 비롯한, 칸디다 종 (효모) 및 아스페르길루스 종 (곰팡이)에 대한 넓은 스펙트럼의 활성을 갖는 신규 작용 메카니즘을 갖는다. 화합물 1은 아스페르길루스 종, 푸사리움 종, 스케도스포리움 종 및 뮤코랄레스 목으로부터의 종을 비롯한 IMI의 다수의 동물 모델에서 효능을 입증하였다. 화합물 1은 눈 및 중추 신경계를 비롯한 폭넓은-조직 분포로 IV 및 PO 제제 둘 다에서 이용가능하고, SOC 항진균 요법과 차별화되는 유리한 안전성 및 약물-약물 상호작용 (DDI) 프로파일로 안전하고 잘 허용되었다. 화합물 1은 고유한 작용 메카니즘을 통해 IMI의 치료를 위한 1차 작용제로서 사용될 잠재력을 갖는다. 따라서, 화합물 1은 표준 관리 (SOC) 항진균 요법에 대한 기록된/예상된 내성, 금기, 불내성 또는 임상 반응의 결여로 인해 항진균 치료 옵션이 제한적이거나 없는 환자에 대한 미충족 필요를 충족시킬 잠재력을 갖는다.

신독성은 항진균 요법의 보다 문제가 되는 유해 효과 중 하나이다. 약물-유발 신장 손상은 약물 개발에 있어서 화합물 소모의 이유 중 하나이다. 이는 "황금 표준" 항진균제로서 여겨지는 암포테리신 B의 통상의 유해 효과이다 (Kuznar W., Baglin T. (2015). MD Conf. Express 13 (13), 12-13). 따라서, 기존 항진균제, 특히 암포테리신 B의 신독성 효과는 시험관내 및 생체내 모델을 사용하여 광범위하게 연구되었다 (van Etten et al. J Antimicrob Chemother. 1993 Nov; 32(5):723-39).

암포테리신 B 요법을 받는 유의한 신장 기능장애를 갖는 환자는 항진균제의 중단 후에 지속적인 투석을 요구할 것이다 (Groll et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500). 암포테리신 B 요법 동안 중증 신장 손상이 발생할 환자의 위험은 암포테리신 B의 용량 및 지속기간, 환자의 기저 건강 및 체액 상태, 이전 또는 기저 신장 질환 및 다른 잠재적 신독성 약물 (예를 들어, 아미노글리코시드 항생제, 방사성조영 염료, 시클로스포린 등)을 받았는지에 좌우된다.

일부 경우에, 특히 침습성 진균 감염을 갖는 환자 중에서, 항진균 요법으로부터 비롯된 약물-유발 신장 손상은 사망 및 장기간 병원 체류의 위험 증가를 초래한다.

일부 실시양태에서, 표준 관리 (SOC) 항진균 요법은 신장 질환을 갖고/거나 신장 기능장애, 예컨대 신기능부전 또는 장애를 유발하는 기저 의학적 상태를 갖는 환자에서 금기된다. 이러한 질환 및 손상의 예는 만성 신장 질환, 대사 증후군, 방광요관 역류, 세관간질성 신 섬유증, IgA 신병증, 당뇨병 (당뇨병성 신병증 포함), 알포트 증후군, HIV 연관 신병증, 그 결과로 생긴 사구체 신염 (GN), 예컨대 비제한적으로 초점성 분절성 사구체경화증 및 막성 사구체신염, 사구체혈관간질모세관 GN 및 그 결과로 생긴 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축 (IFTA), 예컨대 비제한적으로 급성 신장 손상 (AKI) 후 회복, 급성 폐쇄성 신병증 및 약물 유발 섬유증, 및 그 결과로 생긴 사구체 신염 (GN), 예컨대 비제한적으로 초점성 분절성 사구체경화증 및 막성 사구체신염을 포함한다.

사구체에 염증을 유발하는 사구체신염은 말기 신부전의 통상의 원인이다. 중증 및 장기간 염증은 사구체를 손상시키고 신장 손상을 유발할 수 있다. 결합 조직 성장 인자 (CTGF)는 다른 성장 인자의 신호전달을 조절하고 신장 손상을 촉진하는 4개의 도메인으로 이루어진 CCN 기질세포 단백질 패밀리의 구성원이다.

대사 증후군은 당뇨병성 특징, 예컨대 인슐린 저항성, 뿐만 아니라 중심부 또는 내장 비만 및 고혈압을 비롯한 이상의 무리인 것으로 인식되어 왔다. 거의 모든 경우에, 글루코스의 조절이상은 시토카인 방출의 자극 및 세포외 매트릭스 침착의 상향조절을 유발한다. 만성 신장 질환, 당뇨병, 대사 증후군 및 사구체 신염의 원인이 되는 추가의 인자는 고지혈증, 고혈압 및 단백뇨를 포함하며, 이들 모두는 신장에 추가의 손상을 초래하고 세포외 매트릭스 침착을 추가로 자극한다. 따라서, 1차 원인에 관계없이, 신장에 대한 손상은 신장 섬유증 및 수반되는 신장 기능 상실을 초래할 수 있다. (문헌 [Schena, F. and Gesualdo, L., Pathogenic Mechanisms of Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 16: S30-33 (2005); Whaley-Connell, A., and Sower, J.R., Chronic Kidney Disease and the Cardiometabolic Syndrome, J. Clin. Hypert., 8(8): 546-48 (2006)]).

일부 실시양태에서, 화합물 1을 사용한 요법은 이미 손상된 신장 기능을 갖는 대상체에서 금기되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 사용한 요법은 신장 질환을 갖는 대상체에서 금기되지 않는다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장 질환 (CKD)이다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 알포트 증후군이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 사용한 요법은 소변 중 높은 수준의 단백질 (단백뇨)을 갖는 대상체에서 금기되지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 또한 신장 질환을 갖고, 여기서 화합물 1의 투여는 신장이 말기 신질환 (ESRD)으로 진행하는 것을 지연, 둔화 또는 회피하는 것인, 화합물 1을 사용하여 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

만성 신장 질환 (CKD)은 1기에서의 매우 경도 손상으로부터 5기에서의 완전한 신부전까지 모두 5기의 신장 손상을 지칭한다. 신장 질환의 병기는 신장이 혈액으로부터 폐기물 및 여분의 체액을 얼마나 잘 여과할 수 있는지에 기초한다. 신장 질환의 초기에, 신장은 여전히 혈액으로부터 폐기물을 여과할 수 있다. 후기에, 신장은 폐기물을 제거하기 위해 더 힘들게 작동해야 하고, 완전히 작동을 정지할 수 있다.

의사가 신장이 혈액으로부터 폐기물을 얼마나 잘 여과하는지 측정하는 방식은 추정 사구체 여과율 또는 eGFR에 의한다. eGFR은 혈액 중 폐기물인 크레아티닌에 대한 혈액 시험에 기초한 수치이다.

신장 질환의 병기는 eGFR 수치에 기초한다.

1기 CKD: eGFR 90 이상. 1기 CKD는 경도 신장 손상 및 90 이상의 eGFR을 의미한다.

2기 CKD: 60 내지 89의 eGFR. 2기 CKD는 경도 신장 손상 및 60 내지 89의 eGFR을 의미한다.

3기 CKD: 30 내지 59의 eGFR. 3기 CKD는 30 내지 59의 eGFR을 의미한다. 30 내지 59의 eGFR은 신장에 일부 손상이 있고 신장이 작동해야 할만큼 잘 작동하지 않는다는 것을 의미한다. 3기는 2개의 병기로 분리된다: 3a기는 45 내지 59의 eGFR을 의미하고; 3b기는 30 내지 44의 eGFR을 의미한다. 3기 신장 질환을 갖는 많은 사람들은 어떠한 증상도 갖지 않는다.

4기 CKD: 15 내지 29의 eGFR. 4기 CKD는 15 내지 29의 eGFR을 의미한다. 15 내지 30의 eGFR은 신장이 중등도 또는 중증으로 손상되고 신장이 작동해야 할만큼 작동하지 않다는 것을 의미한다. 4기 신장 질환은 매우 심각한 것으로 여겨져야 한다 - 이는 신부전 전의 마지막 병기이다.

5기 CKD: 15 미만의 eGFR. 5기 CKD는 15 미만의 eGFR을 의미한다. 15 미만의 eGFR은 신장이 부전에 매우 가깝게 되거나 완전히 부전한 것을 의미한다. 신장이 부전하면, 폐기물이 혈액에 축적되며, 이는 앓는 사람을 매우 아프게 한다.

일부 실시양태에서는, 신장 기능 장애를 갖는 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료하는 방법은 진균 감염을 갖는 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함하는 치료 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량 조정은 대상체의 신장 상태에 기초하여 요구되지 않는다. 일부 실시양태에서, 투여되는 제제는 시클로덱스트린 무함유이다 (즉, 1종 이상의 시클로덱스트린 부형제를 포함하지 않음).

진균성 질환

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 아스페르길루스증, 블라스토미세스증, 칸디다증, 콕시디오이데스진균증 (밸리 열), 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 털곰팡이증, 폐포자충 폐렴 (PCP), 백선, 스포로트리쿰증 및 탈라로미세스증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 아스페르길루스증이다. 일부 실시양태에서, 아스페르길루스증은 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (abpa), 알레르기성 아스페르길루스 부비동염, 만성 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증 또는 피부의 (피부) 아스페르길루스증이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아스페르길루스종을 갖는다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 블라스토미세스증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 칸디다증이다. 일부 실시양태에서, 칸디다증은 구인두 칸디다증 (아구창), 외음질 칸디다증 (질 칸디다증), 진균혈증 또는 침습성 칸디다증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 콕시디오이데스진균증 (밸리 열)이다. 일부 실시양태에서, 콕시디오이데스진균증은 급성 콕시디오이데스진균증 (원발성 폐 콕시디오이데스진균증), 만성 콕시디오이데스진균증 또는 파종성 콕시디오이데스진균증, 예컨대 원발성 피부 콕시디오이데스진균증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 크립토코쿠스증이다. 일부 실시양태에서, 크립토코쿠스증은 상처 또는 피부 크립토코쿠스증, 폐 크립토코쿠스증 또는 크립토코쿠스 수막염이다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균성 눈 감염이다. 일부 실시양태에서, 진균성 눈 감염은 진균성 각막염, 진균성 외인성 안내염 또는 진균성 내인성 안내염이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 히스토플라스마증이다. 일부 실시양태에서, 히스토플라스마증은 급성 히스토플라스마증이다. 일부 실시양태에서, 히스토플라스마증은 만성 히스토플라스마증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 털곰팡이증이다. 일부 실시양태에서, 털곰팡이증은 비대뇌 (부비동 및 뇌) 털곰팡이증, 폐의 (폐) 털곰팡이증, 위장 털곰팡이증, 피부의 (피부) 털곰팡이증 또는 파종성 털곰팡이증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 폐포자충 폐렴 (PCP)이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 백선이다. 일부 실시양태에서, 백선은 족부 백선, 고부 백선, 두부 백선, 모창 백선, 수부 백선, 조갑 백선 또는 체부 백선이다. 일부 실시양태에서, 백선은 트리코피톤(Trichophyton), 미크로스포룸(Microsporum) 또는 에피더모피톤(Epidermophyton)을 비롯한 진균의 유형에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 스포로트리쿰증이다. 일부 실시양태에서, 스포로트리쿰증은 피부의 (피부) 스포로트리쿰증, 폐의 (폐) 스포로트리쿰증 또는 파종성 스포로트리쿰증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환은 탈라로미세스증이다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환 또는 감염은 크립토코쿠스(Cryptococcus), 아스페르길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 블라스토미세스(Blastomyces), 아젤로미세스(Ajellomyces), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 아포피소미세스(Apophysomyces), 압시디아(Absidia), 삭세나에아(Saksenaea), 리조뮤코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스 지로베시이(Pneumocystis jirovecii), 탈라로미세스 마르네페이(Talaromyces marneffei), 아스클레피아스(Asclepias), 푸사리움(Fusarium) 또는 스케도스포리움(Scedosporium) 진균/종에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavu), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 아젤로미세스 더마티티디스(Ajellomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 아우리스(Candida auris), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 루고사(Candida rugosa), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 콕시디오이데스 포사다시이(Coccidioides posadasii), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 가티이(Cryptococcus gattii), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 리조푸스 스톨로니페르(Rhizopus stolonifer), 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus), 뮤코르 인디쿠스(Mucor indicus), 쿤닝하멜라 베르톨레티아에(Cunninghamella bertholletiae), 아포피소미세스 엘레간스(Apophysomyces elegans), 압시디아(Absidia) 종, 삭세나에아(Saksenaea) 종, 리조뮤코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus), 엔토모프토라(Entomophthora) 종, 코니디오볼루스(Conidiobolus) 종, 바시디오볼루스(Basidiobolus) 종, 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 뉴모시스티스 지로베시이(Pneumocystis jirovecii), 탈라로미세스 마르네페이(Talaromyces marneffei), 아스클레피아스 알비칸스(Asclepias albicans), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 스케도스포리움 아피오스페르뭄(Scedosporium apiospermum) 및 리조뮤코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 진균성 종에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 아스페르길루스 푸미가투스에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 칸디다 알비칸스에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 푸사리움 솔라니에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 뮤코르 인디쿠스에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 스케도스포리움 아피오스페르뭄에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 크립토코쿠스 네오포르만스 진균 종에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 크립토코쿠스 가티이에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환은 진균 종 칸디다 아우리스에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환 또는 감염은 아스페르길루스 푸미가투스, 블라스토미세스, 아젤로미세스, 칸디다, 콕시디오이데스, 크립토코쿠스, 히스토플라스마, 리조푸스, 뮤코르, 쿤닝하멜라, 아포피소미세스, 압시디아, 삭세나에아, 엔토모프토라, 코니디오볼루스, 바시디오볼루스, 스포로트릭스, 뉴모시스티스, 탈라로미세스, 아스클레피아스, 푸사리움, 스케도스포리움 진균 또는 뮤코랄레스 목으로부터의 진균 또는 그의 임의의 조합에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 진균성 질환 또는 감염은 크립토코쿠스, 아스페르길루스, 칸디다, 푸사리움, 스케도스포리움 진균 또는 뮤코랄레스 목으로부터의 진균 또는 그의 임의의 조합에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 진균성 질환 또는 감염은 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 플라부스, 블라스토미세스 더마티티디스, 아젤로미세스 더마티티디스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 루고사, 칸디다 아우리스, 콕시디오이데스 임미티스, 콕시디오이데스 포사다시이, 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 가티이, 히스토플라스마 캅술라툼, 리조푸스 스톨로니페르, 리조푸스 아리주스, 뮤코르 인디쿠스, 쿤닝하멜라 베르톨레티아에, 아포피소미세스 엘레간스, 압시디아 종, 삭세나에아 종, 리조뮤코르 푸실루스, 엔토모프토라 종, 코니디오볼루스 종, 바시디오볼루스 종, 스포로트릭스 쉔크키이, 뉴모시스티스 지로베시이, 탈라로미세스 마르네페이, 아스클레피아스 알비칸스, 푸사리움 솔라니, 스케도스포리움 아피오스페르뭄, 리조뮤코르 푸실루스 또는 그의 임의의 조합에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 진균 Gwt1 단백질에 대해 활성이다. 이 보존된 효소는 진핵 세포 표면 단백질을 세포 막에 앵커링시키는 글리코실포스파티딜 이노시톨 (GPI) 번역후 변형을 촉매한다. 효모에서, GPI는 β-1,6-글루칸에 대한 세포벽 만노단백질의 가교를 매개한다. 칸디다 알비칸스 및 사카로미세스 세레비지아에 둘 다에서의 이 효소의 억제는 GPI-앵커링된 만노단백질의 성숙 및 국재화의 억제를 유발하며, 따라서 표면에 대한 진균 부착의 억제, 바이오필름 형성의 억제, 발아관 형성의 억제, 중증 성장 결함 또는 치사를 포함하는 다면발현 효과를 입증하는 것으로 밝혀졌다.

대상체

일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역손상된 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 면역억제제 약물을 사용한 요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 면역억제제 약물은 대상체에서 기회 감염의 위험을 증가시킨다.

면역계를 약화시킬 수 있는 면역억제제/약물은 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 포말리도미드, 오말리주맙, 아자티오프린, 레날리도미드, 탈리도미드, 항-TNF 억제제, 인터류킨 억제제, 야누스 키나제 억제제, 스핑고신-1-포스페이트-수용체 (S1P) 효능제, S1P 길항제 칼시뉴린 억제제, mTOR 억제제, 뉴클레오티드 합성 억제제, 생물제제 및 모노클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

코르티코스테로이드는 프레드니손, 부데소니드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

야누스 키나제 억제제는 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙 및 우파다시티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

스핑고신-1-포스페이트-수용체 길항제는 FTY720을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

S1P 효능제는 오자니모드, 에트라시모드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

칼시뉴린 억제제는 시클로스포린 및 타크롤리무스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

mTOR 억제제는 시롤리무스 및 에베롤리무스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

인터류킨 억제제는 비제한적으로 릴로나셉트, 카나키누맙, 아나킨라, 레슬리주맙, 브로달루맙, 우스테키누맙, 벤랄리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 익세키주맙, 두필루맙, 세쿠키누맙, 틸드라키주맙, 구셀쿠맙, 사릴루맙, 바실릭시맙, 리산키주맙, 실툭시맙, 다클리주맙 및 다클리주맙을 포함한다.

뉴클레오티드 합성 억제제는 아자티오프린, 레플루노미드, 미코페놀레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

생물제제는 TNF 알파 억제제, 인테그린 억제제, IL-12/23 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 생물제제는 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 에트롤리주맙, 베돌리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

모노클로날 항체는 바실릭시맙, 다클리주맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 벨라타셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 1세 미만이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 생후 1개월 미만의 영아이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 70세 초과이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HIV/AIDS로 감염된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 화학요법 치료를 받고 있거나 또는 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 또는 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 또는 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이식 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조혈 줄기-세포 이식, 골수 이식, 폐 이식, 간 이식, 심장 이식, 신장 이식, 췌장 이식 또는 그의 조합의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조혈 줄기-세포 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골수 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폐 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 간 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심장 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신장 이식의 수용자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장 이식의 수용자이다.

특정 용어

달리 언급되지 않는 한, 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에 사용된 용어 "허용되는"은 치료될 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.

화합물과 관련하여 용어 "제약상 허용되는 염"은 그것이 투여되는 포유동물에게 유의한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 제거하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]. 일부 실시양태에서, 제약 염은 전형적으로 비-이온성 종보다 위액 및 장액에서 더 가용성이고 더 신속하게 가용성이며, 따라서 고체 투여 형태에 유용하다. 추가로, 그의 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 하나 또는 또 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하고, 이 능력은 일부 경우에 지연 및 지속 방출 거동의 한 측면으로서 조작된다. 또한, 염-형성 분자는 일부 경우에 중성 형태와 평형을 이루기 때문에, 생물학적 막을 통한 통과는 일부 경우에 조정된다.

일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 또는 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 상기 용어는 본 발명의 임의의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 대표적인 염은 하기 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노포타슘 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트. 일부 실시양태에서, 산성 치환기가 존재하는 경우에, 예컨대 -CO₂H, 암모늄, 모르폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨 또는 칼슘 염 등이 형성된다. 일부 실시양태에서, 염기성 기, 예컨대 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 고리, 예컨대 피리딜이 존재하는 경우에, 산성 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 포스페이트 염, 술페이트 염, 트리플루오로아세테이트 염, 트리클로로아세테이트 염, 아세테이트 염, 옥살레이트 염, 말레에이트 염, 피루베이트 염, 말로네이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 만델레이트 염, 벤조에이트 염, 신나메이트 염, 메탄술포네이트 염, 에탄술포네이트 염, 피크레이트 염 등이 형성된다. 치료제의 추가의 제약상 허용되는 염 형태는 문헌 [Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66(1), pp. 1-19 (1977)]에 열거되어 있다.

본원에 사용된 용어 "조정하다"는, 단지 예로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나 또는 표적의 활성을 연장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경시키도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 일부 경우에 목적하는 생물학적 작용 부위로의 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로 및 비경구 경로 (정맥내, 복강내, 혈관내 또는 주입 포함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 친숙하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본원에 사용된 용어 "공-투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 상태의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여될 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 요구되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 임의로 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.

본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 효력 또는 지속기간에 있어서 목적하는 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 효력 또는 지속기간에 있어서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진-유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키는 데 적절한 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "진균 감염" 또는 "진균성 질환"은 병원성 진균에 의해 유발된 질환을 지칭한다. 진균 감염은 기회 감염 또는 1차 감염일 수 있고, 효모 및/또는 곰팡이인 진균에 의해 유발될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 공동-작용제가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 공동-작용제가 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 특정 개입 시간 제한 없이 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2종의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.

용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 1종의 증상을 완화, 약화 또는 호전시키거나, 추가의 증상을 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 상태의 발생을 정지시키거나, 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 정지시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "약"은 값의 ± 10% 이내를 의미한다.

사용 방법

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 포유동물에서의 진균 감염에 의해 유발된 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 상기 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 화합물 1의 활성 대사물 (즉, 화합물 1A)을 포함하는 제약 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 상태를 이미 앓고 있는 환자에게 질환 또는 상태의 증상 중 적어도 1종을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료하는 의사의 판단에 좌우된다. 치료 유효량은 용량 증량 및/또는 용량 범위설정 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 임의로 결정된다.

예방 용도에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 조성물은 특정한 질환 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 달리 그의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 예방 유효 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 환자에서 사용되는 경우에, 이러한 용도를 위한 유효량은 진균 감염이 발생할 기저 위험, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료하는 의사의 판단에 좌우될 것이다. 한 측면에서, 예방적 치료는 치료될 질환의 적어도 1종의 증상을 이전에 경험하였고 현재 완화 상태인 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물을 투여하여 질환 또는 상태의 증상의 복귀를 예방하는 것을 포함한다.

환자의 상태가 개선되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 판단에 따라, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 만성적으로, 즉 장기간 동안, 예컨대 환자의 일생의 지속기간 전반에 걸쳐 투여되어 환자의 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나 또는 달리 제어 또는 제한한다.

환자의 상태의 개선이 일어나면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 구체적 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 증상의 함수로서, 개선된 질환 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시에 장기간 간헐적 치료가 요구된다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 요법을 필요로 하는 인간에게 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 2회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 2회, 예를 들어 아침 및 저녁에 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월 또는 그 초과 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 연속 투여 스케줄로 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 연속 매일 투여 스케줄로 인간에게 투여된다.

용어 "연속 투여 스케줄"은 규칙적 간격으로의 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 연속 투여 스케줄은 특정한 치료제로부터의 임의의 휴약기 없이 규칙적 간격으로의 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 다른 실시양태에서, 연속 투여 스케줄은 주기로의 특정한 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 다른 실시양태에서, 연속 투여 스케줄은 약물 투여 주기로의 특정한 치료제의 투여, 이어서 특정한 치료제로부터의 휴약기 (예를 들어, 휴약 기간 또는 약물이 투여되지 않는 다른 이러한 기간)를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료제가 1일 1회, 1일 2회, 1주 동안 매일 투여된 후 치료제가 투여되지 않는 1주가 이어지거나, 2주 동안 매일 투여된 후 치료제가 투여되지 않는 1 또는 2주가 이어지거나, 3주 동안 매일 투여된 후 치료제가 투여되지 않는 1, 2 또는 3주가 이어지거나, 4주 동안 매일 투여된 후 치료제가 투여되지 않는 1, 2, 3 또는 4주가 이어지거나, 치료제가 매주 투여된 후 치료제가 투여되지 않는 1주가 이어지거나, 또는 치료제가 격주 투여된 후 치료제가 투여되지 않는 2주가 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 매일 투여는 1일 1회이다. 일부 실시양태에서, 매일 투여는 1일 2회이다.

용어 "연속 매일 투여 스케줄"은 매일 대략 동일한 시간에 매일 특정한 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 매일 투여는 1일 1회이다. 일부 실시양태에서, 매일 투여는 1일 2회이다. 일부 실시양태에서, 매일 투여는 1일 3회이다. 일부 실시양태에서, 매일 투여는 1일 3회 초과이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 1일 1회 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 1일 2회 투여된다.

인간에서의 질환 또는 상태의 개선이 관찰되지 않는 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 용량은 증가된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 투여 스케줄은 1일 2회 투여 스케줄로 변경된다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 유지되는 노출 또는 보다 규칙적인 노출을 제공하기 위해 증가된다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 보다 규칙적으로 반복적인 높은 C_max 수준을 제공하고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 화합물 1의 활성 대사물 (즉, 화합물 1A)에 대한 유지되는 노출 또는 보다 규칙적인 노출, 예컨대 보다 높은 AUC 수준을 제공하기 위해 증가된다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 화합물 1A에 대한 유지되는 노출 또는 보다 규칙적인 노출을 제공하기 위해 증가된다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 보다 규칙적으로 반복적인 높은 C_max 수준을 제공하고 화합물 1A에 대한 유지되는 노출 또는 보다 규칙적인 노출, 예컨대 보다 높은 AUC 수준을 제공하기 위해 증가된다.

상기 언급된 임의의 측면에는, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 (i) 1일 1회; 또는 (ii) 1일의 기간에 걸쳐 다수회 투여하는 추가 실시양태를 비롯하여, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태가 있다.

상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물 1을 단일 용량으로서 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하고; (ii) 다중 투여 사이의 시간이 6시간마다이고; (iii) 화합물 1을 8시간마다 포유동물에게 투여하고; (iv) 화합물 1을 12시간마다 포유동물에게 투여하고; (v) 화합물 1을 24시간마다 포유동물에게 투여하는 추가 실시양태를 비롯하여, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 다중 투여를 포함하는 추가 실시양태가 있다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기의 종료 시에, 화합물의 투여가 재개된다. 한 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년으로 다양하다.

일반적으로, 인간에게 투여하기 위한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 적합한 용량은 약 500 mg/일 내지 약 2000 mg/일; 약 600 mg/일 내지 약 2000 mg/일; 약 800 mg/일 내지 약 2000 mg/일; 또는 약 1000 mg/일 내지 약 2000 mg/일의 범위일 것이다.

일부 실시양태에서, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량의 투여에 이어서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량의 투여를 포함하는 치료 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량과 상이한 방식으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량과 동일한 방식으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 부하 용량은 용액으로서 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 유지 용량은 고체 투여 형태의 형태로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 용액으로서 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 부하 용량은 약 1500 mg 내지 약 2500 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 부하 용량은 약 2000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 대상체에게 2회 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은 대상체에게 약 30분 내지 약 3시간에 걸쳐 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량은 대상체에게 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간 또는 3시간 초과에 걸쳐 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 부하 용량의 2회 용량 각각은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 부하 용량은 대상체에게 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하고, 이어서 대상체에게 제1 주입의 약 24시간 내에 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 제2 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 부하 용량은 제1 부하 용량의 약 12시간 내에, 제1 부하 용량의 약 13시간 내에, 제1 부하 용량의 약 14시간 내에, 제1 부하 용량의 약 15시간 내에, 제1 부하 용량의 약 16시간 내에, 제1 부하 용량의 약 17시간 내에, 제1 부하 용량의 약 18시간 내에, 제1 부하 용량의 약 19시간 내에, 제1 부하 용량의 약 20시간 내에, 제1 부하 용량의 약 21시간 내에, 제1 부하 용량의 약 22시간 내에, 제1 부하 용량의 약 23시간 내에 또는 제1 부하 용량의 약 24시간 내에 투여된다.

일부 실시양태에서, 유지 용량은 치료의 제2일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 치료의 제2일에 시작하여 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 600 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 600 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 650 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 700 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 750 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 800 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 850 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 950 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1050 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1100 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1200 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 1200 mg 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간 또는 3시간 초과의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 1500 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg 또는 약 1200 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 600 mg 내지 약 900 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg 또는 약 900 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 900 mg 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 900 mg 내지 약 2000 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 900 mg 내지 약 2000 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 3시간 초과의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 800 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량은 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 1일 1회 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여: a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료의 제2일에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되고; 치료의 제4일에 시작하여: a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되거나; 또는 b) 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태 중 활성제의 양은 개별 치료 요법과 관련한 다수의 변수에 기초하여 본원에 나타낸 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료될 질환 또는 상태의 중증도, 인간의 아이덴터티 (예를 들어, 체중) 및 투여되는 특정한 추가의 치료제 (적용가능한 경우) 및 진료의의 판단을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.

이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD₅₀ 및 ED₅₀의 결정을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 LD₅₀과 ED₅₀ 사이의 비로 표현된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 비롯한 포유동물에서 사용하기 위한 치료상 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료상 유효한 단위 투여량을 공식화하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 1일 투여량은 독성이 최소인 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라진다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 감염에 기인하는 임상 증상의 개선, 방사선학적 이상에서의 개선 및 존재하는 경우 진균혈증의 해소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 감염에 기인하는 임상 증상은, 예를 들어 포유동물의 피부, 두부, 눈, 귀, 코, 인후, 경부, 몸통 또는 림프절, 또는 호흡기, 심혈관, 위장, 비뇨생식기, 근골격, 신경계, 심리적, 림프/혈액 및 내분비/대사 시스템의 외관을 비롯한 전반적 외관을 포함한다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 결과 척도에서의 개선은 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 초과만큼이다. 일부 실시양태에서, 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 갖는 포유동물에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 1종 이상의 결과 척도를 적어도 또는 약 0.5배, 1배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 10배 초과만큼 개선시키도록 한다. 일부 실시양태에서, 개선은 대조군과 비교된다. 일부 실시양태에서, 대조군은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 받지 않는 개체이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 전체 용량을 받지 않는 개체이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 받기 전의 개체에 대한 기준선이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 대상체에서 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 치료하는 방법은 1종 이상의 결과 척도에서의 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 기준선 평가는 전형적으로 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 전에 결정된다. 결과 척도에서의 개선은 화합물 1을 사용한 치료 동안 취해진 반복적인 평가 및 기준선 평가 및/또는 임의의 선행 평가(들)에 대한 비교로 평가된다.

환자를 진균 감염에 대해 평가하는 것 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료의 효능을 평가하는 것은 다수의 진단 시험 양식, 예컨대 흉부, 부비동 및 복부의 CT 스캐닝을 포함한 방사선학적 평가; 호흡기 시편의 진균 배양 및 현미경검사; 혈액, 혈청 또는 기관지폐포액 진균 항원 시험; 혈액, 혈청 또는 기관지폐포액 병원성 DNA 시험; 폐의 생검 (개방, 경피 또는 경기관지); 아스페르길루스증 소변 시험; 및 호흡기 샘플의 다른 분자 시험을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 방사선학적 평가, 예컨대 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔으로 측정되는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 염증을 검출하는 영상화 방법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 또는 인듐-표지 백혈구 섬광조영술이 사용된다. 일부 실시양태에서, 방사선학적 평가는 진균 감염이 존재하는지를 결정하는 데 사용된다.

일부 실시양태에서, 방사선학적 평가는 감염의 크기 또는 정도를 결정하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, CT 스캔은 포유동물이 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료를 받고 있는 동안 7일마다 또는 14일마다 수행된다. 일부 실시양태에서, 총 감염 부하는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후에 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 감소한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 체액, 예컨대 기관지폐포액, 객담, 기관지 브러쉬 또는 부비동 흡인물의 진균 배양으로 측정되는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 진균 배양에서 결정된 바와 같은 진균 부하는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후에 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 감소한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 적합한 병원체 DNA 시험으로 측정되는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 포유동물로부터의 혈액 샘플에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 포유동물로부터의 혈청 샘플에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 포유동물로부터의 기관지폐포 세척액 샘플에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 공지된 병원체 DNA 검출 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 차세대 서열분석 및/또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 분석을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 병원체 DNA 수준은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료 요법 후에 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 감소한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법은 진균 감염 또는 곰팡이 감염을 갖는 대상체로부터 취한 생검 조직 샘플에서 조직학적 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 생검 조직은 폐 조직이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 대상체의 전체 생존율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%만큼 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 전체 생존율은 42일 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 전체 생존율은 84일 후에 측정된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 포유동물에서 진균 감염을 치료하는 방법은 대상체의 모든 원인에 의한 사망률을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 모든 원인에 의한 사망률은 42일 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 모든 원인에 의한 사망률은 84일 후에 측정된다.

제약 조성물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물로 제제화된다. 제약 조성물은 활성 화합물의 제약상 사용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 본원에 기재된 제약 조성물의 개요는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 발견되며, 이러한 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물 중에서 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합되어 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물의 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행된다. 이들 방법은 경장 경로 (경구, 위 또는 십이지장 공급 튜브 포함) 또는 비경구 경로 (주사 또는 주입)를 통한 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않지만, 가장 적합한 경로는 일부 경우에, 예를 들어 수용자의 상태 및 질환에 좌우된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 제약 조성물 내에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 제약 활성 성분 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물) 및 적어도 담체를 함유하는 액체 또는 고체 조성물을 지칭하며, 여기서 성분 중 어느 것도 일반적으로 투여되는 양에서 생물학적으로 바람직하지 않은 것이 아니다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 임의의 물리적 형태를 취한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 이러한 제약 조성물의 한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.

일부 실시양태에서, 통상적인 불활성 성분 및 제약 조성물 제제화 방식이 사용된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물을 제제화하는 공지된 방법을 따른다. 정제, 캡슐 및 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 통상의 유형의 조성물이 고려된다. 그러나, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 유효량, 즉 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 목적하는 용량을 제공하는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양으로서 가장 잘 정의된다.

일부 경우에, 캡슐은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 적합한 희석제와 혼합하고, 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조된다. 통상의 희석제는 불활성 분말화 물질, 예컨대 많은 상이한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함한다.

일부 경우에, 정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조된다. 그의 제제는 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제, 뿐만 아니라 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 비롯한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 일부 경우에, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 결합제로서의 역할을 한다.

일부 경우에, 정제 제제 중 윤활제는 정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 방지하는 것을 돕는다. 일부 경우에, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 고체로부터 선택된다.

정제 붕해제는 습윤 시에 팽윤되어 정제를 파괴하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특히, 정제 붕해제는 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 카르복시메틸셀룰로스 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.

장용 제제는 종종 위의 강산성 내용물로부터 활성 성분을 보호하기 위해 사용된다. 이러한 제제는 고체 투여 형태를 산 환경에서 불용성이고 염기성 환경에서 가용성인 중합체의 필름으로 코팅함으로써 생성된다. 예시적인 필름은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다.

정제는 종종 향미제 및 실란트로서의 당으로 코팅된다. 정제는 또한 목적하는 색을 제공하도록 코팅될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 실시예에 기재된다.

조합 치료

특정 경우에, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 제약상 허용되는 염의 치료 유효성은 아주반트의 투여에 의해 증진된다 (즉, 아주반트는 그 자체로 최소의 치료 이익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합되는 경우 환자에 대한 전체 치료 이익이 증진됨). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 작용제 (이는 또한 치료 요법을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.

하나의 구체적 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 제2 치료제와 공-투여되며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제는 치료될 질환 또는 상태의 상이한 측면들을 조정하여, 어느 하나의 치료제를 단독으로 투여하는 것보다 더 큰 전체 이익을 제공한다.

임의의 경우에, 치료될 질환 또는 상태와 관계없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 단순히 2종의 치료제의 상가적 이익이거나 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험한다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1종 이상의 추가의 작용제, 예컨대 추가의 치료상 유효한 약물, 아주반트 등과 조합되어 투여되는 경우에, 상이한 치료 유효 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 제약 조성물의 제제화 및/또는 치료 요법에 이용될 것이다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 투여량은 임의로 활성제 그 자체에 대해 상기 제시된 것과 유사한 수단에 의해 결정된다. 추가로, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번한, 보다 낮은 용량을 제공하는 것을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제를 사용한 치료 전에, 그 동안 또는 그 후에 개시되고, 제2 작용제를 사용한 치료 동안 임의의 시간까지 또는 제2 작용제를 사용한 치료의 종결 후에 계속되는 치료 요법을 포괄한다. 이는 또한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 조합되어 사용되는 제2 작용제가 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작 및 정지하는 주기적 치료를 추가로 포함한다.

완화시키고자 하는 상태(들)를 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 투여 요법은 다양한 인자 (예를 들어, 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태)에 따라 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우에, 실제로 사용되는 투여 요법은 다양하고, 일부 실시양태에서는, 본원에 제시된 투여 요법으로부터 벗어난다.

본원에 기재된 조합 요법의 경우에, 공-투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 구체적 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 다른 치료제와 공-투여되는 경우에, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

조합 요법에서, 다수의 치료제 (이 중 하나는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시인 경우에, 다수의 치료제는, 단지 예로서, 단일의 통합된 형태로 또는 다수의 형태로 (예를 들어, 단일 환제로서 또는 2개의 개별 환제로서; 또는 단일 IV 주입 용액으로서 또는 2개의 개별 IV 주입 용액으로서) 제공된다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 뿐만 아니라 조합 요법은, 질환 또는 상태의 발생 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여되고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 다양하다. 따라서, 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 예방제로서 사용되고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환이 발생할 경향이 있는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 증상의 발병 동안 또는 그 후에 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 구체적 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 실시가능한 한 빨리 및 질환의 치료에 필요한 시간 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 요구되는 기간은 다양하고, 치료 기간은 각각의 대상체의 구체적 필요에 적합하도록 조정된다. 예를 들어, 구체적 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제제는 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주 또는 12주 초과 동안 투여된다.

조합 요법에 사용하기 위한 예시적인 작용제

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 포유동물에서 진균 및/또는 곰팡이 감염을 치료하는 데 사용되는 1종 이상의 추가의 요법과 조합되어 투여된다.

특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물과 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물보다 덜 빈번하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물보다 더 빈번하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 후에 투여된다.

일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 요법은 항진균제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 폴리엔 항진균제, 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제 및 에키노칸딘 항진균제로 이루어진 군으로부터 선택된 항진균제이다.

일부 실시양태에서, 폴리엔 항진균제는 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴 또는 리모시딘이다.

일부 실시양태에서, 아졸 항진균제는 이미다졸, 트리아졸 또는 티아졸이다. 일부 실시양태에서, 이미다졸은 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸 또는 티오코나졸이다. 일부 실시양태에서, 트리아졸은 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸 또는 보리코나졸이다. 일부 실시양태에서, 티아졸은 아바펀진이다.

일부 실시양태에서, 알릴아민 항진균제는 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀 또는 테르비나핀이다.

일부 실시양태에서, 에키노칸딘 항진균제는 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진 및 레자펀진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

보조 요법

항진균 치료에 추가로, 진균 감염 환자의 최적의 관리는 감염된 조직의 외과적 용적축소 및 카테터-관련 진균 감염이 확인된 드문 환자에서의 정맥 카테터의 제거를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료는 G-CSF 또는 GM-CSF, G-CSF-자극 과립구 수혈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료는 감마 인터페론을 포함한다.

키트 및 제조 물품

대상체에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 진균 감염의 치료를 위한 키트가 본원에 기재된다.

본원에 기재된 치료 용도에 사용하기 위한 키트 및 제조 물품이 또한 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 이러한 키트는 1개 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용될 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.

본원에 제공된 제조 물품은 패키징 물질을 함유한다. 제약 패키징 물질의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 폭넓은 범위의 제제는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여로부터 이익을 얻을 다양한 치료 요법인 것으로 고려된다.

용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알임). 이러한 키트는 임의로 화합물을 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용에 관한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서와 함께 포함한다.

키트는 전형적으로, 본원에 기재된 화합물의 사용에 대해 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다양한 물질 (예컨대 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 장치) 중 1종 이상을 각각 갖는 1개 이상의 추가의 용기를 포함할 것이다. 이러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물을 열거하는 튜브 라벨 및/또는 사용에 대한 지침서, 및 사용에 대한 지침서가 있는 패키지 삽입물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 지침서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.

일부 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 있거나 또는 용기와 회합된다. 라벨은, 일부 경우에, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 글자가 용기 그 자체에 부착, 성형 또는 에칭되는 경우에 용기 상에 있고; 라벨은, 일부 경우에, 용기를 또한 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에, 예를 들어 패키지 삽입물로서 존재하는 경우 용기와 회합된다. 라벨은, 일부 경우에, 내용물이 특정 치료 용도에 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은, 일부 경우에, 예컨대 본원에 기재된 방법에서의 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낸다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물은, 일부 경우에, 1개 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 분배기 장치에 제공된다. 팩은, 일부 경우에, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 함유한다. 팩 또는 분배기 장치는, 일부 경우에, 투여에 대한 지침서를 동반한다. 팩 또는 분배기는, 일부 경우에, 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 회합된 안내문을 동반하며, 이러한 안내문은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어, 일부 경우에, 처방 약물에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물이다. 일부 경우에, 상용성 제약 담체 중에 제제화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 또한 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 나타낸 상태의 치료에 대해 라벨링한다.

실시예

하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.

실시예 1: 화합물 1 주사액

화합물 1 주사액을 투여 전 0.9% 염화나트륨 주사액으로 추가로 희석되는 멸균 용액으로서 제조한다. 화합물 1 주사액은 20 mg/mL의 농도로 제제화된 용액이다. 제제는 화합물 1 약물 물질, 염화나트륨, 인산칼륨 (이염기성 및 일염기성), 염산, 수산화나트륨 및 주사용수 (WFI)로 이루어진다.

50-mL 멸균 유리 바이알을 35 mL의 화합물 1 주사액으로 충전하여 700 mg/바이알을 생성한다. 화합물 1 주사액을 임상 프로토콜에 명시된 바와 같이 추가로 희석하고 IV 주입으로서 투여한다. 화합물 1을 함유하는 혼합물 용액의 제조 동안, 화합물 1 주사액을 주입 전 0.2 μm 필터로 여과하여 임의의 고유 입자를 제거한다.

표 1은 50 mL 바이알에 35 mL 충전을 위한 20 mg/mL의 화합물 1 주사액의 조성을 기재한다.

표 1

N/A = 적용가능하지 않음; QS = 충분량

화합물 1 주사액 제제를 제조하기 위해: 1. 주사용수를 함유하는 용기에 염화나트륨, 인산칼륨 (일염기성 및 이염기성)을 첨가하고; 2. 1M 염산 용액 및/또는 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하고; 3. 화합물 1 약물 물질을 용액에 천천히 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 교반/혼합하고; 4. 염산 용액 및/또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조정함으로써 용해시키고; 5. 주사용수를 충분량 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 계속 교반하고; 6. 클로로부틸 마개로 닫히는 35 mL 충전 부피를 갖는 멸균 50 mL 바이알 내로 2 x 0.2 μm 막 필터를 통해 무균 여과하고 (주: 각각의 제조 배치의 완료 시에, 기포점 시험을 사용하여 필터 완전성을 시험하고, 배치 기록에 결과를 기록함); 7. 바이알을 패키징 및 라벨링 전에 검사한다.

실시예 2: 화합물 1 정제

화합물 1 정제를 100 mg 및 200 mg 스트렝스의 코팅된 백색 정제로 제제화한다. 표 2 및 표 3은 각각 100 mg 및 200 mg 스트렝스의 화합물 1 정제의 함량을 열거한다.

표 2

¹ 과립내. ² 과립외. ³ 아비셀 DG는 75%의 미세결정질 셀룰로스 및 25%의 무수 이염기성 인산칼슘으로 구성된다. ⁴ 필름 코팅제 오파드라이 II AMB는 컬러콘(ColorCon)에 의해 제조되고, 폴리비닐 알콜, 활석, 이산화티타늄, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트 및 소듐 라우릴 술페이트로 구성된다.

표 3

¹ 과립내. ² 과립외. ³ 아비셀 DG는 75%의 미세결정질 셀룰로스 및 25%의 무수 이염기성 인산칼슘으로 구성된다. ⁴ 필름 코팅제 오파드라이 II AMB는 컬러콘에 의해 제조되고, 폴리비닐 알콜, 활석, 이산화티타늄, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트 및 소듐 라우릴 술페이트로 구성된다.

실시예 3: 표준 관리 항진균 치료에 대한 내성이 의심되는 환자를 비롯하여, 침습성 칸디다증을 동반 또는 비동반한 칸디다혈증을 갖는 비-호중구감소성 환자에서 화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 개방-표지 연구

IFD의 개선된 치료에 대한 필요성은, 특히 증가하는 수의 면역손상된 환자, 예컨대 조혈 줄기 세포 및 실질 기관 이식 수용자, 특히 이들 감염이 발생할 위험이 있고 치료가 복잡할 수 있는 자에서 높게 유지된다. 칸디다 및 아스페르길루스의 종은 이들 환자에서 진균성 질환의 2가지 주요 원인으로서 인식되며, 다른 신생 진균, 예컨대 비-씨. 알비칸스 (예를 들어, 씨. 글라브라타 및 씨. 아우리스), 푸사리움 종, 스케도스포리움 종 및 뮤코랄레스 진균도 이들 감염을 관리하기 위한 새롭고도 보다 우수한 전략을 발견해낼 필요성의 원인이 되고 있다. 기존 항진균제는 사용하기 어려울 수 있거나, 종종 내약성이 불량하거나, 또는 약물 내성 진균 균주의 증가로 인해 점점 더 비효과적이 되었다.

1000 mg IV BID 농도의 화합물 1의 투여가 제1일에 투여될 것이고, 600 mg IV QD가 제2일 내지 제3일에 투여될 것이고, 이어서 후속적으로 600 mg IV 또는 700 mg PO가 연구 약물 치료 기간 전반에 걸쳐 투여될 것이다. 이러한 치료는 특정 내성 진균성 질환에 대한 표준 관리 (SOC) 요법에 비해 이점을 가질 수 있으며, 여기서 SOC 치료는 치료 유효성을 나타내지 않거나 제한적인 치료 유효성을 나타낼 수 있다.

1차 목적

이 연구의 1차 목적은 SOC 항진균 치료에 대한 내성이 의심되거나 확인된 환자를 포함할 수 있는, 칸디다혈증을 갖는 18세 내지 80세 (경계값 포함)의 성인 비-호중구감소성 환자의 치료를 위한 화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다.

2차 목적

이 연구의 2차 목적은 다음과 같다:

● 최초 음성 혈액 배양물까지의 시간을 평가하는 것

● 연구 약물 치료 종료 (EOST) 시, 항진균 치료 종료 (EOT) 시 및 EOT 2 및 4주 후에 균학적 결과를 갖는 환자의 백분율을 평가하는 것

● EOT 시 및 EOT 2 및 4주 후에 치료 성공을 갖는 환자의 백분율을 평가하는 것

● 연구 제30일에 전체 생존율을 평가하는 것

● TEAE를 갖는 환자의 수를 비롯한 안전성 파라미터를 평가하는 것

● 화합물 1의 PK 파라미터를 평가하는 것

연구 설계의 개요

이것은 18세 내지 80세 (경계값 포함)의 비-호중구감소성 환자에서 의심되거나 확인된 항진균-내성 칸디다혈증을 비롯한 칸디다혈증에 대한 1차 치료를 위한 화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 개방-표지, 비-비교, 단일-부문 연구이다. 항진균-내성 칸디다혈증이 의심되는 것으로 충분하고, 후속적으로 기록된 내성이 등록에 요구되지는 않는다. 연구 약물 치료 기간은 최대 14일까지일 것이다 (부하 용량 [연구 제1일] 포함). 14일 연구 약물 요법의 완료 후에, 표준 관리기준 가이드라인에 따라 칸디다혈증의 치료를 완료하기 위해 추가 항진균 치료가 지시되는 경우에, 최대 추가 7일 동안 플루코나졸이 시작될 수 있다 (감수성 결과가 대안적 항진균 요법을 필요로 하지 않는 한). EOT 후 4주 (+4일)의 추적 기간이 있을 것이다. 연구에 참가하는 총 지속기간은 최대 대략 7.5주이다 (스크리닝 기간 [기준선 ≤96시간 전] 포함).

혈액 배양물 또는 양성 신속 진단 방법에서 효모가 확인된 환자는 연구에 동의하고 스크리닝하기에 적격이다. 환자는 연구에의 등록을 위해 고려되는 칸디다혈증의 진단을 위해 칸디다 종 (또는 칸디다인 것으로 의심되는 효모)에 대한 혈액 시험에서 적어도 1회 양성이어야 한다. 칸디다인 것으로 의심되는 효모를 나타내는 혈액 배양물 양성인 환자는 투여 전에 확인된 양성 혈액 배양물로부터 칸디다 종이 확인되어야 한다. 스크리닝 및 기준선 절차 및 화합물 1 연구 약물의 시작은 칸디다 종 양성 배양물 또는 신속 진단 시험을 위해 SOC 혈액 샘플을 채취한 시간으로부터 96시간 내에 개시될 것이다. 제1 용량 전 96시간 내에 칸디다혈증의 현재 에피소드를 치료하기 위해 승인된 용량의 선행 전신 항진균 치료와 등가인 2일 (>48시간) 치료를 받은 환자는 배제될 것이다. 그러나, 투여된 특정 항진균제에 대해 내성인 것으로 입증된 칸디다 감염 환자는 그 선행 치료와 등가인 ≤5일 (≤120시간) 치료를 받았을 수 있다 (등록 전에 감수성 시험의 결과가 요구됨).

제1 용량 전 96시간 내에 칸디다혈증의 현재 에피소드를 치료하기 위해 승인된 용량의 선행 전신 항진균 치료와 등가인 >2일 (>48시간) 치료를 받은 환자는 배제될 것이다. 그러나, 투여된 특정 항진균제에 대해 내성인 것으로 입증된 칸디다 감염 환자는 그 선행 치료와 등가인 ≤5일 (≤120시간) 치료를 받았을 수 있다 (등록 전에 감수성 시험의 결과가 요구됨).

연구 제1일에 (또는 저녁에 시작한 경우 최초 24시간에 걸쳐), 1000 mg 화합물 1 부하 용량이 3시간에 걸쳐 IV 주입 BID로 투여될 것이다. 연구 약물의 연구 제2일 및 제3일에, 600 mg 화합물 1 유지 용량이 3시간에 걸쳐 IV 주입 QD로 투여될 것이다. 연구 제4일 및 그 이후에, 화합물 1 유지 용량은 600 mg 화합물 1 IV 주입 QD로 3시간에 걸쳐 또는 700 mg PO QD로 투여될 것이다. 최소 3일의 IV 화합물 1을 완료한 환자는 임상연구자에 의해 결정된 바와 같이 임상적으로 안정하고, 정제를 삼킬 수 있고, 가장 최근의 혈액 배양 48시간 후에 감염 유기체의 추가의 성장을 갖지 않고, 연구 제4일에 IV로부터 PO 투여로 전환할 수 있다. 연구 약물은 최대 14일 동안 투여될 것이다. 임상연구자의 판단으로, 보다 긴 지속기간의 항진균 요법을 요구하는 환자는 칸디다증의 치료에 대한 IDSA 임상 관리기준 가이드라인을 고수하기 위해, 플루코나졸로 전환될 것이다 (감수성 결과가 대안적 항진균 요법을 필요로 하지 않는 한). 칸디다 종 혈류 감염은 연구 약물 치료 동안 2회 연속 혈액 배양물이 음성일 때까지 및 EOST 시, EOT 시 및 EOT 2 및 4주 후 또는 조기 종결 시에 매일 혈액 배양에 의해 모니터링될 것이다. 동시에 채취된 혈액 샘플은 기준선에서, 연구 약물 치료 동안 및 EOST 또는 조기 종결 시에 T2 자기 공명 (T2MR) 검정에 의한 칸디다 시험을 위해 수집될 것이다. 부위(들) 및 다른 부위에서의 칸디다혈증 감염의 정도를 평가하기 위한 다른 배양물, 조직병리학 및 영상화 시험은 임상적으로 지시된 바와 같이 수행될 것이고, 결과는 전자 사례 보고 서식 (eCRF)으로 기록될 것이다. 임의의 연관 미생물학 결과를 비롯하여, 혈관내 카테터, 혈관내 장치 및 적용가능한 경우 임의의 드레인의 관리가 기록될 것이다. 환자는 연구의 지속기간 전반에 걸쳐 안전성에 대해 모니터링될 것이다.

PK를 위한 혈장 샘플 (화합물 1 [전구약물] 및 화합물 1A [활성 모이어티])은 기준선에서 (투여전), 연구 약물 치료 동안 매주 2회, EOST 시, EOT 시, EOT 2주 후 또는 조기 종결 시에 수집될 것이다. (1,3)-β-D-글루칸 수준에 대한 혈청 샘플은 기준선에서 (투여전) 및 EOST 또는 조기 종결 (적용가능한 경우) 시에 수집될 것이다.

치료 결과의 평가는 EOST 시, EOT 시 및 EOT 2 및 4주 후 또는 조기 종결 시에 평가될 것이다. 연구의 종료는 연구에서 마지막 환자의 마지막 방문 후에 일어날 것이다.

적응증: 항진균-내성 칸디다혈증이 의심되거나 확인된 환자를 비롯한, 칸디다혈증을 갖는 비-호중구감소성 환자의 치료

집단:

이 연구는 칸디다혈증의 새로운 진단을 갖는 (칸디다 종에 대한 혈액 시험 양성인) 18 내지 80세 (경계값 포함)의 남성 및 여성 환자를 등록시킬 것이다.

포함 기준:

환자는 연구 참가에 적격이기 위해 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다:

1. 18세 내지 80세 (경계값 포함)의 남성 또는 여성

2. 투여 96시간 내에 채취한 혈액 샘플에 기초하여 칸디다혈증의 새로운 진단:

a. 적어도 1종의 SOC 전신 항진균제에 대한 내성이 의심되거나 (임상연구자의 견해에서) 이러한 내성이 기록된 칸디다 종에 대한 양성 혈액 배양물 (그러한 칸디다 종 포함); 또는

b. 칸디다 종 감염에 대한 의뢰자-승인된 신속 진단 혈액 시험으로부터의 양성 결과 (신속 진단 시험은 적격성 평가를 시작하는 데 사용될 수 있지만; 그러나, 후속적으로 확증적 혈액 배양이 화합물 1의 투여 전에 요구됨)

3. (필요한 경우) 기존 혈관내 카테터를 제거하고 대체할 수 있음

투여 기준

환자는 투여를 시작하기 위해 하기 기준을 충족시켜야 한다:

1. 칸디다혈증의 진단 확인

2. 칸디다혈증의 현재 에피소드를 치료하기 위해 승인된 용량의 선행 전신 항진균 치료와 등가인 ≤2일 (≤48시간) 치료를 받았거나 또는 투여된 특정 선행 항진균제에 대한 내성이 기록된 칸디다 종에 의해 유발된 칸디다혈증에 대한 선행 치료와 등가인 ≤5일 (≤120시간) 치료를 받았다.

치료군

모든 환자에게 연구 제2일 및 연구 제3일에 1000 mg 화합물 1 부하 용량 BID에 이어서 600 mg 화합물 1 유지 용량 QD를 투여할 것이다. 연구 제4일 이후로부터, 화합물 1 유지 용량을 600 mg 화합물 1 IV 주입으로서 3시간에 걸쳐 QD 투여할 것이거나 또는 PO 투여에 대한 기준이 충족되는 경우에/충족된다면 700 mg PO QD로 전환시킬 수 있다.

용량

PK-PD 연구에서, 면역손상된 마우스를 3종의 칸디다 종 (씨. 알비칸스, 씨. 글라브라타 또는 씨. 아우리스) 중 하나로 감염시키고, 동물 군에게 화합물 1을 상이한 용량 분획으로 투여하였다. AUC/MIC 비는 신장에서 진균 부담 (콜로니-형성 단위 [CFU])에 의해 평가된 바와 같은 항진균 효능과 가장 상관관계가 있는 PK-PD 변수인 것으로 결정되었다. 목표치 달성 확률 (PTA)을 시험된 각각의 칸디다 종에 대해 개별적으로 계산하였다. PTA 계산은 정체 종점에서의 화합물 1A 유리 약물 AUC 수준을 시험된 각각의 칸디다 종인 유기체의 90% 성장을 억제하는 데 요구되는 MIC (MIC₉₀)로 나눈 것을 사용하였다. AUC 수준은 주로 1상 PK 데이터로부터 유도된 집단 PK 모델로부터 추정하였다. 정체 종점은 평가 종점 (즉, 씨. 알비칸스의 경우 24시간; 씨. 글라브라타 및 씨. 아우리스의 경우 96시간)에서의 CFU와 비교하여 화합물 1 투여 직전 CFU의 칸디다 종의 양으로 정의하였다. 시험된 칸디다 균주에 대한 MIC 데이터는 최근의 감시 데이터로부터 수득하였다. 정체 종점에서의 AUC를 감시 데이터로부터의 MIC90 및 이 연구에 사용될 용량 요법에서의 노출 예측치와 함께 사용하였을 때, 시험된 3종의 칸디다 종에 대한 PTA는 대략 100%인 것으로 나타났다. 추가로, PK 파라미터의 증가된 가변성 및 보다 높은 칸디다 종 MIC₉₀ 값을 비롯한 상이한 시나리오 하에 PTA를 평가하기 위해 감수성 분석을 수행하였다. 두 시나리오에 대해, PTA는 >90%로 유지되었다.

건강한 지원자에서의 2개의 1상 연구에서, 화합물 1 IV 및 PO 제제는 안전하고 내약성이 우수하였다. 대다수의 TEAE는 경도이고, 일시적이며, 개입 없이 해소되었다. DLT는 관찰되지 않았다. 구체적으로, FIH 1상 임상 연구에서, 제1일에 부하 용량의 화합물 1 1000 mg IV 2-시간 주입 BID, 이어서 제2일 내지 제7일에 유지 용량의 화합물 1 600 mg IV 1-시간 주입 QD는 안전하고 내약성이 우수하였다. 이 IV 용량 요법은 이 연구에서 사용될 IV 용량 요법과 동일하다. 제2 1상 임상 연구에서, 제1일 내지 제14일에 PO QD 투여된 1000 mg의 화합물 1의 용량은 안전하고 내약성이 우수하였다. 이 PO-용량 요법은 이 연구에 사용될 700 mg PO 용량보다 더 높다.

스케줄

14일 동안 화합물 1 투여의 안전성 및 내약성을 보장하기 위해, 이 연구는 IV 및 PO 임상시험용 약물 요법을 포함한 요법의 14일 동안 1상에서 이미 연구된 화합물 1 용량 및 주입 지속기간을 사용할 것이다. 3-시간 주입에 걸친 부하 용량 1000 mg IV BID에 이어서 3-시간 주입에 걸친 600 mg IV QD는 연구에서 환자 안전성 및 내약성을 최적화할 것이다. 연구 제4일에, 환자가 PO 전환에 대한 프로토콜-정의된 기준을 충족한다면, 조합된 IV 및 PO 화합물 1 요법의 14일 이하 동안 700 mg QD의 PO 화합물 1 용량으로 전환이 일어날 것이다.

무작위화 및 맹검화

이것은 비-무작위화, 개방-표지 연구이다.

약물 공급

제제화 및 패키징: 화합물 1 주사액을 20 mg/mL의 농도로 제제화한다. 제제는 화합물 1 약물 물질, 염화나트륨, 인산칼륨 (이염기성 및 일염기성), 염산, 수산화나트륨 및 멸균 주사용수로 이루어진다. 50 mL 멸균 바이알을 35 mL의 화합물 1 주사액으로 충전한다. 화합물 1 주사액은 재구성되어 IV 주입으로서 투여될 것이다. 제조 및 희석 지침서는 파마시 매뉴얼에 제공될 것이다.

화합물 1 정제를 100 mg 및 200 mg 스트렝스의 백색-코팅된 정제로 제제화한다. 제제는 화합물 1 약물 물질, 미세결정질 셀룰로스, 무수 이염기성 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 예비젤라틴화 전분, 포비돈, 활석, 마그네슘으로 이루어진다.

연구 약물 투여

연구 제1일에 (또는 저녁에 시작한 경우 최초 24시간에 걸쳐), 1000 mg 화합물 1 부하 용량이 3시간에 걸쳐 IV 주입 BID로 투여될 것이다. 연구 약물의 연구 제2일 및 제3일에, 600 mg 화합물 1 유지 용량이 3시간에 걸쳐 IV 주입 QD로 투여될 것이다. 연구 제4일 및 그 이후에, 화합물 1 유지 용량은 600 mg 화합물 1 IV 주입 QD로 3시간에 걸쳐 또는 700 mg PO QD로 투여될 것이다. 최소 3일의 IV 화합물 1을 완료한 환자는 임상연구자에 의해 결정된 바와 같이 임상적으로 안정하고, 정제를 삼킬 수 있고, 가장 최근의 혈액 배양 48시간 후에 감염 유기체의 추가의 성장을 갖지 않고, 연구 제4일에 IV로부터 PO 투여로 전환할 수 있다. 연구 약물은 최대 14일 동안 투여될 것이다 (부하 용량 [연구 제1일] 포함). 정제는 매일 동일한 시간에 전체로 투여되고, 냉장고에서 꺼낸지 30분 내에 물과 함께 구강으로 복용되어야 한다. 정제의 분할 또는 파쇄는 허용되지 않는다. 항진균 치료가 14일 초과 동안 지시되는 경우에, 칸디다증의 치료에 대한 IDSA 임상 관리기준 가이드라인을 고수하기 위해, 요법의 최대 추가 7일 동안 임상연구자의 판단으로 플루코나졸이 시작될 수 있다 (감수성 결과가 대안적 항진균 요법을 필요로 하지 않는 한).

항진균 치료 종료 (EOT) 시:

14일 연구 약물 요법의 완료 후에, 표준 관리기준 가이드라인에 따라 칸디다혈증의 치료를 완료하기 위해 추가 항진균 치료가 지시되는 경우에, 최대 추가 7일 동안 플루코나졸이 시작될 수 있다 (감수성 결과가 대안적 항진균 요법을 필요로 하지 않는 한). 적용가능한 경우, 효능의 평가는 또한 EOT 시인 이 항진균 치료의 종료 시에 이루어질 것이다. 치료 성공은 하기 기준 모두를 충족시키는 것으로 정의된다:

● 칸디다 종에 대해 음성인 2개의 연속 혈액 배양물

● EOT 시에 살아있음

● EOT 시까지 추가의 전신 항진균 요법의 부재 (프로토콜-허용된 단계적-감소 치료 [예를 들어, 플루코나졸] 제외)

● 치료 실패는 치료 성공에 대한 기준을 충족시키지 않는 임의의 사례로서 정의됨.

균학적 결과:

근절은 EOT 시까지 추가의 항진균 요법의 부재 (프로토콜-허용된 단계적-감소 치료 [예를 들어, 플루코나졸] 제외) 하에서의 칸디다 종에 대한 음성 혈액 배양물(들)로서 정의된다.

추적 (항진균 치료 종료 2주 및 4주 후):

재발 (균학적)은 EOT 후 4주 동안 동일한 기준선 칸디다 종과의 혈액 배양물에 기초하여 균학적으로 확인된 감염으로서 정의된다. 재발 (DRC 평가)은 추적 기간 동안 혈액 배양물 중 칸디다의 재-발생 또는 칸디다 감염의 재발 또는 후기 확산을 나타내는 진단 파라미터로서 정의된다.

결과

총 21명의 환자가 연구에 등록되었다: 20명이 mITT에 포함되었다. 화합물 1 요법의 지속기간 중앙값은 11일 (범위 5 내지 14)이었다. 모든 환자는 IV 화합물 1을 받았고, 48% (10/21명)는 PO 화합물 1을 받았다. EOST 시의 DRC-평가 성공률은 80% (16/20명)였다. 제30일에서의 생존율은 85% (17/20명)였으며; 사망은 화합물 1과 관련되지 않았다. 화합물 1은 치료-관련 심각한 유해 사건 또는 중단 없이 내약성이 우수하였다. 화합물 1은 다른 항진균제에 대해 내성인 분리주를 비롯하여, 이 연구로부터의 모든 칸디다 종에 대해 강력한 시험관내 활성을 가졌다.

신기능부전을 갖는 환자에서의 결과: 하위세트 분석

14/21명 (66%) 대상체는 어느 정도의 신기능부전을 가졌다: 7명은 경도 신기능부전 (GFR:60-89)을 가졌고, 5명은 중등도 신기능부전 (GFR:30-59)을 가졌고, 2명은 중증 신기능부전 (GFR:15-29)을 가졌다. 대부분 (12/14명)이 연구 치료를 완료하였다. 신기능부전을 갖는 환자에서의 EOST 시의 치료 성공률은 86% (12/14명)였다. EOST 시에 신장 기능이 악화된 자는 없었다. 4명의 환자는 추적 기간 동안 신장 기능이 악화되었다. 신장애는 FMGX의 노출을 증가시키지 않았다. 치료-관련 유해 사건은 없었다.

본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims

진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법으로서,

여기서
대상체에서의 진균 감염은 칸디다(Candida) 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 스케도스포리움(Scedosporium) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 파에실로미세스(Paecilomyces) 종, 푸르푸레오실리움(Purpureocillium) 종, 데마티아세오우스(Dematiaceous) 종, 리조푸스(Rhizopus), 뮤코르(Mucor) 종, 리크테이미아(Lichtheimia) 종, 쿤닝하멜라(Cunninghamella) 종, 아크레모니움(Acremonium) 종, 라삼소니아(Rasamsonia) 종, 스케도스포리움(Scedosporium) 종, 쉬조필룸(Schizophyllum) 종, 트리코더마(Trichoderma) 종, 알테르나리아(Alternaria) 종, 클라도피알로포라(Cladophialophora) 종, 클라도스포리움(Cladosporium) 종, 엑소피알라(Exophiala) 종, 폰세카에아(Fonsecaea) 종, 로멘토스포라(Lomentospora) 종, 피알로포라(Phialophora) 종, 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis) 종, 마그누시오미세스(Magnusiomyces) (게오트리쿰(Geotrichum)) 종, 트리코스포론(Trichosporon) 종, 말라세지아(Malassezia) 종, 사프로카에테(Saprochaete) 종, 코다마에아(Kodamaea) 종, 로도토룰라(Rhodotorula) 종, 사카로미세스(Saccharomyces) 종, 슈도지마(Pseudozyma) 종, 스포로볼로미세스(Sporobolomyces) 종, 엑소피알라(Exophiala) 종, 라카지아(Lacazia) 종, 엠몬시아(Emmonsia) 종, 위케라모미세스(Wickerhamomyces) (피키아(Pichia)) 종, 에메르고미세스(Emergomyces) 종, 탈라로미세스(Talaromyces) 종 또는 엠몬시아-유사 진균 또는 그의 조합에 의해 유발되고;
치료 유효량의 화합물 1은 적어도 약 100 μg×hr/mL의 화합물 1A인 대상체에서의 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공하고:

여기서 대상체는 표준 관리 항진균 요법이 금기되고;
여기서 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 적어도 1-4주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 표준 관리 항진균 요법의 금기가 감소된 신장 기능으로 인한 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 표준 관리 항진균 요법의 금기가 대상체에서의 신장 질환으로 인한 것인 방법.
제3항에 있어서, 신장 질환이 만성 신장 질환, 대사 증후군, 방광요관 역류, 세관간질성 신 섬유증, IgA 신병증, 당뇨병성 신병증, 알포트 증후군, HIV 연관 신병증, 사구체 신염 (GN), 초점성 분절성 사구체경화증, 막성 사구체신염, 사구체혈관간질모세관 GN, 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축 (IFTA), 급성 신장 손상 (AKI), 급성 폐쇄성 신병증 또는 약물 유발 섬유증인 방법.
제3항에 있어서, 신장 질환이 만성 신장 질환 (CKD)인 방법.
제5항에 있어서, 만성 신장 질환 (CKD)이 1기 CKD, 2기 CKD, 3기 CKD, 4기 CKD 또는 5기 CKD인 방법.
제2항에 있어서, 대상체가 그 또는 그녀의 소변 중 높은 수준의 단백질 (단백뇨)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1이 적어도 150 μg×hr/mL의 화합물 1A인 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 금기되는 표준 관리 항진균 요법이 아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에키노칸딘 항진균제 또는 폴리엔 항진균제를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 금기되는 표준 관리 항진균 요법이 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이사부코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀 또는 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 레자펀진 또는 임의의 상기 항진균제의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 칸디다 종, 아스페르길루스 종, 스케도스포리움 종, 푸사리움 종, 파에실로미세스 종, 푸르푸레오실리움 종, 데마티아세오우스 종 또는 뮤코랄레스(Mucorales) 진균 또는 그의 조합에 의해 유발된 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역손상된 대상체인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 HIV/AIDS로 감염되거나 또는 암을 갖는 것인 방법.
제13항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 호중구감소증을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 림프구감소증을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암 화학요법 치료를 받고 있거나 또는 받은 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 코르티코스테로이드 치료를 받고 있거나 또는 받은 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 TNF 억제제 치료를 받고 있거나 또는 받은 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 기관 이식 수용자인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 조혈 줄기-세포 이식 수용자인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이식편-대-숙주 질환을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 표재성이거나, 국부 침습성이거나 또는 대상체 전반에 걸쳐 파종성인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 피부 감염, 폐 감염, 부비동 감염, 중추 신경계 감염, 뇌 감염, 눈 감염, 심장 감염, 신장 감염, 위장관 감염, 위 감염, 골반 감염, 혈액 감염 또는 그의 조합인 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 칸디다증, 아스페르길루스증, 블라스토미세스증, 콕시디오이데스진균증 (밸리 열), 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 털곰팡이증, 폐포자충 폐렴 (PCP), 백선, 스포로트리쿰증, 탈라로미세스증, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 부비동염, 아졸-내성 에이. 푸미가투스(A. fumigatus), 아스페르길루스종, 폐 아스페르길루스증, 침습성 아스페르길루스증, 피부 아스페르길루스증, 푸사리움증, 스케도스포리움증, 비대뇌 털곰팡이증, 폐 털곰팡이증, 파종성 털곰팡이증, 복부-골반 털곰팡이증, 위 털곰팡이증, 피부 털곰팡이증 또는 그의 조합인 진균성 질환 또는 상태를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법이 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 치료 요법이 약 2000 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량을 포함하는 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량이 대상체에게 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량이 대상체에게 2회 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 각각의 부하 용량이 대상체에게 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 부하 용량의 각각의 용량이 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 부하 용량이 대상체에게 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하고, 이어서 대상체에게 제1 주입의 약 24시간 내에 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 제2 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 치료의 제2일에 시작하여 1일 1회 투여되는 것인 방법.
제33항에 있어서, 유지 용량이 약 600 mg 내지 약 1500 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1일 1회 투여를 포함하는 것인 방법.
제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약 600 mg 내지 약 1200 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 약 30분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 경구로 투여되는 것인 방법.
제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 약 800 mg 내지 약 1000 mg 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량이 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여 대상체에게 1일 1회 경구로 투여되는 것인 방법.
제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 제2일, 제3일 또는 제4일에 시작하여,
a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되거나; 또는
b) 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구로 투여되는 것인 방법.
제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
치료의 제2일에 시작하여, 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되고;
치료의 제4일에 시작하여,
a) 약 600 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 30분 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 I.V. 주입에 의해 투여되거나; 또는
b) 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 1일 1회 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법이 약 4주 내지 약 6주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법이 약 4주 내지 약 12주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 요법이 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 유지 용량을 포함하며;
여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 부하 용량은 대상체에게 2회 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 요법의 제1일에 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고;
이어서 유지 용량은 약 600 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 적어도 2일 동안 1일 1회 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여한 다음,
약 600 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 정맥내 (I.V.) 주입에 의해 투여하거나; 또는
약 700 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제44항에 있어서, 치료 요법이 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 최대 14일의 투여를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 진균 감염이 칸디다 종에 의해 유발된 것인 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법이 대상체에 대한 생존 가능성을 증가시키거나, 대상체에서의 갈락토만난 수준을 감소시키거나, 대상체에서의 β-d-글루칸 수준을 감소시키거나 또는 그의 조합인 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량 조정이 대상체의 신장 상태에 기초하여 요구되지 않는 것인 방법.
진균 감염을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법으로서,

여기서 치료 유효량의 화합물 1은 적어도 약 100 μg×hr/mL의 화합물 1A인 대상체에서의 정상 상태 24-시간 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_0-24)을 제공하고:

여기서 대상체에 대한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여는 적어도 1-4주 동안 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 매일 투여를 포함하는 치료 요법을 포함하고;
여기서 대상체에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량 조정은 대상체의 신장 상태에 기초하여 요구되지 않는 것인 방법.