JP2019529541A - 高サイトカイン血症及びウィルス感染の処置の為の肥満細胞安定剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、肥満細胞安定化化合物を、任意的に抗ウィルス剤を組み合わせて用いて、高サイトカイン血症及び高サイトカイン血症を伴うウィルス感染を処置する方法に関する。本発明はさらに、肥満細胞安定化剤を、任意的に抗ウィルス剤とともに含む組成物及び剤形に関する。【選択図】図１

Description

優先権の言及
本出願は、2016年9月8日に出願された米国仮特許出願第62／385,021号の利益を主張する。その全内容が、参照によって本明細書に取り込まれる。

本発明は、肥満細胞安定化化合物を、任意的に抗ウィルス剤又他の治療剤を組み合わせて用いて、高サイトカイン血症及びウィルス感染及び高サイトカイン血症を伴う他の障害を処置する方法に関する。本発明はさらに、肥満細胞安定化剤を、任意的に抗ウィルス剤又は他の治療剤とともに含む組成物及び剤形に関する。

肥満細胞は、組織内にのみ存在し且つ血流内に存在しないユニークな造血細胞である。それらは、侵入する生物、有害分子及び組織損傷を常に見張っている。肥満細胞がそのような病原体又は損傷に遭遇すると、それらは、多数のメディエーターを放出する：これらのメディエーターは、小分子エフェクター(例えば、ヒスタミン)、プロテアーゼ、脂質由来のシグナリング分子(プロスタグランジン)、及びサイトカインの混合物である。これらのメディエーターを放出するプロセスは、総称的に「脱顆粒」と呼ばれている。

脱顆粒を介したメディエーターの放出は、問題の侵入者と戦う為に、メディエーター放出の部位への多種多様な免疫細胞の動員を結果として生じる。このプロセスはまた、任意の感染又は毒素の働きを制限する為に、局所炎症を誘発する。異物に対する制御された炎症反応は、身体が近隣の組織への毒素の拡散を防ぐことを可能にし、１つの領域への損傷を制限し、そして望ましい。一旦毒素が中和されると、通常のコースは体の為に、炎症反応の積極的な解決(ROI：resolution of inflammation response)を開始することである。これは、傷害を受けた組織からの動員された免疫細胞の流出、組織の再構築、腫れの減少、そして最後に完全な治癒を結果として生じる。

場合によっては、釣り合った炎症反応のこの通常の経過とそれに続く解消は、続いていない。これは、慢性的な炎症状態か又は侵入する事象に比例しない過度に頑強なメディエーター反応かのいずれかを結果として生じることができる。後者のシナリオは、「サイトカインストーム」又は「高サイトカイン血症」と呼ばれてきている。解決されない極端に高レベルの炎症性サイトカイン及びメディエーターは、宿主に有害であり、且つ特に暴走反応が肺において生じる場合には死に至ることがある。多くの疾病の最も有害な観点及び症状は、元の疾患による損傷とは対照的に、高サイトカイン血症の直接の結果である。

高サイトカイン血症を誘発する状態の為の現在の処置は一般に、この状態を永続させる炎症性メディエーターの進行中の生産を改善する為に何もしない。これらの状態は通常、応答を誘発する病原体を標的とする介入によって、又は1つの特定の炎症性メディエーターに対する拮抗薬を使用することによって処置される。病原体が無力化されることは重要ですが、高サイトカイン血症を誘発するほとんどの疾病において、問題は病原体でなく、むしろ、1ダース以上の炎症性メディエーターによる病原体に対する体の過度に強い反応である。

それにもかかわらず、免疫系を下方制御することは、これらの状態を処置する為にそれだけでは十分でない。事実、場合によっては、炎症を軽減する為にコルチコステロイドで患者を処置することは死亡率を増加させることを示唆する証拠がある。コルチコステロイドは、先天性及び適応免疫系の非常に強力な下方制御である。感染の間、免疫応答応の全ての観点を「オフにする」ことは、病原体の排除を許さない。従って、バランスが、過度に堅牢な免疫応答と少なすぎる応答との間で取らなければならない。

インフルエンザウィルスは、オルトミクソウィルス科における一連の関連ウィルスである。3つの型(A型、B型又はC型)が記載されており、そして全てがネガティブセンスの、セグメント化された、一本鎖RNAウィルスである。A型及びB型は人間の健康と医学的に関連があり、該A型は、重篤な疾病の原因である。A型ウィルスは通常、野鳥に見られ、且つそれらの宿主内に疾病を引き起こすことが滅多にない。A型インフルエンザのサブタイプは日常的に、世界中でヒトインフルエンザ疾病の波を引き起こし、健康及び経済に大きな影響を及ぼす。米国では、毎年およそ3万人がインフルエンザ感染によるインフルエンザ又は合併症で死亡している。米国における経済的影響の見積もりは、直接医療費及び仕事の損失で年間800億ドルを超えている。インフルエンザは通常、気道を介してヒトに感染するが、感染が目を通じて生じることができるという報告がまたある。

インフルエンザは、ヒトにおいて急速なサイトカイン反応を誘発し、通常は、感染から数時間以内に検出可能である。誘導されたサイトカインのレベルと直接的に相関しているということである。これは当業者には周知であり、インフルエンザの多くの異なる株にわたって文書化されている。インフルエンザ誘発性疾病について特に顕著なのは、その重症度がウィルス株及び個体に依存しているということある。例えば、インフルエンザのほとんどの年間症例は、H1N1株によって引き起こされている。多くの人が感染している、疾病の重症度は無症状から死亡までの範囲にわたる。米国における通常のH1N1季節性インフルエンザの季節において、人口の約20％が蔓延し（6,000万人）、そのうち20万人が入院し、そして毎年約3万人が死亡しています（約0.05％の死亡率）。非常に病原性の高いウィルス株（例えば、H5N1）を含む集団感染において、症例の30％〜60％が致命的である。これはウィルスが重症度の主な原因であることを示しているが、人々がより重症又は致命的な疾病を示す理由はどちらの株とも同じである：危険な病気の人々は、ウィルス株に関係なしに、非常に高レベルのサイトカインを有している。従って、問題は実際にはウィルスそれ自体でなく、該ウィルスに対する体の応答である。より毒性の強い株において、より多くの人々が高サイトカイン血症を経験するであろう。しかしながら、この高サイトカイン血症は、それほど毒性のない株から同じ症状を経験する人々のごく一部にあるのと変わらない。

肥満細胞安定剤、例えばケトチフェン及びクロモリン(クロモグリク酸ナトリウム)、が、肥満細胞脱顆粒及び結果として生じるメディエーター、例えばヒスタミン、腫瘍壊死因子(TNF：tumor necrosis factor)-α、プロスタグランジン、ロイコトリエン、インターロイキン及び他のサイトカイン、の放出を阻害することが示されている。これらの効果は肥満細胞に限定されなくてもよく、複数の細胞型において炎症性サイトカイン放出を減少させるというより広範な効果を有しうる。しかしながら、これらの化合物は適応免疫系に影響を与えず、そして身体からの異物の抗体に基づくクリアランスが本質的に通常通り継続する。これらの化合物の両方が、慢性疾患の処置の為に使用される。クロモリンは、喘息の吸入処置として発見され且つ使用された。ケトチフェンはH1抗ヒスタミンとして発見され、眼の炎症を処置する為の点眼製剤において広く使用されている。それはまた、喘息用の経口処置として開発されたが、慢性喘息に大きな影響を与えるには数週間かかるようである。ケトチフェン及びより少ない程度ではあるがクロモリンは、インフルエンザ感染のモデル系においてマウスの生存率を増加させることが示されている(Hu等，Mast Cell Induced Lung Injury in Mice Infected with H5N1 Influenza Virus，J．Virol．86(6)：3347 (2012年)：Han等，The therapeutic effects of sodium cromoglycate against influenza A virus H5N1 in mice．Influenza and Other Respiratory Viruses 10(1)：57 (2016年))。ケトチフェンの場合、それはオセルタミビルと組み合わせられ、そして該化合物が組み合わせられると生存に対する影響が増大した。

本発明は、高サイトカイン血症及びそれに伴う障害を処置する組成物及び方法を提供することによって当技術分野における欠点を克服する。

本発明は、サイトカインストームの場合に成功裡に介入する為に高サイトカイン血症を下方制御する為の処置の開発に関する。本発明は、過度に頑強な免疫応答の抑制と、両方の問題、すなわち身体が反応している初期状態（すなわち感染）及びその結果として生じる高サイトカイン血症、が対処されることを許す処置を提供するには少なすぎる応答とを提供することのバランスをとる際に身体を補助する為のより効果的な方法を提供する。これは、先天性免疫系を下方制御し且つ適応免疫系が問題の病原体を除去することを許す処置計画で達成することができる。代替的に、先天性免疫系を下方制御する処置は、侵入粒子を除去するのを助ける為の処置(例えば、抗ウィルス化合物)と組み合わせられることができる。

従って、一つの観点として、本発明は、必要とする対象において高サイトカイン血症を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって高サイトカイン血症を処置、改善又は予防する、上記方法を提供する。幾つかの実施態様において、該方法は、上記対象に、追加の治療剤、例えば抗ウィルス剤、を投与することをさらに含む。

本発明はさらに、必要とする対象において高サイトカイン血症を伴うウィルス感染を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該ウィルス感染を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。幾つかの実施態様において、該方法は、該対象に、追加の治療剤、例えば抗ウィルス剤、を投与することをさらに含む。

本発明はさらに、必要とする対象において高サイトカイン血症を伴う障害を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該障害を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。幾つかの実施態様において、該方法は、該対象に、追加の治療剤、例えば抗ウィルス剤、を投与することをさらに含む。

本発明はさらに、必要とする対象において発熱を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該発熱を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。幾つかの実施態様において、該方法は、該対象に、追加の治療剤、例えば解熱剤、を投与することをさらに含む。

本発明はまた、ノルケトチフェン及び医薬的に許容される担体、並びに任意的に、追加の治療剤を含む医薬組成物に関する。

本発明は追加的に、ケトチフェン、追加の治療剤及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、本発明の医薬組成物を含む剤形に関する。

本発明は、本明細書の図面及び以下に記載された明細書においてより詳細に説明される。

図1は、幾つかの異なる投与計画の間の対象におけるケトチフェンの予測された血清レベルを示す。

本発明は様々な形態で実施されることができ、そして本明細書に記載された実施形態に限定されると解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的且つ完全であり、そして本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供されている。例えば、一実施形態に関して例示された特徴が他の実施形態に組み込まれることができ、且つ特定の実施形態に関して例示された特徴がその実施形態から削除されることができる。さらに、本明細書において示唆された実施形態に対する多数の変形及び追加が本開示からみて当業者に明らかであり、それらは本発明から逸脱しない。

他に定義されない限り、本明細書内で用いられる全ての技術的且つ科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において本発明の説明に用いられている語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、且つ本発明を限定することを意図されるものでない。

文脈がそうでないことを示さない限り、本明細書に記載される本発明の様々な特徴は任意の組み合わせにおいて使用されることができることが特に意図される。

その上、本発明はまた、本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組み合わせが排除又は省略されることができることを企図する。

例証する為に、複合体が成分A、B及びCを含むと明細書が述べている場合、A、B若しくはCのいずれか又はそれらの組み合わせが省略され且つ単独若しくは任意の組み合わせで棄てられることができる。

本明細書内に記載された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書内に組み込まれられる。

本明細書で使用される場合に、「a」、「an」又は「the」は、１又は1超を意味することができる。例えば、「a」(一つの)細胞は、単一細胞又は多数の細胞を意味することができる。

また、本明細書で使用される場合に、「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの１以上の任意の及び全てのありうる組み合わせ、並びに代替(「又は」)で解釈されるときの組合せの欠如を云い且つ包含する。

その上、測定可能な値、例えば本発明の化合物又は剤の量、用量、時間、温度など、を云う場合に、本明細書で使用される場合に、語「約」は、特定の値の±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％、又はさらには±0.1％の変動を包含することを意味する。

本発明の組成物に適用される場合に、語「〜から本質的になる」(及び文法的な変形)は、追加の成分が該組成物を実質的に変えない限り、該組成物が追加の成分を含むことができることを意味する。組成物に適用される場合に、語「実質的に変えられる」は、列挙された成分からなる組成物の有効性と比較して、少なくとも約20％以上の該組成物の治療有効性の増加又は減少を云う。

語「処置する」「処置している」又は「の処置」(及びそれらの文法的な変形)によって、それは、対象の状態の重症度が低下され、少なくとも部分的に改善又は安定化される、及び／又は、少なくとも１つの臨床症状においていくらかの軽減、緩和、減少又は安定化が達成され、及び／又は、疾病又は障害の進行が遅延することを意味する。

語「予防する」、「予防している」及び「予防」(及びそれらの文法的な変形)は、対象における疾病、障害及び／又は1以上の臨床症状の徴候の予防及び／又は遅延、及び／又は、本発明の方法の非存在下で生じるであろうものと比較して、疾病、障害及び／又は1以上の臨床症状の徴候の重篤度における減少を云う。該予防は、完全、例えば、疾病、障害及び／又は1以上の臨床症状の完全な欠如、でありうる。該予防はまた、対象における疾病、障害及び／又は1以上の臨床症状の発生、及び／又は、徴候の重症度及び／又は症状の期間が、本発明の非存在下で起こるものよりも短いように、部分的であることができる。

本明細書で使用される場合に、「処置有効」又は「治療有効性」な量は、対象に何らかの改善又は利益を提供するのに十分な量である。別の言い方をすれば、「処置有効」な量は、対象における少なくとも1つの臨床症状においていくらかの軽減、緩和、減少又は安定化を提供するであろう量である。当業者は、幾らかの利益が対象に提供される限り、治療効果が完全又は治療的である必要はないことを理解するであろう。

本明細書で使用される場合に、「予防有効」な量は、対象における疾病、障害及び／又は臨床症状の徴候を予防及び／又は遅延させる為に、及び／又は、本発明の方法の非存在下で生じるであろうものと比較して、対象における疾病、障害及び／又は臨床症状の徴候の重症度を予防及び／又は遅延させる為に十分な量である。当業者は、ある程度の利益が対象に提供される限り、予防のレベルが完全である必要はないことを理解するであろう。

本明細書で使用される場合に、「サイトカインストーム」又は「サイトカインカスケード」としてまた知られている語「高サイトカイン血症」は、様々なサイトカインの非常に高められたレベルを結果として生じる、サイトカインとメディエーター分泌細胞との間の正のフィードバックループからなる免疫反応を云う。高サイトカイン血症の間、1以上のサイトカインの血清及び／又は器官のレベルは、例えば、健康な対象において又は健康な集団において観察されるレベルよりも少なくとも5倍高い、例えば少なくとも10倍又は100倍、高くなりうる。高サイトカイン血症の症状は、高熱、腫脹及び発赤、極度の疲労、並びに吐き気を含みうる。

「高サイトカイン血症を伴う障害」は、障害の少なくとも1の段階の間に、その症状又は副作用の一つとして高サイトカイン血症を有する任意の障害を云う。

「高サイトカイン血症を伴うウィルス感染」は、ウィルス感染の少なくとも1の段階の間に、その症状又は副作用の一つとして高サイトカイン血症を有する任意のウィルス感染を云う。

本明細書で使用される場合に、「インフルエンザ」は、陽性のインフルエンザ診断検査に関連付けられた病気として定義される。

本明細書で使用される場合に、「インフルエンザ様疾患」は、既知の原因を伴わない発熱(37.8℃以上の温度)、並びに咳及び／又は喉の痛みの症状として定義される。

「全身性炎症反応症候群(SIRS：Systemic inflammatory response syndrome)」又は「敗血症」は、下記の臨床的所見のうちの2以上の存在によって定義される：(a)38℃又は36℃超の体温；(b)1分間当たり90超の心拍数；(c)1分間当たり20超の呼吸数又は32mmHg未満のPACO₂；(d)白血球数が12,000細胞／L超、又は4,000細胞／L未満、又は10％超の未熟(バンド)形態。

本明細書で使用される場合に、「医薬的に許容される」は、生物学的に又は他の点で望ましくない物質、すなわち、該物質は実質的に有害な生物学的効果を引き起こすことなしに又は他の成分が含まれる組成物の他の成分のいずれかとともに有害な方法で相互作用することなしに、本発明の組成物と共に個体に投与されることができる物質を意味する。該物質は、当業者に周知であるように、当然のことながら、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように且つ対象における有害な副作用を最小限に抑えるように選択されるだろう(例えば、Remington's Pharmaceutical Science：第21版，2005年を参照)。本発明の組成物の為の例示的な医薬的に許容される担体は、滅菌パイロジェンフリー水及び滅菌パイロジェンフリー生理食塩水を含むが、これらに限定されない。

「同時に」は、併用効果を生み出すのに十分に時間的に近いことを意味する(すなわち、同時には、一斉であることができ、又は互いに前後する短期間内に生じる2以上の事象であることができる)。幾つかの実施態様において、「同時に」2以上の化合物を投与することは、2つの化合物が一方の存在が他方の生物学的効果が変化させるのに十分に間に合うように密接に投与されることを意味する。2つの化合物は、同じ若しくは異なる製剤において、又は順次投与されることができる。同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、又は例えば同じ時点であるが異なる解剖学的部位で若しくは異なる投与経路を用いて、2つの異なる製剤で化合物を投与することによって、実施されることができる。

本発明は、生理学的損傷(何らかの手段によって引き起こされる)及び誘発された高サイトカイン血症に対処するように設計されている。これは、肥満細胞からのメディエーターの放出を減少させる肥満細胞安定化化合物で急性状態を処置することによって達成される。これらの化合物はまた、他の細胞型からのメディエーターの放出を減少させるのに有効でありうる。正味の効果は、先天性免疫系の過度に頑強な反応を減少させることであり、適応免疫系が高サイトカイン血症に至る初期の問題に取り組むことを許す。
これらの化合物はまた、疾病特異的化合物と組み合わせられうる。該疾病特異的化合物は最初の傷害を標的とするが、該傷害は依然として強いサイトカイン反応を誘発したか又は誘発し続けうる。該肥満細胞安定化化合物は、放出されたメディエーターを減少させ、高サイトカイン血症を減少させる。急性炎症反応における減少は、制御不能な炎症によって生じるさらなる損傷を防ぐ。併用治療アプローチは、有害な傷害（例えば、感染症）とさらに有害なサイトカイン反応との両方に対処するので、単一処置よりもはるかに有効である。

幾つかの肥満細胞安定化化合物が一般的な抗炎症剤として過去に使用されてきたが、本発明は慢性状態(例えば、SIRS対ぜんそく)とは対照的に急性炎症状態を処置することを含むので従来の使用とは異なる。さらに、本発明は、季節性アレルゲンに対するアレルギー反応とは対照的に、感染因子、例えばウィルス、によって生じる症状を処置することを含む。

高サイトカイン血症を誘発することができる最も一般的な状態の1つはインフルエンザ感染である。インフルエンザは毎年世界に大きな死亡率及び費用の影響を及ぼしており、米国では年間平均3万人以上の死者を出している。利用可能な季節性インフルエンザ用のワクチンがあるが、それらの有効性は製造の時間を可能にするためにインフルエンザの季節が到来するずっと前に正確な株を選ぶことに依存するという点で制限がある。利用可能な抗ウィルス療法はまた、該ウィルスが変異し且つ現在知られている全ての抗ウィルス剤に対して耐性になることができるので、その有効性において限定される。患者に感染しているウィルスが、用いられる抗ウィルス薬に敏感であっても、ウィルスの拡散の抑制は、インフルエンザの主な健康上のリスク、誘発された高サイトカイン血症を処置しない。

肥満細胞は、インフルエンザウィルスによる初期感染を検出し且つ反応する常駐センチネル(resident sentinels)である。肥満細胞によるウィルス認識はパターン認識受容体によって達成され、そして急速な脱顆粒を結果として生じ、過度のサイトカインを放出する(Graham等，J．Immunol．190：4676 (2013年))。メディエーターこの放出は、感染を攻撃する為にメディエーターのT細胞を含む免疫系の最初の応答者(responders)に呼びかける。肥満細胞は全身に広がるサイトカインを放出し続け、そして感染に対してより多くの免疫細胞を補充し続ける。これらの誘引細胞はまた、サイトカインを放出して、免疫応答を上昇させる。その結果、感染に比例して応答が高まる自己強化ループすることができる。インフルエンザで感じられる急性症状は、ウィルスによって引き起こされる損害ではなく、メディエーターによって引き起こされる。放置しておけば、この炎症反応が肺における組織損傷を引き起こし、そして肺機能を低下させると同時に、肺炎を結果として生じるバクテリアの増殖の為の理想的な環境を提供する。放置しておけば、肺における炎症反応が、急性呼吸不全症候群(ARDS：acute respiratory distress syndrome)及び死をもたらす可能性がある。

抗ウィルス剤で患者を処置することは、この自己強化サイクルを中止しない。事実、患者が症状を経験している時までに、それは感染まで少なくとも48時間である。インフルエンザウィルスの出芽は、感染した細胞の6時間後に始まり、且つ数日間続く。感染が検出され且つ抗ウィルス処置が開始されるまでに、すでに高いウィルス量及び強力な免疫応答があり、患者はすでにサイトカインストームにつながる道をはるかに離れている。従って、この段階でウィルスを単独で止めることは、インフルエンザ感染患者の生理学的状態を処置するのに十分ではない。

従って、本発明の一つの観点は、必要とする対象において高サイトカイン血症を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該高サイトカイン血症を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。幾つかの実施態様において、上記高サイトカイン血症が、上記対象における疾病、障害又は状態に拠る。或る実施態様において、上記の疾病、障害又は状態が、ぜんそく、結膜炎又は肥満細胞症でない。幾つかの実施態様において、上記の疾病、障害又は状態が、ウィルス感染、例えば呼吸器系ウィルス感染、例えばインフルエンザウィルス感染である。幾つかの実施態様において、上記の疾病、障害又は状態が、インフルエンザ感染でない。

本発明の他の観点は、必要とする対象において高サイトカイン血症を伴う障害を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該障害を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。

急性高サイトカイン血症に関連付けられた臨床診断の例は、ウィルス感染、例えばインフルエンザ、インフルエンザ様疾患、全身性炎症反応症候群(感染性又は非感染性の原因による)又は敗血症を含むが、これらに限定されない。

幾つかの実施態様において、該方法は、高サイトカイン血症と診断されている対象に対して行われる。他の実施態様において、該方法は、高サイトカイン血症と診断されていないが、高サイトカイン血症に関連付けられた疾病、障害又は状態を有すると診断されている又はそれらを有すると疑われ且つ本発明の方法が有益であると期待される対象に対して行われる。臨床診断のこのリストから分かることができる通り、サイトカインの文書化された上昇はこの処置から利益を得るであろう患者を特定するために必要でない。事実、増加した全身レベルのサイトカインの検出は、サイトカインストームが有害な効果を引き起こしている患者において常に見いだされるわけではないことが当業者によって理解される。特に重要な臓器、より具体的には肺、におけるサイトカインの局所濃度は、循環血漿中に見られるサイトカインのレベルよりも非常に重要である。従って、実用的な観点からは、臨床診断、例えばサイトカインを測定せず、むしろ症状又は(陽性のインフルエンザ試験のような)上昇したサイトカインレベルの既知の原因に焦点を合わせる上記のような臨床診断、に頼ることは、本発明から利益を得るであろう患者を特定するのにより効果的である。

本発明の他の観点は、必要とする対象において高サイトカイン血症を伴うウィルス感染を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによってウィルス感染を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。幾つかの実施態様において、該ウィルス感染は、呼吸器系ウィルス感染、例えばインフルエンザウィルス感染、である。

一般に、一次ウィルス感染又は再活性化された潜在ウィルスは、患者において強力なサイトカイン応答を誘発する。これは呼吸器ウィルスにおいて特に危険であるが、他はまた、危険レベルのサイトカインを誘発することができる。これらの場合、どのウィルスが反応を引き起こすかにかかわらず、高サイトカイン血症の規模を減らすことが有益である。症状が生命を脅かすものではない場合でさえも、サイトカインの上昇は症状を引き起こし、そしてこれらは肥満細胞安定化化合物での処置によって改善されることができる。この処置方法が有益でありうるウィルスの例は、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ノロウィルス、HIV、パルボウィルス、シンドビスウィルス、デング熱ウィルス、アデノウィルス、エプスタイン・バーウィルス(EBV：Epstein Barr ウィルス)、呼吸器多核体ウィルス(RSV：respiratory syncytial virus)、ワクシニアウィルス、メタニューモウィルス、ライノウィルス、サイトメガロウィルス(CMV：cytomegalovirus)、肝炎ウィルス(全ての型)、単純疱疹ウィルス(全ての型)、パピローマウィルス、SARSコロナウィルス、MERSコロナウィルス、ウエストナイルウィルス、黄熱病ウィルスなどを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様において、該ウィルスはインフルエンザでない。

本発明の更なる観点は、必要とする対象において発熱を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該発熱を処置、改善又は予防する、上記方法に関する。幾つかの実施態様において、該発熱は、呼吸器系ウィルス感染、例えばインフルエンザウィルス感染、に関連付けられる。幾つかの実施態様において、該発熱は、ウィルス感染又は他の高サイトカイン血症を伴う障害に関連付けられる。幾つかの実施態様において、肥満細胞安定化化合物の解熱作用は、少なくとも1℃、例えば2℃、3℃、4℃、5℃、又はそれ以上、の体温における低下を結果として生じる。

幾つかの実施態様において、本発明の方法はさらに、上記対象に、上記の疾病、障害又は状態の為の追加の治療剤を投与することを含む。幾つかの実施態様において、上記追加の治療剤が抗ウィルス剤、例えば抗インフルエンザ剤、である。抗インフルエンザ剤の例は、リマンタジン、アマンタジン、オセルタミビル(タミフル(登録商標))、ラニナミビル(イナビル(登録商標))、ザナミビル(リレンザ(登録商標))、ペラミビル(ラピバブ(登録商標))、タミフォスフォル(tamiphosphor)、ファビピラビル、VX 787、AL794、S 033188、AB103、TCAD Combo、Avi 7100、フルフィビリチド(flufivirtide) 3、フルコナゾール(fluconazole)(FluCide(登録商標))、リバビリン(ビラゾール)、エンドヌクレアーゼ阻害剤、マトリックスM1阻害剤、ウィルスタンパク質に対する抗体、Vis 410、ニタゾキサニド、NT-300、フルダーゼ(fludase)、アルフェロン(alferon)、PUR003、EV-077、サーファクシン、ホムスペラ(homspera)を含むが、これらに限定されない。一つの実施態様において、抗インフルエンザ剤がオセルタミビルである。感染患者に対するオセルタミビル処置は、75mgを1日2回、5日間投与する。これは、インフルエンザA型及びB型のほとんどの場合に適切と考えられる期間にわたって全身的に治療用量を提供する。幾つかの実施態様において、該追加の治療剤は解熱剤であり、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ニメスリド、アスピリン、及び他の非ステロイド系抗炎症薬、並びにアセトアミノフェンである。幾つかの実施態様において、該追加の治療薬は、SIRS又は敗血症を処置する為に使用される剤、例えば抗アナフィラキシー剤、例えばエピネフリン、ステロイド、及びジフェンヒドラミン、又は抗酸化剤、例えばはセレン、グルタミン、ビタミンE、及びエイコサペンタエン酸、である。

肥満細胞安定化化合物は、当分野において公知の任意の肥満細胞安定化化合物でありうる。肥満細胞安定化化合物の例は、ケトチフェン、ノルケトチフェン、クロモリン、ネドクロミル、ケルセチン、ペミロラスト、オロパタジン、エバスチン及びカレバスチン(carebastine)を含むが、これらに限定されない。発明の方法の幾つかの実施態様において、肥満細胞安定化化合物は、ケトチフェン又はその医薬的に許容される塩である。本発明の方法の幾つかの実施態様において、肥満細胞安定化化合物は、ノルケトチフェン又はその医薬的に許容される塩である。幾つかの実施態様において、肥満細胞安定化化合物ケトチフェン又はその医薬的に許容される塩とノルケトチフェン又はその医薬的に許容される塩との組み合わせである。

肥満細胞安定化化合物と追加の治療剤とが、上記対象に、同じ組成物中で又は別個の組成物中で与えられうる（例えば、同時に与えられうる）。該追加の治療剤は、肥満細胞安定化化合物と比較して異なるスケジュールで又は異なる経路で該対象に送達されることができる。該追加の治療剤は、該対象に利益を提供する任意の剤であることができる。

本発明の方法はまた、疾病、障害又は状態を処置する為に有効であることが当技術分野において知られている物理的処置と組み合わせられうる。物理的処置は、手術(例えば、組織の除去)、骨髄若しくは実質臓器の移植、血漿交換、対象若しくは対象における組織或いは器官の体温の調節(増加又は減少)、又はそれらの任意の組み合わせを含みうるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、対象に、疾病、障害又は状態を処置する為に必要に応じて投与されうる。該化合物は、連続的又は断続的に投与されることができる。一つの実施態様において、該化合物は、該対象に、1日に1回以上、又は1、2、3、4、5、6若しくは7日毎に1回投与される。他の実施態様において、該化合物は、該対象に、1週間に1回以下、例えば2週間に１回、2ヶ月に１回、2ヶ月に１回、3ヶ月に１回、4ヶ月に１回、5ヶ月に１回、6ヶ月に1回、又はそれ以上の月で1回、投与される。更なる実施態様において、該化合物は、2以上の異なるスケジュールを用いて、例えば、より頻繁に最初に(例えば、１日１回以上など、或るレベルまで蓄積する為に)、そして次により少ない頻度(例えば、１週間に１回又はそれ未満)で投与される。他の実施態様において、該化合物は、任意の不連続投与計画によって投与されることができる。一つの例において、該化合物は、3日に1回、4日ごとに1回、5日ごとに1回、6日ごとに1回、7日ごとに1回、8日ごとに1回、9日ごとに1回、又は10日ごとに1回、又はそれより長く投与されることができる。該投与は、1、2、3若しくは4週間、又は1、2若しくは3ヶ月以上の期間継続することができる。任意的に、休息期間の後、該化合物は、同じ又は異なるスケジュールの下で投与されることができる。休薬期間は、対象に対する化合物の薬力学的効果に従って、1、2、3若しくは4週間又はそれ以上でありうる。

感染患者における末梢サイトカインレベルの試験が、上昇した循環レベルのサイトカイン、特にIP10及びIL-6が感染後数時間以内に存在し、感染後2日〜4日の間にピークを迎える。症状は一般に、感染後およそ2日で現れる。サイトカインレベルは、より重篤な症状を有する患者においてはるかに高いレベルまで上昇し、そして上昇し続ける。重症度の変化及び感染の経過は人それぞれによって異なるため、併用療法は最初に5日間投与されてもよく、そして次に症状がベースラインに向かって有意に回復するまで続けてもよい。

本発明の化合物は、対象に、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、バッカル（例えば舌下）、膣内、非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)、局所(皮膚及び、気道表面を含む粘膜表面の両方)、鼻腔吸入及び／又は経口吸入、並びに経皮投与によって送達されることができる。

抗ウィルス剤が吸入によって投与される場合(例えば、ザナミビル)、肥満細胞安定化化合物及び抗ウィルス剤は、同時送達の為に吸入器において組み合わされうる。このアプローチの利点は、両方の活性化合物を感染の部位に直接的に送達し、感染細胞の治療レベルに達するのに必要な時間を潜在的に短縮し、そしてそれによって有効性を高めることである。肥満細胞安定化化合物(例えば、吸入抗ウィルス剤と共にケトチフェン)を用いることのさらなる利点は、ぜんそくを処置する為のその有効性である。ザナミビルに関する1つの安全性の問題は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患を有する患者における有害事象の出現である。肥満細胞安定化化合物、例えばケトチフェン、の抗炎症特性が、これらの事象を減少させ、且つ吸入抗ウィルス剤が利用できる集団を増加させうる。

単回投与のみを必要とする幾つかの新しい抗ウィルス剤療法が開発されうる。開発中の2つの例は、抗インフルエンザモノクローナル抗体又はキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤である。そのような処置と組み合わせて、肥満細胞安定化化合物が処置に加えられ、そして高サイトカイン血症の影響を減らすために、数日にわたって、おそらく3日を超えて、送達されうる。徐放性ミクロスフェアアプローチがまた、該肥満細胞安定化化合物を同時に送達し、且つそれが1回の投与量でさえも長期間存在することを保証することができる。Shiny等(Int．J．Pharm．Investig．3(3)：119 (2013年))は、最大30日間の連続送達のためのアプローチの一例である。

幾つかのウィルス性疾患は、入院を必要とする重篤な症状を引き起こすことができる。入院中の患者にとって、静脈内手段による治療法を提供することが有利でありうる。この目的の為に、抗ウィルス性及び肥満細胞安定化化合物が、IVを通じて与えられることができ、必要とされる期間にわたって両方の薬物の投薬を提供する。このようにして、薬を飲み込むことができない深刻な病気の患者は、薬のこの組み合わせで処置されることができるだろう。

該化合物は、障害を処置する為に有効である用量で、対象に送達される。有効投与量は、多くの要因、例えば対象の性別、年齢、体重、及び一般的な体調、障害の重症度、投与される特定の化合物又は組成物、処置の期間、任意の同時処置の性質、用いられる担体、並びに当業者の知識及び専門知識の範囲内の要素を含む多くの要因に依存するだろう。必要に応じて、任意の個々の場合における処置有効量は、関連するテキスト及び文献を参照することによって及び／又は日常的な実験を用いることによって、当業者によって決定されることができる(例えば、Remington，The Science and Practice of Pharmacy (第21版，2005年)を参照)。一つの実施態様において、該肥満細胞安定化化合物は、約0.001〜約500mg／kg体重、例えば約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400若しくは500mg／kg、又はその中の任意の範囲の用量で投与される。幾つかの例において、該用量はさらにもっと低く、例えば0.0005又は0.0001mg／kg若しくはそれ未満の低さ、であることができる。幾つかの例において、該用量はさらにもっと高く、例えば20、50、100、500又は1000mg／kg若しくはそれ超の高さ、であることができる。ケトチフェンについて、投与量範囲は、約0.001mg／kg〜約40mg／kg、例えば約0.01mg／kg〜約20mg／kg、例えば約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35若しくは40mg／kg、又はその中の任意の範囲でありうる。ノルケトチフェンンについて、投与量範囲は、約0.001mg／kg〜約500mg／kg、例えば約0.01mg／kg〜約200mg／kg、例えば約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95若しくは100、150、200、250、300、350、400、450若しくは500mg／kg、又はその中の任意の範囲でありうる。本発明は、引用された範囲及び量の範囲内のあらゆる下位範囲を包含する。これらの用量は、1日に1回又は1日に2回以上、例えば1日に2、3又は4回、投与されることができる。

インフルエンザの症状は一般に感染の1〜2日後まで現れないので、全身の治療レベルの肥満細胞安定化化合物及び追加の治療剤を迅速に入手してウィルスの拡散及び高レベルのサイトカインの蓄積を防ぐことが望ましい。患者のコンプライアンスを容易にするであろう方法でこれを達成する為に、徐放性投与形態が有利でありうる。図1は、公表されている薬物動態データに基づいて、幾つかの異なる投与計画において１日当たり4mgのケトチフェンについて予測された血清レベルを示す。

1用量あたり2mgの1日2回の投薬が、肥満細胞障害の為に使用されている現在のアプローチである。2ng／ml近くの定常状態レベルに近づくには少なくとも2.5日かかる。4mg／日の投与量が1回の投与で服用される場合、常状態のレベルを急速に上回るが、毎日全体のレベルは有意に低下し、そして2ng／mlを下回る。持続放出アプローチが初回放出量を8mgに倍増して用いられる場合、2ng／mlのレベルは迅速に達成され、全体的なレベルは高すぎず、そして2ng／mlを超える一貫した用量が維持される。従って、任意的に増加した初期用量を伴う、時間放出アプローチの使用は、処置を通じて維持される全身薬物レベルの急速な増加を許す。

インフルエンザを含む多くのウィルスの1つの特性は、それらが大量の鼻腔の炎症及び分泌を引き起こすということである。鼻腔内経路を用いて（例えば、鼻腔点滴注入及び／又は鼻腔吸入による）抗ウィルス剤と肥満細胞安定化化合物とのこの組み合わせを送達し、該肥満細胞安定化化合物を副鼻腔に直接提供することが有利でありうる。副鼻腔は血管系が豊富であり、多くの薬物がこのアプローチを用いて全身的に効率的に吸収することを可能にする。事実、ケトチフェンは、他のどの経路よりもウサギにおける鼻腔内送達を用いてより生物学的に利用可能であることが示されている。ケトチフェンのような肥満細胞安定化剤の更なる利点は、その抗ヒスタミン剤特性であり、重度の鼻腔症状の迅速且つ効率的な軽減を可能にする。

幾つかの薬物は、他の投与経路では容易に吸収されない化合物の入手可能性を確保する為に、皮下に又は筋肉内に送達される。この方法はまたスピードがあるという利点を有し、且つ病院、診療所、薬局及び家庭においても実用的である。本発明の組み合わせの治療用量の自己注射を容易にするであろう多くの自動注射器システムが利用可能である。この場合、該化合物は、それらが適合性である場合に単一チャンバー内において混合されてもよく、又は二重チャンバーシステムが、投与まで抗ウィルス剤及び肥満細胞安定化化合物を別々の区画に保つために使用されてもよい。投与スケジュールは数日になる可能性が高いので、単一の装置（または「ペン」）からの複数投与を可能にするシステムは、利便性及び必要な注射スケジュールの順守を向上させるであろう。

一部の患者（子供を含む）にとって、錠剤又は丸剤を飲み込むことは困難又は不可能である。これらの場合、経口液体製剤において本発明の組み合わせを送達することが有利でありうる。この製剤は、時間放出機構又は他の任意の所望の送達プロファイルにおいて薬物の組み合わせを送達しうる。これはまた、直腸内送達用の坐剤を用いて達成されうる。

本発明は、研究並びに、獣医学及び医学的用途において使用を見出す。適切な対象は一般に、哺乳動物の対象である。本明細書で使用される場合に、語「哺乳動物」は、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類(例えば、ラット又はマウス)などを含むが、これらに限定されない。ヒトの対象は、新生児、乳児、青年、成人及び老人の対象を含む。

特定の実施態様において、該対象は、高サイトカイン血症又は高サイトカイン血症を伴う障害、例えばウィルス感染、例えばインフルエンザ、インフルエンザ様疾患、全身性炎症反応症候群若しくは敗血症、又は発熱を有するヒトの対象である。他の実施態様において、該対象は、高サイトカイン血症若しくは高サイトカイン血症に関連する障害を発症する危険性があるヒト対象、例えばウィルスに曝露されている対象又はウィルス感染を有することが知られている対象と共に生きている若しくは働いている対象、である。インフルエンザのようなウィルスが個体に感染すると、全身サイトカインにおける検出可能な増加が感染から数時間以内に始まる。関連付けられた局所炎症はウィルスの拡大を制限するのに役立ちうるかもしれないが、ほとんどの場合、サイトカインにおける全身的増加は感染の拡大を妨げることにほとんど役立たず、且つ適応免疫系によるウィルスの排除を遅くする可能性が高い。加えて、炎症からの蓄積された体液は、くしゃみ及び咳を介して該ウィルスの拡散を助ける。生成された微小液滴は、ウィルス粒子がエアロゾルにおいて長期間生存し続けることを可能にし、それがより効果的に広がることを許す。本発明の方法は、感染した人における症状を軽減し且つウィルスの拡大を減少させる為に予防的に使用されうる。他の実施態様において、本発明の方法において用いられる対象は、高サイトカイン血症又は高サイトカイン血症を伴う障害の動物モデルである。

該対象は、本発明の方法を「必要とする」対象、例えば本発明の方法の治療的及び／又は予防的効果を必要とする対象、でありうる。

幾つかの実施態様において、対象は、ウィルス感染症、例えばインフルエンザ感染、のより高いリスク集団にある対象である。これらは、高齢者の患者、非常に若い患者、妊娠中の女性の患者、免疫無防備状態の患者、及びより高いリスクであることが示されている民族（例えば、アメリカンエスキモー、ネイティブアメリカン）を含むが、これらに限定されない。加えて、インフルエンザの非常に悪性の株は、20〜50歳の間の健康な個体においてより重篤な疾病を誘発しており（2009年からの流行株は最近の例である）、そしてこのレジームは悪性の株についてのこのグループにおいてより効果的である可能性がある。

本発明の更なる観点は、ノルケトチフェン及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物はさらに、追加の治療剤、例えば抗ウィルス剤、例えば抗インフルエンザ剤、例えばオセルタミビル、を含みうる。

本発明の他の観点は、ケトチフェン、追加の治療剤、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。幾つかの実施態様において、該追加の治療剤は、抗ウィルス剤、例えば抗インフルエンザ剤、例えばオセルタミビル、である。

本発明の追加の観点は、本発明の医薬組成物を含む剤形に関する。該剤形は、本発明の方法に適している、当技術分野において公知の任意の剤形でありうる。該剤形は、限定されないが、固体又は液体の経口剤形、鼻腔吸入及び／又は経口吸入用の剤形、静脈内投与用の剤形、経皮又は粘膜での投与用の剤形(例えば、パッチ)、注射用の剤形(例えば、皮下又は筋肉内) 、移植用の剤形(例えば、溶解性製剤、又は装置、例えばポンプ)又は眼投与用の剤形でありうる。

本発明の化合物(例えば、肥満細胞安定化化合物、例えばケトチフェン及びノルケトチフェン)は、それらの全ての医薬的に許容される塩を含む。そのような塩の例は、医薬的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩を含む。適切な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。他の酸、例えばシュウ酸、は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられることができる。

適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム及びN(アルキル)₄ ⁺塩を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、その中に任意の塩基性窒素含有基の四級化を有する化合物を含む。

本明細書における議論は、単純化の為に、立体異性を参照せずに提供される。当業者は、本発明の化合物が1以上の不斉中心を含むことができること、従ってラセミ体及びラセミ混合物、単一の光学異性体、個々のジアステレオマー、並びにジアステレオマー混合物として生じることができることを理解するであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本発明に明白に含まれる。

同様に、二重結合を含有する本発明の化合物は幾何異性体の形態で存在することができ、それは慣用の手順によって容易に分離且つ回収することができる。そのような異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。

特に他に言及されない限り、本明細書に示される構造はまた、1以上の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換又は¹³C又は¹⁴Cに富む炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。

さらに、本発明の化合物は、イン・ビボで活性化合物に転化される化合物のプロドラッグを含む。例えば、該化合物は、細胞透過性を高める為に（例えば極性基のエステル化により）修飾させ、そして次に細胞酵素により転化されて活性剤を製造することができる。プロドラッグとして荷電又は反応性の部分をマスキングする方法は、当業者によって知られている(例えば、P．Korgsgaard Larsen and H．Bundgaard，A Textbook of Drug Design and Development，Reading U．K．，Harwood．Academic Publishers，1991年を参照)。

語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、イン・ビボで急速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を云う。例えば、T．Higuchi and V．Stella，Prodrugs as Novel delivery Systems，Vol．14 of the A．C．S．Symposium Series and in Edward B．Roche編集，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987年を参照(それらの両方の文献は、参照によって本明細書に取り込まれる)。米国特許第6,680,299号をまた参照。例示的なプロドラッグは、例示的なプロドラッグは、対象によって、本明細書に記載される化合物の活性を有する活性薬物にイン・ビボで代謝されるプロドラッグを含み；該プロドラッグは、アルコール又はカルボン酸基が該化合物中に存在する場合に、アルコール又はカルボン酸基のエステルである；該プロドラッグは、アミン基又はカルボン酸が該化合物中に存在する場合に、アミン基又はカルボン酸基のアミドである；該プロドラッグは、アミン基が該化合物中に存在する場合に、アミン基のウレタンである；該プロドラッグは、アルコール基が該化合物中に存在する場合に、アルコール基のアセタール又はケタールである；該プロドラッグは、アミン基が該化合物中に存在する場合に、Ｎ−マンニッヒ塩基又はイミンである；又は、該プロドラッグは、カルボニル基が該化合物中に存在する場合に、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン若しくはチアゾリジンである。それらは、例えば米国特許第6,680,324号及び米国特許第6,680,322号に記載されている。

本明細書で使用される場合に、語「医薬的に許容されるプロドラッグ」(及び同類語)は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、妥当な危険性／利益比に見合ったものであり、そしてそれらの意図する用途、並びに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態に有効である、ヒト及び／又は他の動物の組織と接触して使用する為に適している本発明の化合物のプロドラッグを云う。

上記された本発明の化合物は、既知の技術に従って医薬担体中に投与する為に製剤化されることができる(例えば、Remington，The Science And Practice of Pharmacy (第21版，2005年)を参照)。本発明に従う医薬組成物の製造において、該化合物は典型的に、なかんずく許容される担体と混合される。該担体はもちろん、製剤中の他の任意の成分と相容性であるという意味で許容されなければならず、且つ患者にとって有害であってはならない。該担体は、固体若しくは液体、又はその両方であることができ、且つ単位用量製剤、例えば該化合物の0.01重量％又は0.5重量％〜95重量％又は99重量％を含むことができる錠剤、として化合物と共に製剤化されることができる。1以上の化合物が本発明の製剤中に組み込まれることができ、それは、1以上の副成分を任意的に含む成分を混合することを含む任意の周知の製薬技術によって調製されることができる。

本発の製剤は、経口、直腸、局所、バッカル（例えば、舌下）、膣内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）、局所（すなわち、皮膚及び、気道表面を含む粘膜表面の両方）鼻腔吸入及び／又は経口吸入、並びに経皮投与に適している製剤を含む。しかしながら、いかなる場合でも最も適切な経路は、処置されている状態の性質及び重症度に且つ使用されている特定の活性化合物の性質に依存するであろう。

経口投与に適した製剤は、個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤、ロゼンジ又は錠剤、において提供されることができ、それぞれが、多粒子、粉末又は顆粒として、水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有する。そのような製剤は、該化合物と適切な担体（上記のように１つ以上の補助成分を含むことができる）とを一緒にする工程を含む任意の適切な製薬方法によって調製されることができる。一般に、本発の製剤は、該化合物を液体若しくは微細固体担体又はその両方と均一且つ密接に混合し、そして次に必要ならば、結果として生じた混合物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、化合物を、任意的に1以上の補助成分と共に含有する粉末又は顆粒を圧縮又は成形することによって調製されることができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は1以上の界面活性剤／1以上の分散剤と任意的に混合された流動性形態、例えば粉末又は顆粒、における化合物を適切な機械において圧縮することによって調製されることができる。成形錠剤は、不活性液体バインダーで湿らせた粉末化合物を適切な機械において成形することによって製造されることができる。

本明細書で使用される場合に、語「錠剤」は、速放性(IR：immediate release)錠剤、徐放性(SR：sustained release)錠剤、持続放出(ER：extended release)錠剤、マトリックス錠剤、多層錠剤、多層マトリックス錠剤、遅延放出錠剤、及びパルス放出(pulsed release)錠剤を含むが、これらに限定されない。それらのいずれか又は全ては、ポリマーコーティング材料を含む1以上のコーティング材料、例えば腸溶性コーティング、速度制御コーティング、半透性コーティングなど、でコーティングされうる。語「錠剤」はまた、薬物化合物が浸透剤(及び任意的に、他の添加剤)と組み合わされ且つ半透膜でコーティングされた浸透圧送達システムを含む。該半透膜は、それを通して薬物化合物が放出されうるところのオリフィスを画定する。本発明の実施において有用でありうる錠剤固形経口剤形は、IR錠剤、SR錠剤、ER錠剤、被覆IR錠剤、被覆SR錠剤、被覆ER錠剤、マトリックス錠剤、被覆マトリックス錠剤、多層錠剤、被覆多層錠剤、多層マトリックス錠剤及び被覆多層マトリックス錠剤から成る群から選択される錠剤固形経口剤形を含む。幾つかの実施態様において、錠剤剤形は腸溶コーティング錠剤剤形である。幾つかの実施態様において、錠剤剤形は腸溶コーティング持続放出錠剤剤形である。

本明細書で使用される場合に、語「カプセル」は、IRカプセル、SRカプセル、ERカプセル、被覆IRカプセル、被覆SRカプセル、及び遅延放出カプセルを含むERカプセルを含むが、これらに限定されない。カプセルは、粉末、顆粒、多粒子、錠剤、半固体又は液体で充填されうる。幾つかの実施態様において、カプセル剤形は腸溶コーティングカプセル剤形である。幾つかの実施態様において、カプセル剤形は腸溶コーティング持続放出カプセル剤形である。カプセルは、硬ゼラチン、軟ゼラチン、でんぷん、セルロースポリマー、又は当技術分野において公知の他の材料から作製されうる。

本明細書で使用される場合に、語「多粒子」は、複数の別々の粒子、微粒子、ナノ粒子、ペレット、ミニ錠剤、及びそれらの混合物又は組み合わせを意味する。経口剤形が多粒子カプセルである場合に、硬ゼラチンカプセル若しくは軟ゼラチンカプセル又は他の材料のカプセルが、多粒子を含む為に適切に使用されることができる。幾つかの実施態様において、小袋(sachet)は、多粒子を含むように適切に使用されることができる。幾つかの実施態様において、該多粒子は、速度制御ポリマー材料を含む層でコーティングされうる。幾つかの実施態様において、本発明に従う多粒子経口剤形は、異なるイン・ビトロ及び／又はイン・ビボの放出特性を有する粒子、ペレット又はミニ錠剤の2以上の集団の混合物を含みうる。例えば、多粒子経口剤形は、適切なカプセル中に含まれる即時放出成分及び遅延放出成分の混合物を含みうる。

幾つかの実施態様において、多粒子及び1以上の補助添加剤材料は、錠剤形態、例えば多層錠剤、内に圧縮されることができる。幾つかの実施態様において、多層錠剤は、同じ又は異なる放出特性を有する同じ又は異なるレベルの同じ活性成分を含む2つの層を含みうる。幾つかの実施態様において、多層錠剤は、各層において異なる活性成分を含みうる。そのような錠剤は、単層又は多層のいずれでも、さらなる制御放出特性を提供する為に、制御放出ポリマーで任意的にコーティングされることができる。幾つかの実施態様において、多粒子剤形は、遅延放出型の急速発症型ミニ錠剤を含むカプセルを含む。幾つかの実施態様において、多粒子剤形は、即時放出型のミニ錠剤を含む遅延放出カプセルを含む。幾つかの実施態様において、多粒子剤形は、遅延放出顆粒を含むカプセルを含む。幾つかの実施態様において、多粒子剤形は、即時放出顆粒を含む遅延放出カプセルを含む。

バッカル(舌下)投与の為に適した製剤は、風味を付けた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント、中に化合物を含むロゼンジ(lozenges)；不活性塩基、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア、中に化合物を含むトローチを含む。

非経口投与の為に適した本発明の製剤は化合物の滅菌の水性及び非水性の注射溶液を含み、その調製物は好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。これらの調製物は、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び溶質を含むことができる。水性及び非水性滅菌懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる。該製剤は、単位／用量において（例えば、シリンジ又は他の注射装置において）又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルにおいて提供されることができ、且つ使用直前に滅菌された液体担体、例えば食塩水又は注射用水、の添加のみを必要とするフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態において保存されることができる。即席の注射溶液及び懸濁液は、上記された種類の滅菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されることができる。例えば、本発明の一つの観点において、密封容器中に単位剤形で1以上の化合物を含む注射用の安定な滅菌組成物が提供される。該化合物は、適切な薬学的に許容される担体で再構成されて、それを対象に注射するのに適した液体組成物を形成することができる凍結乾燥物の形態で提供される。該単位剤形は典型的には、約0.001mg〜約10グラムの化合物を含む。該化合物が実質的に水不溶性である場合（例えば、脂質に結合されている場合）、生理学的に許容される十分な量の乳化剤が水性担体中で化合物を乳化する為に十分な量で用いられることができる。そのような有用な乳化剤の一つは、ホスファチジルコリンである。

直腸投与に適した製剤は好ましくは、単位用量坐剤として提供される。これらは、化合物を1以上の慣用的な固体担体、例えばココアバター、と混合し、そして次に該得られた混合物を成形することによって調製されることができる。

皮膚への局所施与に適した製剤は好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤の形態をとる。使用されることができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、及びそれらの2以上の組み合わせを含む。

経皮投与に適した製剤は、長期間レシピエントの表皮と密接に接触したままになるように適合された個別のパッチとして提供されることができる。経皮投与に適した製剤はまた、イオン導入法によって送達されることができ(例えば、Pharm．Res．3：318 (1986年)を参照)、且つ典型的には、化合物の任意に緩衝化された水性溶液の形態をとる。適切な製剤は、クエン酸若しくはビス＼トリスバッファー(pH6)又はエタノール／水を含み、且つ0.1〜0.2Mの活性成分を含む。

他の医薬組成物、例えば水性塩基エマルジョン、は、本明細書内に開示されている化合物から調製されることができる。そのような場合、該組成物は、所望量の化合物を乳化する為に十分な量の薬学的に許容される乳化剤を含むだろう。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリン及びレシチンを含む。

化合物に加えて、該医薬組成物は、他の添加剤、例えばpH調整添加剤を含むことができる。特に、有用なpH調整剤は、酸、例えば塩酸、塩基又はバッファー、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム、を含む。さらに、該組成物は、微生物防腐剤を含むことができる。有用な微生物防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールを含む。該微生物防腐剤は典型的に、製剤が複数回投与用に設計されたバイアルに入れられるときに用いられる。当該技術分野において周知である他の添加剤は例えば、粘着防止剤、消泡剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA：butyl hydroxyl anisole)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT：butyl hydroxyl toluene)及びトコフェロール、例えばα−トコフェロール(ビタミンE))、防腐剤、キレート剤（例えば、EDTA及び／又はEGTA）、粘度調節剤、等張化剤（例えば、糖類、例えばスクロース、ラクトース、及び／又はマンニトール）、香味料、着色料、香料、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びそれらの混合物を含む。そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定されることができる。

添加剤はまた、増粘剤を含むことができる。適切な増粘剤は、例えば医薬的に許容されるポリマー材料及び無機増粘剤を含む、当技術分野において公知であり且つ用いられるものであることができる。本発明の医薬組成物において用いる為の例示的な増粘剤は、ポリアクリレート及びポリアクリレートコポリマー樹脂、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸／メタクリル酸樹脂；セルロース及びセルロース誘導体、例えばアルキルセルロース、例えばメチル、エチル及びプロピルセルロースを含む該誘導体；ヒドロキシアルキル-セルロース、例えばヒドロキシプロピル-セルロース及びヒドロキシプロピルアルキル-セルロース、例えばヒドロキシプロピル-メチルセルロース；アシル化セルロース、例えばセルロース-アセテート、セルロース-アセテートフタレート、セルロース-アセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート；並びにそれらの塩、例えばカルボキシメチル-セルロースナトリウム；ポリビニルピロリドン、例えばN−-ビニルピロリドン及びビニルピロリドンコポリマー、例えばビニルピロリドンビニルアセテートコポリマーを含むポリビニルピロリドン;ポリビニル樹脂、例えばポリビニルアセテート及びアルコール、並びに他のポリマー材料、例えばトラガントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、例えばアルギン酸及びそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む;並びに、無機増粘剤、例えばアタパルジャイト、ベントナイト及びケイ酸塩、例えば親水性二酸化ケイ素生成物、例えばアルキル化された（例えば、メチル化された）シリカゲル、特にコロイド状二酸化ケイ素生成物、を含むそれら、を含む。上記されたそのような増粘剤は、例えば徐放性効果を提供する為に含められることができる。しかしながら、経口投与が意図される場合、上記のような増粘剤の使用は一般的に必要とされず且つ一般的にあまり好ましくない。一方、増粘剤の使用は、例えば局所施与が予想される場合に示される。

さらに、本発明は、本明細書に開示されている化合物のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する為の技術は当技術分野において周知である。該化合物が水性-溶解材料の形態である場合、慣用的なリポソーム技術を用いて、それは脂質小胞内に組み込まれることができる。そのような場合、該化合物の水溶性のために、該化合物はリポソームの親水性中心又はコア内に実質的に同伴されるであろう。用いられる脂質層は、任意の慣用的な組成物であることができ、且つコレステロールを含むことができるか又はコレステロールを含まないことができる。関心のある化合物が水不溶性である場合、やはり慣用的なリポソーム形成技術を用いて、該化合物が、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に実質的に同伴されることができる。いずれの場合においても、製造されるリポソームは、 標準的な超音波処理及び均質化技術の使用を通じて、サイズにおいて縮小されることができる。本明細書に開示されている化合物を含むリポソーム製剤は、凍結乾燥されて、薬学的に許容される担体、例えば水、で再構成されることができる凍結乾燥物を製造して、リポソーム懸濁液を再生することができる。

或る実施態様において、該剤形は持続放出剤形である。該剤形は、24時間の半減期を有しうる。幾つかの実施態様において、該持続放出剤形は、24-時間にわたって薬物のより遅い放出を提供し、その結果、一貫した、狭い範囲の薬物が24時間全身的に利用可能である。或る実施態様において、図1における例に示されている通り、化合物の血清レベルは、処置期間を通じて2ng／mLを超えて維持されるが、同時に2.5ng／mLを超えて上昇しない。該剤形は、速度制御ポリマー材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸若しくはメタクリル酸のポリマー若しくはそれらのそれぞれのエステル、又はアクリル酸若しくはメタクリル酸のコポリマー若しくはそれらのそれぞれのエステルを含みうる及び／又はそれらでコーティングされうる。

上記実施態様のいずれかにおいて、制御放出コーティング(例えば、腸溶性コーティング)が、最終剤形(カプセル、錠剤、多層錠剤など)に適用されうる。該制御放出コーティングは典型的には、上記で定義された通りの速度制御ポリマー材料料を含みうる。そのようなコーティング材料の溶解特性は、pH依存性又はpH非依存性でありうる。

本明細書で使用される場合に、語「速度制御ポリマー材料」は、本発明の剤形からの化合物の放出を制御又は遅延させることができる親水性ポリマー、疎水性ポリマー、及び親水性ポリマー及び／又は疎水性ポリマーの混合物を含む。適切な速度制御ポリマー材料は、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ(エチレン)オキシド；アルキルセルロース、例えばエチルセルロース及びメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体；ポリエチレングルコール；ポリビニルピロリドン；セルロースアセテート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート；ポリビニルアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ(アルキルメタクリレート)及びポリ(ビニルアセテート)から成る群から選択されるそれらを含む。他の適切な疎水性ポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステル、ゼイン、ワックス、シェラック及び水素添加植物油から誘導されるポリマー及び／又はコポリマーを含む。本発明の実施において特に有用なものは、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメタクリル酸及びポリメタクリレートポリマーである。これらの幾つかのポリマー(例えば、ポリメタクリレートポリマー)は、薬物が放出される部位を制御する為の遅延放出ポリマーとして使用されることができる。

上記は、本発明の例示であり且つ本発明を限定すると解釈されるべきではない。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲と同等のものが本発明中に含まれる。本明細書において引用された全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報、及び他のいかなる参考文献が、その参照が提示されている文章及び／又は段落に関連する教示について、それらの全体が参照によって組み込まれる。

Claims (43)

1. 必要とする対象において高サイトカイン血症を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該高サイトカイン血症を処置、改善又は予防する、上記方法。
2. 上記高サイトカイン血症が、上記対象における疾病、障害又は状態に拠る、請求項１に記載の方法。
3. 上記の疾病、障害又は状態が、ぜんそく、結膜炎又は肥満細胞症でない、請求項２に記載の方法。
4. 上記の疾病、障害又は状態がウィルス感染である、請求項２又は３に記載の方法。
5. 上記ウィルス感染がインフルエンザウィルス感染である、請求項４に記載の方法。
6. 上記対象に、上記の疾病、障害又は状態の為の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 上記追加の治療剤が抗ウィルス剤である、請求項６に記載の方法。
8. 上記追加の治療剤が抗インフルエンザ剤である、請求項７に記載の方法。
9. 上記抗インフルエンザ剤がオセルタミビルである、請求項８に記載の方法。
10. 必要とする対象において高サイトカイン血症を伴う障害を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによってウィルス感染を処置、改善又は予防する、上記方法。
11. 上記障害が、ウィルス感染、インフルエンザ様疾患、全身性炎症反応症候群又は敗血症である、請求項１０に記載の方法。
12. 上記ウィルス感染がインフルエンザウィルス感染である、請求項１１に記載の方法。
13. 上記対象に、追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 上記追加の治療剤が抗ウィルス剤である、請求項１３に記載の方法。
15. 上記追加の治療剤が抗インフルエンザ剤である、請求項１４に記載の方法。
16. 上記抗インフルエンザ剤がオセルタミビルである、請求項１５に記載の方法。
17. 必要とする対象において発熱を処置、改善又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量又は予防有効量の肥満細胞安定化化合物を投与することを含み、それによって該発熱を処置、改善又は予防する、上記方法。
18. 上記対象に、追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. 上記追加の治療剤が解熱剤である、請求項１８に記載の方法。
20. 上記肥満細胞安定化化合物が、ケトチフェン又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 上記肥満細胞安定化化合物が、ノルケトチフェン又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
22. 上記肥満細胞安定化化合物と上記追加の治療剤とが、同じ組成物中で与えられる、請求項６〜９、１３〜１６又は１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 上記肥満細胞安定化化合物と上記追加の治療剤とが、別個の組成物中で与えられる、請求項６〜９、１３〜１６又は１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
24. 上記対象に対して物理的処置を行うことをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 上記物理的処置が、手術、移植、血漿交換、体温の調節、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２４に記載の方法。
26. ノルケトチフェン及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
27. 追加の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 上記追加の治療剤が抗ウィルス剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 上記抗ウィルス剤が抗インフルエンザ剤である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 上記抗インフルエンザ剤がオセルタミビルである、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. ケトチフェン、追加の治療剤、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
32. 上記追加の治療剤が抗ウィルス剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 上記抗ウィルス剤が抗インフルエンザ剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 上記抗インフルエンザ剤がオセルタミビルである、請求項３３に記載の医薬組成物。
35. 請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む剤形。
36. 上記剤形が持続放出剤形である、請求項３５に記載の剤形。
37. 固体又は液体の経口剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。
38. 鼻腔吸入及び／又は経口吸入用の剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。
39. 静脈内投与用の剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。
40. 経皮又は粘膜での投与用の剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。
41. 注射用の剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。
42. 移植用の剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。
43. 眼投与用の剤形である、請求項３５又は３６に記載の剤形。