RU2629369C1 - Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью - Google Patents

Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2629369C1
RU2629369C1 RU2016139127A RU2016139127A RU2629369C1 RU 2629369 C1 RU2629369 C1 RU 2629369C1 RU 2016139127 A RU2016139127 A RU 2016139127A RU 2016139127 A RU2016139127 A RU 2016139127A RU 2629369 C1 RU2629369 C1 RU 2629369C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tuberculosis
unbranched
branched
hydrocarbons
benzyl
Prior art date
Application number
RU2016139127A
Other languages
English (en)
Inventor
Дереник Саркисович Хачатрян
Василий Николаевич Осипов
Роман Александрович Санду
Валерий Николаевич Даниленко
Антон Владимирович Колотаев
Ольга Анатольевна Жданович
Ольга Борисовна Беккер
Каринэ Рафаеловна Матевосян
Original Assignee
Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Государственный Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Государственный Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ" filed Critical Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Государственный Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ"
Priority to RU2016139127A priority Critical patent/RU2629369C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2629369C1 publication Critical patent/RU2629369C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым четвертичным аммонийным солям производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающих противотуберкулезной активностью, общей формулы I и формулы II:
Figure 00000024
Figure 00000025
где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-; R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6; R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, бензил; R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды; R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и непосредственно касается синтеза новых химических соединений - четвертичных аммонийных производных 4,5-замещенных 2-аминотиофен-3-карбоксилатов - потенциальных противотуберкулезных препаратов.
На протяжении многих десятилетий одним из важнейших направлений мировой медицины оставался поиск наиболее эффективных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью. Данная тематика остается актуальной и в настоящее время. Во всем мире, по некоторым оценкам, два миллиарда людей являются носителями латентного туберкулеза (World Health Organization Global Tuberculosis Report 2015. October 22, 2015 http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/). Поиск лекарств с конца 20-го века во многом был сосредоточен на мишень-ориентированных методах, которые имеют место и оправдывают себя и в случае борьбы с туберкулезом. Определение полной последовательности генома микобактерий туберкулеза H37Rv сыграло решающую роль в выявлении новых мишеней для воздействия новых противотуберкулезных препаратов. Идентификация белков привела исследователей к мишень-направленным подходам для скрининга соединений. Тем не менее, у этого подхода существует ряд основных ограничений. Концепция разработки антибактериальных препаратов (в том числе противотуберкулезных), основанная на биохимическом мишень-направленном отборе соединений, ингибирующих жизненно важные ферменты in vitro, оказалась относительно ограниченной применительно к М. tuberculosis. Подавляющее большинство отобранных таким способом соединений не оказывает действия на бактериальную клетку в силу разных причин, одной из которых является непроницаемость бактериальной клеточной стенки для этих соединений. К сегодняшнему дню идентифицирован ряд белковых мишеней для МТБ: например PknG, PanC, FtsZ, FadD32, DprE1, EthR, Pks13 и др.
В качестве противотуберкулезных средств с 1960 года используются такие препараты, как рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол и их различные комбинации. При лечении туберкулеза данными препаратами используют так называемый режим «краткосрочного курса химиотерапии». Бедаквилин, недавно одобренный FDA, относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.
Основным недостатком известных препаратов является их недостаточная эффективность, объясняемая возникновением множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у возбудителя туберкулеза к данным препаратам. Распространение частично и полностью устойчивых к лекарственным средствам штаммов (туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ)) приводит к необходимости разработки новых противотуберкулезных препаратов, которые могут быть одинаково эффективны против М. tuberculosis (МТБ).
Выявлено, что противотуберкулезной активностью обладает ряд химических соединений, содержащих тиофеновое ядро, которое присутствует в структуре большого числа природных и синтетических соединений с широким спектром фармакологических свойств, включая антитуберкулезную активность (A. Kleemann, J. Engel, В. Kutscher, D. Reichert, Pharmaceutical Substances. Syntheses, Patents, Applications, fourth ed., vols. 1-2, Thieme, 2001). Тиофеновый фрагмент, например, содержащий аналог витамина - тиамина (3-деазатиамин дифосфат), который рассматривается как селективный ингибитор микобактериального фермента 2-гидрокси-3-оксоадипатсинтазы (HOAS) (Zhao Н., de Carvalho L.P.S., Nathan C. A protecting group-free synthesis of deazathiamine: a step toward inhibitor design // Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20(22): 6472-6474), a производные тиофенкарбоксамидов рассматриваются как ингибиторы цитидин трифосфатсинтазы (Mori G., Chiarelli L.R., Esposito М. Thiophenecarboxamide Derivatives Activated by EthA Kill Mycobacterium tuberculosis by Inhibiting the CTP Synthetase PyrG. Chem Biol. 2015; 22(7):917-927).
Противотуберкулезной активностью обладают замещенные производные 2-аминотиофена. Они нашли широкое применение в комбинаторной и медицинской химии в основном как ингибиторы с низкой молекулярной массой (Huang Y.,
Figure 00000001
A. The Gewald multicomponent reaction. Mol. Divers. 2011, 15(1): 3-33). К этой группе соединений относится препарат АХ20017, обладающий противотуберкулезными свойствами, идентифицированный в качестве специфического ингибитора протеинкиназы G (PknG), ингибирование которой приводит к лизосомальной локализации и гибели микобактериальных клеток в инфицированных макрофагах (Walburger A., Koul A., Ferrari G. еt al. Protein kinase G from pathogenicmycobacteria promotes survival within macrophages. Science (2004), 304:1800-1804). Противотуберкулезными свойствами обладают также производные 2-амино-5-(4-(бензилокси)фенил)тиофен-3-карбоновой кислоты в отношении микромолярных МИК против МТБ, которые вместе с этим имеют низкую токсичность против клеток VERO (Lu X., Wan В., Franzblau S.G., You Q. Design, synthesis and anti-tubercular evaluation of new 2-acylated and 2-alkylated amino-5-(4-(benzyloxy)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid derivatives. Part 1. European J. Med. Chem. 46 (2011) 3551-3563). Другие производные 2-аминотиофена, а именно 2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты, выявлены как ингибиторы поликитидсинтазы (Pks13) - фермента, играющего важную роль в биосинтезе миколовых кислот в МТБ. Блокирование действия Pks13 нарушает синтез слоя миколовых кислот клеточной стенки бактерий (R. Wilson, P. Kumar, V. Parashar et al. Nat. Chem. Biol., 2013, 9, aminothiophenes against Mycobacterium tuberculosis. Org Biomol Chem. 2016; 14(25):6119-33).
Производные тиофенкарбоксамида TCA1 идентифицированы как ингибиторы DprE1, предотвращающие образование биопленок микобактерий, и показывающие активность против штамма дикого типа МТБ, активного штамма МТБ МЛУ-ТБ и латентного МЛУ-ТБ in vivo (Wang F., Sambandan D., Halder R. Identification of a small molecule with activity against drug-resistant and persistent tuberculosis, Proc. Natl. Acad. Sci. 110 (2013) E2510-E2517).
Высокой активностью обладают и два производных 2-ациламинотиофен-3-карбоксамида с высокой активностью (IC90 0,5 и 3.2 мкг/мл) и индексом селективности SI > 10 (Reynolds R.С., Ananthan S., Faaleolea Е. еt al. Tuberculosis, 92 (2012) 72-83), а также модифицированные 2-аминотиофен-3-карбоксамиды, показавшие активность против МТБ в микромолярном диапазоне (Nallangi R., Samala G., Sridevi J.P. et al. European J. Med. Chem. 76 (2014) 110-117) и производные 2-амимнотиофен-3-карбонитрилов подавляют рост МТБ и (MDR- МТБ) и являются ингибиторами антигена Ag85A (Scheich С., Puetter V., Schade М. Novel Small Molecule Inhibitors of MDR Mycobacterium tuberculosis by NMR Fragment Screening of Antigen 85C. J. Med. Chem. 2010, 53, 8362-8367).
Для лечения туберкулеза также применяются тетрагидробензотиофен-3-карбоновые кислоты и их производные, которые проявляют активность против МТБ, (US 2009018149, C07D 333/66, 2009); US 2009298842, A61K 31/38, 2009); US 2007275962, C07D 209/42, 2007)). Как известно, в состав большинства современных дезинфекционных и антисептических средств входят четвертичные аммонийные соединения (ЧАС). Они обладают широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий, грибов, липофильных вирусов. Из них наиболее известные и эффективные представители хлорид бензалкония, цетавлон и цетримид. Действие известных ЧАС на микобактерии ограничивается ингибированием их роста. Механизм высокой резистентности микобактерий связан с повышенным содержанием арабиногалактана, липидов и восков, придающих выраженную гидрофобность клеточной стенке (Broadley S.J., Jenkins Р.А., Furr J.R., Pussell A.D. J. Med. Microbiol. - 1995. - № 43. - P. 18-122). Вследствие этого гидрофильные молекулы дезинфектантов не способны проникать через клеточную стенку микобактерий в количествах, необходимых для достижения бактерицидного эффекта. Показано, что уровень активности ЧАС в отношении микобактерий может быть значительно увеличен путем изменений в составе формул и создания новых препаратов (Khunkitti W., Lloyd D., Furr J.R., Russell A.D. J. Appl. Microbiol. - 1996. - № 81. - P. 73-77).
С целью создания новых противотуберкулезных средств, активных в отношении штаммов МТБ (M. Tuberculosis), обладающих множественной лекарственной устойчивостью, предлагаются новые четвертичные аммонийные соли производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающие противотуберкулезной активностью, общей формулы I:
Figure 00000002
где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-;
R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6;
R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, бензил;
R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды;
R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7;
а также предлагаются Четвертичные аммонийные соли производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающие противотуберкулезной активностью, общей формулы II:
Figure 00000003
где R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6;
R2 представляет собой Н или алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды
R3 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, фенил;
R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды;
R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.
Предлагаемые соединения обладают противотуберкулезной активностью. К предлагаемым соединениям общей формулы I, например, относятся: 1-бензил-3-(2-(3-(метоксикарбонил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 1)
Figure 00000004
1-бензил-3-(2-(3-циано-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-гиклогепта[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 2)
Figure 00000005
1-бензил-3-(2-(3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-гиклогепта[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 3)
Figure 00000006
1-бензил-3-(2-(3-(метоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 4)
Figure 00000007
1-бензил-3-(2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 5)
Figure 00000008
1-бензил-3-(2-(6-метил-3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 6)
Figure 00000009
К предлагаемым соединениям общей формулы II, например, относятся: 1-бензил-3-(2-(3-(диметилкарбамоил)-3-(пропоксисарбонил)тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 7)
Figure 00000010
1-бензил-3-(2-(4,5-диметил-3-цианотиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 8)
Figure 00000011
1-бензил-3-(2-(3,5-бис(метоксикарбонил)-4-метилтиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 9)
Figure 00000012
1-бензил-3-(2-(5-фенил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 10)
Figure 00000013
1-бензил-3-(2-(5-метил-3-(циклогексилкарбамоил)-4-этилтиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 11)
Figure 00000014
1-бензил-3-(2-(4,5-диметил-3-(метоксикарбонил)тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 12)
Figure 00000015
Заявляемые производные 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот представляют собой четвертичные аммониевые соли и их получают взаимодействием соответствующих хлорацетамидов с N-бензилимидазолом в органическом растворителе при нагревании.
Figure 00000016
Исходные алкилхлориды получают ацилированием хлорацетилхлоридом производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, получаемых известным методом по реакции Гевальда из карбонилных соединений (алифатических альдегидов и кетонов), активированных нитрилов и серы в присутствии вторичного амина (Huang Y.,
Figure 00000001
A. The Gewald multicomponent reaction. Mol. Divers. 2011, 15(1): 3-33) согласно представленному ниже механизму реакции:
Figure 00000017
1-Бензил-1H-имидазол получают по известной методике (Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 8. Изд-во АН АрмССР, Ереван, 1969, стр. 20).
Данный способ получения относится ко всем заявляемым соединениям и описано ниже в конкретных примерах.
Определение антимикобактериальной активности четвертичных аммонийных солей производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот проводилось на культуре микобактерий М. smegmatis mc2 155 диско-диффузионным методом (по Keurby-Bauer).
Активность четвертичных аммонийных солей производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот в качестве потенциальных ингибиторов серин/треониновых протеинкиназ эукариотического типа (СТПК) микобактерий осуществлялась на культуре М. smegmatis APHVIII+ диско-диффузионным методом.
Ниже изобретение иллюстрируется примерами, которые не ограничивают объем притязаний в рамках заявленной формулы изобретения.
Пример 1
Получение 1-бензил-3-(2-(3-(метоксикарбонил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорида (Соединение 1).
Смесь 158 мг (1 ммоль) N-бензилимидазола и 287 мг (1.05 ммоль) 3-(метоксикарбонил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламино-2-оксоэтил-3-хлорида в 10 мл сухого диоксана перемешивают при слабом кипении в течение 8-16 часов (контроль протекания реакции по ТСХ), охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим гексаном, перекристаллизовывают из изопропанола и сушат в вакуумном шкафу при 10 мм рт.ст. Получают 320 мг белых кристаллов. Выход 74%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 12.26 (br. s, 1Н, NH), 9.31 (s, 1Н, HIm), 7.85 (s, 1Н, HIm), 7.78 (s, 1H, HIm), 7.43 (s, 5H, Ph), 5.51 (s, 2H, CH2N+), 5.39 (s, 2H, PhCH 2N), 2.58 (s, 2H, цикл-СН2), 2.50 (s, 4H, цикл-СН2 + DMSO), 1.75 (s, 5H, цикл-СН2).
Пример 2
1-Бензил-3-(2-(3-циано-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 2)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 82%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 12.15 (s, 1Н, NH), 9.28 (s, 1Н, HIm), 7.85 (t, J = 1.7, 1Н, HIm), 7.77 (t, J = 1.6, 1H, HIm), 7.47-7.38 (m, 5H, Ph), 5.51 (s, 2H, CH2N+), 5.37 (s, 2H, CH 2Ph), 2.68 (dd, J = 10.4, 5.7, 4H, ц-СН2), 1.81 (br. s, 2H, ц-СН2), 1.59 (br. s, 4H)
Пример 3
1-Бензил-3-(2-(3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 3)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 78%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.11 (s, 1Н, NH), 9.33 (s, 1Н, HIm), 7.86 (t, J = 1.7, 1H, HIm), 7.79 (t, J = 1.7, 1Н, HIm), 7.47-7.42 (m, 5Н, Ph), 5.51 (s, 2Н, CH2N+), 5.41 (s, 2H, CH 2Ph), 4.31 (q, J = 7.1, 2H, ОСН 2СН3), 2.97-2.88 (m, 2Н, ц-СН2), 2.74-2.64 (m, 2Н, ц-СН2), 1.80 (s, 2Н, ц-СН2), 1.64-1.47 (m, 4Н, ц-СН2), 1.32 (t, J = 7.1, 3Н, ОСН2СН 3).
Пример 4
1-Бензил-3-(2-(3-(метоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 4)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 80%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.25 (s, 1Н, NH), 9.37 (s, 1H, HIm), 7.87 (t, J = 1.6, 1H, HIm), 7.81 (t, J = 1.6, 1H, HIm), 7.50-7.37 (m, 5H, Ph), 5.52 (s, 2H, CH2N+), 5.48 (s, 2H, CH 2Ph), 3.83 (s, 3H, OCH3), 2.69 (s, 2H, цикл-СН2), 2.60 (s, 2H, цикл-СН2), 1.72 (s, 4H, цикл-СН2).
Пример 5
1-Бензил-3-(2-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 5)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 61%. Спектр 1H NMR (300 MHz, HMCO-d6) δ, м.д. (J/Гц): 12.26 (br. s, 1Н, NH), 9.31 (s, 1H, HIm), 7.85 (s, 1H, HIm), 7.78 (s, 1H, HIm), 7.43 (s, 5H, Ph), 5.51 (s, 2H, CH2N+), 5.39 (s, 2H, PhCH 2N), 2.58 (s, 2H, цикл-СН2), 2.50 (s, 4H, цикл-СН2 + DMSO), 1.75 (s, 5H, цикл-СН2).
Пример 6
1-Бензил-3-(2-(6-метил-3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 6)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 41%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.31 (s, 1Н, NH), 9.35 (s, 1Н, HIm), 7.87 (t, J = 1.7, 1Н, HIm), 7.80 (t, J = 1.7, 1H, HIm), 7.48-7.40 (m, 5H, Ph), 5.52 (s, 2H, CH2N+), 5.47 (s, 2H, PhCH 2), 4.30 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 2.88 (d, J = 16.9, 1H), 2.70 (dd, J = 16.4, 5.0, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 16.0, 9.5, 1H), 1.90-1.75 (m, J = 6.5, 2H), 1.32 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 1.02 (d, J = 6.4, 3Н, CHCH 3).
Пример 7
1-Бензил-3-(2-(3-(диметилкарбамоил)-3-(пропоксисарбонил)тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 7)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 65%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.50 (s, 1Н, NH), 9.36 (s, 1Н, HIm), 7.87 (t, J = 1.8, 1Н, HIm), 7.81 (t, J = 1.8, 1Н, HIm), 7.44 (s, 5Н, Ph), 5.52 (s, 2Н, CH2N+), 5.51 (s, 2Н, CH 2Ph), 4.27 (t, 2Н, J = 6.5, OCH 2CH2CH3), 2.94 (s, 6Н, N(CH3)2), 1.84-1.67 (m, 2H, OCH2CH 2CH3), 0.98 (t, J = 7.4, 3Н, ОСН2СН2СН 3).
Пример 8
1-Бензил-3-(2-(4,5-диметил-3-цианотиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 8)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 63%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 12.24 (s, 1Н, NH), 9.32 (s, 1H, HIm), 7.86 (s, 1H, HIm), 7.79 (s, 1H, HIm), 7.44 (s, 5H, Ph), 5.52 (s, 2H, CH2N+), 5.39 (s, 2H, PhCH 2N), 2.23 (s, 3H, α-CH3), 2.11 (s, 3H, β-CH3).
Пример 9
1-Бензил-3-(2-(3,5-бис(метоксикарбонил)-4-метилтиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 9)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 61%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.59 (s, 1Н, NH), 9.35 (s, 1Н, HIm), 7.88 (t, J = 1.8, 1Н, HIm), 7.81 (t, J = 1.7, 1Н, HIm), 7.47-7.41 (m, 5Н, Ph), 5.53 (br. s, 4H, PhCH 2, CH2N+), 3.89 (s, 3Н, OCH3), 3.78 (s, 3Н, ОСН3), 2.65 (s, 3Н, СН3).
Пример 10
1-Бензил-3-(2-(5-фенил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 10)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 42%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.37 (s, 1Н, NH), 9.38 (s, 1Н, HIm), 7.89 (t, J = 1.6, 1H, HIm), 7.83 (t, J = 1.6, 1H, HIm), 7.64 (d, J = 7.2, 2Н, HPh), 7.58 (s, 1Н), 7.48-7.46 (m, 1H, HTh), 7.46-7.43 (m, 5H, CH2 Ph), 7.40 (d, J = 7.8, 2H, HPh), 7.33 (d, J = 7.3, 1H, HPh), 5.54 (s, 2H, CH2N+), 5.53 (s, 2H, PhCH 2), 4.37 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 1.36 (t, J = 7.1, 3Н, ОСН2СН 3).
Пример 11
1-Бензил-3-(2-(5-метил-3-(циклогексилкарбамоил)-4-этилтиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 11)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 31%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 10.88 (s, 1Н, NH), 9.32 (s, 1H, HIm), 8.00 (d, J = 8.0, 1Н, NH), 7.85 (s, 1H, HIm), 7.76 (s, 1H, HIm), 7.41 (d, J = 11.2, 5H, Ph), 5.51 (s, 2H, CH2N+), 5.26 (s, 2H, PhCH 2N), 3.74 (s, 1H, ипсо-СННех), 2.59-2.51 (m, 2H, CH3CH 2), 2.23 (s, 3H, CH3), 1.86 (m, 2H, CH2(Hex)), 1.70 (m, 2H, CH2(Hex)), 1.58 (d, J = 11.7, 1H, CH2(Hex)), 1.26 (m, 4H, CH2(Hex)), 1.15 (m, 1H, CH2(Hex)), 0.97 (t, J = 7.4, 3H, CH 3CH2).
Пример 12
1-Бензил-3-(2-(4,5-диметил-3-(метоксикарбонил)тиофен-2-иламино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-3-иум хлорид (Соединение 11)
Получают аналогично Примеру 1 из соответствующего алкилхлорида. Выход 74%. Спектр 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д. (J/Гц): 11.22 (s, 1Н, NH), 9.38 (s, 1Н, HIm), 7.88 (s, 1Н, HIm), 7.81 (s, 1H, HIm), 7.44 (s, 5H, Ph), 5.52 (s, 2H, CH2N+), 5.47 (s, 2H, PhCH 2N), 3.85 (s, 3H, OCH3), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3).
Ниже описываются дополнительные исследования, подтверждающие противотуберкулезную активность новых соединений.
Антимикобактериальная активность соединений определялась в тест-системе М. smegmatis mc2 155.
Определение антимикобактериальной активности четвертичных аммонийных солей производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот проводилось на культуре микобактерий М. smegmatis mc2 155 диско-диффузионным методом (по Keurby-Bauer).
На первой стадии скрининга потенциальных противотуберкулезных средств используется K М. smegmatis - модельная тест-система (K.Е.А. Lougheed, S.A. Osborne, В. Saxty, et al. Effective inhibitors of the essential kinase PknB and their potential as anti-mycobacterial agents. Tuberculosis (Edinb). 2011 July; 91(4): 277-286; S.R.
Figure 00000018
, C. Ng, H. Anderson, J.D. Chao, X. Zheng, T. Pfeifer, Y. Av-Gay, M. Roberge, C.J. Thompson. Synergistic Drug Combinations for Tuberculosis Therapy Identified by a Novel High-Throughput Screen. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2011, p. 3861-3869 Vol. 55, No. 8; Bekker O.B., Sokolov D.N., Luzina O.A., Komarova N.I., Gatilov Y.V., Andreevskaya S.N., Smirnova T.G., Maslov D.A., Chernousova L.N., Salakhutdinov N.F., Danilenko V.N. Synthesis and activity of (+)-usnic acid and (-)-usnic acid derivatives containing 1,3-thiazole cycle against Mycobacterium tuberculosis // Med.l Chem. Research, 2015, Vol. 24, P. 2926-2938).
Методика тестирования заключается в определении величины зоны подавления роста штамма, засеянного газоном на агаризованной среде триптон-соевый агар (Himedia, India), вокруг бумажных дисков, содержащих вещество в различных концентрациях. Диаметр бумажного диска 6 мм.
Критерии отбора: концентрация потенциальных антимикобактериальных агентов 0,1-100 нмоль/диск, зона ингибирования роста веществом - более 6.5 мм. Результаты определения антимикобактериальной активности заявляемых соединений в тест-системе М smegmatis mc2 155. приведены в Таблице 1.
Активность потенциальных ингибиторов серин/треониновых протеинкиназ эукариотического типа (СТПК) микобактерий определялась в тест-системе М. smegmatis APHVIII+.
Четвертичные аммонийные соли производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, показавшие активность на культуре микобактерий Mycobacterim smegmatis mc2 155, были протестированы в качестве потенциальных ингибиторов серин/треониновых протеинкиназ эукариотического типа (СТПК) микобактерий на культуре М. smegmatis APHVIII+ диско-диффузионным методом (по Keurby-Bauer). Три соединения (1, 8, 9) проявили активность, как потенциальные ингибиторы микобактериальных СТПК (Таблица 2).
Применяемая в исследованиях Тест-система М. smegmatis APHVIII+ применяется для отбора потенциальных противотуберкулезных средств - ингибиторов микобактериальных протеинкиназ. Ключевым элементом тест-системы М. smegmatis APHVIII+ является фермент аминогликозид-3-фосфотрансфераза тип VIII (AphVIII) штамма Streptomyces rimosus АТСС 10970, обеспечивающий устойчивость актинобактерий к аминогликозидным антибиотикам. Важной особенностью APHVIII S. rimosus АТСС 10970 является зависимость активности фермента от уровня его фосфорилирования серин-треониновыми протеинкиназами (СТПК). (Елизаров С.М., Сергиенко О.В., Сизова И.А., Даниленко В.Н. Молекулярная биология, 2005. т. 39. №2. с. 1-19). Сравнительный анализ канамицинкиназной активности нефосфорилированной и фосфорилированной форм исходного и мутантных вариантов белка APHVIII показал, что фосфорилированная форма APHVIII в 6-7 активнее нефосфорилированной. (Елизаров С.М., Алексеева М.Г., Новиков Ф.Н., Чилов Г.Г., Маслов Д.А., Даниленко В.Н. Биохимия, 2012, том 77, вып. 11, с. 1504-1512). Культура М. smegmatis APHVIII+ включает в себя генетическую конструкцию: вектор, содержащий гены устойчивости к антибиотикам: канамицину - (APHVIII) под тетрациклиновым промотором и гигромицину - (Hg-phosphotransferase) под собственным промотором.
Критерии отбора: концентрация потенциальных антимикобактериальных агентов 0,1-100 нмоль/диск, диаметр зоны ингибирования роста веществом совместно с канамицином не менее чем на 1.0 мм больше, чем диаметр зоны ингибирования роста культуры канамицином.
По результатам определения антимикобактериальной активности четвертичных аммонийных солей производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот выявлено, что наиболее активным является соединение 1 (таблицы 1, 2).
Figure 00000019
Figure 00000020
Указанные соединения могут быть использованы в качестве веществ, активных в отношении возбудителя туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis.
Figure 00000021
Указанные соединения могут быть использованы в качестве веществ, активных в отношении возбудителя туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis.

Claims (14)

1. Четвертичные аммонийные соли производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающие противотуберкулезной активностью, общей формулы I:
Figure 00000022
где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-;
R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6;
R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, бензил;
R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды;
R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.
2. Четвертичные аммонийные соли производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающие противотуберкулезной активностью, общей формулы II:
Figure 00000023
где R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6;
R2 представляет собой H или алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды;
R3 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, фенил;
R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды;
R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.
RU2016139127A 2016-10-05 2016-10-05 Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью RU2629369C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016139127A RU2629369C1 (ru) 2016-10-05 2016-10-05 Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016139127A RU2629369C1 (ru) 2016-10-05 2016-10-05 Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2629369C1 true RU2629369C1 (ru) 2017-08-29

Family

ID=59797548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016139127A RU2629369C1 (ru) 2016-10-05 2016-10-05 Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2629369C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661151C1 (ru) * 2017-12-14 2018-07-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Селективные ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006067048A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis
RU2462466C1 (ru) * 2011-06-24 2012-09-27 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006067048A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis
RU2462466C1 (ru) * 2011-06-24 2012-09-27 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661151C1 (ru) * 2017-12-14 2018-07-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Селективные ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5390186B2 (ja) 広い抗菌スペクトルを有する抗菌性化合物
Pauk et al. New derivatives of salicylamides: Preparation and antimicrobial activity against various bacterial species
Villain-Guillot et al. Structure− activity relationships of phenyl-furanyl-rhodanines as inhibitors of RNA polymerase with antibacterial activity on biofilms
Venkannagari et al. Small-molecule chemical probe rescues cells from mono-ADP-ribosyltransferase ARTD10/PARP10-induced apoptosis and sensitizes cancer cells to DNA damage
Soukarieh et al. Hit identification of new potent PqsR antagonists as inhibitors of quorum sensing in planktonic and biofilm grown Pseudomonas aeruginosa
US20090137681A1 (en) Sirtuin Inhibiting Compounds
EP3004083A1 (en) Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
Salunke et al. Design and synthesis of novel anti-tuberculosis agents from the celecoxib pharmacophore
Masci et al. Switching on the activity of 1, 5-diaryl-pyrrole derivatives against drug-resistant ESKAPE bacteria: Structure-activity relationships and mode of action studies
El‐Gohary et al. Antimicrobial and antiquorum‐sensing studies. Part 3: synthesis and biological evaluation of new series of [1, 3, 4] thiadiazoles and fused [1, 3, 4] thiadiazoles
Krasavin et al. New nitrofurans amenable by isocyanide multicomponent chemistry are active against multidrug-resistant and poly-resistant Mycobacterium tuberculosis
Pan et al. Selective histone deacetylase inhibitors
van der Westhuyzen et al. Benzoheterocyclic oxime carbamates active against mycobacterium tuberculosis: Synthesis, structure–activity relationship, metabolism, and biology triaging
Jeong et al. A Detailed Study of Antibacterial 3‐Acyltetramic Acids and 3‐Acylpiperidine‐2, 4‐diones
Abd El-Aleam et al. Bacterial virulence factors: a target for heterocyclic compounds to combat bacterial resistance
Hkiri et al. Design, synthesis, antimicrobial evaluation, and molecular docking studies of novel symmetrical 2, 5‐difunctionalized 1, 3, 4‐oxadiazoles
Jansen et al. Stable pantothenamide bioisosteres: novel antibiotics for Gram-positive bacteria
Villa et al. Sub-lethal activity of small molecules from natural sources and their synthetic derivatives against biofilm forming nosocomial pathogens
Krishnasamy et al. Design, synthesis, and characterization of some hybridized pyrazolone pharmacophore analogs against Mycobacterium tuberculosis
RU2629369C1 (ru) Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью
Martin et al. Analogue synthesis reveals decoupling of antibiofilm and β‐lactam potentiation activities of a lead 2‐aminoimidazole adjuvant against Mycobacterium smegmatis
Smolobochkin et al. Acid‐Catalyzed Intramolecular Imination/Nucleophilic Trapping of 4‐Aminobutanal Derivatives: One‐Pot Access to 2‐(Pyrazolyl) pyrrolidines
Bonvicini et al. Targeting the bacterial membrane with a new polycyclic privileged structure: A powerful tool to face Staphylococcus aureus infections
AU2017245653A1 (en) Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of tuberculosis
Jeong et al. Equisetin, reutericyclin and streptolodygin as natural product lead structures for novel antibiotic libraries