CN101801189B - 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于通过给予治疗有效量的某些化合物来治疗病毒感染的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物及其药物组合物的方法。特别是，治疗和预防诸如由沙粒病毒科引起的病毒感染，诸如拉沙热、阿根廷出血热、波利维亚出血热和委内瑞拉出血热。

Description

用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年8月27日提交的美国临时申请60/935,691的优先权，该文献全文被并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及苯并咪唑衍生物和类似物的使用，以及包含它们的组合物，用于治疗或预防与沙粒病毒科有关的病毒病，诸如拉沙热，阿根廷出血热，波利维亚出血热和委内瑞拉出血热。
关于由联邦政府发起的研究或开发的声明
本文所述的研究部分地得到了美国政府(许可号R43AI056525和NIH SBIR许可R44AI056525)的基金的支持，从而美国政府可在本发明中享有一定的权力。
背景技术
病毒性出血热是一种以广泛性血管损伤和出血素质、发热和多器官病变为特征的严重疾病。许多不同的病毒可以引起这一综合征，所述病毒各自具有其自己的动物宿主、传播方式、致死率以及在人类中的临床结果。这些病毒分布于四个病毒科中，所述病毒科分别是沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)和黄病毒科(Flaviviridae)。这些病毒中有几种导致显著的发病率和死亡率并且可通过气雾传播而具有高传染性，促进对武器研制的关注(关于综述，参见3)。在1999，美国疾病控制和预防中心(Centersfor Disease Control and Prevention，CDC)对可能的生物恐怖剂进行了鉴定和分类，作为国会对提高恐怖主义反应能力的倡议的一部分(30)。线状病毒和沙粒病毒被分在A类，被定义为是对公众健康和安全具有最高的潜在影响、可能发生大规模传播、能够造成国内动乱和对于公众健康准备是最大的未被满足的需求的那些病原体。国家过敏及传染性疾病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)通过增加几种出血性布尼亚病毒和黄热病病毒而扩大了A类目录(27)。另外，美国生物防御工作小组(Working Group on CivilianBiodefense)描述了包括拉沙病毒在内的几种出血热病毒具有最大的被用作生物武器的危险和被建议为是对新的抗病毒药治疗的探求(3)。
对于出血热病毒的预防和治疗的选择权是有限的。除了用于黄热病的有效疫苗之外，没有被许可使用的疫苗或被FDA批准使用的抗病毒药。静脉内利巴韦林已经以一定的成功性被使用来治疗沙粒病毒和布尼亚病毒，尽管其使用具有显著的限制(见下文)。另外，最近有用于埃博拉病毒(19)和拉沙病毒(16)的有前景的疫苗的报道。尽管成功的疫苗可能是有效生物防御的关键部分，但是免疫性开始时间的通常延迟，可能的副作用，成本，以及与大规模平民接种以对抗低风险威胁剂有关的后勤保障，暗示了全面的生物防御包括单独的快速反应要素。因此，仍然迫切需要开发安全和有效的产品以抵御可能的生物攻击。
拉沙热病毒是沙粒病毒科的成员，该病毒科是包膜核糖核酸病毒科(4)。在啮齿类动物即天然宿主动物中的沙粒病毒感染通常是慢性的和无症状的。几种沙粒病毒可在人类中引起严重的出血热，所述沙粒病毒包括拉沙病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒和呼宁病毒。对人的传播可由直接接触被感染的啮齿类动物或它们的栖息地、通过气雾化的啮齿动物的分泌物或通过接触被传染的人的体液所引起。尽管沙粒病毒在全世界范围内被发现，但是大部分病毒地理性地定位于特定区域，反映了被牵涉的特定的啮齿动物宿主的范围。沙粒病毒科含有单一的属(沙粒病毒属)，其基于种系发生学和血清学检查被分为两个主要的谱系。拉沙热病毒是旧大陆沙粒病毒的成员；新大陆沙粒病毒可进一步被分成三个进化枝(A-C)，其中之一(进化枝B)含有几种病原性的A类出血热病毒。
拉沙热是西非的地方病，特别是在几内亚、利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚国家。人类感染据估计每年有100,000到500,000(25)。拉沙热的最初症状在接触后约10天显现并包括发热、咽喉痛、胸背痛、咳嗽、呕吐、腹泻、结膜炎、面部肿胀、蛋白尿和粘膜出血。由于症状的非特异性通常很难进行临床诊断。在致命性病例中，症状的继续发展导致休克开始发生。在就医患者中，死亡率是15-20％(23)，尽管对于一些爆发的致死率已被报告高于50％(14)。传染性病毒可以留在康复期患者的体液内历时几周(34)。一过性或永久性耳聋在幸存者中是常见的(10)并且似乎在轻度或无症状病例中与在严重病例中一样频繁(22)。拉沙热偶而进入欧洲(17)和美国，最近一次是在2004年(7)。由于啮齿动物宿主的性质，病毒在西非以外成为地方病的风险似乎较低。然而，世界旅行的增加和病毒改变的组合带来了病毒“突跃”进入新的生态系统的有限的可能性。例如，西尼罗河热病毒在1999年被引入纽约市区域并且目前是美国的地方病。
八十年代，在塞拉利昂进行的小型试验证实：在高风险患者中由拉沙热引起的死亡率可以通过用静脉内给予利巴韦林进行治疗得以降低，所述利巴韦林是一种表现出非特异性抗病毒活性的核苷类似物(24)。利巴韦林已显示在体外抑制拉沙病毒核糖核酸合成(18)。尽管利巴韦林的获得受到限制，但是在研究新药规程下可特许使用未认可的静脉内利巴韦林。其还以经口方式用于治疗丙型肝炎(与干扰素组合使用)，尽管很少知道经口给予利巴韦林对治疗拉沙热的效力。作为核苷类似物，利巴韦林可以干扰DNA和RNA复制，并且实际上已在几种动物中观察到致畸性和胚胎致死率。因此对于妊娠患者是禁用的(妊娠X类药物)。另外，其与剂量相关性溶血性贫血有关；尽管这种贫血是可逆的，但是在接受利巴韦林-干扰素治疗的丙型肝炎患者的约10％中发生与贫血有关的心脏和肺事件。静脉内利巴韦林是昂贵的，并且在紧急情况下每天静脉内给药至众多老百姓将是一项烦杂的过程。进一步的研究可最终支持经口干扰素(其单独或与其它抗病毒药组合使用)用于治疗拉沙热的应用是可能的。成功的抗病毒治疗通常涉及给予药物组合，诸如使用干扰素和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，和使用高效抗逆转录病毒治疗(HAART)(三种不同药物的混合物)来治疗AIDS。因为与病毒有关的高突变率和准种性质，使用作用于多个不同靶标的化合物可能比使用单一药物进行的治疗更成功。
沙粒病毒基因组由两个单链RNA片段构成，其各自编码反取向(称为双义)的两个基因。两个片段中较大的片段L RNA(7.2kb)编码L和Z蛋白。L蛋白是RNA依赖性RNA聚合酶，Z蛋白是小型锌结合环指蛋白，其参与病毒出芽(29)。S RNA(3.4kb)编码核蛋白(NP)和包膜糖蛋白前体(GPC)。
包膜糖蛋白被嵌入包围病毒核壳的脂双分子层。沙粒病毒糖蛋白的特征暗示了其可被分为I型包膜(15)，其由流感红细胞凝集素为代表并还在反向病毒、副粘病毒、冠状病毒和线状病毒中被发现(8)。I型包膜的功能是将病毒附着于特定的寄主细胞受体以及介导病毒膜与宿主膜的融合，从而在靶细胞内部淀积病毒基因组。包膜蛋白在整个内质网的膜内的共翻译转运由于N-末端信号肽得以促进，所述N-末端信号肽随后被信号肽酶除去。翻译后的蛋白水解进一步将包膜加工成N-末端亚单位(表示为沙粒病毒的GP1)，其含有结合决定簇的受体和C-末端跨膜亚单位(GP2)，其能够经历与膜融合有关的显著的构型重排。这两个亚单位仍然彼此结合并被装配成该杂二聚体的三聚体复合物，尽管沙粒病毒包膜糖蛋白已被报道为具有四聚体结构(5)。成熟的包膜糖蛋白在病毒出芽位点诸如质膜处积聚，从而被包埋在当病毒出芽时被病毒所获得的包膜内。
沙粒病毒糖蛋白的信号肽是相当特殊的(12)；长度为58个氨基酸，其比大部分信号肽都大(13)。另外，其保持与包膜和与成熟病毒粒子结合，并且似乎对随后的GP1-GP2过程是重要的(11)。这一过程对于包膜功能是必不可少的并且由细胞枯草杆菌酶SKI-1/S1P所介导(1，20，21)。包膜糖蛋白直接与宿主细胞受体相互作用以促进病毒进入靶细胞。旧大陆沙粒病毒的受体是α-营养不良聚糖(6)，其是营养不良蛋白糖蛋白复合物的主要组分。新大陆沙粒病毒似乎与该受体存在分歧，因为只有进化枝C病毒使用α-营养不良聚糖作为主要受体(32)。新大陆进化枝A和B的受体尚未被鉴定。
发明概述
本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐：
式I
其中B、D、E和G独立地为N或C-R’，条件是它们中的至少一个是N；
R’选自氢，被取代的或未被取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，硫基，烷基硫基，芳基硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基氨基，杂环烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，酰基氨基，芳基酰基氨基，杂芳基酰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，羧基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基，被取代的氨基甲酰基，卤素，氰基，异氰基和硝基；
R选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基和被取代的氨基甲酰基；
R1和R2选自下组：
(a)独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基和被取代的氨基甲酰基；
(b)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；
(c)R1或R2与它们所连接的碳原子、紧挨着该碳的氮、在该氮与E或D之间的碳以及当E或D是C-R’时与E或D的R’一起，形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；和
(d)R1或R2与它们所连接的碳原予以及Ar2的至少一些碳一起形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；和
Ar1和Ar2独立地为(未)被取代的芳基或杂芳基。
本发明还提供了治疗或预防病毒感染或与其有关的疾病的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐：
式I
其中B、D、E和G独立地为N或C-R’，条件是它们中的至少一个是N；
R’选自氢，被取代的或未被取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，硫基，烷基硫基，芳基硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基氨基，杂环烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，酰基氨基，芳基酰基氨基，杂芳基酰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，羧基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基，被取代的氨基甲酰基，卤素，氰基，异氰基和硝基；
R选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基和被取代的氨基甲酰基；
R1和R2选自下组：
(a)独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基和被取代的氨基甲酰基；
(b)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；
(c)R1或R2与它们所连接的碳原予、紧挨着该碳的氮、在该氮与E或D之间的碳以及当E或D是C-R’时与E或D的R’一起，形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；和
(d)R1或R2与它们所连接的碳原子以及Ar2的至少一些碳一起形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；和
Ar1和Ar2独立地为(未)被取代的芳基或杂芳基。
本发明的其它目的和优点从以下的说明书和权利要求书是显而易见的。
发明详述
本发明的化合物由式I表示：
式I
其中B、D、E和G独立地为N或C-R’，条件是它们中的至少一个是N；
R’选自氢，被取代的或未被取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，酰氧基，芳基酰氧基，杂芳基酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，硫基，烷基硫基，芳基硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基氨基，杂环烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，酰基氨基，芳基酰基氨基，杂芳基酰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，羧基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基，被取代的氨基甲酰基，卤素，氰基，异氰基和硝基；
R选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基和被取代的氨基甲酰基；
R1和R2选自下组：
(a)独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基，酰基，芳基酰基，杂芳基酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，羟基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，被取代的氨基磺酰基，烷氧基羰基，环烷基氧基羰基，芳基氧基羰基，氨基甲酰基和被取代的氨基甲酰基；
(b)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；
(c)R1或R2与它们所连接的碳原子、紧挨着该碳的氮、在该氮与E或D之间的碳以及当E或D是C-R’时与E或D的R’一起，形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；和
(d)R1或R2与它们所连接的碳原子以及Ar2的至少一些碳一起形成被取代的或未被取代的环，该环在环内任选地包含一个或多个杂原子；和
Ar1和Ar2独立地为(未)被取代的芳基或杂芳基。
优选地，R1、R2和R3各自是氢。还优选地，G是N且B、D和E各自是C-H。还优选地，Ar1和Ar2各自是被取代的杂芳基。
优选地，本发明的化合物选自[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺；[3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺；[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺；[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-(4-乙基-苄基)-胺；[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-(4-乙基-苄基)-胺；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-苯甲酰胺；2-二甲基氨基-N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺盐酸盐；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-琥珀酰胺酸；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-甲磺酰胺；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-苯磺酰胺；和[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺。
更优选地，式I的化合物是[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-(4-乙基-苄基)-胺或[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺。最优选地，式I的化合物是[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺。本发明的示例性的化合物如表1中所示。
表1-本发明的示例性的化合物
本发明的方法用于治疗或预防病毒感染或与其有关的疾病，包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上所述的式I的化合物。
优选地，哺乳动物是人类，并且病毒感染是沙粒病毒感染。更优选地，沙粒病毒选自拉沙病毒、呼宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV、LCMV样病毒诸如丹德农(Dandenong)病毒、塔卡里伯(Tacaribe)病毒和皮钦德(Pichinde)病毒。
优选地，病毒感染与选自以下的病况有关：拉沙热、阿根廷出血热、波利维亚出血热和委内瑞拉出血热。最优选地，病毒感染与拉沙热有关。
本发明的方法还可包括共同给予：a)其它抗病毒药诸如利巴韦林或西多福韦；b)疫苗；和/或c)干扰素或聚乙二醇化干扰素。
定义
根据该详细说明，应用以下的缩写和定义。必需注意的是，本文使用的单数形式包括复数形式，除非上下文清楚地表示不是这样。
本文讨论的公报仅仅被提供用于其公开。本文不承认对这些公报提前发生。另外，提供的公布日期可能与真实的公布日期不同，这可能需要单独进行证实。
当提供了数值范围时，很清楚，每个居中值被包含在内。这些较小范围的上限和下限可独立地被归入更小范围内，以所述范围内的任何被特别排除的端值为条件。当所述范围包括一个端点或两个端点时，排除了这些被包括的端值之一或二者的范围也被本发明所涵盖。还考虑了落入所述范围内的任何值。
除非另有定义，否则本文使用的所有的专业和科技术语具有本领域普通技术人员所常规理解的含义。与本文所述的方法和材料类似或等价的任何方法和材料还可用于实践或试验中。本文提及的所有的公报作为参考被并入本文，用于公开和描述与该公报有关的方法和/或材料。
“患者”或“受试者”意在包括任何哺乳动物。用于治疗目的的“哺乳动物”是指任何被分类为是哺乳动物的动物，包括但不限于人，包括大鼠、小鼠和豚鼠在内的实验动物，家畜和农畜，以及动物园、运动或玩赏动物，诸如狗、马、猫、牛等。
本文使用的术语“功效”是指具体治疗方案的有效性。可根据疾病过程响应药剂而发生的改变来测量功效
本文使用的术语“成功”在长期给药方案的背景中是指具体治疗方案的有效性。其包括功效性、毒性(例如制剂或剂量单位的副作用和患者耐受性)、患者依从性等之间的平衡。对于被认为是“成功”的长期给药方案而言，其必需在患者护理和效力的不同方面之间平衡，从而获得有利的患者预后。
本文使用的术语“治疗”等是指获得所需的药理学和生理学效果。就疾病、症状或其病况的预防或部分预防而言，所述效果可以是预防性的，和/或就疾病、病况、症状或归因于疾病的副作用的部分治愈或完全治愈而言，所述效果可以是治疗性的。本文使用的术语“治疗”涵盖了对哺乳动物诸如人类中的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可能倾向于患病但是还未被诊断为患病的受试者中发生，即，引起疾病的临床症状在可能倾向于患病但是尚未经历或显示疾病症状的受试者中的发展；(b)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症状的发展；和(c)缓解疾病，即引起疾病和/或其症状或病况的消退。涵盖了治疗罹患与病理性炎症有关的疾病的患者。还涵盖了在长时段内预防、抑制或减轻由病理性炎症引起的副作用和/或在长时段内预防、抑制或减轻对生物系统中存在的不恰当的炎症的生理性应答引起的副作用。
本文使用的“酰基”是指基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，被取代的烷基-C(O)-，烯基-C(O)-，被取代的烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，被取代的炔基-C(O)-，-环烷基C(O)-，被取代的环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，被取代的芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，被取代的杂芳基-C(O)，杂环-C(O)-和被取代的杂环-C(O)-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“烷基氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环和其中每个R与氮原子一起连接形成杂环或被取代的杂环，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“烯基”是指优选含2-10个碳原子、更优选含2-6个碳原子并具有至少1个、优选1-2个烯键不饱和度的烯基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
“烷基”是指含1-10个碳原子或1-6个碳原子的直链或支链的烷基。该术语的例子为诸如甲基，叔丁基，正庚基，辛基等。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6-14碳原子的不饱和的芳族碳环基团，所述稠环可为芳族的或不为芳族的(例如，2-苯并恶唑啉酮，2H-1，4-苯并恶嗪-3(4H)-酮等)，条件是连接点通过芳环原子来进行。
“被取代的芳基”是指被1-3个选自以下的取代基取代的芳基：羟基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，被取代的烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，被取代的芳基，芳基氧基，被取代的芳基氧基，环烷氧基，被取代的环烷氧基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-被取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-被取代的环烷基，羧基芳基，羧基-被取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-被取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-被取代的杂环，羧基酰胺基，氰基，硫醇，硫烷基，被取代的硫烷基，硫芳基，被取代的硫芳基，硫杂芳基，被取代的硫杂芳基，硫环烷基，被取代的硫环烷基，硫杂环，被取代的硫杂环，环烷基，被取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤基，硝基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，环烷氧基，被取代的环烷氧基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-被取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-被取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-被取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-被取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-被取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-被取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-被取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-被取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-被取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-被取代的杂环，其中R是氢或烷基的-OS(O)2-NRR，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-被取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-被取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-被取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-被取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-被取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-被取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-被取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-被取代的杂环，其中R是氢或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一(被取代的烷基)氨基和二(被取代的烷基)氨基，一芳基氨基和二芳基氨基，一(被取代的芳基)氨基和二(被取代的芳基)氨基，一杂芳基氨基和二杂芳基氨基，一(被取代的杂芳基)氨基和二(被取代的杂芳基)氨基，一杂环氨基和二杂环氨基，一(被取代的杂环)氨基和二(被取代的杂环)氨基，具有不同的独立地选自以下的取代基的被不对称二取代的胺：烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，以及在被取代的芳基上的被常规的保护基团诸如Boc、Cbz、甲酰基等阻断或者被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代的氨基。
“环烷基”是指含3-8个碳原子并具有单一环状环的环烷基，包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环烯基等等。从该定义被排除的基团是多环烷基，诸如金刚烷基等等
“卤基”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“杂芳基”是指在环内含2-10个碳原子和含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子或其氧化物的芳族碳环基团。这些杂芳基可具有单一环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中稠环中的一个或多个环可为芳族的或不为芳族的，条件是连结点通过芳环原子完成。另外，杂芳基的杂原子可被氧化，即，形成吡啶氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等。另外，环的碳原子可被氧代(＝O)取代。术语“在杂芳基环中具有两个氮原子的杂芳基”是指在杂芳基环中含有两个、并且只含有两个氮原子并且任选地在杂芳基环中包含1或2个其它杂原子诸如氧或硫的杂芳基。
“被取代的杂芳基”是指被1-3个选自以下的取代基取代的杂芳基：羟基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，被取代的烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，被取代的芳基，芳基氧基，被取代的芳基氧基，环烷氧基，被取代的环烷氧基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基-被取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-被取代的环烷基，羧基芳基，羧基-被取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-被取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-被取代的杂环，羧基酰胺基，氰基，硫醇，硫烷基，被取代的硫烷基，硫芳基，被取代的硫芳基，硫杂芳基，被取代的硫杂芳基，硫环烷基，被取代的硫环烷基，硫杂环，被取代的硫杂环，环烷基，被取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤基，硝基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，环烷氧基，被取代的环烷氧基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-被取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-被取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-被取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-被取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-被取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-被取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-被取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-被取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-被取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-被取代的杂环，其中R是氢或烷基的-OSO2-NRR，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-被取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-被取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-被取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-被取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-被取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-被取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-被取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-被取代的杂环，其中R是氢或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一(被取代的烷基)氨基和二(被取代的烷基)氨基，一芳基氨基和二芳基氨基，一(被取代的芳基)氨基和二(被取代的芳基)氨基，一杂芳基氨基和二杂芳基氨基，一(被取代的杂芳基)氨基和二(被取代的杂芳基)氨基，一杂环氨基和二杂环氨基，一(被取代的杂环)氨基和二(被取代的杂环)氨基，具有不同的独立地选自以下的取代基的被不对称二取代的胺：烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，以及在被取代的芳基上的被常规的保护基团诸如Boc、Cbz、甲酰基等阻断或者被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代的氨基。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“任选被取代”是指所述基团可未被取代或所述基团可被取代。
“药学可接受的载体”是指可用于制备药物组合物或制剂的载体，其一般是安全的、无毒的，并且不是生物学不可接受的或在其它方面不可接受的，并且包括适于兽用以及人用药物应用的载体。
”药学可接受的阳离子”是指药学可接受的盐的阳离子。
“药学可接受的盐”是指保持化合物的生物有效性并且不是生物学不可接受的或在其它方面不可接受的性质的盐。药学可接受的盐是指化合物的药学可接受的盐，该盐得自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子，并且包括，例如，钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等等；并且当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等。
药学可接受的碱加成盐可从无机碱和有机碱制备。得自无机碱的盐包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙和镁的盐。得自有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，被取代的烷基胺，二(被取代的烷基)胺，三(被取代的烷基)胺，烯基胺，二烯基胺，三烯基胺，被取代的烯基胺，二(被取代的烯基)胺，三(被取代的烯基)胺，环烷基胺，二(环烷基)胺，三(环烷基)胺，被取代的环烷基胺，二(被取代的环烷基)胺，三(被取代的环烷基)胺，环烯基胺，二(环烯基)胺，三(环烯基)胺，被取代的环烯基胺，二(被取代的环烯基)胺，三(被取代的环烯基)胺，芳基胺，二芳基胺，三芳基胺，杂芳基胺，二杂芳基胺，三杂芳基胺，杂环胺，二杂环胺，三胺，混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的并选自：烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基的氮一起形成杂环或杂芳基的胺。
合适的胺的实例包括，例如，异丙胺，三甲胺，二乙胺，三(异丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，氨丁三醇，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡萄糖胺，N-烷基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，吗啉，N-乙基哌啶等。还可理解，其它的羧酸衍生物是可用的，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺，低级烷基甲酰胺，二烷基甲酰胺等。
药学可接受的酸加成盐可从无机酸和有机酸制备。得自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。得自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
化合物可作为前体药物被使用。前体药物是指在当这种前体药物被给予到哺乳动物受试者时在体内释放活性母体药物的任何化合物。前体药物通过改变所存在的官能团被制备，改变方式为该改变基团可在体内裂解以释放母体化合物。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基与任何在体内可裂解以分别再生成游离的羟基、氨基或巯基的基团结合的化合物。前体药物的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基-羰基)等。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即，引起疾病的临床症状在可暴露于或倾向于患病但是尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中不发展，
(2)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当化合物被给予到哺乳动物用于治疗疾病时，该化合物的足够实现疾病的治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病、其严重程度和年龄、体重等的不同而异。
化合物的合成
化合物可容易地借助于几种不同的合成途径，采用相对于化合物制备的容易性、商业可获得的起始材料等进行选择的具体的反应路线来制备。
化合物可使用以下的一般方法和过程从容易获得的起始材料制备。可理解的是，除非另有说明，当给出工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，还可使用其它的工艺条件。最佳的反应条件可随着所用的具体反应物或溶剂而改变，但是这些条件可由本领域技术人员通过常规的优化过程进行确定。
另外，如本领域技术人员所理解的，常规的保护基对于防止某些官能团经历不希望的反应是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于特定官能团的保护和脱保护的适合的条件是本领域公知的。例如，为数众多的保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts的Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991，以及其中所引用的参考文献。
另外，化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，这种化合物可作为纯的立体异构体即作为单独的对映体或非对映体、或作为立体异构体富集的混合物被制备或分离。除非另有说明，所有这些立体异构体(和富集的混合物)都被包括在内。可使用例如本领域公知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱法、手性拆分试剂等来分离这种化合物的外消旋混合物。
除非另有说明，如果产品含有手性中心，则其是R、S对映体的混合物。然而，当需要手性产品时，可借助于将对映体从R、S混合物中分离以提供一种或另一种立体异构体的纯化技术来获得手性产品。这些技术是本领域已知的。
化合物可作为在体内被转化(例如，水解、代谢等)成上述化合物的前体药物形式被提供。
化合物的药物制剂
通常，化合物通过这些化合物的任何可接受的给药方式以治疗有效量被给予。化合物可通过多种途径被给予，所述途径包括但不限于，经口，非肠道(例如皮下，硬膜下，静脉内，肌肉内，鞘内，腹膜内，脑内，动脉内，或病灶内给药途径)，局部，鼻内，局部化(例如，手术施用或手术栓剂)，经直肠和经肺(例如气雾剂，吸入或粉末)。因此，这些化合物作为可注射和经口给药组合物都是有效的。化合物可通过输注或通过快速浓注被连续给药。
化合物(即，活性成分)的实际量，根据许多因素的不同而异，所述因素为诸如疾病(即，待治疗的病况或疾病)的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，所用化合物的功效，给药途径和形式，以及其它因素。
这些化合物的毒性和治疗效力可通过标准的药物过程在细胞培养或实验动物中来确定，例如，用于确定LD50(导致群体的50％致命的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。在毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数并且其可用比率LD50/ED50表示。
从细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于制定在人类中所用的剂量范围。这些化合物的剂量处在包括只有很少毒性或没有毒性的ED50的循环浓度的范围内。该剂量可根据所用剂型以及所用给药途径的不同而在该范围内变化。对于使用的任何化合物而言，可最初从细胞培养试验估计治疗有效剂量。剂量可在动物模型中制定以实现循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养试验中所确定的IC50(即，供试化合物实现症状的半数最大抑制的浓度)。这些信息可用于更精确地确定在人类中可用的剂量。可通过例如高效液相色谱法测量血浆中的水平。
被给予到患者的药物组合物的量将随着正被给予的物质、给药目的诸如预防或治疗目的、患者的状态和给药方法等等而改变。在治疗应用中，组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病症状及其并发症的量被给予到已患病的患者。足够实现这一目的的量被定义为“治疗有效剂量”。有效用于这一应用的量根据正被治疗的疾病条件而定以及通过随诊临床医师根据诸如炎症的严重程度、患者的年龄、体重和一般条件等因素来判断。
被给予到患者的组合物为上文所述的24种药物组合物形式。这些组合物可通过传统的灭菌技术进行灭菌或者可进行无菌过滤。得到的水性溶液可被包装，按照包装时的样子被使用，或者被冻干，在给药前将冻干制剂与无菌的水性载体合并。可理解，使用一些上文所述的赋形剂、载体或稳定剂可形成药用盐。
活性化合物在宽的剂量范围内是有效的并且一般以药学有效量或治疗有效量被给予。化合物的治疗剂量将根据，例如，实施治疗的具体应用，化合物的给药方式，患者的健康和状况，以及开处方医师的判断而定。例如，对于静脉内给药，剂量范围典型地为约0.5毫克到约100毫克/千克体重。有效剂量可从得自体外或动物模型试验体系的剂量反应曲线外推得到。典型地，临床医师将给予化合物直到达到实现所需效果的剂量为止。
当作为药物被使用时，化合物通常以药物组合物的形式被给予。药物组合物包含上述的一种或多种化合物作为活性成分以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。所用的赋形剂通常是适合对人类受试者或其它哺乳动物给药的赋形剂。在制备组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或被包封在载体内，所述载体可以为胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其用于活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为以下形式：片剂，丸剂，粉剂，菱形剂，小袋，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，乳剂，溶液剂，糖浆剂，气雾剂(作为固体或在液体介质中)，包含例如最多10重量％的活性化合物的膏剂，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射液，和无菌包装粉剂。
在制备制剂中，在与其它成分合并之前可能必需研磨活性化合物以提供适当的粒度。如果活性化合物实质上是不溶的，其通常被研磨到小于200目的粒度。如果活性化合物实质上可溶于水，则通常通过研磨来调整粒度从而提供在制剂中的实质上均匀的分布，例如约40目。
适当的赋形剂的一些实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂诸如甲基羟基苯甲酸酯和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和芳香剂。本发明的组合物可通过本领域已知的过程进行配制，从而在对患者给药后提供活性成分的迅速的、持续的或延迟的释放。
活性化合物在药物组合物及其单位剂量形式中的量可根据具体应用、引入方式、特定化合物的功效以及所需浓度而得以广泛地改变或调节。术语“单位剂量形式”是指适合用作人类受试者和其它哺乳动物的整体式剂量的物理离散的单位，每个单位包含经过计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性物质以及适当的药物赋形剂。
化合物可在适当的惰性载体诸如无菌的生理盐溶液中被配制用于非肠道给药。被给予的剂量将由给药途径来确定。
通过静脉内制剂进行治疗剂给药是制药工业所公知的。静脉内制剂除了是其中治疗剂是可溶的组合物之外还具有某些性质。例如，该制剂将促进活性成分的总体稳定性，并且，制剂的制造应当是成本节约的。所有这些因素最终将决定静脉内制剂的总体成功性和有用性。
可被包含在药物制剂和化合物中的其它的辅助添加剂如下：溶剂：乙醇，甘油，丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)，柠檬酸；抗微生物防腐剂：苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯；缓冲剂：柠檬酸/柠檬酸钠，酒石酸氢钾，酒石酸氢钠，乙酸/乙酸钠，马来酸/马来酸钠，邻苯二甲酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，磷酸/磷酸二氢钠；和张力调节剂：氯化钠，甘露醇，葡萄糖。
缓冲液的存在是保持水性pH在约4到约8的范围内所必需的。缓冲系统一般是弱酸及其可溶盐的混合物，例如柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的单阳离子盐或二阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，和磷酸/磷酸氢二钠。
缓冲系统的用量根据(1)所需的pH；和(2)药物的量而定。通常，缓冲剂的用量能够保持制剂的pH在4-8的范围内。通常，使用1∶1到10∶1的缓冲剂(其中缓冲剂的摩尔数被认为是缓冲剂成分例如柠檬酸钠和柠檬酸的合并的摩尔数)与药物的摩尔比。
有用的缓冲剂是5到50mg/毫升的柠檬酸钠和1到15mg/毫升的柠檬酸的柠檬酸钠/柠檬酸，足够保持组合物的水性pH为4-6。
缓冲剂还可存在以通过与溶解的金属离子例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶性金属络合物来防止药物沉淀，所述金属离子可从玻璃容器或橡皮塞中浸出或存在于普通的自来水中。缓冲剂可充当药物的竞争性络合剂并生成可溶性金属络合物，导致存在不受欢迎的微粒。
另外，可能需要存在试剂例如以约1-8毫克/毫升的量存在的氯化钠调节张力到与人血相同的值，从而避免当静脉内制剂被给予时发生红细胞的溶胀或收缩，导致不受欢迎的副作用诸如恶心或腹泻以及可能的有关的血液病。通常，制剂的张力与人血的张力匹配，处在282到288mOsm/kg的范围内，通常是285mOsm，其等于与0.9％氯化钠溶液相当的渗透压力。
静脉内制剂可通过直接静脉注射、静脉内浓注被给予，或者可通过加入适当的输注溶液诸如0.9％氯化钠注射液或其它适合的输注溶液进行输注给药。
该组合物优选以单位剂量形式进行配制，每个剂量包含约5到约100毫克、更通常约10到约30毫克的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合用作人类受试者和其它哺乳动物的整体式剂量的物理离散的单位，每个单位包含经过计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性物质以及适当的药物赋形剂。
活性化合物在宽的剂量范围内是有效的并且一般以药学有效量或治疗有效量被给予。然而，可理解的是，化合物实际被给予的量将由医师根据相关环境而定，所述相关环境包括待治疗的病况，所选的给药途径，给予的真正化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重程度等等。
为了制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成固体预制剂组合物，其包含本发明化合物的均匀混合物。当这些预制剂组合物是指出是均匀的时候，其是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而使得该组合物可被容易地再分成有效性相同的单位剂量形式诸如片剂、丸剂和胶囊。该固体预制剂然后被再分成上述类型的、包含例如0.1到约2000毫克的活性成分的单位剂量形式。
片剂或丸剂可被包衣或以其它方式进行配合，从而提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者上的包衣形式。两个组分可被肠溶层分开，所述肠溶层用于抵御在胃内的崩解并使得内部组分以完好形式进入十二指肠或发生延迟释放。可使用多种材料用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括多种聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
其中可并入新型组合物用于经口或注射给药的液体形式包括水性溶液，经适当调味的糖浆剂，水性或油性悬浮剂，和含有可食用油诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的悬浮剂，和粉剂。液体或固体组合物可包含上文所述的适当的药学可接受的赋形剂。在药学可接受的溶剂中的组合物可使用惰性气体形成气雾。气雾化溶液可直接从气雾装置被呼吸或者气雾装置可连接到面罩管路或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮剂或粉末组合物可从以适当方式递送该制剂的装置被给予。
化合物可以持续释放形式给予。持续释放制剂的适当实例包括包含化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质是成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，如Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12：98-105(1982)所述的聚甲基丙烯酸-2-羟乙基酯，或聚乙烯醇)，聚交酯(U.S.专利No.3,773,919)，L-谷氨酸和γL-谷氨酸乙酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547-556，1983)，不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，出处同上)，可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，诸如LUPRON DEPOTTM(即，由乳酸-羟基乙酸共聚物和乙酸亮内瑞林组成的可注射的微球体)，和聚-D-(-)-3-羟丁酸(EP 133,988)。
化合物可以以持续释放形式被给予，例如，以储库型注射剂，植入制剂，或渗透泵形式被给予，其可以使活性成分持续释放的方式进行配制。持续释放制剂的植入是本领域中公知的。植入剂可用生物可降解或生物不可降解的聚合物进行配制成，包括但不限于，微球体，厚片(slabs)。例如，乳酸和/或羟基乙酸的聚合物形成可被宿主充分耐受的易侵蚀的聚合物。
还可使用透皮递送装置(“贴剂”)。可使用这种透皮贴剂来以受控的量提供化合物的连续或非连续的输注。用于药剂递送的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的。例如，参见，1991年6月11日被授权的U.S.专利No.5,023,252，其作为参考被并入本文。这种贴剂可被构建用于药剂的连续的、脉冲式的或一经要求立即释放。
当希望或必需将药物组合物引入到脑中时可使用直接或间接的布置技术。直接布置技术通常牵涉将药物递送导管放置到宿主的脑室系统内以绕过血脑屏障。用于将生物因子转运到身体特定解剖区域的一个这种可移植的递送系统在美国专利5,011,472中描述，其作为参考被并入本文。
间接布置技术通常牵涉将组合物进行配制以通过将亲水性药物转化成脂溶性药物而进行药物潜效化处理。潜伏化作用一般通过将药物上存在的羟基、羰基、硫酸基和伯胺基阻断得以实现从而使药物具有更大的脂溶性并且可经受住跨血脑屏障的转运的考验。或者，亲水性药物的递送可通过动脉内输注高渗溶液得以增强，所述高渗溶液可以瞬时开放血脑屏障。
为了增强血清半衰期，化合物可被包封，被引入到脂质体内腔中，被制成胶体，或者可使用其它的常规技术来提供化合物的延长的血清半衰期。可获得多种方法用于制备脂质体，例如如Szoka等人的美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述的，其每篇文献作为参考被并入本文。
药物组合物适用于多种药物递送系统中。可用于本发明的适当的制剂参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)。
提供的化合物和药物组合物在治疗和预防病毒感染和相关疾病中显示了生物活性，并因此在治疗包括人类在内的哺乳动物中的病毒感染和相关疾病诸如出血热病毒中具有实用性。
出血热病毒(HFV)是核糖核酸病毒，其引起多种具有类似的临床特征的疾病综合征。作为潜在的生物武器感兴趣的HFV包括但不限于：沙粒病毒(呼宁病毒，马丘波病毒，瓜纳瑞托病毒，萨比亚病毒和拉沙病毒)，丝状病毒(埃博拉病毒和马伯格氏病毒)，黄病毒(黄热病病毒，鄂木斯克出血热病毒和贾萨努尔森林热病毒)和布尼亚病毒(里夫谷熟和克里米亚-刚果出血热)。天然的沙粒病毒和可能的工程化沙粒病毒被归入美国疾病控制和防御中心所列举的A类病原体中，是具有最大的大量伤亡可能性的那些试剂。
风险因素包括：到非洲或亚洲旅行，动物尸体的处理，接触被感染的动物或人，和/或节肢动物叮咬。沙粒病毒在直接接触被感染的血液和/或体分泌物后具有高度的传染性。人通常通过接触被感染的啮齿类、被感染节肢动物叮咬，直接接触动物尸体，吸入传染性啮齿动物的排泄物和/或摄入被啮齿动物排泄物污染的食物而被感染。塔卡里伯病毒已经与蝙蝠有关。出血热的空气传播是另一种方式。人-人接触还可在一些病例中发生。
所有出血热表现出类似的临床症状。然而，临床表现通常是非特异性和可变的。潜伏期是约7-14天。发病的开始逐渐伴有发热和不适，呼吸急促，相对心搏徐缓，低血压，循环性休克，结膜感染，咽炎，淋巴结病，脑炎，肌痛，背痛，头痛和眩晕，以及皮肤的感觉过敏。一些被感染的患者可能发展出血表现形式。
在专业实验室中的诊断方法包括通过抗原-捕获酶联免疫吸附测定(ELISA)检测抗原，通过抗体-捕获酶联免疫吸附测定检测IgM抗体，逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)和病毒分离。抗原探测(通过酶联免疫吸附测定)和逆转录酶聚合酶链式反应在紧急临床环境中是最有用的诊断技术。病毒分离具有有限的意义，因为其要求生物安全级别为4(BSL-4)的实验室。
在以下的实施例中，如果缩写未在上文被定义，则其具有公认的含义。另外，所有的温度为℃(除非另有说明)。使用以下的方法用于制备如下所述的化合物。
实施例1-一般合成过程
步骤1：向二硝基氟化物(2mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入碳酸铯(780mg，2.4mmol)和苯胺(H2N-Ar1，2mmol)。将混合物加热到48℃过夜。将反应冷却到室温并过滤通过预填充的5g的二氧化硅短柱并用EtOAc(～15ml)洗涤。真空除去溶剂并直接使用粗材料而无需纯化。
步骤2：向得自步骤1的粗起始材料在EtOAc中的溶液中加入一铲10％Pd/C(～50mg)。将小瓶密封，用氩气吹扫，然后置于H2气球下。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并用EtOAc洗脱。真空除去溶剂并直接使用粗材料而无需纯化。
步骤3：将得自步骤2的粗材料悬浮在4N HCl(2ml)和甲酸(0.5ml)中。将混合物加热到100℃历时1.5小时。将反应冷却到室温并加入5N NaOH以调节pH到～13。将混合物用DCM(3×5ml)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到粗产物，其直接使用而无需纯化。
步骤4：向得自步骤3的粗起始材料在DCM(3ml)中的溶液中加入醛(Ar2-CHO，2mmol)和Na(OAc)3BH(630mg，3mmol)。将反应在室温下搅拌1.5小时(通过TLC监控反应完成)。将粗反应混合物过滤并装载到40g的RediSep硅胶短柱上并用EtOAc在己烷中梯度洗脱，得到最终产物。通过LC-MS和1H NMR进行鉴定并通过HPLC证实纯度。
实施例2-制剂1
制备了含有以下成分的硬明胶胶囊：
将上述的成分混合并以340mg的量填充在硬明胶胶囊中。
实施例3-制剂2
使用以下成分制备了片剂。
将组分掺混并压缩成片，每片重240mg。
实施例4-制剂3
制备了含有以下组分的干粉吸入剂：
将活性混合物与乳糖混合并将混合物加入到干粉吸入器中。
实施例5-制剂4
如下制备了片剂，每片含有30mg的活性成分：
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。将聚乙烯-吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，然后使其通过16目美国筛。将如此得到的颗粒在50℃-60℃干燥并通过16目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过30目美国筛，然后将其加入到颗粒中，然后混合并在压片机上压缩，得到片剂，每片重150mg。
实施例6-制剂5
如下制备了胶囊，每粒含有40mg的药物：
将活性成分、纤维素、淀粉、硬脂酸镁掺混，通过20目美国筛，并以150mg的量填充进硬明胶胶囊中。
实施例7-制剂6
如下制备了栓剂，每剂含25mg的活性成分：
使活性成分通过60目美国筛并将其悬浮在已熔融的饱和脂肪酸甘油酯中(如果必需使用最小的加热)。然后将混合物倾入到公称容量为2.0g的栓剂模具中并冷却。
实施例8-制剂7
如下制备了悬浮液，每份含50mg的药物/5.0ml剂量。
将药物、蔗糖和黄原胶掺混，通过10目美国筛，然后与已制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以获得所需体积。
实施例9-制剂8
如下制备了硬明胶胶囊，每粒含15mg的活性成分：
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过20目美国筛，并以560mg的量填充进硬明胶胶囊中。
实施例10-制剂9
可如下制备静脉内制剂：
一般将治疗性化合物组合物置于具有无菌入口的容器中，例如静脉内溶液袋或小瓶中，其具有可被皮下注射针或类似的锐利工具刺穿的塞子。
实施例11-制剂10
可如下制备局部制剂：
将白色软石蜡加热直到其熔融。引入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直到熔融。加入活性成分并继续搅拌直到被分散。然后将混合物冷却得到固体。
实施例12-制剂11
可如下制备悬浮剂：使用以下过程制备了候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的浓度为30.0mg/mL的溶液：
制备0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液：100.0mL
  成分   克/100.0mL   最终浓度
  碳酸氢钠   0.5g   0.5％
  盐水   适量，达100.0mL   适量，达100％
过程：
1.将0.5g碳酸氢钠加入到100mL容量瓶中。
2.加入约90.0mL的盐水并进行声处理直到溶解。
3.添加适量的盐水达到100.0mL并充分混合。
制备30.0mg/mL的候选物化合物：10.0mL
  成分   克/100.0mL   最终浓度
  候选化合物   0.300g   30.0mg/mL
  0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液   适量，达10.0mL   适量，达100％
过程：
1.将0.300g的候选化合物加入到10.0mL容量瓶中。
2.加入约9.7mL的0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液。
3.进行声处理直到候选化合物完全溶解。
4.添加适量的0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液达到10.0mL并混合。
实施例13-测定本发明化合物的抗病毒活性：
由于需要最大的实验室容积(BSL-4)，因此应对拉沙热病毒带来显著的后勤和安全性问题。因此，开发了抗拉沙热病毒活性的代用试验，该代用试验适于在限制性更低的BSL-2实验室条件下来评价大量的化合物。开发了一个这种试验来鉴定可阻断拉沙病毒进入寄主细胞的化合物。该试验只采用得自拉沙热病毒的包膜糖蛋白，而非采用病毒自身，因此可以在正常的BSL-2条件下安全进行。病毒进入步骤是开发抗病毒药物的有吸引力的靶标，因为病毒进入步骤是每个病毒生命周期的必要构件。另外，抗病毒靶标，即在病毒包膜和寄主细胞之间的相互作用以及随后的包膜结构重排，具有病毒特异性。因此，有效的抑制剂很少会干扰宿主过程。
使用病毒假模标本来评价拉沙热包膜功能，通过使用荧光素酶报道基因进行拉沙病毒包膜和复制缺陷HIV原病毒的共转染产生所述病毒假模标本。原病毒经过工程化以便HIV包膜不被表达，因此当出芽病毒粒子非特异性捕获细胞表面蛋白时获得异源病毒包膜蛋白。用这样的方式制备的假模标本将通过异源包膜感染细胞并常被用于试验异源包膜的功能(2，9，26，31，33)。通过从一体化HIV报道基因构建物产生的荧光素酶信号来测量感染。用于感染细胞培养系的传染性病毒的量与在被感染细胞中产生的由荧光素酶介导的发光在若干数量级上成正比。该试验是拉沙病毒进入抑制剂的高通量筛选的基础，针对拉沙病毒进入抑制剂试验了400,000个小分子化合物的化合物库。使荧光素酶活性被抑制至少75％的化合物经历二次特异性复筛，其中使用无关的埃博拉病毒糖蛋白的第二假模标本用作特异性对照。抑制两种假模标本的化合物可能对细胞有毒或靶向于HIV平台，因此被淘汰。进一步研究余下的符合这些标准的化合物(约300-400)的化学易加工性、效力和选择性。
最初，考察了符合标准的化合物的化学结构用于化学易加工性目的。化学易加工的化合物被定义为使用合理的化学方法即可被合成得到，并且其具有化学稳定作用和可能的类似药物的性质。评价了通过该药物化学过滤器的符合条件的化合物的效力。通过评价在较大浓度范围内的抑制活性来确定化合物的效力。使用非线性回归生成最佳拟合抑制曲线并用来计算50％有效浓度(EC50)。给出的化合物的选择性或特殊性通常被表示为其细胞毒性与其生物效应的比率。使用细胞增殖试验计算50％细胞毒性浓度(CC50)；该值与EC50的比率被称为治疗指数(T.I.＝CC50/EC50)。使用两种类型的试验来确定细胞毒性，这两种试验都是用于定量表示在代谢活性细胞中产生的还原酶活性的标准方法(28)。一种试验是测量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物(MTT)的还原的比色法，另一种试验使用用于测量刃天青(四氮甲唑蓝)的还原的荧光测定法。选择性可以通过评价针对具有无关病毒包膜的病毒假模标本的抑制作用进一步来表征。测定了符合条件的化合物对携带三种不同的病毒包膜之一的HIV假模标本的EC50：拉沙病毒、埃博拉病毒和水泡性口膜炎病毒(VSV)。EC50之间的比率变成化合物特异性的定量量度，并且淘汰了比率低于80的化合物。
筛选了苯并咪唑化合物的抗病毒活性并充当随后考察构效关系的基础。由这一筛选，鉴定了许多强效的抗病毒化合物。作为一类，这些化合物具有疏水性并显示差的水溶性。为了探究生物活性与核心苯并咪唑以及改善溶解度的试验方法的相关性，合成了许多的氮杂苯并咪唑化合物(表1)。一般地，这些氮杂苯并咪唑化合物关于生物活性被充分耐受。另外，发现7-氮杂苯并咪唑核心(化合物1-参见表2)显著增加对抗由拉沙病毒包膜糖蛋白介导的病毒进入的效力。
合成了本文所公开的化合物以改善效力、溶解度和其它性质。如上所述，化合物1在对抗在293T细胞中的拉沙GP-假模标本-病毒的试验中以EC50 0.13nM显示出强效(表2)。
表2-本发明化合物的抗病毒活性。
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本文应用的所有出版物被全文并入作为参考。
已经描述了本发明的优选的实施方案，但是本领域技术人员可判断更广泛地对其进行改变。本发明的范围只受权利要求的限制。

Claims (13)

1.式I的化合物或其药学可接受的盐：
其中B、D、E和G独立地为N或C-R’，条件是它们中的至少一个是N；
R选自乙酰基，苯甲酰基，甲磺酰基和苯磺酰基；
R’、R1和R2是氢；和
Ar1和Ar2独立地为被选自C1-6烷基或C1-6烷氧基单取代的苯基，吡啶基或呋喃基。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Ar1和/或Ar2是被单取代的苯基。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中Ar1是乙氧基-苯基。
4.化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺；[3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺；[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺；[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(4-乙基-苄基)-胺；[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-(4-乙基-苄基)-胺；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-苯甲酰胺；2-二甲基氨基-N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺盐酸盐；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-甲磺酰胺；N-[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-N-(4-乙基-苄基)-苯磺酰胺；和[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺。
5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺，[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并三唑-5-基]-(4-乙基-苄基)-胺，或[3-(4-乙氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-(4-乙基-苄基)-胺。
6.包括药学可接受的载体和权利要求1-5任一项的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的哺乳动物的沙粒病毒感染或与其有关的疾病的药物中的应用。
8.权利要求7的应用，其中沙粒病毒选自拉沙病毒、呼宁病毒、马丘波病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、白水阿罗约病毒、查帕雷病毒、LCMV、LCMV样病毒。
9.权利要求8的应用，其中所述LCMV样病毒选自丹德农病毒、塔卡里伯病毒和皮钦德病毒。
10.权利要求7的应用，其中所述沙粒病毒感染与选自以下的病况有关：拉沙热、阿根廷出血热、波利维亚出血热和委内瑞拉出血热。
11.权利要求7的应用，还包括共同给予至少一种选自抗病毒药、疫苗和干扰素的药剂。
12.权利要求11的应用，其中所述抗病毒药是利巴韦林或西多福韦。
13.权利要求11的应用，其中所述干扰素是聚乙二醇化干扰素。
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