KR20190073365A - 사이토카인 과분비 및 바이러스성 감염의 치료를 위한 비만 세포 안정화제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 선택적으로 항바이러스성제와 조합된, 비만 세포 안정화 화합물을 사용하여 사이토카인 과분비 및 사이토카인 과분비와 관련된 바이러스성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 선택적으로 항바이러스제와 함께, 비만 세포 안정화 제제를 포함하는 조성물 및 투여 제형에 관한 것이다.
Description
우선권의 진술
본 출원은, 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2016년 9월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/385,021호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 항바이러스제 또는 다른 치료제와 선택적으로 조합된, 비만 세포 안정화 화합물을 사용하여 사이토카인 과분비(hypercytokinemia) 및 바이러스성 감염 및 사이토카인 과분비와 관련된 다른 장애들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 선택적으로 항바이러스제 또는 다른 치료제를 갖는, 비만 세포 안정화제(mast cell stabilizing agent)를 포함하는 조성물 및 투여 제형에 관한 것이다.
비만 세포는 조직 내에서만 존재하고 혈류에서는 존재하지 않는 독특한 조혈 세포이다. 이들은 침입한 유기체, 독성 분자 및 조직 손상을 끊임없이 살피는 감시자이다. 비만 세포가 이러한 병원체 또는 손상과 만났을 때, 비만 세포는 대량의 매개 물질(mediator)들을 방출한다; 이러한 매개 물질들은 소 분자 효능기(effector)(예를 들면, 히스타민), 프로테아제, 지질-유래된 신호 전달 분자(signaling molecule)(프로스타글란딘) 및 사이토카인의 혼합물이다. 이러한 매개 물질을 방출하는 과정은 일반적으로 "탈과립화(degranulation)"라고 칭하여 진다.
탈과립화를 통한 매개 물질의 방출은 매우 다양한 면역 세포를 매개 물질 방출 위치로 보충시켜 공격하는 침입자와 싸우도록 한다. 이 과정은 또한 국소화된 염증을 유도하여 임의의 감염 또는 독소의 이동을 제한한다. 이물에 대한 제어된 염증 반응은 신체로 하여금, 인근 조직으로 독소의 퍼짐을 막아 손상을 하나의 영역으로 제한하고 이것은 바람직하다. 일단 독소가 중화되면, 정상적인 과정은 신체가 능동적 염증 해소(resolution of inflammation, ROI) 반응을 시작하는 것이다. 이것은 보충된 면역 세포가 손상된 조직으로부터 이탈, 조직 리모델링, 종창의 감소 및 최종적으로는 완치에 이르게 한다.
일부 경우에는, 해소로 이어지는, 비례적인(proportional) 염증 반응의 이러한 정상적인 과정을 따르지 않는다. 이것은 만성 염증 상태, 또는 침입에 비해 과중한 지나치게 강한 매개 물질 반응(robust mediator response)을 일으킬 수 있다. 후자의 시나리오는 "사이토카인 폭풍(cytokine storm)" 또는 사이토카인 과분비라고 지칭된다. 해소되지 않은 염증성 사이토카인 및 매개 물질의 극도로 높은 수준은 숙주에 해로우며, 특히 폭주 반응(run-away response)이 폐에서 일어난다면, 죽음에 이르게 할 수 있다. 다수의 질병 가장 해로운 양상 및 증상은 최초 질병으로 인한 손상과는 대조적으로, 사이토카인 과분비의 직접적인 결과이다.
일반적으로, 사이토카인 과분비를 유발하는 질환을 위한 현재의 치료는 이러한 질환을 영구화하는 염증성 매개 물질의 계속적인 생성을 개선하기 위한 어떤 것도 하지 않는다. 일반적으로, 이러한 질환은 반응을 유도하는 병원체를 목표로 하는 간섭 또는 하나의 특정 염증성 매개 물질에 대한 안타고니스트를 사용함으로써 치료된다. 병원체가 무력화되는 것이 중요한 반면에, 사이토카인 과분비를 유발하는 대부분의 질환의 경우, 문제는 병원체가 아니라 오히려 십 수개(a dozen or more)의 염증성 매개 물질에 의한 신체의 병원체에 대한 지나치게 강한 반응이다.
그럼에도 불구하고 면역계를 하향 조절하는 것은 그 자체로 이러한 질환을 치료하기에는 충분하지 않다. 실제로 일부 경우에 있어서 염증을 줄이기 위하여 환자를 코르티코스테로이드로 치료하는 것이 사망률을 증가시킨다고 시사하는 증거가 있다. 코르티코스테로이드는 선천적 및 후천적 면역계의 매우 강력한 하향 조절자이다. 감염 동안에 면역 반응의 모든 측면을 "끊는(turning off)" 것은 병원체의 소멸을 가능하게 하지 않는다. 따라서, 지나치게 강한 면역 반응과 너무 적은 반응 간의 균형이 맞추어져야 한다.
인플루엔자 바이러스는 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae family) 내에서 관련된 일련의 바이러스이다. 3가지 타입(타입 A, B 또는 C)이 기술되었으며, 이들 모두 음성 가닥의 분절된 단일 가닥 RNA 바이러스(negative-sense, segmented, single stranded RNA virus)이다. 타입 A 및 B는 사람 건강에 의학적으로 관련되며, 타입 A는 더 심각한 질병의 원인이 된다. 타입 A 바이러스는 야생 조류에서 보통 발견되며 이들은 숙주에서 단지 드물게만 질병을 일으킨다. 인플루엔자 A 서브타입은 통상적으로, 지대한 건강 및 경제적인 결과로 지구 전체에 걸쳐 인간 인플루엔자 질병의 급증을 일으킨다. 미국에서는, 대략 30,000명의 사람들이 매년 인플루엔자 감염으로 인한 독감 또는 합병증으로 죽는다. 미국에서, 경제적 영향에 대한 평가는 직접적인 의료 실비 비용 및 일 손실에서 연간 800억 달러보다 더 크다. 비록 인플루엔자 감염이 눈을 통해 일어날 수 있다는 보고가 있기는 하지만, 일반적으로 인플루엔자는 기도를 통해 사람을 감염시킨다.
인플루엔자는 감염의 수 시간 내에 통상적으로 검출될 수 있는 정도로, 사람에서 신속한 사이토카인 반응을 유발한다. 주목해야 하는 중요한 포인트는 각각의 독감의 경우의 중증도가 유도된 사이토카인의 수준과 직접적으로 상호 관련된다는 점이다. 이것은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 다수의 다양한 인플루엔자 균주에 대해서도 문서로 입증되어 있다. 인플루엔자 유도 질병에 대해 특히 두드러진 점은 중증도가 바이러스 균주 및 개개인에 의존한다는 것이다. 예를 들면, 대부분의 연간 인플루엔자 케이스는 H1N1 균주에 의해 유발된다. 많은 사람들이 감염되는 반면에, 질병의 중증도는 무증상 내지 죽음까지로 다양하다. 미국에서 보통의 H1N1 계절성 독감 계절에, 집단 중 약 20%(6000만명 사람들)가 발병하고(sicken), 이들 중 200,000명이 병원에 입원하며, 약 30,000명 사람들이 매년 사망한다(약 0.05%의 사망율). 바이러스 중 높은 병원성인 종류(예를 들면 H5N1)를 수반한 발생에서는, 케이스 중 30% 내지 60%가 치명적이다. 이것은 바이러스가 중증도의 주요 요인이 됨을 나타내는 반면에, 사람들이 더 심각하거나 치명적인 질병을 나타내는 이유는 어느 균주에서나 모두 동일하다; 위험할 정도로 아픈 사람은 바이러스 균주에 관계없이, 극도로 높은 수준의 사이토카인을 갖는다. 따라서, 문제는 실질적으로 바이러스 그 자체가 아니라, 오히려 바이러스에 대한 신체의 반응이다. 더 병독성(virulent)인 균주에서는, 더 큰 집단의 사람들이 사이토카인 과분비를 경험할 것이다. 그러나 이러한 사이토카인 과분비는 덜 악성인 균주로부터 동일 증상을 경험하는 소수 집단의 사람들에서와 전혀 다르지 않다.
케토티펜 및 크로몰린(크로모글릭산 나트륨, sodium cromoglycate)과 같은 비만 세포 안정화제는 비만 세포 탈과립화를 억제하고 및 그 결과 히스타민, 종양 괴사 인자 (TNF)-α, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 인터루킨 및 다른 사이토카인과 같은 매개 물질의 방출을 억제하는 것으로 확인되었다. 이러한 효과는 비만 세포로 한정되지 않을 수 있고, 다수의 세포 타입에서 염증성 사이토카인의 방출을 줄이는 더 방대한 효과를 가질 수 있다. 그러나 이 화합물들은 후천적 면역계에 영향을 주지 않으며, 항체에 기초한 신체로부터의 이물의 제거가 본질적으로 정상처럼 지속되게 한다. 이 화합물들 모두 만성 질환을 치료하는데 사용된다. 크로몰린은 천식에 대한 흡입 치료제로서 개발되었으며 사용되고 있다. 케토티펜은 H1 항히스타민으로 개발되었으며, 결막염(eye inflammation)을 치료하는 안구 액적 제제로서 광범위하게 사용되고 있다. 또한, 이것은 만성 천식에 유의한 영향을 주는데 수주가 걸리는 것 같음에도 불구하고, 천식을 위한 경구 치료제로서 개발되었다. 케토티펜 및 더 낮은 정도로, 크로몰린은 인플루엔자 감염의 모델 시스템에서 마우스의 생존율을 증가시키는 것으로 확인되었다(Hu et al., Mast Cell-Induced Lung Injury in Mice Infected with H5N1 Influenza Virus, J. Virol . 86(6):3347 (2012); Han et al., The therapeutic effects of sodium cromoglycate against influenza A virus H5N1 in mice, Influenza and Other Respiratory Viruses 10(1):57 (2016)). 케토티펜의 경우에, 오셀타미비르와 배합되고 이들 화합물이 배합되었을 때 생존율에 대한 영향이 증가되었다.
본 발명은 사이토카인 과분비 및 사이토카인 과분비와 관련되는 질환을 치료하는 조성물과 방법을 제공함으로써, 당해 분야에서의 단점을 해결한다.
본 발명은 사이토카인 폭풍의 경우 성공적으로 개입하여 사이토카인 과분비를 하향 조절하는 치료의 개발에 관한 것이다. 본 발명은 반응하는 최초의 질환(즉, 감염) 및 결과적인 사이토카인 과분비라는 2개의 문제를 해결하도록 하는 치료를 제공하기 위해, 신체가 지나치게 강한 면역 반응의 억제와 너무 낮은 반응의 제공을 조화시키는 것을 지원하기 위한 보다 효과적인 방법을 제공한다. 이것은 선천적 면역계를 하향 조절하고 후천적 면역계가 침입하는(offending) 병원체를 제거할 수 있게 하는 치료 요법에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 선천적 면역계를 하향 조절하는 치료는 침범하는(intruding) 입자들의 제거를 도와주는 치료(예를 들면, 항바이러스성 화합물)와 조합될 수 있다.
따라서, 일 양태로서, 본 발명은 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법으로서, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써, 사이토카인 과분비를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 부 구체예에서, 상기 방법은 추가적인 치료제, 예를 들면 항바이러스제를 개체에 투여하는 것을 더 포함한다.
본 발명은 또한, 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비와 관련되는 바이러스성 감염을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써 상기 바이러스성 감염을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 추가적인 치료제 예를 들면 항바이러스제를 상기 개체에 투여하는 것을 더 포함한다.
추가적으로 본 발명은 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비와 관련되는 장애를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써 상기 장애를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 추가적인 치료제, 예를 들면 항바이러스제를 상기 개체에 투여하는 것을 더 포함한다.
본 발명은 또한, 필요로 하는 개체에서 발열을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써 발열을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 추가적인 치료제, 예를 들면 해열제를 상기 개체에 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 노르케토티펜 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 추가적인 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 케토티펜, 추가적인 치료제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 투여 제형(dosage form)에 관한 것이다.
본 발명은 본원 명세서에서 도면 및 하기에서 상술되는 설명서에서 더 상세하게 설명된다.
도 1은 수 개의 상이한 투여 요법(dosing regimen) 동안에 개체 내에서 케토티펜의 예상되는 혈장 수준을 보여준다.
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있고 본 명세서에서 제시된 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이러한 구체예는 본 개시가 완벽하고 완전하며, 당해 분야의 당업자들에게 본 발명의 범위를 완전히 전달하기 위하여 제공된다. 예를 들면, 일 구체예에 관하여 설명된 특징들이 다른 구체예에 통합될 수 있고, 특정 구체예에 관하여 설명된 특징들이 그 구체예로부터 제거될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 제안된 구체예에 대한 수개의 변형 및 추가는 본 개시에 비추어, 당해 분야의 당업자들에게 명백할 것이고, 본 발명으로부터 벗어나지 않는다.
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적인 용어는 본 발명이 속해 있는 분야에서 당업자들에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 본 발명의 설명에 사용된 용어는 특정 구체예를 설명하려는 것을 목적으로 하며 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
문맥상 달리 지시되지 않는다면, 본 명세서에서 기술된 본 발명의 다양한 특징이 임의의 조합으로 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 의도된다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 일부 구체예에서 본 명세서에서 제시된 임의의 특징 또는 특징들의 조합이 배제되거나 또는 생략될 수 있다는 것을 고려한다.
설명을 목적으로, 명세서에서 복합체가 구성 요소 A, B 및 C를 포함한다고 기술하는 경우, A, B, 또는 C, 또는 이들의 조합 중 임의의 것이 개별로 또는 임의의 조합으로 생략되고 포기될 수 있다는 것으로 구체적으로 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 전체로 본 명세서에서 참조에 의해 통합된다.
본 명세서에서 사용된, "하나(a)" "하나(an)" 또는 "그(the)"는 1개 또는 1개보다 많은 것을 의미할 수 있다. 예를 들면, "하나(a)"의 세포는 하나의 세포 또는 다수의 세포를 의미할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용된, "및/또는(and/or)"은 관련된 열거 항목 중 하나 또는 하나 이상의 임의의 조합 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라 선택적으로("or") 해석될 때에는 조합의 결여를 의미하고 포함한다.
또한, 본 명세서에서 본 발명의 화합물 또는 작용제의 함량, 투여량, 시간, 온도, 및 그의 등가물과 같은 측정 가능한 수치를 언급할 때 사용된 용어 "약(about)"은 특정된 양의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변화를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물에 사용될 때 용어 "필수적으로 구성된(consists essentially of)"(및 문법적 변형)은 추가적인 성분이 조성물을 실질적으로 변화시키지 않는 한, 조성물이 추가적인 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 조성물에 사용될 때 용어 "실질적으로 변화된(materially altered)"은 기재된 성분으로 구성된 조성물의 효과와 대비하여 볼 때 적어도 약 20% 이상으로 조성물의 치료 효과의 감소 또는 증가를 의미한다.
용어 "치료(treat)", "치료하는(treating)", 또는 "~의 치료(treatment of)"(및 그의 문법적인 변형)는 개체의 질환의 중증도가 감소되고, 적어도 부분적으로 개선되거나 또는 안정화되고 및/또는 적어도 하나의 임상 증상에서 일부 경감, 완화, 감소 또는 안정화가 달성되고 및/또는 질병 또는 질환의 진행에 지연이 있는 것을 의미한다.
용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)", 및 "예방(prevention)"(및 그의 문법적인 변형)은 본 발명의 방법의 부재시 일어나는 것 대비 상대적으로 개체 내에서 질병, 질환 및/또는 임상 증상(들)의 예방 및/또는 개시의 지연, 및/또는 질병, 질환 및/또는 임상 증상(들)의 개시의 중증도의 감소를 의미한다. 예방은 예를 들면 질병, 질환 및/또는 임상 증상(들)의 완전한 부재로 완전해질 수 있다. 또한, 예방은 부분적이어서, 개체 내에서 질병, 질환 및/또는 임상 증상(들)의 발생 및/또는 개시의 중증도 및/또는 증상의 기간이 본 발명의 부재시 일어나는 것 대비 더 낮아지게 된다.
본 명세서에서 사용된 "치료 유효(treatment effective)" 또는 "치료적 유효(therapeutically effective)" 량은 개체에 일부 개선 또는 효과를 제공하는데 충분한 함량이다. 달리 설명하면, "치료 유효"량은 개체에서 하나 이상의 임상 증상에 있어서 일부 경감, 완화, 감소 또는 안정화를 제공할 함량이다. 당해 분야의 당업자들은 일부 효과가 개체에 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 또는 치유력이 있을 필요는 없다는 점을 알 것이다.
본 명세서에서 사용된 "예방적 유효(prevention effective)" 량은 본 발명의 방법의 부재시에 일어나는 것 대비 상대적으로 개체 내에서 질병, 질환 및/또는 임상 증상을 예방하고 및/또는 개시를 지연시키거나, 및/또는 질병, 질환 및/또는 임상 증상의 개시의 중증도를 줄이거나 및/또는 개시의 중증도를 지연시키는데 충분한 함량이다. 당해 분야의 당업자들은 일부 효과가 개체에 제공되는 한, 예방 수준은 완벽할 필요가 없다는 점을 알 것이다.
본 명세서에서 사용되며, 또한 "사이토카인 폭풍(cytokine storm)" 또는 "사이토카인 캐스케이드(cytokine cascade)"로 알려져 있는 용어 "사이토카인 과분비(hypercytokinemia)"는 다양한 사이토카인의 매우 증가된 수준을 초래하는, 사이토카인과 매개 물질 분비 세포들 간의 양성 피드백 루프(positive feedback loop)로 이루어진 면역 반응을 의미한다. 사이토카인 과분비 동안에, 1종 이상의 사이토카인의 혈청 및/또는 기관 내 수준은 예를 들면, 건강한 개체 또는 건강한 집단에서 관찰되는 수준보다 적어도 5배 높게, 예를 들면 적어도 10배 높게 또는 100배 높게 증가될 수 있다. 사이토카인 과분비의 증상은 고열, 종창 및 홍조, 극도의 피로 및 구역질을 포함할 수 있다.
"사이토카인 과분비와 관련된 장애(disorder associated with hypercytokinemia)"는 장애의 하나 이상의 단계 동안에 증상들 또는 부작용들 중 하나로서 사이토카인 과분비를 갖는 임의의 장애를 의미한다.
"사이토카인 과분비와 관련된 바이러스성 감염(viral infection associated with hypercytokinemia)"은 감염의 하나 이상의 단계 동안에 증상들 또는 부작용들 중 하나로서 사이토카인 과분비를 갖는 임의의 바이러스성 감염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "인플루엔자(influenza)"는 양성 인플루엔자 진단 테스트와 관련된 질병으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 "인플루엔자-유사 질병(influenza-like illness)"은 원인이 없는 기침 및/또는 인후염 증상 및 발열 증상(체온이 37.8℃ 이상)으로 정의된다.
"전신성 염증 반응 증후군(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)" 또는 "패혈증(sepsis)"은 다음의 임상 소견들 중 2개 이상의 존재로 정의된다: (a) 38℃ 또는 36℃보다 높은 체온; (b) 분당 90회 초과의 심박수; (c) 분당 20회 초과의 호흡수 또는 32 mmHg 미만의 PACO2; (d) 12,000개 세포/L 초과 또는 4,000개 세포/L 미만 또는 10% 초과의 미성숙(immature)(밴드(band)) 형태의 백혈구 수치.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하고, 즉, 이러한 물질은 그것이 포함된 본 발명의 조성물의 나머지 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하거나 또는 실질적으로 유해한 생물학적 영향을 유발하지 않으면서, 본 발명의 조성물과 함께 개체로 투여될 수 있다. 상기 물질은 물론, 당해 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 개체 내에서 활성 성분의 임의의 분해를 최소화시키고 임의의 부작용을 최소화시키도록 선택될 것이다(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Science, 제21판, 2005을 참조함). 본 발명의 조성물을 위해 예로 들만한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 발열성 물질 불포함(pyrogen-free) 주사용 증류수 및 멸균 발열성 물질 불포함 주사용 생리 식염수 용액을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
"동시에(concurrently)"는 병용 효과(combined effect)를 생성하도록 시간적으로 충분히 가까움을 의미한다(즉, 동시에는 일제히(simultaneously) 발생하는 것이 될 수 있거나, 또는 2개 이상의 사건이 상호 간에 이전에 또는 이후에 짧은 시간 내에 일어나는 것일 수 있다). 일부 구체예에서, 2개 이상의 화합물의 "동시" 투여는 상기 2개의 화합물이 시간상 충분히 근접하여 투여되어 1개 화합물의 존재가 나머지 화합물의 생물학적 효과를 달라지게 함을 의미한다. 상기 2개 화합물은 동일한 제제 또는 상이한 제제로 투여되거나 연속적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 투여 전에 상기 화합물을 혼합하거나, 또는 예를 들면 시간상으로는 동일 시점이나 상이한 해부학적 부위에서 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 2개의 서로 다른 제제로 상기 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 생리적 상해(임의의 수단에 의해 발생됨) 및 유도된 사이토카인 과분비를 다루도록 의도되어 있다. 이것은 비만 세포로부터 매개 물질(mediator)의 방출을 감소시키는 비만 세포 안정화 화합물로 급성 질환을 치료함으로써 수행된다. 이 화합물은 다른 세포 타입으로부터 매개 물질의 방출을 감소시키는 데에도 또한 효과적일 수 있다. 순 효과(net effect)는 선천적 면역계의 지나치게 강한 반응을 감소시켜서, 후천적 면역계가 사이토카인 과분비로 이끄는 최초의 문제를 해결하도록 하는 것이다. 이 화합물은 또한 질병 특이적-화합물과 배합될 수도 있다. 질병 특이적-화합물은 최초의 손상을 표적으로 하지만, 상기 손상은 강한 사이토카인 반응을 유도했거나 또는 계속해서 유도할 수 있다. 비만 세포 안정화 화합물은 방출된 매개 물질을 감소시켜, 사이토카인 과분비를 저하시킨다. 급성 면역 반응의 감소는 조절 불능 염증(out of control inflammation)에 의해 생성되는 추가적인 손상을 예방한다. 병용 치료(combined treatment) 접근법은 해로운 손상(예를 들면, 감염) 및 훨씬 더 해로운 사이토카인 반응 둘 다를 해결하기 때문에 단일 치료(single treatment)보다는 훨씬 더 효과적이다.
일부 비만 세포 안정화 화합물은 일반적인 항염증제로서 과거에 사용된 반면에, 본 발명은 이전의 용도와는 구별되는데, 왜냐하면 본 발명은 만성 질환과는 대조되는 급성 염증 질환을 치료하는 것을 포함하기 때문이다(예를 들면, SIRS 대(vs) 천식). 또한, 본 발명은 계절성 알레르겐에 대한 알레르기 반응과 대조적으로 바이러스와 같은 감염성 물질(infectious agent)에 의해 유발되는 증상을 치료하는 것을 포함한다.
사이토카인 과분비를 유도할 수 있는 가장 흔한 질병 중 하나는 인플루엔자 감염이다. 독감은 전 세계에 걸쳐 매년 엄청난 사망자수 및 비용 충격을 가져오고, 미국에서는 평균적으로 1년에 30,000명이 넘는 사망을 유발한다. 계절성 독감을 위한 백신이 이용 가능하나, 이들은 백신의 효능은 백신의 제조를 위한 시간을 확보하기 위하여 독감 계절이 도래하기 오래 전에 정확한 균주를 선택하는 것에 의존한다는 한계가 있다. 입수 가능한 항바이러스 치료제도 또한 이들의 효능에서 한계가 있는데, 왜냐하면 바이러스가 변이되어 모든 현재 알려진 항바이러스제에 내성을 갖게 될 수 있기 때문이다. 환자를 감염시키는 바이러스가 사용되는 항바이러스제에 민감함에도 불구하고, 바이러스 확산의 억제는 인플루엔자의 주요 건강상의 위험; 유도된 사이토카인 과분비를 치료하지 못한다.
비만 세포는 인플루엔자 바이러스에 의한 최초 감염을 검출하고 최초 감염에 대해 반응하는, 상주하는 감시자이다. 비만 세포에 의한 바이러스 인식은 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor)에 의해 수행되고 빠른 탈과립화를 초래하여, 과잉의 사이토카인을 방출시킨다(Graham et al., J. Immunol . 190: 4676 (2013)). 이러한 매개 물질의 방출은 T 세포를 포함한, 면역계의 제1 응답자(first responder)를 동원하여 감염을 공격하게 한다. 비만 세포는 사이토카인을 계속해서 방출하여 사이토카인은 온몸에 퍼지고 더 많은 면역 세포를 감염 부위로 계속해서 보충(recruit)하게 된다. 이렇게 유도된 세포들 또한 사이토카인을 방출하여 면역 반응을 늘리게 된다. 그 결과는 감염에 비해 과도하게 반응을 확대시키는 자체-강화 루프(self-reinforcing loop)가 될 수 있다. 독감에서 느껴지는 급성 증상들은 바이러스에 의해 유발되는 손상에 의해서가 아니라 매개 물질에 의해 일어난다. 이러한 염증 반응이 억제되지 않은 상태로 방치된다면, 이것은 폐에서 조직 손상을 일으키고 폐 기능을 감소시키며, 동시에 폐렴을 일으키는 박테리아 성장을 위한 이상적인 환경을 제공하게 된다. 폐에서 염증 반응이 억제되지 않은 상태로 방치된다면, 이것은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 사망에 이르게 할 수 있다.
항바이러스제로 환자를 치료하는 것이 이러한 자체-강화 사이클을 정지시키지 않을 것이다. 실제로, 환자들이 증상을 경험할 때까지는, 감염으로부터 적어도 48시간이 되어야 한다. 인플루엔자 바이러스 출아(budding)는 세포가 감염되고 6시간 후에 시작되며 수일 동안 계속된다. 감염이 검출되고 항바이러스 치료가 시작될 때까지는, 이미 높은 수준의 바이러스 부하(viral load)와 강한 면역 반응이 있게 된다: 환자는 이미 사이토카인 폭풍에 이르는 길로 진행되어 있게 된다. 따라서, 이 단계에서 단순히 바이러스를 죽이는 것은 인플루엔자-감염된 환자의 생리적 상태를 치료하는 데에는 충분하지 않다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써 사이토카인 과분비를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 사이토카인 과분비는 개체 내에서 질병, 장애 또는 질환에 기인한다. 일부 구체예에서, 상기 질병, 장애 또는 질환은 천식, 결막염, 또는 비만세포증이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 질병, 장애, 또는 질환은 바이러스성 감염, 예를 들면 호흡기 바이러스 감염, 예를 들면 인플루엔자 바이러스 감염이다. 일부 구체예에서, 상기 질병, 장애 또는 질환은 인플루엔자 감염이 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비와 관련된 질환을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써, 상기 질환을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
급성 사이토카인 과분비와 관련된 임상 진단의 예로는 인플루엔자와 같은 바이러스성 감염, 인플루엔자-유사 질병, 전신성 염증 반응 증후군(전염성 요인 또는 비-전염성 요인에 기인함), 또는 패혈증을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 사이토카인 과분비로 진단된 개체에서 수행된다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 사이토카인 과분비로 진단되지는 않았지만 사이토카인 과분비와 관련되는 질병, 장애 또는 질환을 갖는다고 진단되거나 이들을 갖고 있는 것으로 의심되며 본 발명의 방법이 유익하리라 예상되는 개체에서 수행된다. 이러한 임상 진단의 목록에서 보여지는 바와 같이, 문서상 기록된 사이토카인의 상승이 이러한 치료가 유익한 환자를 확인하는데 필요하지는 않다. 실제로, 사이토카인의 증가된 전신 수준의 검출이 사이토카인 폭풍이 유해한 영향을 일으키는 환자에서 항상 발견되지는 않는다는 것이 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다. 구체적으로 생명 유지에 절대 필요한 기관, 더 구체적으로 폐에서 사이토카인의 국소 농도가 순환성 혈장에서 발견되는 사이토카인의 수준보다 더 중요하다. 따라서, 실질적인 관점에서는, (양성 인플루엔자 테스트와 같은) 사이토카인을 측정하지 않지만 오히려 증가된 사이토카인 수준의 증상 또는 공지된 요인에 집중하는 앞서 열거된 것과 같은 임상 진단에 의존하는 것이 본 발명으로부터 효과를 얻으리라 예상되는 환자를 확인하는데 더 효과적이다.
본 발명의 또 다른 양태는 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비와 관련된 바이러스성 감염을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써, 상기 바이러스성 감염을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 바이러스성 감염은 호흡기 바이러스 감염, 예를 들면 인플루엔자 바이러스 감염이다.
일반적으로, 1차 바이러스성 감염 또는 재활성화된 잠재성(latent) 바이러스는 환자에서 강한 사이토카인 반응을 유도한다. 이것은 특별히 호흡기 바이러스에서 위험하지만, 그러나 다른 바이러스도 또한 위험한 수준의 사이토카인을 유도할 수 있다. 이들 경우에서, 어떤 바이러스가 반응을 일으키는지에 관계없이, 사이토카인 과분비의 규모를 줄이는 것이 도움이 된다. 심지어, 증상들이 생명을 위협하지 않는 경우에서도, 사이토카인의 상승이 증상을 일으키고 이들 증상들은 비만 세포 활성화 화합물에 의한 치료로 개선될 수 있다. 이 치료 방법이 도움될 수 있는 바이러스의 예로는 인플루엔자, 파라인플루엔자(parainfluenza), 노로바이러스(norovirus), HIV, 파보바이러스(parvovirus), 신드비스 바이러스(sindbis virus), 뎅기 바이러스(dengue virus), 아데노바이러스(adenovirus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV), 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 백시니 바이러스(vaccinia virus), 메타뉴모바이러스(metapneumovirus), 라이노바이러스(rhinovirus), 사이토메갈로바이러스(CMV), 간염 바이러스(hepatitis virus)(모든 타입), 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus)(모든 타입), 유두종 바이러스(papillomavirus), SARS 코로나바이러스(SARS coronavirus), MERS 코로나바이러스(MERS coronavirus), 웨스트 나일 바이러스(west Nile virus), 황열 바이러스(yellow fever virus) 및 기타 종류들을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 바이러스는 인플루엔자가 아니다.
본 발명의 추가적인 관점은 필요로 하는 개체에서 발열을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여함으로써 발열을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 발열은 호흡기 바이러스 감염 예를 들면 인플루엔자 바이러스 감염과 관련된다. 일부 구체예에서, 발열은 바이러스성 감염 또는 사이토카인 과분비와 관련된 다른 질환과 관련된다. 일 구체예에서, 비만 세포 안정화 화합물의 해열 효과는 체온을 적어도 1℃, 예를 들면, 적어도 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 또는 그 이상으로 낮춘다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 질병, 장애, 또는 질환을 위한 추가적인 치료제를 상기 개체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 추가적인 치료제는 항바이러스제, 예를 들면 항-인플루엔자 작용제이다. 항-인플루엔자 작용제의 예는 리만타딘, 아만타딘, 오셀타미비르(Tamiflu®), 라니나미비어(laninamivir)(Inavir®), 자나니미비르(Relenza®), 페라미비르(Rapivab®), 타미포스포어(tamiphosphor), 파비피라비르(favipiravir), VX-787, AL794, S-033188, AB103, TCAD Combo, Avi-7100, 플루피비르티드(flufivirtide)-3, 플루코나졸(FluCide®), 리바비린(Virazole), 엔도뉴클리아제 억제제, 매트릭스 M1 억제제(matrix M1 inhibitor), 바이러스성 단백질(viral protein)에 대한 항체, Vis-410, 니타족사나이드(nitazoxanide), NT-300, 플루다제, 알페론, PUR003, EV-077, 서팍신(surfaxin) 및 홈스페라를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 항-인플루엔자 작용제는 오셀타미비르이다. 감염된 환자에서 오셀타미비르 치료는 5일 동안 1일 2회 75mg으로 투여된다. 이것은 대부분의 인플루엔자 A 및 B의 경우에 적절하다고 여겨지는 지속 기간 동안 전신으로 치료적 용량(therapeutic dose)을 제공한다. 일 구체예에서, 추가적인 치료제는 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 니메술리드, 아스피린, 및 기타 비-스테로이드형 항 염증성 약물, 및 아세트아미노펜과 같은 해열제이다. 일부 구체예에서, 추가적인 치료 약물은 SIRS 또는 패혈증을 치료하는데 사용되는 작용제, 예를 들면 에피네프린, 스테로이드, 및 디펜하이드라민과 같은 항-아나필락시스제(anti-anaphylaxis agent), 또는 셀레늄, 글루타민, 비타민 E, 및 에이코사펜타엔산과 같은 항산화제이다.
비만 세포 안정화 화합물은 당해 분야에서 알려진 임의의 비만 세포 안정화 화합물일 수 있다. 비만 세포 안정화 화합물의 예는 케토티펜, 노르케토티펜, 크로몰린, 네도크로밀, 퀘르세틴, 페미롤라스트(pemirolast), 올로파타딘, 에바스틴 및 카레바스틴(carebastine)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 비만 세포 안정화 화합물은 케토티펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 비만 세포 안정화 화합물은 노르케토티펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구체예에서, 비만 세포 안정화 화합물은 케토티펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 노르케토티펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물(combination)이다.
비만 세포 안정화 화합물과 추가적인 치료제는 동일 조성물로 또는 별개의 조성물로 개체에 투여될 수 있고, 예를 들면 동시에 투여될 수 있다. 추가적인 치료제는 비만 세포 안정화 화합물 대비 다른 일정(schedule)으로 또는 다른 투여 경로로 개체에 투여될 수 있다. 추가적인 치료제는 개체에 효능(benefit)을 제공하는 작용제일 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 질병, 장애 또는 질환을 치료하는데 효과가 있다고 당해 분야에서 알려져 있는 물리적 치료와 병행될 수 있다. 물리적 치료는 수술(예를 들면 조직의 제거), 골수 또는 실질 기관들(solid organs)의 이식, 혈장 교환술, 개체 또는 개체의 조직 또는 기관에서 체온 조절(상승 또는 감소), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 질병, 장애, 또는 질환을 치료할 필요가 있는 개체에 투여될 수 있다. 상기 화합물은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회 초과 또는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일에 1회 또는 그 이상으로 개체에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 1주일에 1회 이하, 예를 들면 2주에 1회 이하, 1달에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월 또는 그 이상에 1회로 개체에 투여된다. 추가적인 구체예에서, 상기 화합물은 2개 이상의 서로 다른 일정을 사용하여 투여되고, 예를 들면 처음에는 더 자주 투여되고(예를 들면 일정 수준까지 높이기 위해 투여됨. 예를 들면 하루에 1회 이상), 그리고 나서 덜 자주 투여(예를 들면, 1주일에 1회 이하)된다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 임의의 불연속적인 투여 요법(discontinuous administration regimen)에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 또는 10일 또는 그보다 긴 기간마다 1회 이하로 투여될 수 있다. 상기 투여는 1주 동안, 2주 동안, 3주 동안, 또는 4주 동안 또는 1개월 동안, 2개월 동안, 또는 3개월 동안, 또는 그 이상 지속될 수 있다. 선택적으로, 휴식 기간 후에, 상기 화합물은 동일하거나 또는 다른 일정 하에 투여될 수 있다. 휴식 기간은 개체에 대한 화합물의 약역학 결과에 따라 1주, 2주, 3주 또는 4주, 또는 그 이상이 될 수 있다.
감염된 환자에서 말초 사이토카인 수준의 조사 결과는 사이토카인 특별히 IP10 및 IL-6의 상승된 순환 수준이 감염의 수시간 내에 존재하고, 감염 후 2일 내지 4일 사이에 피크를 갖는다는 것을 보여준다. 일반적으로 증상은 감염 후 약 2일에 나타난다. 사이토카인 수준은 더 심각한 증상이 있는 환자에서 훨씬 더 높은 수준까지 상승하고 상승된 상태로 유지된다. 사람에 따라 감염의 중증도 및 감염 경과(course)의 다양성으로 인하여, 처음 5일 동안에는 병용 요법이 투여될 수 있고 그리고 나서 증상이 기준선(baseline)을 향하여 유의성있게 해소될 때까지 병용 요법은 지속될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들면 경구, 직장, 구강(buccal)(예를 들면, 설하(혀 밑)), 질 내, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피부내, 또는 정맥내), 국소(즉, 기도 표면을 포함한, 피부 및 점막 표면), 비강 및/또는 경구 흡입, 및 경피 투여에 의해 개체에 전달될 수 있다.
항바이러스제(예를 들면 자나미비르)가 흡입에 의해 투여되는 경우, 비만 세포 안정화 화합물 및 항바이러스제는 동시 전달을 위하여 하나의 흡입기 내에서 배합될 수 있다. 이러한 접근법의 장점은 2개의 활성 화합물 모두를 감염 부위에 직접적으로 전달하여, 잠재적으로 감염된 세포에서 치료적 수준(therapeutic level)에 도달하는데 필요한 시간을 단축시킴으로써 실효성(effectiveness)을 증가시킨다는 것이다. 비만 세포 안정화 화합물을 사용하는 추가적인 장점(예를 들면 흡입된 항바이러스제와 조합된 케토티펜)은 천식 치료의 실효성이다. 자나미비르가 갖는 하나의 안전성 이슈는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환이 있는 환자에서 부작용의 출현이다. 케토티펜과 같은 비만 세포 안정화 화합물의 항염증 특성은 이러한 부작용을 줄일 수 있고 흡입된 항바이러스제가 사용될 수 있는 집단을 증가시킬 수 있다는 것이 가능하다.
단지 단일 투여량(single dose)만을 요구하는 일부 새로운 항바이러스 치료제가 개발될 수 있다. 개발 중인 2종의 항바이러스 치료제의 예는 항-독감 단일클론 항체(anti-flu monoclonal antibody) 또는 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제(cap-dependent endonuclease inhibitor)이다. 사이토카인 과분비의 영향을 감소시키기 위해, 이러한 치료제와 함께, 비만 세포 안정화 화합물이 상기 치료제에 추가되어 수일, 예를 들면 3일 이상에 걸쳐 전달될 수 있다. 비만 세포 안정화 화합물을 동시에 전달하면서 심지어 단지 1회의 투여에서도 비만 세포 안정화 화합물이 연장된 시간 동안 존재하는 것을 보장하기 위하여, 지속-방출성(time-release) 마이크로스피어 접근 방법이 또한 사용될 수 있다. Shiny et al. (Int . J. Pharm . Investig. 3(3):119 (2013))은 최대 30일 연속 전달을 위한 접근 방법의 예이다.
일부 바이러스성 질병은 입원을 요하는 심각한 증상을 유발할 수 있다. 병원 내 환자의 경우에는 정맥내 수단에 의한 치료를 제공하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 목적으로, 항바이러스제 및 비만 세포 안정화 화합물이 IV를 통해 주어져, 요구되는 기간 동안 두 약물 모두의 투여를 제공할 수 있다. 이에 의해, 약물을 삼킬 수 없는 심각하게 아픈 환자들이 이러한 약물의 배합으로 치료될 수 있을 것이다.
상기 화합물들은 장애를 치료하는데 효과적인 투여량으로 개체에 전달된다. 유효 투여량(effective dosage)은 개체의 성별, 나이, 체중, 및 전반적인 신체적 조건, 장애의 중증도, 투여되는 특정 화합물 또는 조성물, 치료 지속 기간, 임의의 병행하는(concurrent) 치료의 속성, 사용되는 담체 등을 포함하는 다수의 인자, 및 당해 분야의 당업자들의 지식 및 전문성 내의 유사 인자 등에 따라 달라질 것이다. 적절하게는, 개별적인 경우에서 치료적 유효량(treatment effective amount)은 적절한 문서 및 문헌을 참조하거나 및/또는 통상적인 실험을 이용함으로써 당해 분야의 당업자들에 의해 결정될 수 있다(예를 들면, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (제21판. 2005)을 참조함). 일 구체예에서, 비만 세포 안정화 화합물은 약 0.001 내지 약 500 mg/kg 체중, 예를 들면 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 또는 500 mg/kg 체중 또는 이 범위 내의 임의의 범위의 투여량으로 투여된다. 일부 경우에, 투여량은 훨씬 더 낮아질 수 있고, 예를 들면 0.0005 mg/kg 또는 0.0001 mg/kg 이하까지 낮을 수 있다. 일부 경우에, 투여량은 훨씬 더 높을 수 있고, 예를 들면 20, 50, 100, 500 mg/kg 또는 1000 mg/kg 또는 그 이상이 될 수 있다. 케토티펜의 경우, 투여량 범위는 약 0.001 mg/kg 내지 약 40 mg/kg일 수 있고, 예를 들면 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들면 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg/kg, 또는 이 범위 내의 임의의 범위가 될 수 있다. 노르케토티펜의 경우, 투여량 범위는 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg일 수 있고, 예를 들면, 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 예를 들면 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg/kg, 또는 이 범위 내의 임의의 범위가 될 수 있다. 본 발명은 전술된 범위와 함량 내에 속하는 모든 부분 범위(sub-range)를 포함한다. 이러한 투여량은 1일 1회 또는 1일 1회 초과, 예를 들면 1일 2회, 3회, 또는 4회로 투여될 수 있다.
일반적으로 인플루엔자의 증상은 감염으로부터 1일 또는 2일까지는 나타나지 않기 때문에, 비만 세포 안정화 화합물 및 추가적인 치료제의 전신성 치료 수준이 빨리 도달되어, 바이러스 확산 및 더 높은 수준의 사이토카인의 축적을 예방하는 것이 바람직하다. 이것을 용이한 환자 순응(easy patient compliance)을 제공하는 방식으로 달성하기 위하여, 투여의 지속 방출성 제형(time-release form)이 도움이 될 수 있다. 도 1은 공개된 약물 동력학 데이터에 기초하여, 수개의 서로 다른 투여 요법(dosing regimen)에서 1일 케토티펜 4 mg에 대해 예상되는 혈청 수준을 보여준다.
1회 투여 당 2 mg으로 하루에 2회 투여하는 것은 비만 세포 질환에 사용되는 현재의 접근 방법이다. 거의 2 ng/ml으로 정상 상태(steady state) 수준에 도달하는 데에는 적어도 2.5일이 걸린다. 4 mg/일 투여량으로 1회 투여된다면, 이것은 빠른 속도로 정상 상태 수준을 뛰어넘게 되지만, 전체적인 수준은 매일 상당히 떨어져 2 ng/ml 미만으로 떨어지게 된다. 최초 투여량을 8 mg까지 두배로 증가시켜 지속 방출형 접근 방법으로 사용된다면, 2 ng/ml 수준에 빨리 도달하게 되고, 전체적인 수준이 너무 높아지지 않고, 2 ng/ml을 넘는 일정한 투여량이 유지된다. 따라서, 선택적으로 증가된 최초 투여량과 함께, 지속 방출성 접근 방법의 사용은 치료 전체를 통해 유지되는 전신 약물 수준의 신속한 증가를 가능하게 한다.
인플루엔자를 포함하는 다수의 바이러스의 하나의 특성은 이들 바이러스가 상당한 정도의 비강 염증 및 분비를 일으킨다는 것이다. 항바이러스제와 비만 세포 안정화 화합물의 이러한 배합물을 비강내 경로(예를 들면, 비강 점적 주입(nasal instillation) 및/또는 비강 흡입)를 사용하여 전달하는 것은 비만 세포 안정화 화합물을 부비강(sinus cavity)으로 직접적으로 제공한다는 점에서 도움이 될 수 있다. 부비강은 혈관 구조가 많아서, 이러한 접근 방법을 사용할 때 다수의 약물들이 온몸에 효과적으로 흡수될 수 있게 한다. 실제로, 케토티펜은 토끼에서 임의의 다른 방법보다 비강내 전달을 사용할 때 생체에서 더 많이 이용되는 것으로 확인되었다. 케토티펜과 같은 비만 세포 안정화제의 추가적인 효과는 항히스타민 특성으로, 심각한 코 증상의 빠르고 효과적인 경감을 가능하게 한다.
다른 투여 경로에 의해 쉽게 흡수되지 않는 화합물의 이용 가능성을 보장하기 위해, 일부 약물들은 피하 또는 근육내로 전달된다. 또한, 이 방법은 빠르고, 병원, 의사의 진료실, 약국 및 가정에서 실현가능하다는 장점을 갖는다. 본 발명의 배합물의 치료적 투여량의 자가 주사(self-injection)를 용이하게 하는 다수의 자동 주사기 시스템(auto injector system)이 이용 가능하다. 이러한 경우, 화합물들이 조화되는(compatible) 경우, 화합물들은 단일 챔버에서 혼합될 수 있거나 또는 투여될 때까지 항바이러스제와 비만 세포 안정화 화합물을 별개의 구획(compartment)에서 유지시키기 위해, 이중 챔버 시스템(dual chamber system)이 사용될 수 있다. 투여 일정이 수일이 될 것이므로, 하나의 장치(또는 "펜")로부터 복수 투여를 가능하게 하는 시스템이 요구되는 주사 일정에서 편리성 및 순응도(compliance)를 높일 것이다.
(아동을 포함한) 일부 환자의 경우, 정제 또는 알약을 삼키는 것이 어렵거나 불가능하다. 이러한 경우에는, 본 발명의 배합물을 구강 액상 제형(oral liquid formulation)으로 전달하는 것이 유리할 수 있다. 이 제형은 지속 방출 메카니즘 또는 임의의 다른 바람직한 전달 프로파일로 약물 배합물을 전달할 수 있다. 또한, 이것은 직장 내 전달을 위한 좌약을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 수의학 및 의학 용도뿐만 아니라 연구에서도 용도를 갖는다. 일반적으로 적절한 개체는 포유 동물 개체이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "포유 동물(mammal)"은 사람, 사람이 아닌 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류(예를 들면, 래트 또는 마우스류) 등을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 사람 개체는 신생아, 유아, 청소년, 성인 및 노인을 포함한다.
특정 구체예에서, 개체는 사이토카인 과분비를 갖거나 또는 사이토카인 과분비와 관련된 장애, 예를 들면, 인플루엔자와 같은 바이러스성 감염, 인플루엔자-유사 질병, 전신성 염증 반응 증후군, 또는 패혈증 또는 발열을 갖는 사람 개체이다. 다른 구체예에서, 개체는 사이토카인 과분비 또는 사이토카인 과분비와 관련된 장애가 생길 위험이 있는 사람 개체, 예를 들면 바이러스에 노출되었거나 바이러스성 감염을 갖는 것으로 알려진 개체와 함께 주거하거나 또는 함께 일하는 사람 개체이다. 인플루엔자와 같은 바이러스가 개체를 감염시킨 경우, 전신상 사이토카인의 검출가능한 증가가 감염 수 시간 내에 시작된다. 관련된 국소 염증이 바이러스의 확산을 제한할 수 있는 반면에, 대부분의 경우에는, 사이토카인의 전신상의 증가는 감염의 확산을 예방하는데 거의 도움이 되지 않으며 아마도 후천적 면역계에 의한 바이러스의 제거를 지연시킨다. 게다가, 염증으로 인한 축적된 유체는 재채기 및 기침을 통해 바이러스의 확산을 용이하게 한다. 생성된 미세 액적(microdroplet)은 바이러스 입자들이 에어로졸 내에서 연장된 시간 동안에 생존하는 상태로 유지되도록 함으로써, 바이러스 입자가 더 효과적으로 확산되도록 한다. 본 발명의 방법은 감염된 개체 내에서 증상을 줄이고 바이러스의 확산을 감소시키기 위해 예방적으로 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 개체는 사이토카인 과분비 또는 사이토카인 과분비와 관련된 질환이 있는 동물 모델이다.
개체는 본 발명의 방법을 "필요로 하는(in need of)" 개체, 예를 들면 본 발명의 치료 및/또는 예방 효과를 필요로 하는 개체일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 개체는 바이러스성 감염, 예를 들면, 인플루엔자 감염에 대해 위험이 더 높은 집단 내에 있는 개체이다. 이들은 노인들, 매우 젊은 사람들, 임신한 여성, 면역 손상된 환자들, 보다 높은 위험에 있다고 알려진 인종 집단들(예를 들면 아메리카 에스키모(American Eskimo), 북미 원주민들(Native American))을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 게다가, 인플루엔자 중 매우 치명적인 균주들은 20세 내지 50세 사이의 연령에 있는 건강한 개체들에서 더 심각한 질병을 유도하고(2009년부터의 유행성 균주가 가장 최근의 예이다), 이 요법은 치명적인 균주에 대해 이 그룹에서 더 효과적일 가능성이 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 노르케토티펜 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 추가적인 치료제 예를 들면, 항바이러스제, 예를 들면 항인플루엔자 작용제, 예를 들면 오셀타미비르를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 케토티펜, 추가적인 치료제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 추가적인 치료제는 항바이러스제, 예를 들면 항인플루엔자 작용제, 예를 들면 오셀타미비르이다.
본 발명의 추가적인 양태는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 투여 제형에 관한 것이다. 투여 제형은 본 발명의 방법에 적절한, 당해 분야에서 알려진 임의의 투여 제형일 수 있다. 투여 제형은 고상 또는 액상의 경구 투여 제형, 비강 및/또는 구강 흡입을 위한 투여 제형, 정맥 내 투여를 위한 투여 제형, 경피 또는 점막 투여를 위한 투여 제형(예를 들면, 패치), 주사를 위한 투여 제형(예를 들면, 피하 또는 근육내), 이식을 위한 투여 제형(예를 들면, 용해성 제제(dissolvable formulation) 또는 펌프와 같은 장치), 또는 안구 투여를 위한 투여 제형이 될 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 케토티펜 및 노르케토티펜과 같은 비만 세포 안정화 화합물)은 그의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함한다. 이러한 염의 예는 약제학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 적절한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드산염(hydroiodide), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 히드록시나프토에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 옥살산과 같이 그 자체로는 약제학적으로 허용 가능하지 않은 다른 산도 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 얻을 때 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 + 염을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 화합물 내에 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화(quarternization)를 갖는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 검토는 단순화를 위해, 입체 이성질체(stereoisomerism)에 대한 언급 없이 제공된다. 당해 분야에서 당업자들은 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭성 중심 원소를 포함할 수 있고 따라서 라세메이트(racemate) 및 라세믹 혼합물, 단일 광학 이성질체, 개개의 부분 입체 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 혼합물을 포함할 수 있음을 알 것이다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다.
유사하게, 이중 결합을 포함하는 본 발명의 화합물은 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 이들은 통상의 방법에 의해 쉽게 분리되어 회수될 수 있다. 이러한 이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
다르게 기재되지 않는다면, 본 명세서에서 서술된 구조는 1개 이상의 동위원소가 풍부한 원자(isotopically enriched atom)의 존재만 차이점이 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 이중 수소 또는 삼중 수소로 치환된 것을 제외한 본원의 구조를 갖는 화합물 또는 탄소가 13C- 또는 14C- 풍부한 탄소로 치환된 것을 제외한 본원의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들면, 생물학적 분석에서 분석학적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 생체 내에서(in vivo), 활성 화합물로 전환되는 화합물의 전구 약물을 포함한다. 예를 들면, 화합물은 세포 투과성(celluar permeability)이 높도록 변형되고(예를 들면, 극성 작용기의 에스테르화 반응에 의해), 그후 세포내 효소에 의해 활성제(active agent)를 생성하도록 전환될 수 있다. 전구 약물로서 하전되거나 반응성이 있는 모이어티를 가리는 방법은 당해 분야에서 당업자들에게 알려져 있다(예를 들면, P. Korgsgaard-Larsen and H. Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Reading U.K., Harwood Academic Publishers, 1991를 참조함).
용어 "전구 약물(prodrug)"은 예를 들면 혈액 내에서 가수분해에 의해, 생체 내에서 상술한 식의 모 화합물(parent compound)을 생성하도록 신속하게 변형되는 화합물을 의미하고, 예를 들면 T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987을 참고하며, 이들 모두는 본원 명세서에서 참조로 통합되어 있다. 또한, 미국등록특허 US6,680,299를 참조한다. 대표적인 전구 약물은 본 명세서에서 기술된 화합물의 활성을 갖는 활성 약물로 개체의 생체 내에서 대사되는 전구 약물을 포함하고, 예를 들면 미국등록특허 US6,680,324 및 US6,680,322에서 기술된 바와 같이, 화합물에 알코올기 또는 카르복실기가 존재한다면 상기 전구 약물은 상기 알코올기 또는 카르복실기의 에스테르이고; 상기 화합물에 아민기 또는 카르복실기가 존재한다면 상기 전구 약물은 상기 아민기 또는 카르복실기의 아미드기이고; 상기 화합물에 아민기가 존재한다면 상기 전구 약물은 아민기의 우레탄이고; 상기 화합물에 알코올기가 존재한다면 상기 전구 약물은 알코올기의 아세탈 또는 케탈이고; 상기 화합물에 아민기가 존재한다면 상기 전구 약물은 N-만니치(N-Mannich) 염기 또는 이민이고; 상기 화합물에 카르보닐기가 존재한다면 상기 전구 약물은 상기 카르보닐기의 시프 염기(Schiff base), 옥심, 아세탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘, 또는 티아졸리딘이다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 전구 약물(pharmaceutically acceptable prodrug)"(및 유사 용어)은, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온성 형태뿐만 아니라, 정통한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적 위험/효과의 비에 비례하며, 화합물의 의도된 용도에 효과적이고, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 및 그의 유사 현상이 없이 사람 및/또는 다른 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적절한, 본 발명의 화합물의 전구 약물을 의미한다.
전술된 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 따라 약제학적 담체 중 투여되도록 제제화될 수 있다. 예를 들면 Remington, The Science And Practice of Pharmacy (제21판, 2005)을 참조한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조에서, 상기 화합물은 통상적으로는 그 중에서도 허용 가능한 담체와 혼합된다. 물론, 상기 담체는 제제 내의 임의의 다른 성분과 양립될 수 있다는 의미에서 허용 가능해야 하며, 환자에게 해로운 것이어서는 안된다. 담체는 고상 또는 액상, 또는 둘 다가 될 수 있고, 담체는 화합물을 중량 기준 0.01%, 또는 0.5% 내지 95% 또는 99%를 포함할 수 있는, 단위-투여 제제(unit-dose formulation), 예를 들면, 정제로 상기 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 제제에 1종 이상의 화합물이 포함될 수 있고, 이것은 선택적으로 1종 이상의 보조 성분들을 포함하여, 상기 성분들을 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 기술 분야에서 잘 알려진 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비록, 임의의 해당되는 경우에서 가장 적절한 경로는 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도, 및 사용하고자 하는 특정 활성 화합물의 성질에 따라 달라지기는 하지만, 본 발명의 제제는 경구, 직장, 국소, 구강(buccal)(예를 들면, 설하), 질 내, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 국소(즉, 기도 표면을 포함한, 피부 및 점막 표면), 비강 및/또는 구강 흡입 및 경피 투여에 적절한 제제를 포함한다.
경구 투여를 위해 적절한 제제는 각각 활성 화합물의 예정된 함량을 포함하는, 캡슐, 카세제(cachet), 로젠지, 또는 정제; 다입자(multiparticulate), 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 상의 액제 또는 현탁액; 또는 수-중-유(oil-in-water) 또는 유-중-수(water-in-oil) 에멀젼과 같은 별개의 단위(discrete unit)로 제시될 수 있다. 이러한 제제는 상기 화합물과 적절한 담체(상기에서 상술한 1종 이상의 부가적 성분을 포함할 수 있음)의 결합(association)을 일으키는 단계를 포함하는, 약제학에서 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제제는 액상 또는 미세하게 분쇄된 고상의 담체 또는 이들 둘 다를 상기 화합물과 균일하고 직접적으로 혼합하고, 필요한 경우, 그 결과 얻은 혼합물을 형상으로 만드는 것에 의해 제조된다. 예를 들면, 정제는 선택적으로는 1종 이상의 부가적인 성분과 함께, 상기 화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 압착 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 선택적으로는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 및/또는 계면활성제/분산제(들)와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태인 상기 화합물을 적절한 기계에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액상 바인더로 축축해진 분말화된 화합물을 적절한 기계에서 몰딩(molding)함으로써 제조될 수 있다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "정제(tablet)"는 즉시 방출성(IR) 정제, 지속 방출성(SR, sustained release) 정제, 연장 방출성(ER) 정제, 매트릭스 정제, 다층 정제, 다층 매트릭스 정제, 지연 방출성(delayed release) 정제 및 펄스 방출성 정제를 포함하지만, 이들에 제한되지 않고, 이들 중 임의의 종류 또는 모든 종류는 장용성 코팅, 속도 조절형 코팅, 반-투과성 코팅, 등과 같은 폴리머 코팅 물질을 포함한, 1종 이상의 코팅 물질로 선택적으로 코팅될 수 있다. 또한, 용어 "정제"는 약물 화합물이 삼투제(및 선택적으로는 다른 부형제)와 배합되고, 반-투과성 막으로 코팅되고, 상기 반-투과성 막이 상기 약물 화합물이 방출될 수 있는 구멍을 정의하는 것인 삼투성 전달 시스템(osmotic delivery system)을 포함한다. 본 발명의 실시에서 유용할 수 있는 정제형 고상 경구 투여 제형은 IR 정제, SR 정제, ER 정제, 코팅된 IR 정제, 코팅된 SR 정제, 코팅된 ER 정제, 매트릭스 정제, 코팅된 매트릭스 정제, 다층 정제, 코팅된 다층 정제, 다층 매트릭스 정제, 및 코팅된 다층 매트릭스 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형을 포함한다. 일부 구체예에서, 정제 투여 제형은 장용성 코팅된 정제 투여 제형이다. 일부 구체예에서, 정제 투여 제형은 장용성 코팅된 연장 방출성 정제 투여 제형이다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "캡슐(capsule)"은 지연 방출성 캡슐을 포함한, IR 캡슐, SR 캡슐, ER 캡슐, 코팅된 IR 캡슐, 코팅된 SR 캡슐, 및 ER 캡슐을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 캡슐은 분말, 과립, 다입자, 정제, 반-고체, 또는 액체로 충전될 수 있다. 일 구체예에서, 캡슐 투여 제형은 장용성 코팅된 캡슐 투여 제형이다. 일부 구체예에서, 캡슐 투여 제형은 장용성 코팅된 연장 방출성 캡슐 투여 제형이다. 캡슐은 경질 젤라틴, 연질 젤라틴, 전분, 셀룰로스 폴리머, 또는 당해 분야에서 잘 알려진 기타 물질로 제조될 수 있다.
본원 명세서 사용된 용어 "다입자(multiparticulate)"는 복수 개의 별개 입자, 마이크로입자, 나노입자, 펠렛(pellet), 미니-정제(mini-tablet) 및 이들의 혼합물 또는 배합물을 의미한다. 경구 제형이 다입자 캡슐이라면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 또는 다른 물질로 된 캡슐이 상기 다입자를 포함하도록 적절하게 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사셰(sachet)가 상기 다입자를 포함하도록 적절하게 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 다입자는 속도 조절 폴리머 물질을 포함하는 층으로 코팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 다입자 경구 투여 제형은 생체 외 및/또는 생체 내에서 서로 다른 방출 특성을 갖는 2종 이상의 입자, 펠렛, 또는 미니-정제 집단의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 다입자 경구 투여 제형은 적절한 캡슐 내에 포함된, 즉시 방출성 성분과 지연 방출성 성분의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 다입자 및 1종 이상의 보조 부형제 물질이 다층 정제와 같은 정제 형태로 압착될 수 있다. 일부 구체예에서, 다층 정제는 동일하거나 또는 서로 다른 방출 특성을 갖는 동일 활성 성분의 동일하거나 서로 다른 수준을 포함하는 2개 층을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 다층 정제는 각각의 층에 상이한 활성 성분을 포함할 수 있다. 단일층 또는 다층인 이러한 정제는 선택적으로는, 추가적인 제어 방출성을 제공하기 위해 제어 방출성 폴리머로 코팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 다입자 투여 제형은 지연 방출성 급속 개시형 미니정제(delayed release rapid onset minitablet)를 포함하는 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 다입자 투여 제형은 즉시 방출성 미니정제를 포함하는 지연 방출성 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 다입자 투여 제형은 지연 방출성 과립을 포함하는 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 다입자 투여 제형은 즉시 방출성 과립을 포함하는 지연 방출성 캡슐을 포함한다.
구강(설하) 투여에 적절한 제제는 향미가 있는 기제(flavored base), 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거컨스(tragacanth) 내에 상기 화합물을 포함하는 로젠지; 및 비활성 기제, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 내에 상기 화합물을 포함하는 캔디(pastille)를 포함한다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 상기 화합물의 멸균된 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함하고, 이들의 제제는 바람직하게는 의도된 수용자(recipient)의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 항-산화제, 버퍼(buffer), 세균 발육 저지제 및 상기 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 포함할 수 있다. 수성 및 비-수성의 멸균된 현탁액은 현탁제 및 농조화제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 단위 투여 용기(예를 들면, 시린지 또는 다른 주사 장치) 또는 다중 투여 용기(multi-dose container), 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 상기 제제는 사용 직전에 멸균된 액상의 담체, 예를 들면 식염수 또는 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(감압 하에 동결 건조된) 상태에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이미 기술된 종류의, 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일 양태에서, 밀봉된 용기 내에서 단위 투여 제형으로, 1종 이상의 화합물을 포함하는, 주사 가능하며, 안정하고, 멸균된 조성물이 제공된다. 상기 화합물은 개체로의 주입을 위해 적절한 액상 조성물을 형성하기 위해, 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 재구성될 수 있는 동결 건조물의 형태로 제공된다. 통상적으로, 단위 투여 제형은 약 0.001 mg 내지 약 10 g의 화합물을 포함한다. 상기 화합물이 실질적으로 수-불용성일 때(예를 들면, 지질에 접합된 경우), 생리학적으로 허용 가능한 유화제의 충분한 양이 수성 담체 중 상기 화합물을 유화시키기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 이러한 유용한 유화제의 하나가 포스파티딜 콜린이다.
직장 투여를 위해 적절한 제제는 바람직하게는 단위 투여형 좌약으로 제공된다. 이들은 1종 이상의 통상적인 고상 담체, 예를 들면 코코아 버터와 상기 화합물을 혼합하고, 결과적으로 수득된 혼합물로 형태를 만드는 것에 의해 제조될 수 있다.
피부로의 국소 적용을 위해 적절한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤리움 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 향상제(transdermal enhancer), 및 이들 중 2종 이상의 배합물을 포함한다.
경피 투여를 위해 적절한 제제는 연장된 시간 기간 동안 수용자의 표피에 밀접한 접촉을 유지하도록 개조된 적합한 별개의 패치로 제공될 수 있다. 경피 투여를 위해 적절한 제제는 이온 영동법(iontophoresis)에 의해 전달될 수 있고(예를 들면 Pharm . Res. 3:318 (1986)을 참조함), 통상적으로 상기 화합물이 선택적으로 완충된 수용액의 형태를 취할 수 있다. 이러한 제제는 시트레이트 또는 비스/트리스 버퍼(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함하고, 0.1 내지 0.2 M의 활성 성분을 포함한다.
수성 기제 에멀젼(aqueous base emulsion)과 같은 다른 약제학적 조성물이 본 명세서에서 개시된 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 상기 조성물은 상기 화합물의 원하는 함량을 유화시키기 위해 충분한 양의 약제학적으로 허용 가능한 유화제를 포함할 것이다. 특별히 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린 및 레시틴을 포함한다.
화합물 외에, 약제학적 조성물은 pH-조절용 첨가제와 같은 다른 첨가제들을 포함할 수 있다. 특별히, 유용한 pH-조절용 첨가제는 산, 예를 들면, 염산, 염기, 또는 버퍼, 예를 들면, 젖산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산 나트륨, 구연산 나트륨, 붕산 나트륨, 또는 글루콘산 나트륨을 포함한다. 추가적으로 상기 조성물은 미생물 방부제(microbial preservative)를 포함할 수 있다. 유용한 미생물 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알코올을 포함한다. 상기 제제가 다중 투여 사용을 위해 설계된 바이알에 배치될 때, 미생물 방부제가 통상적으로 사용된다. 당해 분야에서 잘 알려져 있는 다른 첨가제들은 예를 들면 디택키파이어(detackifier), 소포제, 항산화제(예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT), 및 토코페롤, 예를 들면 α-토코페롤(비타민 E)), 보존제, 킬레이트제(예를 들면, EDTA 및/또는 EGTA), 점도 조절제, 장성 변형제(tonicifier)(예를 들면, 수크로스, 락토오스 및/또는 만니톨과 같은 당류), 향미제, 착색제, 취기제(odorant), 불투명화제(opacifier), 현탁제, 결합제, 충진제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 첨가제의 함량은 목표로 하는 특유의 성질에 따라, 당해 분야에서 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
첨가제는 또한 농조화제를 포함할 수 있다. 적절한 농조화제는 당해 분야에서 알려지고 사용되는 종류를 포함할 수 있고, 예를 들면 약제학적으로 허용 가능한 중합성 물질 및 무기성 농조화제를 포함한다. 본원 약제학적 조성물에서 사용을 위한 대표적인 농조화제는 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 코-폴리머 수지, 예를 들면 폴리-아크릴산 및 폴리-아크릴산/메타크릴산 수지; 알킬 셀룰로스, 예를 들면 메틸-, 에틸-, 및 프로필-셀룰로스; 히드록시알킬-셀룰로스, 예를 들면 히드록시프로필-셀룰로스, 및 히드록시프로필알킬-셀룰로스, 예를 들면, 히드록시프로필-메틸-셀룰로스; 아실화 셀룰로오스(acylated cellulose), 예를 들면, 셀룰로스-아세테이트, 셀룰로스-아세테이트프탈레이트, 셀룰로스-아세테이트숙시네이트 및 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 및 그의 염, 예를 들면, 소듐-카르복시메틸-셀룰로스를 포함하는, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체; 예를 들면 폴리-N-비닐피롤리돈을 포함한 폴리비닐피롤리돈, 및 비닐피롤리돈 코-폴리머, 예를 들면, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코-폴리머; 폴리비닐 수지, 예를 들면 폴리비닐아세테이트 및 알코올, 및 트래거컨스 검, 아라비아 검, 알기네이트, 예를 들면 알긴산 및 그의 염, 예를 들면 알긴산 나트륨을 포함하는 기타 중합체성 물질을 포함하는 폴리비닐수지; 및 무기 농조화제, 예를 들면, 애타풀자이트(atapulgite), 벤토나이트, 및 예를 들면 알킬화된(예를 들면 메틸화된) 실리카 겔의 친수성 이산화규소 생성물을 포함하는 실리케이트, 특히 콜로이드성 이산화규소 생성물을 포함한다. 전술된 이러한 농조화제는 예를 들면 지연된 방출성 효과를 제공하도록 포함될 수 있다. 그러나 구강 투여를 목적으로 하는 경우, 전술된 농조화제의 사용은 일반적으로 필요하지 않으며 일반적으로 덜 바람직하다. 반대로, 농조화제의 사용은 예를 들면 국소 적용이 예상되는 경우에 바람직하다(indicated).
추가로, 본 발명은 본 명세서에서 개시된 화합물의 리포좀형 제제(liposomal formulation)를 제공한다. 리포좀형 현탁액을 형성하는 기술은 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 상기 화합물이 수-가용성 물질의 형태일 때, 통상의 리포좀 기술을 사용하여 상기 화합물은 지질 소포(lipid vesicle) 내에 포함될 수 있다. 이러한 경우에, 상기 화합물의 수용성 때문에, 상기 화합물은 상기 리포좀의 친수성 센터 또는 코어 내에 실질적으로 혼입될 것이다. 사용된 지질 층은 임의의 통상의 조성물의 것일 수 있고, 콜레스테롤을 포함하거나 또는 콜레스테롤 불포함일 수 있다. 목적 화합물이 수-불용성일 때, 다시 통상의 리포좀 형성 기술을 사용하여, 상기 화합물이 리포좀의 구조를 형성하는 소수성 지질 이중층 내에 실질적으로 혼입될 수 있다. 어느 경우에나, 생성된 리포좀은 표준 초음파 분해(sonication) 및 균질화(homogenization) 기법을 통하여 크기가 감소될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 화합물을 포함하는 리포좀형 제제는 동결 건조되어, 물과 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체로 재구성되어 리포좀형 현탁액을 재생성할 수 있는, 동결 건조물을 생성할 수 있다.
일부 구체예에서, 투여 제형은 연장 방출성 투여 제형이다. 상기 투여 제형은 24시간 이상의 반-감기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 연장 방출성 투여 제형은 24시간 기간에 걸쳐 약물의 더 느린 방출을 제공하여 약물의 일정하고 엄격한 범위(consistent, tight range)가 24시간 동안 전신에서 이용 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 도 1의 예에서 보여지는 바와 같이, 상기 화합물의 혈장 수준은 치료 기간에 걸쳐 2 ng/mL보다 넘게 유지되지만, 동시에 2.5 ng/mL보다 넘게 올라가지는 않는다. 투여 제형은 속도 조절하는 폴리머 물질, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 이들 각각의 에스테르의 폴리머, 또는 아크릴산 또는메타크릴산 또는 이들 각각의 에스테르의 코폴리머를 포함할 수 있고 및/또는 코팅될 수 있다.
전술된 구체예에서, 제어 방출성 코팅(controlled release coating)(예를 들면, 장용성 코팅)이 최종 투여 제형(캡슐, 정제, 다층 정제, 등)에 적용될 수 있다. 제어 방출성 코팅은 통상적으로 앞서 정의된 속도 제어용 폴리머 물질을 포함할 수 있다. 이러한 코팅 물질의 용해 특성은 pH 의존적이거나 pH에 독립적일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "속도 제어용 폴리머 물질(rate controlling polymer material)"은 본 발명의 투여 제형으로부터 상기 화합물의 방출을 제어하거나 지연시킬 수 있는, 친수성 폴리머, 소수성 폴리머, 및 친수성 및/또는 소수성 폴리머의 혼합물을 포함한다. 적절한 속도 제어용 폴리머 물질은 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 히드록시알킬 셀룰로스; 폴리(에틸렌) 옥시드; 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 알킬 셀룰로스; 카르복시메틸 셀룰로스; 친수성 셀룰로스 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로스 아세테이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트; 폴리(알킬메타크릴레이트) 및 폴리(비닐 아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 물질을 포함한다. 다른 적절한 소수성 폴리머는 아크릴산 또는 메타크릴산 및 이들 각각의 에스테르로부터 유래된 폴리머 및/또는 코폴리머, 제인, 왁스, 셸락 및 수소화된 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 실시에서 특히 유용한 것은 폴리 아크릴산, 폴리 아크릴레이트, 폴리 메타크릴산 및 폴리 메타크릴레이트 폴리머이다. 이들 폴리머 중에서 일부(예를 들면, 폴리 메타크릴레이트 폴리머)는 약물이 방출되는 부위를 제어하는 지연 방출성 폴리머로 사용될 수 있다.
전술된 내용은 본 발명을 설명하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 하기의 청구항에 의해 정의되고, 청구항의 등가물은 본 발명에 속한다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 특허 공개 문헌 및 임의의 다른 참조 문헌은 해당 참조 문헌이 제시되는 문장 및/또는 단락과 관련한 교시를 위하여 전문으로서 참조에 의해 통합된다.
Claims (43)
- 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비(hypercytokinemia)를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법으로서, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하여, 상기 사이토카인 과분비를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 사이토카인 과분비는 상기 개체에서 질병, 장애, 또는 질환 때문인 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환은 천식, 결막염, 또는 비만 세포증이 아닌 것인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환은 바이러스성 감염인 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자 바이러스 감염인 것인 방법.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병, 장애, 또는 질환을 위한 추가적인 치료제를 상기 개체에 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항바이러스제인 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항-인플루엔자 작용제(anti-influenza agent)인 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 항-인플루엔자 작용제는 오셀타미비르인 것인 방법.
- 필요로 하는 개체에서 사이토카인 과분비와 관련된 장애를 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 방법으로서, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하여, 상기 바이러스성 감염을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 장애는 바이러스성 감염, 인플루엔자-유사 질병, 전신성 염증 반응 증후군, 또는 패혈증인 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자 바이러스 감염인 것인 방법.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료제를 상기 개체에 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항바이러스제인 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항-인플루엔자 작용제인 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 항-인플루엔자 작용제는 오셀타미비르인 것인 방법.
- 필요로 하는 개체에서 발열을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 방법으로서, 비만 세포 안정화 화합물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하여, 상기 발열을 치료하거나, 개선하거나, 또는 예방하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 추가적인 치료제를 상기 개체에 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 해열제인 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비만 세포 안정화 화합물은 케토티펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비만 세포 안정화 화합물은 노르케토티펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
- 제6항 내지 제9항, 제13항 내지 제16항, 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비만 세포 안정화 화합물과 상기 추가적인 치료제는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
- 제6항 내지 제9항, 제13항 내지 제16항, 또는 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비만 세포 안정화 화합물과 상기 추가적인 치료제는 별개 조성물로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에 물리적 치료를 수행하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 물리적 치료는 수술, 이식, 혈장 교환술, 체온 조절, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
- 노르케토티펜 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 추가적인 치료제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항바이러스제인 것인 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 항바이러스제는 항-인플루엔자 작용제인 것인 약제학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 항-인플루엔자 작용제는 오셀타미비르인 것인 약제학적 조성물.
- 케토티펜, 추가적인 치료제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항바이러스제인 것인 약제학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 항바이러스제는 항-인플루엔자 작용제인 것인 약제학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 항-인플루엔자 작용제는 오셀타미비르인 것인 약제학적 조성물.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 투여 제형.
- 제35항에 있어서, 상기 투여 제형은 연장 방출성(extended-release) 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 고상 또는 액상 경구 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 비강 및/또는 구강 흡입용 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 정맥 내 투여용 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 경피 또는 점막 투여용 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 주사용 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 이식용 투여 제형인 것인 투여 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 안구 투여용 투여 제형인 것인 투여 제형.
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