CN101990434B - 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通过给予治疗有效量的某些化合物用于治疗病毒感染的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备该化合物的方法和使用该化合物和其药物组合物的方法。尤其是，公开了病毒感染诸如由沙粒病毒科所引起的病毒感染的治疗和预防。

Description

用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年1月15日提交的美国临时专利申请号61/006,457的优先权和权益，该申请的内容整体地通过引用方式并入本文。
发明领域
本发明涉及2，2′-二苯并咪唑、2，2′-二苯并
Figure GSB00000863304800011
唑和2，2′-二苯并噻唑衍生物和类似物，以及包含它们的组合物在治疗或预防与沙粒病毒家族如淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)相关的病毒疾病中的应用。与联邦资助的研究或开发有关的陈述
本文中所述的研究部分地由美国政府(批准号R43AI056525和NIHSBIR批准号R44AI056525)提供资金资助，因此美国政府可具有本发明的某些权利。
背景技术
LCMV是沙粒病毒科(Arenaviridae)家族——有包膜RNA病毒家族(2)——的原型(prototypic)成员。在啮齿类动物——天然宿主动物——中的沙粒病毒感染通常是慢性的和无症状的。几种沙粒病毒可在人类中引起严重的出血热，包括拉沙病毒(Lassa)、马秋博病毒(Machupo)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito)和胡宁病毒(Junin)。至人类的传播可由通过雾化的啮齿类动物的分泌物与感染的啮齿类动物或其栖息地直接接触，或通过与被感染的人的体液接触而引起。LCMV见于全世界，这反映了小家鼠(Mus musculus)啮齿动物宿主的范围。沙粒病毒科含有单一的属(沙粒病毒(Arenavirus))，其基于系统发生(phylogenetic)和血清学检验分成两个主要的谱系。LCMV是旧大陆沙粒病毒(Old World arenaviruse)的成员，其包括拉沙热病毒(Lassa fever virus)，一种A类出血热病毒。
在1999年，疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control andPrevention)(CDC)鉴定并分类了潜在的生物恐怖剂作为国会倡议的一部分以提高生物恐怖主义反应能力(12)。沙粒病毒被指定为A类，其被定义为具有对公共卫生和安全最高的潜在影响、大规模传播的潜力、制造内乱的能力以及对于公共卫生准备的最大需求未满足的那些病原体。国立变态反应与传染病研究所(NIAID)不断地更新A类目录(6)，尤其是将LCMV列为A类病毒(7)。
尽管LCMV与已知引起出血热的其他沙粒病毒密切相关，但LCMV仅与非常有限数量的病例——其中患者显示出血热样症状——有关(11)。更常见地，暴露于该病毒导致特征性的疾病的二相模式(biphasic pattern)，在1-3周的潜伏期后开始出现以发热、头痛、肌痛、不适和疲劳为特征的流行性感冒样症状。在几天的恢复后，可发生疾病的第二阶段，在该阶段中患者显示脑膜炎(发热、头痛或颈强直)或脑炎(倦睡、精神错乱、感觉障碍、和/或运动异常)的症状。在1941年至1958年期间在沃尔特里德医学中心(Walter Reed Medical Center)进行的研究显示约10％的涉及中枢神经系统的热性疾病(febrile disease)是由于LCMV引起的(1，5)。虽然根据症状的严重性脑膜炎和脑炎患者需要住院和支持疗法，但感染的个体通常完全恢复而没有后遗症，尽管已有神经性聋和关节炎的报道。由LCMV感染引起的死亡率极少，发生率小于1％的病例(11)。
LCMV可从感染的孕妇传染给发育中的胎儿，导致严重的畸形形成的后果，包括脑积水、小头畸形或巨头、和脉络膜视网膜炎(14)。这些状况常常导致严重的发育迟缓、智力迟钝、失明和早产儿死亡。在美国出生的婴儿中先天性LCMV感染的发生率还没有确定(14)。
近来，在医学文献中已经报道了LCMV相关疾病的新的表现形式(3)。在2002，并再次在2005年，LCMV传播至接受来自受感染供体的移植器官后接受免疫抑制性药物治疗的患者。在8名器官接受者中，7名患者死于该感染。供体不显示LCMV感染的临床体征，并且随后的诊断性研究也没有检测到该病毒。尽管如此，在时限和各群内病毒株的种系发生匹配方面的吻合提供了关于该传染介质的起源的有力证据(3)。
对于LCMV的预防和治疗选择是有限的。没有获得许可的疫苗或FDA批准的抗病毒药物。尽管利巴韦林(ribavirin)已经显示在体外对LCMV具有有限的抗病毒活性，但仍然没有确定的数据支持其在人类中的常规应用。因此仍然有开发安全和有效的产品以免于LCMV感染的需求。
沙粒病毒基因组由两个单链RNA节段组成，其各自编码相反方向上的两个基因(称为双义)。两个节段中较大者，L RNA(7.2kb)编码L和Z蛋白。L蛋白是RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而Z蛋白是小的、参与病毒出芽的锌结合环指蛋白(10)。S RNA(3.4kb)编码核蛋白(NP)和包膜糖蛋白前体(GP-C)。核壳体由被病毒NP紧密地包壳的基因组RNA组成，病毒NP是病毒体和感染细胞中最丰富的病毒蛋白。
L蛋白是大约254kDa的多功能酶，其具有与80种以上的来自负链病毒的RdRp共同的特性，包括6个保守结构域，所述结构域显示与从RNA模板合成RNA所需的基本功能特征相对应(13)。病毒RNA、NP和L组合形成核糖核蛋白复合体，其转录和复制病毒基因组(4)。因为哺乳动物细胞缺少L和NP蛋白的同源物，因此特异性地抑制这些酶而不损害主要的宿主过程的潜能使NP和L成为抗病毒治疗药物开发工作的有吸引力的靶标。
发明概述
本发明提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和具有下面通式I的化合物或其药学可接受的盐：
Figure GSB00000863304800041
式I
其中B、D、E、G、B′、D′、E′和G′独立地是N或C-R；
R选自由氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基组成的组；以及
X和X′独立地选自O、S或N-R′，
其中R′选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基组成的组。
本发明还提供了具有下面通式I的化合物或其药学可接受的盐：
Figure GSB00000863304800042
式I
其中B、D、E、G、B′、D′、E′和G′独立地是N或C-R；
R选自由氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基组成的组；条件是B、D、E、G、B′、D′、E′和G′的至少一个是C-Y，其中Y是卤素，以及
(i)如果B、E、G、B′、E′和G′中没有一个是N，则D和D′不同时是C-F或C-C1；
(ii)如果D、E、G、D′、E′和G′中没有一个是N，则B和B′不同时是C-Br；或
(iii)如果B、E、G、B′、E′和G′中没有一个是N并且当D是C-Br时，则D′不是C-Z，其中Z是4-甲基-1-哌嗪基；以及
X和X′独立地选自O、S或N-R′，其中R′选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基组成的组。
本发明进一步提供了这样的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自由4，4′-二甲氧基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基-4，4′-二羧酸二甲酯；1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基-5，5′-二羧酸二甲酯；和4，4′-二苯基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基组成的组。
本发明还提供了治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，包括给予需要其的哺乳动物以治疗有效量的下面式I化合物或其药学可接受的盐：
Figure GSB00000863304800061
式I
其中B、D、E、G、B′、D′、E′和G′独立地是N或C-R；
R选自由氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基组成的组；以及
X和X′独立地选自O、S或N-R′，其中R′选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基组成的组。
从下面的描述和附带的权利要求中，本发明的其他目的和优点将变得显而易见。
发明的详述
本发明的化合物具有下面的通式I：
Figure GSB00000863304800071
式I
其中B、D、E、G、B′、D′、E′和G′独立地是N或C-R；
R选自由氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基组成的组；以及
X和X′独立地选自O、S或N-R′，其中R′选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基组成的组。
优选地，B、D、E、G、B′、D′、E′和G′的每个是C-R。还优选地，R选自由氢、烷基、氨基和卤素组成的组。更优选地，R是氢或甲基。
优选地，X和X′各自是N-R′，其中R′是氢或烷基。
优选地，本发明的化合物选自由1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，6，5′，6′-四甲基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；1，1′-二甲基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；1，1′-二乙基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；6，6′-二硝基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；4，4′-二氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，5′-二氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，5′-二氯-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，5′-二溴-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；4，4′-二甲基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，5′-二甲基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；4，4′-二甲氧基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，5′-二甲氧基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基-4，4′-二羧酸二甲酯；1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基-5，5′-二羧酸二甲酯；4，4′-二苯基-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；4，5，4′，5′-四氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；4，6，4′，6′-四氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，6，5′，6′-四氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；1H，1′H-[2，2′]二[咪唑并[4，5-b]吡啶基]；3H，3′H-[2，2′]二[咪唑并[4，5-c]吡啶基]；4，7，4′，7′-四氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；和4，4′-二氯-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基组成的组。
更优选地，式I化合物是1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；4，4′-二氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；5，5′-二氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基；或4，6，4′，6′-四氟-1H，1′H-[2，2′]二苯并咪唑基。
本发明的方法用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病，包括给予需要其的哺乳动物以治疗有效量的上述式I化合物。
优选地，哺乳动物是人，并且病毒感染是沙粒病毒感染。更优选地，沙粒病毒选自拉沙病毒(Lassa)、胡宁病毒(Junin)、马秋博病毒(Machupo)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito)、萨比亚(Sabia)病毒、白水阿罗约病毒(Whitewater Arroyo)、查帕雷病毒(Chapare)、LCMV、LCMV样病毒诸如丹德农病毒(Dandenong)、塔卡里伯病毒(Tacaribe)和皮秦德病毒(Pichinde)组成的组。
优选地，病毒感染与选自病毒出血热、脑膜炎、脑膜脑炎、脑炎，或器官移植受体中的沙粒病毒介导疾病组成的组的状况相关。另外地，患者可以是具有先天性或围产期LCMV传播风险的妊娠患者，其中期望结果是预防或减轻LCMV相关病理学诸如婴儿死亡率、小头畸形、智力迟钝、脉络膜视网膜炎和脑积水。
本发明的方法还可包括下列的共同给药：a)其他抗病毒剂诸如利巴韦林或西多福韦(cidofovir)；b)疫苗；和/或c)干扰素或聚乙二醇化干扰素。
定义
根据本详细说明，采用下面的缩写和定义。必须注意的是，如本文中所使用的，单数形式“一(a)、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地规定。
本文讨论的出版物仅仅以它们的公开形式提供。本文中的任何记载均不应理解为承认早于这些出版物。此外，所提供的出版日期可以不同于实际出版日期，其可能需要单独地确定。
当提供数值的范围时，应理解为每个介于其间的值都被包含。在所宣称的范围内有任意的被专门排除的限值的条件下，这些较小的范围的上下限可能独立地包括在较小的范围内。在所宣称的范围包括一个或两个限值的情况下，排除这些所包括的限值之一或两者的范围也包括在本发明中。还考虑的是落入所引用范围中的任何值。
除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。与本文所描述那些相似或等效的任何方法和物质，也可以在实践或试验中使用。本文提及的所有出版物通过引用合并入本文中，以便结合出版物所引用的内容来公开和描述方法和/或物质。
“患者”或“受试者”表示包括任何哺乳动物。对于治疗的目的，“哺乳动物”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括但不局限于：人，实验动物包括大鼠、小鼠和豚鼠，家畜和农畜，以及动物园、运动或玩赏动物，例如狗，马，猫，牛，等等。
如本文使用的，术语“功效”是指特定的治疗方案的效果。功效可以基于疾病的病程响应于药剂的变化来测定。
如本文使用的，在长期治疗方案的背景下，术语“成功(success)”是指特定的治疗方案的效果。这包括功效、毒性(例如制剂或剂量单位的副作用和患者耐受性)、患者依从性等等的平衡。对于被认为是“成功的”长期给药方案，必须平衡患者护理和功效的不同方面，以产生对患者有利的结果。
本文使用的术语“治疗(treatiing)”、“治疗(treatment)”等等是指获得期望的药理学和生理学效应。就预防或部分地预防疾病、症状或其病症而言，效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病、状况、症状或疾病所造成的不良作用而言，效果可以是治疗性的。如本文使用的，术语“治疗”涵盖在哺乳动物如人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防受试者中发生的疾病，该受试者可能易患疾病但还没有被诊断为患有该疾病，即，使疾病的临床症状不在可能易患该疾病但还没有经历或显示该疾病的症状的受试者中发展；(b)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展；和(c)减轻疾病，即，使疾病和/或其症状或状况消退。考虑治疗患有与病理性炎症相关的疾病的患者。还考虑预防、抑制或减轻病理性炎症长时间造成的和/或由对长时间存在于生物系统中的不适当炎症的生理应答所引起的不良作用。
如本文使用的，“酰基”指基团H-C(O)-，烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“烷基氨基”指基团-NRR，其中各个R独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环组成的组，并且其中各个R与氮原子连接在一起以形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“烯基”指优选地具有2-10个碳原子，更优选地2-6个碳原子并且具有至少一个且优选地1-2个烯基不饱和位点的烯基基团。
“烷氧基”指基团“烷基-O-”，包括，作为实例，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“烷基”指具有1-10个碳原子，可选地1-6个碳原子的直链和支链烷基基团。该术语的实例为诸如甲基、叔丁基、正庚基、辛基等基团。
“氨基”指基团-NH2。
“芳基”或“Ar”指6至14个碳原子的不饱和芳香碳环基团，具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或葸基)，该稠合环可以是或可以不是芳香族的(例如，2-苯并
Figure GSB00000863304800111
唑啉酮，2H-1，4-苯并
Figure GSB00000863304800112
嗪-3(4H)-酮等等)，条件是连结点通过芳香环原子。
“取代的芳基”是指被1至3个选自下列的取代基取代的芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰胺基、氰基、硫醇、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂环、取代的硫代杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤代、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-取代的烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单烷基氨基和二-烷基氨基、单氨基和二-(取代的烷基)氨基、单芳氨基和二-芳氨基、单和二-取代的芳氨基、单和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单和二-杂环氨基、单和二-取代的杂环氨基；不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自由烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环组成的组的不同取代基，以及取代的芳基上的由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端、或被-SO2NRR取代的氨基，其中R是氢或烷基。
“环烷基”是指具有单个环的3至8个碳原子的环状烷基，包括，作为实例，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等等。从此定义中排除的是多环烷基，诸如金刚烷基，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指2至10个碳原子和1至4个环内杂原子的芳香碳环基团，或其氧化物，杂原子选自由氧、氮和硫组成的组。这种杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中一个或多个稠合环可以或可以不是芳香族的，条件是，连结点通过芳香环原子。另外，杂芳基的杂原子可以被氧化，即形成吡啶N-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等等。另外，环的碳原子可以被氧代(＝O)取代。术语“在杂芳基环中具有两个氮原子的杂芳基”是指在杂芳基环中具有两个并且只有两个氮原子和在杂芳基环中任选包含1或2个其它杂原子例如氧或硫的杂芳基。
“取代的杂芳基”是指被1至3个选自由下列组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰胺基、氰基、硫醇、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂环、取代的硫代杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤代、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-取代的烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳氨基、单-和二-取代的芳氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单和二-取代的杂环氨基；不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自由烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环组成的组的不同取代基，以及取代的芳基上的由常规封端基团例如Boc、Cbz、甲酰基等等封端、或被-SO2NRR取代的氨基，其中R是氢或烷基。
“磺酰基”指基团-S(O)2R，其中R选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环组成的组，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“任选地取代的”指所列举的基团可以是未取代的或所列举的基团可以是取代的。
“药学可接受的载体”是指用于制备药物组合物或制剂的载体，其通常是安全的、无毒的，既不是生物学不合需要的也不是其他方面不合需要的，并且包括可为兽用以及人类药学应用所接受的载体。
“药学可接受的阳离子”是指药学可接受的盐的阳离子。
“药学可接受的盐”是指保持化合物的生物学有效性和特性的盐，其不是生物学或其他方面不合需要的。药学可接受的盐指来源于本领域众所周知的各种有机和无机抗衡离子的化合物的药学可接受的盐，并且其包括，仅作为实例，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等等；并且当分子包含碱性官能度时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等等。
药学可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅作为实例，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，伯、仲和叔胺的盐，诸如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，取代的烷基胺，二(取代的烷基)胺，三(取代的烷基)胺，烯基胺，二烯基胺，三烯基胺，取代的烯基胺，二(取代的烯基)胺，三(取代的烯基)胺，环烷基胺，二(环烷基)胺，三(环烷基)胺，取代的环烷基胺，二取代的环烷基胺，三取代的环烷基胺，环烯基胺，二(环烯基)胺，三(环烯基)胺，取代的环烯基胺，二取代的环烯基胺，三取代的环烯基胺，芳基胺，二芳基胺，三芳基胺，杂芳基胺，二杂芳基胺，三杂芳基胺，杂环胺，二杂环胺，三杂环胺，混合的二-和三-胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的，并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等等。还包括的是其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。
合适胺的实例包括，仅作为实例，异丙胺，三甲胺，二乙基胺，三(异丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲氨基乙醇，氨基丁三醇(tromethamine)，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡糖，N-烷基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，吗啉，N-乙基哌啶，等等。还应该理解，可以使用其它羧酸衍生物，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺，等等。
药学可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，等等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐，丙酸盐，羟基乙酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，对甲苯磺酸盐，水杨酸盐，等等。
化合物可以以前体药物起作用。前体药物是指当这种前体药物给予哺乳动物受试者时可在体内释放活性母体药物的任何化合物。通过修饰所存在的官能团使得该修饰作用可以体内裂解以释放母体化合物来制备前体药物。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基与可以在体内裂解而分别再生成游离羟基、氨基或巯基的任何基团发生键合的化合物。前体药物的实例包括但不限于，羟基官能团的酯类(例如，醋酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基-羰基)，等等。
疾病的“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不在哺乳动物中发展，该哺乳动物可能暴露于或易患该疾病但还没有经历或显示该疾病的症状；
(ii)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或
(iii)减轻疾病，即，使疾病或其症状消退。
“治疗有效量”是指化合物的量，当给予哺乳动物用于治疗疾病时，该量足以实现针对疾病的这种治疗。“治疗有效量”可根据化合物、疾病和它的严重程度和将治疗的哺乳动物的年龄、重量等等来变化。
化合物的合成
通过若干相异的合成路线可以容易地制备这些化合物，同时针对化合物制备的容易程度、起始原料的工业可利用性等等来选择具体途径。
使用下列一般方法和工艺，可以由容易获得的起始原料制备化合物。应理解，在工艺条件(即，反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力，等等)被指定的情况下，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随具体反应物或所使用的溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。
另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基，以防止某些官能团进行不希望的反应。各种官能团的合适保护基以及保护和去保护具体官能团的适宜条件在本领域是众所周知的。例如，许多保护基描述在T.W.Greene和G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley，NewYork，1991，和其中引用的参考文献。
此外，化合物可以包含一个或多个手性中心。相应地，如果需要的话，可以将这些化合物制备或分离为纯的立体异构体，即作为单独的对映体或非对映体，或立体异构体富集的混合物。本文包括所有的这种立体异构体(和富集混合物)，除非另外指明。可以使用例如本领域众所周知的光学活性的起始原料或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集混合物)。可选地，可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂(chiral resolving agent)等等来分离这些化合物的外消旋混合物。
除非另外指明，如果产物含有手性中心，则它们是R、S对映体的混合物。然而，当需要手性产物时，可以通过纯化技术获得手性产物，该纯化技术可以从R、S混合物中分离对映体，以提供一个或另一个立体异构体。这种技术在本领域是已知的。
化合物可以作为前体药物提供，前体药物可以在体内转化(例如水解，代谢，等等)为上面的化合物。
化合物的药物制剂
通常，可以利用这些化合物的任何可接受的给药模式来给予治疗有效量的化合物。可以用各种途径给予化合物，包括但不限于，口服，胃肠外(例如皮下、硬膜下、静脉内、肌内、鞘内、腹膜内、脑内、动脉内或病灶内给药途径)，局部，鼻内，定位(例如外科应用或外科用栓剂)，直肠和肺部(例如，气雾剂、吸入剂或粉末)。相应地，注射和口服组合物形式的这些化合物是有效的。可以用输液或快速推注(弹丸注射，bolus injection)的方式连续地给予化合物。
化合物(即活性成分)的实际用量取决于许多因素，例如疾病(即所治疗的状况或疾病)的严重程度，受治疗者的年龄和相对健康情况，所使用化合物的效能，给药的途径和形式，及其它因素。
在细胞培养物或实验动物中，利用标准药学方法，可以确定这些化合物的毒性和治疗效能，例如，测定LD50(种群的50％致死剂量)和ED50(种群的50％治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比例是疗效指数，并且它可以用比值LD50/ED50来表示。
可以在配制用于人类的剂量范围中使用由细胞培养试验和动物研究获得的数据。这些化合物的剂量在很少或没有毒性的循环浓度的范围之内，该范围包括ED50。根据所使用的剂型和所使用的给药途径，剂量可以在该范围之内变化。对于所使用的任何化合物，可以由细胞培养试验来初始地评估治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量，以达到在细胞培养中测定的循环血浆浓度范围，其包括IC50(即，达到症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)。这种信息可用于更准确地测定人类可用剂量。血浆中的水平可以例如用高效液相色谱来测定。
给予患者的药物组合物的量将根据所给予的对象、给药目的诸如预防或治疗、患者的状态、给药方式等等来变化。在治疗应用中，将组合物给予已患有疾病的患者，其量足以治愈或至少部分地阻止疾病的症状和它的并发症。将足够实现该目标的量定义为“治疗有效剂量”。有效用于这种用途的量取决于所治疗的疾病状况以及临床医师的判断，临床医师的判断取决于诸如炎症的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等等的因素。
给予患者的组合物是上文描述的24种药物组合物形式。可以用常规灭菌技术来对这些组合物灭菌，或可以进行无菌过滤。可以将得到的水溶液包装，用于原样使用，或冻干，在给药之前，将冻干的制剂与无菌的含水载体混合。可以理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂可以导致药物的盐类的形成。
活性化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常以药学或治疗有效量来给药。化合物的治疗剂量将根据，例如，进行治疗的具体用途、化合物的给药方式、患者的健康和状况，以及处方医生的判断来变化。例如，对于静脉内给药，剂量典型地在大约每千克体重0.5mg至大约100mg的范围之内。由来源于体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线，可以推算有效剂量。典型地，临床医师可以给予化合物，直到剂量达到预期效果所需要的量为止。
当用作药物时，通常以药物组合物形式给予化合物。药物组合物包含与一或多种药学可接受的载体或赋形剂缔合的，作为活性组分的一或多种上面的化合物。所使用的赋形剂典型地是适合于给予人类受试者或其它哺乳动物的赋形剂。在制备组合物的过程中，通常将活性组分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或封装在载体内，这种载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其起到活性组分的媒介物、载体或介质的作用。由此，组合物可以是下列的形式：片剂，丸剂，粉剂，锭剂，囊剂，扁囊剂，酏剂，混悬剂，乳剂，溶液，糖浆剂，气雾剂(作为固体或在液体介质中)，软膏剂(包含例如按重量计可达10％的活性化合物)，软的和硬的明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，和无菌包装的粉末。
在制备制剂的过程中，可能需要碾磨活性化合物，以便在与其它成分混合之前提供合适的粒度。如果活性化合物基本上不能溶解，通常将其碾磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常利用碾磨来调节粒度，以便在制剂中提供基本上均匀的分布，例如，大约40目。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，海藻酸盐，黄芪胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，糖浆剂和甲基纤维素。制剂可以另外包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以利用本领域已知的方法配制本发明的组合物，以便在给予患者之后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。
可以根据具体化合物的具体应用、引入方式、效能和所需要的浓度，广泛地改变或调节药物组合物和其单位剂型中的活性化合物的量。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位(physical discrete unit)，每个单位包含与适当的药学赋形剂缔合的预定量的、被计算以产生所期望的治疗效果的活性物质。
化合物可以在适当的惰性载体诸如无菌生理盐水溶液中配制，用于胃肠外给药。给药的剂量可以通过给药途径来确定。
通过静脉内制剂给药的治疗剂在制药工业中是众所周知的。除了刚好是其中治疗剂是可溶的这样的组合物以外，静脉内制剂还应该拥有某些特性。例如，制剂应该促进一种或多种活性组分的总稳定性，制剂的制备应该有成本效益。所有这些因素最终确定了静脉内制剂的总体成功和有效性。
可以包含在药学制剂和化合物中的其它辅助添加剂如下：溶剂：乙醇，甘油，丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)，柠檬酸；抗菌防腐剂：苯甲醇，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯；缓冲剂：柠檬酸/柠檬酸钠，酒石酸氢钾，酒石酸氢钠，乙酸/乙酸钠，马来酸/马来酸钠，邻苯二甲酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，磷酸/磷酸氢二钠；和张力调节剂：氯化钠，甘露醇，葡萄糖。
需要存在缓冲液，以保持水溶液pH值在大约4至大约8范围内。缓冲系统通常是弱酸和其可溶性盐的混合物，例如柠檬钠/柠檬酸；或二元酸的单阳离子或二价阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，和磷酸/磷酸氢二钠。
所使用的缓冲系统的量取决于：(1)所期望的pH值；和(2)药物的量。通常，所使用的缓冲液的量能够将制剂pH保持在4至8的范围内。通常，使用缓冲液与药物的摩尔比为1∶1至10∶1(其中将缓冲液的摩尔数视为缓冲液成分例如柠檬酸钠和柠檬酸的混合摩尔数)。
有用的缓冲液是柠檬酸钠/柠檬酸，使用范围是每ml 5至50mg的柠檬酸钠比每ml 1至15mg的柠檬酸，足以将组合物的水溶液pH值保持在4-6。
还可以存在缓冲剂，以防止药物通过与溶解的金属离子(例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba，它们可以从玻璃容器或橡皮塞当中浸出，或存在于普通自来水中)形成可溶性金属配合物形式而沉淀。该试剂可以充当与药物的竞争性络合剂，并且产生导致不合需要的微粒的存在的可溶性金属络合物。
另外，存在试剂例如氯化钠，其量为大约1-8mg/ml，以便将张力调节至与人类血液相同的值，在静脉内制剂给药时，可以避免红细胞的溶胀或收缩，而避免产生不期望的副作用，例如恶心或腹泻以及可能导致的相关血液病症。通常，制剂的张力与人类血液的张力(其在282至288mOsm/kg范围之内)匹配，并且通常为285mOsm/kg，相当于与0.9％氯化钠溶液对应的渗透压。
可以通过直接静脉内注射(即，推注)来给予静脉内制剂，或可以加入到合适的输液溶液例如0.9％氯化钠注射液或其它相容的输液溶液中，通过输注来给予。
优选地，将组合物配制在单位剂型中，每剂量包含大约5到大约100mg活性成分，更通常大约10到大约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的、计算产生期望治疗效果的与适当的药学赋形剂缔合的活性物质。
活性化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常以药学有效量给药。然而，应该理解，实际上给药的化合物的量将由医生根据有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、重量和反应、患者症状的严重程度，等等来确定。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药学赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物为均相时，意味着将活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地被再分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂再分成上述类型的单位剂型，其含有例如0.1至大约2000mg的活性成分。
可以将片剂或丸剂进行包衣，或另外进行混配，以得到提供延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是覆盖在前者上的包膜形式。可以用肠溶层来将两个组分分开，肠溶层的作用是抵抗在胃中的崩解，并且可使内部组分完好地进入到十二指肠中，或延迟释放。对于这种肠溶层或包衣，可以使用各种物质，这些物质包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质的混合物。
其中可以掺入新的组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适合地调味的糖浆剂、水或油悬浮液，和含有食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药学媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学可接受的含水溶剂或有机溶剂的溶液和悬浮液，或其混合物，以及粉末。液体或固体组合物可以包含上文描述的合适的药学可接受的赋形剂。可以通过利用惰性气体将药学可接受的溶剂中的组合物雾化。可以直接从雾化装置中吸入雾化的溶液，或雾化装置可以与面具或间歇性正压呼吸机连接。可以以合适的方式，从递送制剂的装置给予溶液、悬浮液或粉末组合物。
化合物可以以持续释放形式给予。持续释放制剂的合适实例包括：含有化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，该基质是成形制品形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，下列文献中描述的聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)：Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12：98-105(1982)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547-556，1983)、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等人，上文)、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(即，由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟丁酸(EP 133,988)。
化合物还可以以持续释放的形式给予，例如长效注射剂、植入制剂或渗透泵，它们可以使活性成分持续释放的方式进行配制。用于持续释放制剂的植入体在本领域中是众所周知的。植入体可以用可生物降解的或不可生物降解的聚合物配制成以下形式，包括但不限于，微球、板。例如，乳酸和/或羟基乙酸的聚合物形成可蚀解的聚合物，宿主对其具有较好的耐受性。
也可采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用来以可控的量提供化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和应用在本领域中是众所周知的。参见，例如，于1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，该专利通过引用方式结合入本文中。这些贴剂可被构造用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
当期望或需要将药物组合物引入脑部时，可以使用直接或间接放置技术。直接技术通常包括：将给药导管放置到宿主的脑室系统中，绕开血脑屏障。用于将生物因子输送至身体的特定解剖区域的一种此类可植入递送系统描述在美国专利5,011,472中，该专利通过引用方式结合入本文中。
间接技术通常包括：配制组合物以通过将亲水性药物转化为脂溶性药物而提供药物潜伏化作用。潜伏化作用通常通过药物上存在的羟基、羰基、硫酸基和伯胺基团的封闭来实现，以使药物更具脂溶性，并且可容易地穿过血脑屏障输送。可选地，可以通过动脉内输注高渗溶液(其可以短暂地打开血脑屏障)来增强亲水性药物的递送。
为了提高血清半衰期，可以将化合物包封、引入脂质体的内腔中、制成胶体形式、或可以使用能延长化合物的血清半衰期的其它常规技术。可使用制备脂质体的各种方法，如，例如，Szoka等人，美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中描述的方法，这些专利通过引用方式结合入本文中。
药物组合物适合于在各种给药系统中使用。用于本发明中的合适制剂参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，笫17版(1985)。
所提供的化合物和药物组合物在治疗和预防病毒感染和相关疾病方面显示了生物活性，并且相应地，在治疗哺乳动物(包括人)的病毒感染和相关疾病诸如LCMV和出血热病毒方面具有应用性。
出血热病毒(HFV)是RNA病毒，其可引起具有类似的临床特征的各种疾病综合症。担心被作为潜在的生物武器的HFV包括但不限于：沙粒病毒科(胡宁病毒(Junin)、马秋博病毒(Machupo)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito)、萨比亚病毒和拉沙病毒(Lassa))，纤丝病毒科(Filoviridae)(埃博拉病毒(Ebola)和马尔堡病毒(Marburg virus))，黄病毒科(黄热病，鄂木斯克出血热(Omsk hemorrhagic fever)和卡萨诺尔森林病病毒(Kyasanur Forest disease virus))，和布尼亚病毒科(Bunyaviridae)(裂谷热(Rift Valley fever)和克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo hemorrhagic fever))。根据疾病控制和预防中心的目录，天然存在的沙粒病毒和潜在的改造的沙粒病毒被归入A类病原体中，其是具有造成大量伤亡的最大潜力的那些药剂之一。
危险因素包括：到非洲或亚洲旅行，处理动物尸体，与感染动物或人接触，和/或节肢动物的叮咬。直接与感染的血液和/或身体分泌物接触之后，沙粒病毒具有高度的感染性。人通过与感染的啮齿类动物接触、感染的节肢动物的叮咬、直接接触动物尸体、吸入感染的啮齿类动物的排泄物和/或注入被啮齿类动物排泄物污染的食品而被感染。塔卡里伯病毒与蝙蝠有关。出血热的空气传播是另一种模式。在某些情况下，还可发生人与人之间的接触。LCMV在全世界流行，并与普通的家鼠小家鼠(Mus musculus)，以及某些其他的啮齿类动物诸如仓鼠和豚鼠有关。危险因素包括接近鼠栖息地或排泄物，或暴露于啮齿类宠物。
所有出血热显示出类似的临床症状。然而，通常，临床表现是非特异性的和可变的。潜伏期大约为7-14天。发病是渐进性的，伴有发热和不适、呼吸急促、相对心动过缓、低血压、循环性休克、结膜感染、咽炎、淋巴结病、脑炎、肌痛、背痛、头痛和眩晕、以及皮肤感觉过敏。一些感染患者可能不形成出血表现。
专门实验室的诊断方法包括：通过抗原捕获酶联免疫吸附试验(ELISA)的抗原检测、通过抗体捕获酶联免疫吸附试验的IgM抗体检测、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)和病毒分离。在急性临床情况下，抗原检测(通过酶联免疫吸附试验)和逆转录酶聚合酶链式反应是最有用的诊断技术。
在下面的实施例中，如果缩写在上面没有定义，则其具有普遍公认的含义。此外，所有温度以摄氏度计(除非另外指明)。下面的方法用来制备如下面所给出的化合物。
实施例1-通用合成步骤
本发明的二苯并咪唑获自市售来源或根据J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1967，1，20-25和Inorg.Chem.1978，17，2078-2083中所述的步骤制备。该步骤概述在下面的合成路线中。
Figure GSB00000863304800271
2当量的二胺与l当量的2,2,2-三氯乙酰亚氨酸甲酯或草酰亚胺反应得到所需的产物。该产物通常通过沉淀在水中，然后重结晶或使用不同的溶剂研磨而分离。然后产物用NMR、质谱法和/或熔点测定来表征。分析数据概述在下面的表l中。
实施例2-制剂1
制备包含下列成分的硬明胶胶囊：
Figure GSB00000863304800272
将上述成分混合并填充到硬明胶胶囊中，用量为340mg。
实施例3-制剂2
使用下面的成分制备片剂：
Figure GSB00000863304800281
将各组分掺合并压片，形成片剂，每片重240mg。
实施例4-制剂3
制备包含下列组分的干粉吸入制剂：
成分                重量％
活性成分             5
乳糖                 95
将活性混合物与乳糖混合，并将混合物加入到干粉吸入装置中。
实施例5-制剂4
如下制备每个包含30mg活性成分的片剂：
Figure GSB00000863304800282
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目U.S.筛，并充分地混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过16目U.S.筛。将如此产生的颗粒在50至60℃干燥，并通过16目U.S.筛。然后将预先通过30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中，混合之后，将其在压片机上压片，产生片剂，每个重150mg。
实施例6-制剂5
如下制备每个包含40mg药物的胶囊：
Figure GSB00000863304800291
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过20目U.S.筛，并填充到硬明胶胶囊中，用量150mg。
实施例7-制剂6
如下制备每个包含25mg活性成分的栓剂：
成分                用量
活性成分            25mg
饱和脂肪酸甘油酯    至2,000mg
使活性组分通过60目U.S.筛，并悬浮在使用必需的最小热量预先溶化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定2.0g容量的栓剂模中，使之冷却。
实施例8-制剂7
如下制备每个每5.0ml剂量包含50mg药物的悬浮液：
Figure GSB00000863304800301
将药物、蔗糖和黄原胶掺合，通过10目U.S.筛，而后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释，加入同时搅拌。然后加入足够的水，产生所需体积。
实施例9-制剂8
如下制备每个包含15mg活性成分的硬明胶片剂：
Figure GSB00000863304800302
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过20目U.S.筛，并填充到硬明胶胶囊中，用量560mg。
实施例10-制剂9
如下可以制备静脉内制剂：
成分            (mg/胶囊)
活性成分        250.0mg
等渗盐水        1000ml
通常将治疗性化合物组合物放入具有无菌入口的容器中，例如，静脉内溶液袋或具有可用皮下注射针或类似的尖锐器械刺穿的塞子的瓶。
实施例11-制剂10
可以如下制备局部制剂：
Figure GSB00000863304800311
将白色软石蜡加热，直到熔化。掺入液体石蜡和乳化蜡，搅拌，直到溶解。加入活性成分并搅拌，直到分散。然后冷却混合物，直到变成固体。
实施例12-制剂11
可以如下制备气雾剂：使用下列方法，制备候选化合物的0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)溶液，浓度为30.0mg/mL：
制备0.5％碳酸氢钠/盐水储备液：100.0mL
    成分     g/100.0mL     终浓度
    碳酸氢钠     0.5g     0.5％
    盐水   适量加至100.OmL     适量加至100％
步骤：
1.将0.5g碳酸氢钠加入到100mL容量瓶中。
2.加入大约90.0mL盐水，超声处理直至溶解。
3.用盐水适量加至100.0mL，并充分地混合。
30.0mg/mL候选化合物的制备：10.0mL
  成分   g/100.0mL   终浓度
  候选化合物   0.300g   30.0mg/mL
  .05％碳酸氢钠/盐水储备液   适量加至10.0mL   适量加至100％
步骤：
1.将0.300g候选化合物加入至10.0mL容量瓶中。
2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水储备液。
3.超声处理直至候选化合物完全地溶解。
4.用0.5％碳酸氢钠/盐水储备液适量加至10.0mL并混合。
实施例13-测定本发明的化合物的抗病毒活性：
因为LCMV形成非细胞溶解性感染(9)，因此采用基于细胞的酶联免疫吸附测定(ELISA)来使用LCMV的Armstrong株(Arm53b)筛选抗病毒活性的小分子化合物文库。简言之，在5μM浓度的测试化合物的存在下，Vero细胞单层以低感染多重性被感染。5天温育期后，使用单克隆抗体来检测感染细胞内的病毒NP。此测定基于细胞的性质，使用真实的感染性LCMV，能够检测到能够抑制病毒复制所需的任意过程的化合物。化合物1(见下表1)被鉴定为此筛选的命中物，并且进一步研究易处理性、功效和选择性。
化学易处理的化合物被定义为可使用合理的化学方法学合成而获得，并且具有化学稳定的功能性和潜在的类似药物的性质的化合物。化合物1通过了此药物化学筛选程序并进行功效评价。再次使用基于细胞的ELISA，通过评价宽范围浓度内的抑制活性来确定化合物功效。使用非线性回归来生成最佳拟合抑制曲线并计算相当于80nM的50％有效浓度(EC50)。指定化合物的选择性或特异性典型地表示为其细胞毒性与其生物效应的比值。使用细胞增殖测定来计算50％细胞毒性浓度(CC50)；该值与EC50的比值被称为治疗指数(T.I.＝CC50/EC50)。为了确定细胞毒性，采用定量刃天青(resazurin)(Alamar Blue)的减少的荧光测定(8)。化合物1显示在直至25μM的浓度下没有可定量的细胞毒性效应，使该化合物的T.I.＞310。
进行化合物1的作用机制的广泛评价。在LCMV感染的细胞中，在10μM化合物的存在下，相对于未处理的对照，病毒S RNA和NPmRNA的合成被大幅度地抑制，在感染后持续至少48h。还通过监测报告基因氯霉素乙酰转移酶(CAT)的活性来评价病毒RNA的复制和转录，该报告基因在RNA类似物上以负义方向(negative-sense orientation)编码，该设计基于LCMV基因组RNA的必需复制元件(4)。在此基于细胞的测定中，质粒编码的病毒NP和L蛋白促进了人工RNA类似物的复制和转录。在用20μM化合物1处理的感染细胞中没有观察到CAT活性。总之，这些结果表明化合物1抑制病毒NP或L蛋白的活性，阻止了病毒RNA的有效转录和翻译。
该化合物的化学类似物从商业零售商获得或合成，并且这些类似物以如上所述的次序进行检测以明确化学结构和生物活性之间的关系。如下面表1中所示，检测几种类似物的抗病毒活性。两种类似物，化合物6和7，显示增强的功效(分别地EC50＝6nM和63nM)以及相对于化合物1的选择性。
表1-本发明的化合物的抗病毒活性
Figure GSB00000863304800331
Figure GSB00000863304800351
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本文中引用的所有参考文献整体地通过引用方式结合入本文中用于所有目的。
本发明已经根据其优选的实施方式进行了描述，但本领域技术人员要理解的是，其可更宽泛地应用。本发明的范围仅由所附的权利要求限定。

Claims (11)

1.选自以下的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗或预防LCMV或LCMV样病毒感染的药物组合物中的应用：1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,6,5',6'-四甲基-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,4'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二氯-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二溴-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二甲氧基-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,5,4',5'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,6,4',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基;5,6,5',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；1H,1'H-[2,2']二[咪唑并[4,5-b]吡啶基];和3H,3'H-[2,2']二[咪唑并[4,5-c]吡啶基]。 
2.如权利要求1所述的应用，其中所述化合物选自由1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基;4,4'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；和4,6,4',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基组成的组。 
3.如权利要求1所述的应用，其中所述哺乳动物是人。 
4.如权利要求1所述的应用，其中所述LCMV样病毒选自由丹德农病毒、塔卡里伯病毒和皮秦德病毒组成的组。 
5.如权利要求1所述的应用，其中所述病毒感染与选自由病毒性出血热、脑膜炎、脑膜脑炎、脑炎和器官移植受体中的沙粒病毒介导疾病组成的组的病症相关。 
6.如权利要求1所述的应用，其中所述病毒感染与出生缺陷和自然流产相关。 
7.如权利要求1所述的应用，进一步包括共同给予选自由抗病 毒剂、疫苗和干扰素组成的组的至少一种药剂。 
8.如权利要求7所述的应用，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。 
9.如权利要求7所述的应用，其中所述干扰素是聚乙二醇化的。 
10.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和以下的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自由4,4'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二溴-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,5,4',5'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,6,4',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基;5,6,5',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；1H,1'H-[2,2']二[咪唑并[4,5-b]吡啶基];和3H,3'H-[2,2']二[咪唑并[4,5-c]吡啶基]。 
11.化合物，其选自由4,4'-二氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；5,5'-二溴-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,5,4',5'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；4,6,4',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基；和5,6,5',6'-四氟-1H,1'H-[2,2']二苯并咪唑基。 
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