JP5390186B2 - 広い抗菌スペクトルを有する抗菌性化合物 - Google Patents

Description

本発明は、抗菌特性を示す化合物に関する。

既存の抗生物質に対する獲得されたまたは遺伝子操作された菌耐性は、軍人および民間人の両方を有害な感染から保護することへの最も顕著な障害物の１つを示す。アモキシシリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、ペニシリン、およびメチシリンに耐性である細菌株の人間が誘発した進化は、医学界によって十分に実証されており、このような微生物が公衆衛生に対して主な脅威を生み出すことはますます明白である。しかし、今まで最も憂慮すべき脅威は、臨床における最後の防御線である抗生物質、バンコマイシンに対して耐性である細菌の出現である。さらに、新たに導入された抗生物質が既に効果がないものに化学的に似ている場合、抵抗性がよりありそうであることが、明らかである。例えば、ペニシリンＧ耐性の出現に続いて、構造的に似ている化合物、アモキシシリンに対する耐性が生じた。

したがって、新規の足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）および独特な作用機序を有する新規の抗菌性化合物が、至急必要とされている。

本発明は、抗菌特性を示す化合物に関する。特に、本発明の化合物は、以下の構造式を有する。

式中、Ｙは、下記構造のいずれかを有し、

式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＸ⁶は、各々独立に、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＲ⁷またはＮＲ⁸であり、Ｘ¹またはＸ²の少なくとも１つは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＮＲ⁸であり、
Ｌは、直接結合または

であり得るリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ジアルケニル、トリアルケニル、またはアリール、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立に、水素、アミノ、安定化カルボカチオンを有するアミン、カルボキシル、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフヒドリル、アルキルヒドロキシメートであり、
Ｒ⁸は、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり、但し、前記化合物は、ＮＳＣ ２９０１１１、ＮＳＣ ３０２５６９、およびＮＳＣ ３０８５６９ではない。ある実施形態において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、またはＲ⁴の少なくとも１つは、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、またはメチルアミン−グアニジンである。ある実施形態において、Ｒ⁵は、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、メチルアミン−グアニジン、４−オキシ−ベンズアミジン、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミジン、または１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジンである。ある実施形態において、Ｒ⁶は、水素、アミジン、ベンズアミジン、ベンズイミダゾリン、イミダゾリン、グアニジン、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾフラン−２−イル−イミダゾリン、ベンゾフラン−２−イル−アミジン、ベンゾフラン−２−イル−グアニジン、ベンゾチオフェン−２−イル−イミダゾリン、ベンゾチオフェン−２−イル−アミジン、ベンゼン−２−イル−アミジン、ベンゾフラン−２−イル−イミダゾール、またはベンゾフラン−２−イル−オキサゾールである。ある実施形態において、Ｘ¹またはＸ²の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−フェニル、Ｎ−エタノール、Ｎ−クロロエチル、Ｃ−アミノ、Ｃ−（２−インドール−６−イミダゾリン）、Ｃ−（２−インドール−６−アミジン）、Ｃ−（２−インドール−５−イミダゾリン）、またはＣ−（２−インドール−５−アミジン）である。ある実施形態において、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵またはＸ⁶の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＣＨである。ある実施形態において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、またはＲ⁷の少なくとも１つは、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または下記構造

のいずれかである。ある実施形態において、Ｒ⁵は、−ＮＨ₂、または下記構造

のいずれかである。ある実施形態において、Ｒ⁶は、下記構造

のいずれかである。ある実施形態において、Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または下記構造

のいずれかである。ある実施形態において、Ｒ⁸は、−Ｈ、−（ＣＨ₂）₂ＯＨ、または(ＣＨ₂)₂Ｃｌである。ある実施形態において、Ｌは、直接結合または下記構造

のいずれかである。ある実施形態において、前記化合物は、以下の構造式を有する。

ある実施形態において、前記化合物は、ＮＳＣ ９２８３３、ＮＳＣ １０３６９９、ＮＳＣ １０３７０１、ＮＳＣ １３０６８１、ＮＳＣ ２４０８９０、ＮＳＣ ２４０８９１、ＮＳＣ ２４０８９３、ＮＳＣ ２４０８９４、ＮＳＣ ２４０８９５、ＮＳＣ ２４０８９６、ＮＳＣ ２４０８９７、ＮＳＣ ２４０８９８、ＮＳＣ ２４０８９９、ＮＳＣ ２４０９００、ＮＳＣ ２６６４７２、ＮＳＣ ２６６４７４、ＮＳＣ ２６６４７５、ＮＳＣ ２６６４７６、ＮＳＣ ２６６４７７、ＮＳＣ ２６６４８２、ＮＳＣ ２７８９９５、ＮＳＣ ２７８９９６、ＮＳＣ ２７８９９７、ＮＳＣ ２７８９９９、ＮＳＣ ２９０１０７、ＮＳＣ ２９０１０８、ＮＳＣ ２９０１０９、ＮＳＣ ２９１１０３、ＮＳＣ ２９４１９９、ＮＳＣ ２９４２００、ＮＳＣ ２９４２０１、ＮＳＣ ２９４２０２、ＮＳＣ ２９４２０３、ＮＳＣ ２９４２０４、ＮＳＣ ２９４２０６、ＮＳＣ ２９４２０７、ＮＳＣ ２９４２０８、ＮＳＣ ２９４４９４、ＮＳＣ ３００５０９、ＮＳＣ ３００５１０、ＮＳＣ ３００５１１、ＮＳＣ ３００５１２、ＮＳＣ ３０８５７０、ＮＳＣ ３０８５７１、ＮＳＣ ３０８５７２、ＮＳＣ ３０８５７３、ＮＳＣ ３０８５７４、ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３１７８８３、ＮＳＣ ３１７８８４、ＮＳＣ ３１７８８５、ＮＳＣ ３１７８８６、ＮＳＣ ３１７８８７、ＮＳＣ ３３０６８７、ＮＳＣ ３３０６８８、ＮＳＣ ３３０６８９、ＮＳＣ ３３０６９０、ＮＳＣ ３４１０８２、ＮＳＣ ３４１９０７、ＮＳＣ ３４１９０９、ＮＳＣ ３４１９１０、ＮＳＣ ３４１９１１、ＮＳＣ ３５２３４１、ＮＳＣ ３６９７１８、ＮＳＣ ３６９７２１、ＮＳＣ ６０７６１７、またはＮＳＣ １２１５５である。ある実施形態において、前記化合物は、ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３３０６８７、またはＮＳＣ ３６９７１８である。

ある実施形態において、本発明は、少なくとも１つの細菌株の細菌の増殖を阻害、減少または防止するかあるいはこれを破壊する方法であって、該細菌と有効量の少なくとも１つの本願で提供される化合物とを接触させることを含む方法を提供する。ある実施形態において、該細菌株は、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、またはそれらの薬剤耐性株に属する。ある実施形態において、細菌株は、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂ．ｂｒｅｖｉｓ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂ．ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂ．ｖｏｌｌｕｍ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｍａｌｌｅｉ、Ｍ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｏｕｓ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、またはそれらの薬剤耐性株である。ある実施形態において、細菌は、２以上の細菌株のものである。ある実施形態において、細菌は、物体、例えば衣類、テーブルトップ、食器、水、食物、空気または哺乳動物（例えばヒト）によって消費され得るかまたはこれと接触し得る全てのものの上または中に存在する。

ある実施形態において、本発明は、被験対象における少なくとも１つの細菌株の細菌によって引き起こされる感染または中毒を治療、阻害または予防する方法であって、有効量の本願で提供される少なくとも１つの化合物を該被験対象に投与する工程を含む、該方法を提供する。ある実施形態において、該細菌株は、バチルス属、バークホルデリア属、エンテロバクター属、エシェリキア属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、マイコバクテリウム属、ナイセリア属、シュードモナス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エルシニア属、またはそれらの薬剤耐性株に属する。ある実施形態において、細菌株は、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂ．ｂｒｅｖｉｓ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂ．ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂ．ｖｏｌｌｕｍ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｍａｌｌｅｉ、Ｍ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｏｕｓ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、またはそれらの薬剤耐性株である。ある実施形態において、細菌は、２以上の細菌株のものである。ある実施形態において、化合物は、薬学的組成物または化粧品組成物である。ある実施形態において、補助的な活性化合物が、被験対象へ投与される。補助的な活性化合物は、本発明の化合物と共に処方され得るか、または別個の組成物として提供され得る。

上記の概要および下記の詳細な説明は、例示的かつ説明的であるにすぎず、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するように意図される。添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含められ、本明細書の一部に組み込まれかつこれを構成し、本発明のいくつかの実施形態を例示し、本明細書と共に本発明の原理を説明するように役立つ。
本発明は、図面を参照することによってさらに理解される。

本発明は、ビアリールイミダゾリジンおよびトリアリールイミダゾリジンならびにビアリールアミジンおよびトリアリールアミジンの抗菌性に関する。本発明の化合物は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネム、フルオロキノロン、マクロライド、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、およびバンコマイシンを含む、現在のクラスの臨床的に使用される抗生物質のいずれにも構造的に類似していない。本発明の化合物は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）およびシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌａｘｃｉｎ）耐性Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ等の薬剤耐性株を含む、広いスペクトルのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性である。本明細書中で提供される、本発明の化合物のいくつかは、約０．０２１〜約２２μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣ値を示す。本明細書中で例示される化合物のいくつかは、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ胞子の増殖（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）を阻害し、発芽の初期段階でＢ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ栄養胞子を死滅させる。
本発明の化合物は、以下の構造式Ｉを有する。

式中、Ｙは、下記構造のいずれかを有し、

式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＸ⁶は、各々独立に、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＲ⁷またはＮＲ⁸であり、Ｘ¹またはＸ²の少なくとも１つは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＮＲ⁸であり、
Ｌは、直接結合または

であり得るリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ジアルケニル、トリアルケニル、またはアリール、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立に、水素、アミノ、安定化カルボカチオンを有するアミン、カルボキシル、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフヒドリル、アルキルヒドロキシメートであり、
Ｒ⁸は、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり、但し、前記化合物は、ＮＳＣ ２９０１１１、ＮＳＣ ３０２５６９、およびＮＳＣ ３０８５６９ではない。

本発明の構造式において、種々のヘテロ原子が、芳香族性を満足し、反芳香族性を妨げ、かつ局在化に起因する互変異性形態を安定化するための特定の要件を導入する場合、特定の環の結合次数は変化し得ることを注記する。そのため、本発明の構造式における環構造の好適な結合次数は、本明細書中において熟考される。

ある実施形態において、Ｒ¹は、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、またはメチルアミン−グアニジンである。

ある実施形態において、Ｒ²は、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、またはメチルアミン−グアニジンである。

ある実施形態において、Ｒ³は、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、またはメチルアミン−グアニジンである。

ある実施形態において、Ｒ⁴は、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、またはメチルアミン−グアニジンである。

ある実施形態において、Ｒ⁵は、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、メチルアミン−グアニジン、４−オキシ−ベンズアミジン、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミジン、または１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジンである。

ある実施形態において、Ｒ⁶は、水素、アミジン、ベンズアミジン、ベンズイミダゾリン、イミダゾリン、グアニジン、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾフラン−２−イル−イミダゾリン、ベンゾフラン−２−イル−アミジン、ベンゾフラン−２−イル−グアニジン、ベンゾチオフェン−２−イル−イミダゾリン、ベンゾチオフェン−２−イル−アミジン、ベンゼン−２−イル−アミジン、ベンゾフラン−２−イル−イミダゾール、またはベンゾフラン−２−イル−オキサゾールである。

ある実施形態において、Ｘ¹は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−フェニル、Ｎ−エタノール、Ｎ−クロロエチル、Ｃ−アミノ、Ｃ−（２−インドール−６−イミダゾリン）、Ｃ−（２−インドール−６−アミジン）、Ｃ−（２−インドール−５−イミダゾリン）、またはＣ−（２−インドール−５−アミジン）である。

ある実施形態において、Ｘ²は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−フェニル、Ｎ−エタノール、Ｎ−クロロエチル、Ｃ−アミノ、Ｃ−（２−インドール−６−イミダゾリン）、Ｃ−（２−インドール−６−アミジン）、Ｃ−（２−インドール−５−イミダゾリン）、またはＣ−（２−インドール−５−アミジン）である。

ある実施形態において、Ｘ³は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＣＨである。
ある実施形態において、Ｘ⁴は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＣＨである。
ある実施形態において、Ｘ⁵は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＣＨである。
ある実施形態において、Ｘ⁶は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＣＨである。

ある実施形態において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、またはＲ⁷の少なくとも１つは、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または下記構造のいずれかである。

ある実施形態において、Ｒ⁵は、−ＮＨ₂、または下記構造のいずれかである。

ある実施形態において、Ｒ⁶は、下記構造のいずれかである。

ある実施形態において、Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または下記構造のいずれかである。

ある実施形態において、Ｒ⁸は、−Ｈ、−（ＣＨ₂）₂ＯＨ、または(ＣＨ₂)₂Ｃｌである。

ある実施形態において、Ｌは、直接結合、または下記構造のいずれかである。

ある実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式のいずれかを有する。

式中、
ｎは、１または２、
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＸ⁶は、各々独立に、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＲ⁷またはＮＲ⁸であり、Ｘ¹またはＸ²の少なくとも１つは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、またはＮＲ⁸であり、
Ｌは、直接結合または下記構造のいずれかである。

であり得るリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ジアルケニル、トリアルケニル、またはアリール、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立に、水素、アミノ、安定化カルボカチオンを有するアミン、カルボキシル、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフヒドリル、アルキルヒドロキシメートであり、
Ｒ⁸は、水素、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり、但し、前記化合物は、ＮＳＣ ２９０１１１、ＮＳＣ ３０２５６９、およびＮＳＣ ３０８５６９ではない。

当該分野において使用される慣習に従い、

は、コアまたは骨格構造への部分または置換基の連結点である結合を示すために、本明細書中の構造式において使用される。

キラル炭素が化学構造中に含まれる場合、特定の配置が記載されない限り、両方の立体異性形態が含まれるように意図される。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味する。

「アルキル」は、飽和および／または不飽和炭素原子ならびに水素原子の直鎖または分岐鎖一価基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ブチル（ｎ−Ｂｕ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、（ｓｅｃ−Ｂｕ）等を意味し、これらは、置換されていなくてもよく（即ち、炭素および水素のみを含有する）または下記に規定される１以上の好適な置換基によって置換されていてもよい。「低級アルキル基」は、その鎖中に１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

「ハロアルキル」は、１以上の同一または異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃等を指す。

「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等を意味する。用語「アルケニル」は、シクロアルケニル、およびＯ、Ｓ、Ｎまたは置換された窒素から選択される１〜３のヘテロ原子が炭素原子を置換し得るヘテロアルケニルを含む。

「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、エチニル、３−ブチニ−１−イル、プロピニル、２−ブチニ−１−イル、３−ペンチニ−１−イル等含むが、これらに限定されない。

「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式基を意味し、これらの各々は、飽和であっても不飽和であってもよく、本明細書中において規定される１以上の好適な置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、ここへ、それら自体が１以上の置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよい１以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基が融合されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル（ｎｏｒｐｉｎａｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルが挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式を意味し、本明細書中において規定される１以上の好適な置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、ここへ、それら自体が１以上の置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよい１以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基が融合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリニルが挙げられる。

「アリール」（Ａｒ）は、５〜１８個の炭素環員を一般的に含む芳香族単環式または多環式基を意味し、これは、本明細書中において規定される１以上の好適な置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、これへ、それら自体が１以上の置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよい１以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基が融合されていてもよい。したがって、用語「アリール基」はベンジル基（Ｂｚｌ）を含む。例としては、フェニル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、４〜１８個の環員を一般的に含む芳香族単環式または多環式基を意味し、これは、本明細書中において規定される１以上の好適な置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、これへ、それら自体が１以上の置換基によって置換されていてもまたは置換されていなくてもよい１以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはアリール基が融合されていてもよい。例としては、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、フタルイミジル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが挙げられる。

「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、式中、Ｒはアルキル基である。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル、例えば、ヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピル等を意味する。

「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。例としては、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が挙げられる。

「シクロアルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基である。

「アリールオキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール基である。例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等が挙げられる。

「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、カルボニル基を介して結合された、アルキルまたはアリールである。アシル基としては、アセチル、ベンゾイル等が挙げられる。

「アラルキル」は、アリール基で置換されているアルキルを意味する。例としては、−ＣＨ₂−フェニル、−（ＣＨ₂）₂−フェニル、−（ＣＨ₂）₃−フェニル、−ＣＨ₃ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−フェニル等が挙げられる。

「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキルを意味する。例としては、ＣＨ₂−ピリジニル、−（ＣＨ₂）₂−ピリミジニル、−（ＣＨ₂）₃−イミダゾリル等が挙げられる。

「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。

「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、アルキル基である。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。

「アミノ」は、基−ＮＨ₂を意味する。

「安定化カルボカチオンを有するアミン」は、高度に安定化されたカルボカチオンを構成するように孤立電子対を提供する、２以上のＮＨ₂基から構成される。例としては、アミジンおよびグアニジンが挙げられる。

「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキル基である）または基−ＮＲ^aＲ^b（ここで、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、各々独立に、アルキル基である）を意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。

「アルキルスルフヒドリル」は、Ｒ−ＳＨを意味し、ここで、Ｒは、アルキル基である。例としては、メチルスルフヒドリル、エチルスルフヒドリル、ｎ−プロピルスルフヒドリル、ｉｓｏ−プロピルスルフヒドリル、ｎ−ブチルスルフヒドリル、ｉｓｏ−ブチルスルフヒドリル、第２級−ブチルスルフヒドリル、第３級−ブチルスルフヒドリルが挙げられる。好ましいアルキルスルフヒドリル基は、メチルスルフヒドリル、エチルスルフヒドリル、ｎ−プロピルスルフヒドリル、ｎ−ブチルスルフヒドリルである。

「アルキルヒドロキシメート（ａｌｋｙｌｈｙｄｒｏｘｙｍａｔｅ）」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨを意味し、ここで、Ｒは、アルキル基である。例としては、メチルヒドロキシメート、エチルヒドロキシメート、ｎ−プロピルヒドロキシメート、ｉｓｏ−プロピルヒドロキシメート、ｎ−ブチルヒドロキシメート、ｉｓｏ−ブチルヒドロキシメート、第２級−ブチルヒドロキシメート、第３級−ブチルヒドロキシメート等が挙げられる。好ましいアルキルヒドロキシメート基は、メチルヒドロキシメート、エチルヒドロキシメート、ｎ−プロピルヒドロキシメート、ｎ−ブチルヒドロキシメート等である。「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を意味する。

「アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキル基である）または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、各々独立に、アルキル基である）を意味する。例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等が挙げられる。

「メルカプト」は、基−ＳＨを意味する。

「アルキルチオ」は、基−ＳＲを意味し、ここで、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル基である。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。

「アリールチオ」は、基−ＳＲを意味し、ここで、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール基である。例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等が挙げられる。

「チオアシル」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、チオール基を介して結合された、アルキルまたはアリールである。

「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ₂Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル基である。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、第２級−ブチルスルホニル、第３級−ブチルスルホニルが挙げられる。好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル等である。

「脱離基」（Ｌｖ）は、置換反応によって置き換えられる任意の好適な基を意味する。当業者は強酸の共役塩基のいずれもが脱離基として機能し得ることを知り得るであろう。好適な脱離基の具体的な例としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、スルホン酸アルキル、ベンゼンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフラート、およびビスルフェートを有する任意の基、硫酸メチル、またはスルホン酸イオンが挙げられるが、これらに限定されない。

「保護基」は、１以上の固有の官能基を、必要な反応の前に起こる反応（premature reaction）から保護する基を指す。好適な保護基は、化合物を構築するために使用される特定の化学および官能性を考慮して、当業者によって慣用的に選択され得る。好適な保護基の例は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９９）に記載されている。

用語「適切な有機部分」は、本発明の化合物の阻害活性に悪影響を与えないと当業者に、例えば慣用的な試験により、認識可能な、任意の有機部分を意味する。適切な有機部分の具体例としては、ヒドロキシル基、アルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基などが挙げられるが、これらに限定されない。

一般的に、前記式中の変化するものについての種々の部分または官能基は、１以上の適切な「置換基」によって「必要に応じて置換され」得る。用語「置換基」または「適切な置換基」は、当業者によって、例えば慣用的な試験により、認識または選択され得る、任意の適切な置換基を意味する。有用な置換基の具体的な例は、下記の例示的な化合物において見られるもの、ならびに以下である。ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルケニル、Ｃ_1-6−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシル、アミノ、ニトロ、チオール、チオエーテル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、カルボニル、アミノカルボニル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素（＝Ｏ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、単環式または融合もしくは非融合の多環式であり得る、炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、あるいは単環式または融合もしくは非融合の多環式であり得る、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル、炭素環式または複素環式の、単環式または融合もしくは非融合の多環式のアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）、アミノ（第１級、第２級または第３級）、ニトロ、チオール、チオエーテル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、アリール、アリール−低級アルキル、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＯＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃など。このような部分はまた、融合環構造または架橋（例えば、ＯＣＨ₂−Ｏ）によって必要に応じて置換され得る。これらの置換基の全ては、必要に応じて、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルオキシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシル基、ヘテロアリールオキシル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基などからなる群より選択される置換基でされに置換され得る。

用語「置換されていてもよい」は、任意の置換基が明確に特定されていない限り（この場合、前記用語は、該基が特定の置換基で置換されているかまたは置換されていないことを示す）、特定の基が１以上の好適な置換基によって置換されているかまたは置換されていないことを明確に示す。上述のように、種々の基は、本明細書中で特に（例えば、特定の基が置換されていないと示すことによって）記載されない限り、置換されていなくてもまたは置換されていてもよい（即ち、それらは、必要に応じて置換される）。

本明細書中の一般構造式の化合物は互変異性の現象を示すが、本明細書中において明確に記載されている構造式が可能性のある互変異性形態の１つのみとされていることは理解されよう。したがって、本明細書中の構造式は、記載の化合物の任意の互変異性形態を示し、構造式によって記載される特定の化合物形態に単に限定されないことが理解されよう。

構造式は記載の化合物の任意の立体配置形態を示し、構造式によって記載される特定の化合物形態にのみ限定されないことも理解される。

本発明の化合物のいくつかは、単一の立体異性体（即ち、他の立体異性体を本質的に含まない）、ラセミ体、またはエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、あるいは両方として存在し得る（絶対的または相対的立体配置が知られているかをカーン−インゴルド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）則に従うＲまたはＳによって指定される１以上の立体中心をそれらが含む場合）。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体、およびその混合物は、本発明の範囲内にある。

本発明における化合物のいくつかは、立体的二重結合を含有する結果として、幾何異性体として存在し得る。このような場合、それらは、シスまたはトランス幾何異性体またはカーン−インゴルド−プレローグ則に従う（Ｅ）および（Ｚ）所定形態の、純粋または混合物のいずれかとして存在し得、電子非局在化の結果として、二重結合立体配置を採用する化合物を含む。

当業者によって一般的に理解されるように、１以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物（即ち、１つの不斉原子は、唯一の四面体立体配置を生じさせる）は、２つの可能性のあるエナンチオマーのうちの1つから本質的になるものであり（即ち、エナンチオマー的に純粋である）、１を超えるキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋であるものである。本発明の化合物が合成によって作製される場合、それらは、少なくとも９０％光学的に純粋である形態、即ち、少なくとも９０％の単一の異性体（８０％エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、なおより好ましくは、少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）を含む形態で使用され得る。

さらに、本明細書中の構造式は、適用可能である場合、該化合物の溶媒和物の形態（solvated form）ならびに非溶媒和物の形態（unsolvated form）を包含する。「溶媒和物」は、このような化合物の生物学的効果を保持する特定の化合物の薬学的に許容される溶媒和物形態を意味する。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはアセトンと組み合わせての本発明の化合物が挙げられる。アセトンおよびエタノールの混合物と組み合わせての本発明の化合物等の溶媒和物混合物の混和性配合物もまた含まれる。好ましい実施形態において、溶媒和物は、約２０％エタノールおよび約８０％アセトンと組み合わせての本発明の化合物を含む。したがって、構造式は、水和ならびに非水和形態を含む、示される構造を有する化合物を含む。

上述のように、本発明の化合物はまた、本発明の化合物の活性互変異性および立体異性形態を含み、これらは、当該分野において公知の技術を使用して容易に入手し得る。例えば、光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、例えばキラルシントンおよびキラル試薬を使用して、立体特異的合成によって作製され得、あるいはラセミ混合物が、従来の技術を使用して分割され得る。

さらに、本発明の化合物は、該化合物の、薬学的に許容される塩、多量体形態、プロドラッグ、活性代謝産物、前駆体および該代謝産物の塩を含む。

用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物で処置される被験対象に対して実質的に非毒性であり、薬理学的に許容される塩形態を指す。薬学的に許容される塩としては、好適な非毒性有機または無機酸または無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。例示的な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、およびフマル酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。例示的な塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム(例えば、水酸化第４級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム)から誘導されるもの、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウム）等の無機塩基から誘導されるもの、および塩基性アミノ酸等の非毒性有機塩基から誘導されるものが挙げられる。

用語「多量体」は、本発明の化合物の活性形態の多価形態または多量体形態を指す。このような「多量体」は、例えば、担体部分によって提供される足場を使用して、活性化合物の複数のコピーを互いの近位において連結または配置することによって作製され得る。種々の寸法の（即ち、活性化合物の種々様々なコピーを有する）多量体は、結合部位相互作用に関して最適なサイズの多量体に達するように試験され得る。結合部位部分の間に最適な間隔を有する活性結合化合物のこのような多価形態の提供は、結合部位相互作用を増強し得る。例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３：４２５５を参照のこと。当業者は、好適な担体部分またはリンカー単位の選択によって、多価および空間を制御し得る。有用な部分としては、本発明の活性化合物と結合された官能基と反応し得る多数の官能基を含む分子支持体が挙げられる。標的生物内における吸収性、輸送、および持続に対するそれらの有利な効果の観点から選択される、例えばＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）のようなタンパク質、例えばペンタペプチド、デカペプチド、ペンタデカペプチド等のようなペプチド、ならびに非生物学的化合物を含む、種々の担体部分を、高度に活性な多量体を構築するために使用し得る。担体部分上の官能基、例えば、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、およびアルキルアミノ基は、本発明の化合物への安定な連結、固定化された化合物間の最適な間隔、および最適な生物学的特性を得るように選択され得る。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって、特定の化合物へまたはこのような化合物の薬学的に許容される塩、あるいは意図される薬力学的効果に関して生物学的に活性である化合物へ変換され得る化合物である。「薬学的に活性な代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内における代謝によって産生される薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラックおよび活性代謝産物は、当該分野において慣用的な技術を使用して同定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７）：７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ Ｋ．，（１９９５）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３４：２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．，（１９８４）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１３：２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、およびＬａｒｓｅｎ，Ｉ．Ｋ．，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩を、当該分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）を用いての、あるいは有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸（ｐｙｒｖｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）を用いての、遊離塩基の処理によって調製し得る。

本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩を、任意の好適な方法、例えば、無機または有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等を用いて、遊離酸を処理することによって調製し得る。好適な塩の具体的な例としては、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、および環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。

化合物が固体である場合、本発明の化合物および塩は異なる結晶または多型形態で存在し得、これらの全ては本発明の範囲および特定の構造式内にあることが当業者によって理解される。

本発明の化合物は、少なくとも１つの細菌株の増殖を阻害、減少または防止するかあるいはこれを破壊することにおいて有用である。本発明の化合物はまた、被験対象における少なくとも１つの細菌株の細菌によって引き起こされる感染または中毒を治療、阻害または予防する。前記細菌は、バチルス属、バークホルデリア属、エンテロバクター属、エシェリキア属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、マイコバクテリウム属、ナイセリア属、シュードモナス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エルシニア属等、及びそれらの薬剤耐性株を含む、種々のグラム陽性およびグラム陰性細菌株に属する。好ましい実施形態において、前記細菌は、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ（エームズ菌株（Ａｍｅｓ ｓｔｒａｉｎ）およびシプロフロキサシン耐性エームズ菌株を含む）Ｂ．ａｎｔｈ１０２４（Ｋ１０２１）、Ｂ．ｂｒｅｖｉｓ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂ．ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂ．ｖｏｌｌｕｍ、およびそれらの胞子、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｍａｌｌｅｉ、Ｍ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、およびＢ．ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、およびそれらのバンコマイシン耐性株、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、好ましくはＰＡＯ１、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびメチシリン耐性株、Ｓ．ａｕｒｅｏｕｓ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、またはそれらの組み合わせである。

本発明の化合物の活性は、インビトロアッセイおよびインビボアッセイを含む、当業者に利用可能な方法のいずれによっても測定され得る。活性測定の好適なアッセイの例を、本明細書中で提供する。本発明の化合物の特性は、例えば、下記の実施例において記載されるアッセイの１以上を使用することによって評価され得る。他の薬理学的方法もまた、所与の疾患または障害に苦しむ被験対象における化合物の効果を測定するために使用され得る。本発明の化合物は、当該分野において公知の治療と組み合わせてまたはこれの代替法として使用され得る。

被験対象における上述の疾患または障害を治療するための本発明の化合物の治療に有効な量は、当業者に公知の種々の方法で、例えば、特定の症状に苦しむ被験対象へ種々の量の特定の化合物を投与し、次いで該被験対象における効果を測定することによって、決定され得る。典型的に、本発明の化合物の治療に有効な量は、０．００２〜２００ｍｇ／体重１ｋｇの有効成分の投薬量で毎日経口投与され得る。通常、徐放性製剤での、または１日当たり１〜４回に分けての０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量が、所望の薬理学的効果を得ることにおいて有効である。しかし、任意の特定の被験対象についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物組み合わせならびに特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されよう。

投薬の頻度もまた、使用される化合物および処置される特定の疾患に依存して変化し得る。治療に使用される化合物の有効量は特定の治療の過程に渡って増加または減少し得ることもまた、理解される。投薬においては変化が生じ得、当該分野において公知の標準的な診断分析によって明らかとなり得る。ある場合、慢性投与が必要とされ得る。本発明の化合物は、細菌への暴露の前、間、後、またはそれらの組み合わせの際、投与され得る。

本明細書中において「有効量」は、ネガティブ対照と比較した場合に、細菌増殖を減少、防止または阻害するに十分である化合物の量を意味する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、活性代謝産物、または塩の「治療に有効な量」は、被験対象へ投与された場合に、細菌増殖を減少、防止または阻害するに十分な量である。また、本明細書中において使用される場合、本発明の化合物の「治療に有効な量」は、対照と比較した場合に、被験対象において所与の臨床症状を予防、阻害、抑制、または減少する量である。本明細書中において規定されるように、本発明の化合物の治療に有効な量は、当該分野において公知の慣用方法によって当業者によって容易に決定され得る。

本発明の薬学的製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物を含み、所望の投与形式に好適な単位投薬形態で調製され得る。本発明の薬学的製剤は、経口、経腸、経鼻、局所（経頬および舌下を含む）、経皮、経粘膜、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)を含む、任意の好適な経路によって、治療のために投与され得る。好ましい経路は、受容者の症状および年齢、処置される症状の性質、および本発明の選択された化合物に応じて変化することが理解される。

化合物は、単独でも投与され得るが、一般的には、投与に好適な薬学的製剤として投与される。ここで意味されるものは当該分野において公知の薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤は、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物、ならびに不活性の、薬学的にまたは化粧品的に許容される担体または希釈剤を含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」または「化粧品的に許容される担体」は、薬学的または化粧品的投与と適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）等を含むように意図される。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、製剤におけるその使用が意図される。好適な薬学的に許容される担体、製剤、およびそれらの選択に関与する因子の説明は、種々の容易に入手可能な供給源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^th ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５において見られ、これは参照により本明細書中に組み込まれる。

補助的な活性化合物もまた、前記製剤中に組み込まれ得る。補助的な活性化合物としては、抗生物質、抗原虫剤、抗真菌剤、および当該分野において公知の抗増殖剤、鎮痛剤、ならびに細菌感染、および毒素による中毒を含む細菌感染の毒性副作用に関連する疾患および障害を治療するために一般的に使用される他の化合物が挙げられる。

抗生物質としては、ペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、シノキサシン、ナリジクス酸、フルオロキノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、コ−アモキシクラフ（ｃｏ−ａｍｏｘｙｃｌａｖ）、セファロチン、セフロキシム、セフトリアキソン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、ニトロフラントイン、コトリモキサゾール、リファンピシン、イソニアジド、ピラジンアミド、キロマイシン、チオストレプトン、ミクロコッシン、フシジン酸、チオラクトマイシン、ホスミドマイシン等が挙げられる。

抗原虫剤としては、クロロキン、ドキシサイクリン、メフロキン、メトロニダゾール、エプロルニチン（ｅｐｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、フラゾリドン、ヒドロキシクロロキン、ヨードキノール、ペンタミジン、メベンダゾル、ピペラジン、ハロファントリン、プリマキン、ピリメタミン・スルファドキシン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、硫酸キニーネ、グルコン酸キニジン、キニジン二塩酸塩（ｑｕｉｎｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸ヒドロキシクロロキン、プログアニル、キニジン、クリンダマイシン、アトバクオン、アジスロマイシン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、ニフルチモックス、アムホテリシンＢ、スチボグルコン酸ナトリウム、イセチオン酸ペンタミジン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、ピリメタミン、スルファジアジン等が挙げられる。

抗真菌剤としては、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ヨウ化カリウム、フルシトシン等が挙げられる。

抗増殖剤は例えば、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーマル（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、ダウノルビシンリポソーマル、ダウノルビシンダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーマル、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシドＶＰ−１６、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル５−ＦＵ、フルベストラント、ゲミシタビン、ゲムツズマブ−ゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、リポソーム性ダウノルビシン、メルファランＬ−ＰＡＭ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、パクリタキセル、パミドロネート、ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペントスタイン（ｐｅｎｔｏｓｔａｉｎ）、ポルフィマーナトリウム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、テモゾールアミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テニポシドＶＭ−２６、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、ゾレドロナート、ステロイド等。

補助的な活性化合物としてはまた、ボツリヌス神経毒素血清型Ａ軽鎖メタロプロテアーゼ活性、炭疽菌致死因子プロテアーゼ活性、ならびに当該分野において公知の他の細菌毒素およびプロテアーゼを阻害するものが挙げられる。

このような化合物の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ₅₀（集団の５０％に対して致死量）およびＥＤ₅₀（集団の５０％における治療的に有効な用量）を測定することによって、測定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比率は、治療上の指数であり、比率ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀として表され得る。大きな治療上指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物も使用され得る一方、感染されていない細胞において生じ得る損傷を最小化して副作用を軽減するために、侵された組織の部位へこのような化合物を標的化する送達システムを設計するように注意を要する。

細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトにおいて使用される投薬量の一連の設計に使用できる。このような化合物の投薬量は、ほとんどまたは全く毒性を伴わないＥＤ₅₀を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用される投薬形態および使用される投与経路に応じて、当該範囲内で変化し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療に有効な量は、最初に細胞培養アッセイから評価され得る。用量は、細胞培養物中において測定される場合、ＩＣ₅₀（即ち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲にあるように動物モデルにおいて処方され得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。

ＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子（ＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ ｓｐｏｒｅｓ）および栄養細胞に対する小分子のハイスループットスクリーニング
Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ胞子および栄養細胞に対する小分子化合物の効果を試験するために、緑色蛍光タンパク質を内因性発現するｓｔｅｒｎｅ株（ｓｔｅｒｎｅ ｓｔｒａｉｎ）を使用した。Ｂｕｒｎｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．４：２８１−２９７（これは、参照により本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。ｓｔｅｒｎｅ株は、炭疽毒素を産生するｐＸＯ１プラスミドを含有するが、ｐＸＯ２プラスミドを含有しないので、カプセルを産生しない。米国国立癌研究所の公開寄託機関から入手した総計７１の化合物を、熱活性化された発芽されていないＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子および栄養細胞に対して、４０μＭ〜０．０３μＭの範囲の濃度でスクリーニングした。当該分野において公知の方法を使用してのＧＦＰ蛍光測定を、種々の時間間隔で行った。図１は、熱活性化された発芽されていないＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子および栄養細胞について試験した数個の化合物の結果を示す。

図１Ａ１は、ＤＭＳＯ（対照）で処理したＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子が、発芽し、長いロッド形状の細菌を産生しているところを示しており、これは、図１Ａ２に示されるようにＧＦＰ蛍光を呈した。これとは反対に、図１Ｂ１および１Ｂ２は、本発明の化合物がｓｔｅｒｎｅ胞子の成長を阻害したことを示している。詳細には、図１Ｂ１は、胞子屈折性（ｓｐｏｒｅ ｒｅｆｒａｃｔｉｌｉｔｙ）が失われたことを示し、図１Ｂ２は、増加する相を暗部で示しており、それによって、ｓｔｅｒｎｅ胞子は発芽したものの、該細菌が成長しなかったことを示唆している。この成長阻害は、当該分野において公知の蛍光プレートリーダーアッセイによってさらに確認された。

蛍光プレートリーダーアッセイによって、図１Ｃに提供される対照区と比較してＧＦＰ蛍光の増加がないことが示された。ＧＦＰ発現栄養細胞に対する本発明の数個の化合物の用量依存性効果を、図１Ｄに示す。スクリーニングした７１個の種々の化合物、ならびにＢ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ ＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子および栄養細胞に対して試験した場合のそれらの最小阻害濃度（ＭＩＣ）値のリストを、表１〜６に要約する。

^*これらの化合物の構造式は、当該分野において公知であり、
dtp.nci.nih.gov/dtpstandard/ChemData/index.jspおよびncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=&DB=PubMedでのワールド・ワイド・ウェブを含む種々の供給源から得うるものであり、参照により本明細書中に組み込まれる。

グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方に対して最も抗菌性を潜在的に有する化合物のスクリーニング
化合物が広いスペクトルのグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して作用し得るか否かを判定するために、ＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子に対するスクリーンから最も強力な４個（ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３３０６８７、およびＮＳＣ ３６９７１８）を、２０個の種々の細菌株に対して種々の濃度で試験した。プレートの目視検査、ならびにＯＤ₆₀₀での吸光度読み取りを、前記化合物のＭＩＣを測定するために行った。種々の細菌株に対するこれら４個の化合物のＭＩＣ値を表７に提供する。

Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ胞子発芽に対する化合物の効果
Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ胞子は、好適な培地、例えばヒト呼吸器系の湿った組織との接触後、数分以内に発芽する。胞子発芽は、通常、胞子屈折性、耐熱性、および染色の変化によってインビトロで検出される。発芽すると、胞子は、非屈折性となり、相の暗さが増加し、熱誘発性死に対して感受性となり、Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色等で色素染色が可能となる。胞子発芽に対する化合物の効果を測定するために、さらなる研究についてＮＳＣ ３１７８８１を選択した。Ｓｔｅｒｎｅ胞子は、ＤＭＳＯ（対照区）またはＮＳＣ ３１７８８１（１μＭ）の存在下、Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ培地において発芽した。０、１５、および３０分の時間間隔で、サンプルを６５℃で３０分間加熱し、氷上で冷却した後、胞子の適切な希釈物をヒツジ血液寒天プレート上に配置した。翌日、コロニーをカウントした。種々の時点でのコロニーカウントとｔ₀時点で回収されたサンプルのそれと比較することによって、生存率（％）を測定した。図２は、時間に対してプロットした生存率のパーセンテージを示す。

ＮＳＣ ３１７８８１で処理した胞子を、好適な発芽培地と接触させた後の１５分以内に熱で殺し、それによって、胞子発芽が前記化合物によって影響されないことを示唆している。屈折性が失われていること（図１Ｂ１）は、化合物が胞子発芽に対しては効果を有さないという見解を更に確認せしめる。同様に、ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３３０６８７およびＮＳＣ ３６９７１８を試験し、ＮＳＣ ３１７８８１の胞子に対する結果が得られた。

Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ胞子の時間依存性死滅
抗菌性を潜在的に有する化合物は胞子発芽に対して効果を有さなかったが、成長を阻害したので、ＮＳＣ ３１７８８１をｓｔｅｒｎｅ ＧＦＰ胞子の時間依存性死滅について試験した。Ｓｔｅｒｎｅ ＧＦＰ胞子をＤＭＳＯ（対照）またはＮＳＣ ３１７８８１（１μＭ）で処理し、種々の時間間隔で、胞子の適切な希釈物をヒツジ血液寒天プレート上に配置した。翌日、コロニーをカウントし、ＤＭＳＯ対照と比較した場合のコロニー形成単位（ｃｆｕ）のパーセント減少をプロットした。図３に示されるように、前記化合物での処理の約６０分後にｃｆｕが相当減少した。前記化合物で約４時間処理した後には、生存可能な胞子は検出されなかった。

最も抗菌性を潜在的に有する生物活性化合物の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定
同定された生物活性化合物が殺菌性であるかどうかを決定するために、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ シプロフロキサシン耐性エームズ株およびＢ．ａｎｔｈｒａｃｉｓエームズ胞子を含むグラム陽性細菌の数個の株を選択し、０μＭ〜１０μＭの範囲の種々の濃度のＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３３０６８７およびＮＳＣ ３６９７１８と共に約２２時間インキュベートした。２４時間後、ＭＩＣウエルおよびＭＩＣを超える４つのウエル由来の細菌を、ヒツジ血液寒天プレート上に配置した。翌日、コロニーカウントを行い、生存可能なカウントを約９９．９％減少させたＭＢＣ値を当該分野において公知の方法を使用して測定した。グラム陽性細菌に対するＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３３０６８７およびＮＳＣ ３６９７１８のＭＢＣ値を、表８に示す。

最も抗菌性を潜在的に有する生物活性化合物の構造
ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３３０６８７およびＮＳＣ ３６９７１８の構造式を図４に示す。表１〜６に提供される他の化合物の構造式は、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖでワールド・ワイド・ウェブのＮＣＢＩ Ｐｕｂｍｅｄ化合物データベースおよび当該分野において利用可能な化合物データベースから得られよう。代表的な数の本発明の化合物の立体配座分析から、該化合物が全て高度に共役された系であるため、該化合物が平面三次立体配座を好むことがわかる。ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１およびＮＳＣ ３３０６８７は、それぞれが２つのインドールを有し、該インドールの各々がその第６位においてイミダゾリルで置換されていることから、しばしば、ジアリールイミダゾリンと呼ばれる。ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１およびＮＳＣ ３３０６８７は、関連構造の構造−活性関係を誘う（ｃａｎｖａｓｓ）同属シリーズである。表７に提供されるように、リンカーの種類（構造式Ｉを参照のこと）は、１つの細菌種と別の細菌種とで大きなＭＩＣ変化をもたらす構造的相違を生じさせ得る。ＮＳＣ ３６９７１８は、しばしば、２つのインドールおよび１つのベンゾフランを含むトリアリールイミダゾリンと呼ばれる。他の３つの化合物については、イミダゾリル置換が６位で生じる。図４を参照のこと。一般的に、これらの化合物は、２つのイオン性イミダゾリル官能基（該分子のいずれかの末端に１つ）で置換されているインドール／フラン環ならびに平面三次立体構造を含む、共通の構造的特徴を示す。したがって、ある実施形態において、本発明は、２つのイオン性イミダゾリル官能基で置換されているインドール／フラン環ならびに平面三次立体構造に関する。

ＮＳＣ ３０８５７４、ＮＳＣ ３４１９０９、ＮＳＣ ２４０８９８およびＮＳＣ ３４１９０を含む、本発明の種々の化合物は、ボツリヌス神経毒素血清型Ａ軽鎖メタロプロテアーゼ活性を阻害することがわかった。ＮＳＣ ２４０８９８、ＮＳＣ ２６６４７４、ＮＳＣ ２６６４７６、ＮＳＣ ２９０１０７、ＮＳＣ ２９０１０８、ＮＳＣ ２９０１０９、ＮＳＣ ２９４２００、ＮＳＣ ２９４２０１、ＮＳＣ ２９４２０３、ＮＳＣ ２９４２０４、ＮＳＣ ２９４２０６、ＮＳＣ ３００５１１、ＮＳＣ ３０８５７１、ＮＳＣ ３０８５７２、ＮＳＣ ３０８５７４、ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３１７８８４、ＮＳＣ ３１７８８５、３１７８８６、ＮＳＣ ３１７８８７、ＮＳＣ ３４１９０７、ＮＳＣ ３４１９０９、およびＮＳＣ ３４１９１１を含む、本発明の種々の化合物は、炭疽致死因子のプロテアーゼ活性を阻害することもわかった。したがって、本発明は、少なくとも１つの細菌株（例えば、クロストリジウム属またはバチルス属、好ましくはクロストリジウム・ボツリニウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｉｕｍ）または炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ））の細菌の増殖を阻害、減少または防止するかあるいはこれを破壊する方法に関するだけでなく、毒素活性（例えば、ボツリヌス神経毒素血清型Ａ軽鎖メタロプロテアーゼ活性または炭疽菌致死因子プロテアーゼ活性）を阻害する方法にも関する。本発明はまた、細菌感染または中毒に苦しむ被験対象を治療する方法にも関する。

本発明の化合物は、治療が施され得る前に細菌株を同定する必要性を排除することによって迅速かつ有効な治療を提供し得る、広い抗菌スペクトルを有する抗生物質として使用され得る。本発明の化合物は、細菌の増殖および拡散を防止、阻害または減少するために使用され得る。さらに、本発明の化合物は、予防的に使用され得る。即ち、細菌または細菌毒素への暴露前または可能性の高い暴露前に被験対象へ投与され得る。

本明細書中に記載される全ての刊行物、特許、および特許出願は、本発明の開示を理解するまたは完全にするために必要な程度まで、各々が個別に組み込まれるのと同程度に、参照により本明細書中に明示的に組み込まれる。

本発明の例示的な実施形態を記載したが、当該開示は例示のみを意図するものであること、ならびに種々の他の代替物、適応物、および修正物が本発明の範囲内で作製され得ることが、当業者によって理解されるべきである。本発明は、本明細書中に示される特定の実施形態に限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

関連出願の相互参照
本出願は、２００５年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／７０７，５３１号および２００５年１０月５日に出願された同第６０／７２３，４４２号の利益を主張し、これらは両方とも、参照によりそれら全体が本明細書中に組み込まれる。

政府支援の承認
本発明は、米国政府の機関である、ザ・ユナイティッド・ステイツ・アーミー・メディカル・リサーチ・アンド・マテリアル・コマンド（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｃｏｍｍａｎｄ）の従業員によって成された。政府は、本発明について一定の権利を有する。

ＤＭＳＯ対照で処理したＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子および２２時間後の栄養細胞の増殖の位相差画像を示す。 ＤＭＳＯ対照で処理したＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子および２２時間後の栄養細胞の増殖のＧＦＰ蛍光画像を示す。 ２２時間のＮＳＣ ３１７８８１（０．０８４μｇ／ｍｌのＭＩＣ）で処理したＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子の位相差画像を示す。 ２２時間のＮＳＣ ３１７８８１（０．０８４μｇ／ｍｌのＭＩＣ）で処理したＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子のＧＦＰ蛍光画像を示す。 それらのＭＩＣ濃度での本発明の化合物のうちの数個の化合物によるＧＦＰ蛍光の時間依存性阻害を示すグラフである。 本発明の化合物のうちの数個の化合物の種々の濃度でのＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ栄養細胞の増殖阻害を示すグラフである。 ＮＳＣ ３１７８８１がｓｔｅｒｎｅ胞子発芽に対して何ら観察可能な効果を有さないことを示すグラフである。 ＮＳＣ ３１７８８１が時間依存性様式でＧＦＰ ｓｔｅｒｎｅ胞子を死滅させることを示すグラフである。 ＮＳＣ ３１７８８０、ＮＳＣ ３１７８８１、ＮＳＣ ３３０６８７、およびＮＳＣ ３６９７１８の構造式を示す。

Claims (28)

1. 少なくとも１つの細菌株の細菌の増殖阻害、増殖減少、増殖防止、又は破壊のための組成物の製造における、有効量の下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
   

   

   
   （式中、Ｙは、下記構造のいずれかを有し、
   

   

   
   

   

   
   式中、
   ｎは、１または２であり、
   Ｘ ^１ は、ＮＨまたはＮＲ ^８ であり、
   Ｘ ^２ は、ＣＲ ^７ であり、
   Ｘ ^３ およびＸ ^６ は、各々独立に、ＮまたはＣＲ ^７ であり、
   Ｘ ^４ およびＸ ^５ は、各々独立に、ＮＨ、Ｏ、またはＮＲ ^８ であり、
   Ｙが
   

   

   
   である場合、Ｌは
   

   

   
   で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアリールであり、
   Ｙが
   

   

   
   である場合、Ｌは、直接結合または
   

   

   
   で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ジアルケニル、トリアルケニル、またはアリールであり、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６ は、各々独立に、水素、アミノ、安定化カルボカチオンを有するアミン、カルボキシル、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフヒドリル、アルキルヒドロキシメートであり、
   Ｒ ^７ は、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはアルキルアミノカルボニルであり、
   Ｒ^８は、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルである。）
2. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４の少なくとも１つが、水素、アミジン、２−イミダゾリン、アミノ、グアニジン、メチル、アミノメチル−ヒドロキサミン、またはメチルアミン−グアニジンである、請求項１に記載の使用。
3. Ｒ^６が、水素、アミジン、ベンズアミジン、ベンズイミダゾリン、イミダゾリン、グアニジン、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾフラン−２−イル−イミダゾリン、ベンゾフラン−２−イル−アミジン、ベンゾフラン−２−イル−グアニジン、ベンゾチオフェン−２−イル−イミダゾリン、ベンゾチオフェン−２−イル−アミジン、ベンゼン−２−イル−アミジン、ベンゾフラン−２−イル−イミダゾール、またはベンゾフラン−２−イル−オキサゾールである、請求項１に記載の使用。
4. Ｘ^２が、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３、Ｃ−フェニル、Ｃ−アミノ、Ｃ−（２−インドール−６−イミダゾリン）、Ｃ−（２−インドール−６−アミジン）、Ｃ−（２−インドール−５−イミダゾリン）、またはＣ−（２−インドール−５−アミジン）である、請求項１に記載の使用。
5. Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５またはＸ^６の少なくとも１つが、ＮＨ、Ｏ、またはＣＨである、請求項１に記載の使用。
6. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ 、Ｒ^６、及びＲ^７のうち少なくとも１つが、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、または下記構造
   

   

   
   

   

   
   のいずれかである、請求項１に記載の使用。
7. Ｒ^６が、下記構造
   

   

   
   のいずれかである、請求項１に記載の使用。
8. Ｒ^７が、−Ｈ、−ＣＨ_３ 、または下記構造
   

   

   
   

   

   
   のいずれかである、請求項１に記載の使用。
9. Ｒ^８が、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２Ｃｌである、請求項１に記載の使用。
10. Ｙが
    

    

    
    であり且つＬが直接結合もしくは
    

    

    

    

    

    
    

    

    

    
    
    のいずれかであるか、または、
    Ｙが
    

    

    
    であり且つＬが
    

    

    
    
    である、請求項１に記載の使用。
11. 前記化合物が下記のうちいずれかの構造式を有する、請求項１に記載の使用。
    

    
12. Ｘ ^１ は、ＮＨであり、
    Ｘ ^２ は、ＣＨであり、
    Ｘ ^３ およびＸ ^６ は、各々独立に、ＣＨであり、
    Ｘ ^４ およびＸ ^５ は、各々独立に、ＮＨまたはＯであり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは
    

    

    
    で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、アリールであり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは、直接結合または
    

    

    
    であり、
    Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、およびＲ ^６ は、各々独立に、水素、または２−イミダゾリンである、請求項１に記載の使用。
13. 少なくとも１つの細菌株の細菌の増殖阻害、増殖減少、増殖防止、又は破壊のための医薬品の製造における、下記のうちいずれかの構造式を有する化合物の使用。
    

    
14. 前記化合物が、下記のうちいずれかの構造式を有する、請求項１に記載の使用。
    

    
15. 前記細菌株が、バチルス属、バークホルデリア属、エンテロバクター属、エシェリキア属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、マイコバクテリウム属、ナイセリア属、シュードモナス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エルシニア属、またはそれらの薬剤耐性株に属する、請求項１に記載の使用。
16. 前記細菌株が、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂ．ｂｒｅｖｉｓ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂ．ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂ．ｖｏｌｌｕｍ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｍａｌｌｅｉ、Ｍ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｏｕｓ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ、またはそれらの薬剤耐性株である、請求項１に記載の使用。
17. 前記細菌が２以上の細菌株のものである、請求項１に記載の使用。
18. 前記化合物が薬学的組成物の形態である、請求項１に記載の使用。
19. 被験対象における少なくとも１つの細菌株の細菌によって引き起こされる感染を治療、阻害または予防するための医薬品の製造における、治療上有効量の、下記構造式を有する少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
    

    

    
    （式中、Ｙは、下記構造のいずれかを有し、
    

    

    
    

    

    
    式中、
    ｎは、１または２であり、
    Ｘ ^１ は、ＮＨまたはＮＲ ^８ であり、
    Ｘ ^２ は、ＣＲ ^７ であり、
    Ｘ ^３ およびＸ ^６ は、各々独立に、ＮまたはＣＲ ^７ であり、
    Ｘ ^４ およびＸ ^５ は、各々独立に、ＮＨ、Ｏ、またはＮＲ ^８ であり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは
    

    

    
    で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアリールであり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは、直接結合または
    

    

    
    で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ジアルケニル、トリアルケニル、またはアリールであり、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６ は、各々独立に、水素、アミノ、安定化カルボカチオンを有するアミン、カルボキシル、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフヒドリル、アルキルヒドロキシメートであり、
    Ｒ ^７ は、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはアルキルアミノカルボニルであり、
    Ｒ^８は、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルである。）
20. Ｘ ^１ は、ＮＨであり、
    Ｘ ^２ は、ＣＨであり、
    Ｘ ^３ およびＸ ^６ は、各々独立に、ＣＨであり、
    Ｘ ^４ およびＸ ^５ は、各々独立に、ＮＨまたはＯであり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは
    

    

    
    で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、アリールであり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは、直接結合または
    

    

    
    であり、
    Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、およびＲ ^６ は、各々独立に、水素、または２−イミダゾリンである、請求項１９に記載の使用。
21. 被験対象における少なくとも１つの細菌株の細菌によって引き起こされる感染を治療、阻害または予防するための医薬品の製造における、治療上有効量の、下記のうちいずれかの構造式を有する少なくとも１つの化合物の使用。
    

    
22. 複数の細菌株の細菌の増殖阻害又は増殖減少のための医薬品の製造における、有効量の、下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
    

    

    
    （式中、Ｙは、下記構造のいずれかを有し、
    

    

    
    

    

    
    式中、
    ｎは、１または２であり、
    Ｘ ^１ は、ＮＨまたはＮＲ ^８ であり、
    Ｘ ^２ は、ＣＲ ^７ であり、
    Ｘ ^３ およびＸ ^６ は、各々独立に、ＮまたはＣＲ ^７ であり、
    Ｘ ^４ およびＸ ^５ は、各々独立に、ＮＨ、Ｏ、またはＮＲ ^８ であり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは
    

    

    
    で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
    Ｙが
    

    

    
    である場合、Ｌは、直接結合または
    

    

    
    で表されるリンカーであり、式中、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ジアルケニル、トリアルケニル、またはアリールであり、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６ は、各々独立に、水素、アミノ、安定化カルボカチオンを有するアミン、カルボキシル、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルフヒドリル、またはアルキルヒドロキシメートであり、
    Ｒ ^７ は、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはアルキルアミノカルボニルであり、
    Ｒ^８は、ＯＨ、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルである。）
23. Ｘ^２ がＣＨである、請求項１に記載の使用。
24. 前記有効量が、前記細菌の殺菌に有効な量である、請求項１に記載の使用。
25. 前記有効量が、前記細菌の殺菌に有効な量である、請求項１９に記載の使用。
26. 前記有効量が、前記細菌の殺菌に有効な量である、請求項２２に記載の使用。
27. 有効量の請求項１に示される構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、少なくとも１つの細菌株の細菌の増殖阻害、増殖減少、増殖防止、又は破壊のための組成物。
28. 治療上有効量の請求項１９に示される構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つ含む、被験対象における少なくとも１つの細菌株の細菌によって引き起こされる感染を治療、阻害または予防するための医薬品。

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