CN107249584A - 用于抑制真菌感染的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了通过将AR‑12施用至感染了真菌的宿主用于抑制真菌生长的组合物和方法，所述真菌诸如荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、和红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、拟青霉属(Paecilomyces)、根霉属(Rhizopus)、镰刀菌属(Fusarium)、赛多孢霉属(Scedosporium)、节荚孢霉属、鳞质霉属(Apophysomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、芽生菌属(Blastomyces)、除白念珠菌外的念珠菌属(non‑albicans Candida)和肺孢菌属(Pneumocytis)。本文描述的方面提供了用于抑制宿主中真菌感染的方法和组合物。如本文描述的，可以将AR‑12施用至真菌或真菌细胞以抑制或降低真菌的生长。在另一个方面，可以将AR‑12施用至感染了真菌的哺乳动物以抑制或降低真菌的生长或治疗由真菌引起的状况。用于AR‑12的施用途径可以是用于当前抗真菌治疗的任何合适的途径(例如，局部、口服、眼用、静脉内、经鼻、吸入、经皮)。

Description

用于抑制真菌感染的组合物和方法
优先权要求
本申请要求于2015年1月12日提交的美国临时专利申请序号62/102,436和于2015年4月6日提交的美国临时专利申请序号62/143,777的优先权。以上提及的申请通过引用并入本文，如同整体重新列举。本文引用的所有参考文献(包括，但不限于专利和专利申请)通过引用以其整体并入本文。
背景
真菌病原体引起很多种疾病，范围从肺部和全身性疾病(例如，组织胞浆菌病、侵入性念珠菌病和曲霉病)至皮肤和指甲感染(例如，甲真菌病)。曲霉属(Aspergillus)引起多种肺部感染，包括变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis)(ABPA)、变应性曲霉性鼻窦炎(allergic aspergillus sinusitis)、曲霉肿(aspergilloma)和慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis)。荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)在免疫妥协个体(immunocompromised individual)以及免疫活性个体(immunocompetent individual)两者中引起呼吸道疾病。在一些个体，包括那些具有受抑制的T细胞功能的那些个体中，组织胞浆菌属(Histoplasma)引起如果不经治疗则是致死性的进行性播散性疾病(progressive disseminated disease)。真菌病原体还引起肺囊菌病(Pneumocystis)、球孢子菌病(coccidioidomycosis)(例如，圣华金河谷热(SanJoaquin Valley Fever))和芽生杆菌病(blastomycosis)。
念珠菌属(Candida)为通过芽殖繁殖的小(4-6μm)薄壁卵形酵母菌。念珠菌属生物体在组织中以三种形式呈现：芽生孢子、假菌丝(pseudohyphae)和菌丝。念珠菌属包含多于150个物种，然而，仅少数引起人类疾病。念珠菌属感染可以被分类为1)皮肤粘膜性的，或2)侵入性的。皮肤粘膜性念珠菌病可以影响皮肤、口咽、食管区域和外阴阴道区域。皮肤粘膜性感染在所有气候中都很常见。外阴阴道念珠菌病既为工业化国家又为发展中国家中最常见的女性生殖器问题之一。抗生素的广泛使用、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的发展、糖尿病患病率的日益增加、以及局部生殖器免疫因素都是外阴阴道念珠菌病的广泛患病率的贡献因素(contributor)。口咽念珠菌病和食管念珠菌病通常在与局部粘膜损伤相关时或由于细胞介导的免疫的缺陷而遇到。
侵入性念珠菌病是由许多念珠菌属真菌物种引起的机会性感染，所述念珠菌属真菌物种包括白念珠菌(C.albicans)、季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、乳酒念珠菌(C.kefyr)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、杜氏念珠菌(C.dubliniensis)和格拉布勒他念珠菌(C.glabrata)。百分之五十的念珠菌属感染是由除白念珠菌外的念珠菌属引起的。在文献中已经将由念珠菌属物种引起的更严重的感染描述为深层侵入性念珠菌病、侵入性念珠菌病或播散性念珠菌病。这些威胁生命的感染是由念珠菌属物种侵入血流(念珠菌血症(candidemia))或由侵入深部器官引起的。宿主因素在念珠菌血症和深部念珠菌病的发展中非常重要，因为这些感染主要发生在虚弱的患者中。侵入性念珠菌病最常见于严重疾患的患者中，诸如在重症监护病房[ICU]住院的那些患者或患有中性粒细胞减少症的那些患者中。[Blot 2002、Blot 2008、Darouiche 2009]。这些侵入性感染可以通过以下经由感染起因于念珠菌属生物体：浅表食管糜烂、由来自皮肤的生物体的连续扩散的关节或深伤口感染、消化道菌群逆行迁移的胆囊感染、起因于导尿管使用的肾脏感染和由胃肠道穿孔的腹膜扩散。然而，最常见的侵入性念珠菌病是由于作为念珠菌血症并发症的血源性播种。[Edwards 2012].进入门诊(portal of entry)的80％的念珠菌血症案例起因于使用血管通路装置，包括中心静脉导管，血液透析导管和植入口(implanted ports)[Brusselaers2011]。
组织胞浆菌属为在美国主要沿着俄亥俄州和密西西比河谷发现的双态性真菌病原体。它作为环境霉菌生长，产生为传染性形式的分生孢子。感染是由于吸入分生孢子，所述分生孢子在暴露于哺乳动物体温后分化为病原性酵母菌。在宿主内，组织胞浆菌属酵母菌寄生于免疫系统的巨噬细胞，并经由网状内皮系统播散至肺外部位。
毛癣菌属(Trichophyton)为丝状真菌，其在宿主组织内及宿主组织上生长为菌丝。通过与被毛癣菌属菌丝和菌丝元件污染的物质(例如，通常通过被污染的脱落的皮肤鳞屑(skin scales))接触获得真菌。菌丝产生角蛋白酶，使它们能够使用角蛋白作为营养物来源。毛癣菌属定殖于角化的角质层，呈持续感染的慢性来源。尽管活组织的直接侵入是罕见的，但真菌的存在可以诱导周围组织中的炎性应答。由毛癣菌属引起的疾病状况包括皮肤感染(例，如足癣(运动员脚)和体癣(癣(ringworm)))以及指甲和甲床感染(灰指甲(tinea unguium)或甲真菌病)。
用于真菌病原体的当前治疗包括克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑(efinaconazole)、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体，并且通常局部(topically)、口服或静脉内提供。副作用包括肝损伤、变应性反应和激素作用。特别地，基于三唑的药物在延长使用之后具有显著的宿主副作用，诸如肝酶的可逆增加、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、消化不良、变应性反应(例如，瘙痒)、皮疹、荨麻疹、血管性水肿和肝炎。另外，基于棘球白素的药物针对病原性阶段的荚膜组织胞浆菌病无效。
AR-12(也称为OSU-03012)先前已被证明表现出抗肿瘤和抗细菌活性。认为，AR-12诱导携带细胞内细菌的细胞的自噬。虽然Krysan，等(美国专利申请公布2012/0122872)证实AR-12(OSU-03012)关于在某些真菌物种(白念珠菌和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans))中的活性，但AR-12关于宽范围的真菌物种或亚种的抗真菌活性尚未得到证实，且AR-12的精确抗真菌机制尚未得到证实。
概述
本文描述的方面提供了用于抑制宿主中真菌感染的方法和组合物。如本文描述的，可以将AR-12施用至真菌或真菌细胞以抑制或降低真菌的生长。在另一个方面，可以将AR-12施用至感染了真菌的哺乳动物以抑制或降低真菌的生长或治疗由真菌引起的状况。AR-12的施用途径可以是用于当前抗真菌治疗的任何合适的途径(例如，局部(topical)、口服、眼用、静脉内、经鼻、吸入、经皮)。
在另一个方面，真菌选自由以下组成的组：荚膜组织胞浆菌和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)。在另一个方面，AR-12可以渗透(penetrate)到或渗入(permeate)到感染了指甲真菌(例如，毛癣菌属物种(Trichophyton species))的指甲。在另外的方面，AR-12可以渗入通过(permeatethrough)指甲。又在另一个方面，渗入增强剂(例如，PEG400或表面活性剂)可以用于增强对由AR-12感染的指甲的渗入。
另外的方面提供了用于抑制真菌生长的方法，所述方法包括将AR-12以足以达到真菌生长的至少约50％抑制的量(MIC50)施用至感染了真菌的宿主。在另一个方面，将AR-12以足以达到真菌生长的至少约90％生长抑制的量(MIC90)提供。在这方面，可以将AR-12以从约10μM至约20μM(微摩尔/升)或约10μM至约40μM的量来提供，例如，以抑制荚膜组织胞浆菌或烟曲霉的生长或者杀死荚膜组织胞浆菌或烟曲霉。在另一个方面，可以将AR-12以从约8μM至约16μM或约8μM至约24μM的量来提供以抑制毛癣菌属细胞或杀死毛癣菌属细胞。在另一个方面，可以将AR-12以至少约3μM的量来提供以抑制真菌细胞的生长。
又另外的方面提供了用于抑制红色毛癣菌的生长的方法，所述方法通过将AR-12施用至感染了红色毛癣菌的指甲(例如，趾甲、指甲或拇指甲(thumbnail))使得AR-12可以渗透到指甲中并且抑制红色毛癣菌的生长。在另一个方面，AR-12可以渗透并经过感染的指甲。
在另一个方面，真菌选自由以下组成的组：拟青霉属(Paecilomyces)、根霉属(Rhizopus)、镰刀菌属(Fusarium)、赛多孢霉属(Scedosporium)、节荚孢霉属(Lomentospora)、鳞质霉属(Apophysomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、芽生菌属(Blastomyces)、除白念珠菌外的念珠菌属(non-albicans Candida)(包括季也蒙念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、乳酒念珠菌、葡萄牙念珠菌、杜氏念珠菌和格拉布勒他念珠菌)和肺孢菌属(Pneumocytis)。另外的方面提供了用于抑制真菌的生长的方法，所述真菌选自由以下组成的组：拟青霉属、根霉属、镰刀菌属、赛多孢霉属、节荚孢霉属、鳞质霉属、球孢子菌属、芽生菌属、除白念珠菌外的念珠菌属和肺孢菌属，所述方法包括将AR-12以足以使在宿主(例如，血液、组织)中的浓度达到抑制真菌生长的至少约50％的量(MIC50)施用至感染了真菌的宿主。在另一个方面，将AR-12以足以达到抑制真菌生长约100％生长抑制的浓度(MIC100)的量施用。
在这方面，可以将AR-12以足以使在宿主的血液中的浓度达到从约1μg/ml至约5μg/ml(或者在组织或器官中的当量浓度)的量施用至宿主以抑制一种或更多种真菌或者杀死一种或更多种真菌，所述一种或更多种真菌选自，例如由以下组成的组：拟青霉属、根霉属、镰刀菌属、赛多孢霉属、节荚孢霉属、鳞质霉属、球孢子菌属、除白念珠菌外的念珠菌属和芽生菌属。在另一个方面，可以将AR-12以足以使在宿主的血液中的浓度达到至少约1μg/ml(或者在组织或器官中的当量浓度)的量施用于宿主以抑制真菌细胞的生长。
在另一个方面，提供了用于抑制真菌肺孢菌属的生长的方法，所述方法包括将AR-12以足以使在宿主(例如，血液、组织或器官)中的浓度达到将肺孢菌属真菌的生长抑制至少约50％的量施用至感染了肺孢菌属的宿主。在这方面，可以将AR-12以足以使在宿主的血液中的浓度达到例如约4.82μg/ml、约18.32μg/ml和约41.3ug/ml(或者在组织或器官中的当量浓度)的量施用至宿主。在另一个方面，可以将AR-12以足以使在宿主的血液中的浓度达到从约1μg/ml至约100μg/ml、5μg/ml至约50μg/ml、或约10μg/ml至约20μg/ml(或者在组织或器官中的当量浓度)的量施用至宿主。
又另外的方面提供了抑制真菌(例如，霉菌和酵母菌形式)的生长的方法，所述方法通过提供AR-12和至少一种另外的抗真菌化合物(例如，克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体)。
附图简述
当结合附图考虑时，本公开内容的特征和性质将依据下文陈述的详细描述变得更明显。
图1A为显示在用AR-12处理之后荚膜组织胞浆菌的生长的示例性剂量-应答曲线的图；
图1B为显示在用AR-12、氟康唑或两者处理之后荚膜组织胞浆菌的存活力的图；
图1C示出了在用AR-12或氟康唑进行抗真菌药物处理之后荚膜组织胞浆菌酵母菌的存活力染色；
图2A为AR-12处理的烟曲霉菌丝体的示例性剂量-应答生长曲线；
图2B为阐释在用抗真菌剂AR-12、两性霉素、卡泊芬净或伏立康唑处理之后的相对菌丝体生长的图；
图2C示出了在用AR-12或卡泊芬净进行抗真菌药物处理之后烟曲霉菌丝体的示例性存活力染色；以及
图3为AR-12对红色毛癣菌菌丝体的生长的影响的示例性剂量-应答曲线。
详细描述
下文的公开的方法和组合物可以一般地以及具体地描述。应该注意，当描述特定于一个方面时，该方面不应该以任何方式限制方法的范围。本文引用的所有参考文献在此通过引用以其整体并入。
在一个方面，可以将AR-12以使在宿主中的浓度达到足以抑制真菌的生长或降低真菌的量的量施用至感染了真菌(例如，组织胞浆菌属、曲霉属、毛癣菌属、拟青霉属、根霉属、镰刀菌属、赛多孢霉属、节荚孢霉属、鳞质霉属、球孢子菌属、芽生菌属、除白念珠菌外的念珠菌属和肺孢菌属)的宿主。
如本文使用的，术语“施用(administer)”或“施用(administered)”指应用、摄取、吸入或注射或处方(prescribing)活性成分以治疗需要治疗的宿主或患者。宿主可以是哺乳动物(例如人类、狗、猫、马、牛(cows))。如本文描述的，AR-12以低微摩尔水平(lowmicromolar level)抑制或杀死真菌(例如，荚膜组织胞浆菌和烟曲霉)。在另一个方面，AR-12防止红色毛癣菌的生长。
如本文使用的，“在宿主中的浓度”指药物(例如，AR-12、另外的抗真菌药物)在宿主的血液、组织或器官中的浓度。浓度可以例如对于液体以μM、或以μg/ml表示或者对于组织或器官以当量(例如，μg/m3)表示。在一个方面，血液、组织或器官被真菌感染。
本文描述的各方面提供了抑制感染了真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述真菌选自由以下组成的组：荚膜组织胞浆菌、烟曲霉、和红色毛癣菌，所述方法通过将AR-12以足以将宿主中的真菌生长降低约90％的量施用至宿主。在另一个方面，真菌生长被降低约50％。
在这方面，可以将AR-12以足以达到例如在约8μM与24μM之间或在10μM与40μM之间的血液、组织或器官浓度的量提供至宿主。在这方面，真菌生长可以被抑制在约10％与50％之间。
另外的各方面提供了抑制感染了一种或更多种真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述一种或更多种真菌选自由以下组成的组：拟青霉属、根霉属、镰刀菌属、赛多孢霉属、节荚孢霉属、鳞质霉属、球孢子菌属、芽生菌属、除白念珠菌外的念珠菌属和肺孢菌属，所述方法通过将AR-12以足以使在宿主中的浓度达到足以将真菌生长抑制约50％或约100％的量施用至宿主。
在这方面，可以将AR-12以足以使在宿主的血液中的浓度达到在约1μg/ml至约100μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用。在另一个方面，在宿主中的血液浓度为在约1μg/ml至约16μg/ml之间。
另外的各方面包括将一种或更多种另外的化合物施用至宿主，所述一种或更多种另外的化合物选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体。
本文描述的各方面提供了抑制感染了真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述方法通过将AR-12以足以使在宿主的血液中的浓度达到在约1μg/ml至约100μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用，持续至少约24小时、48小时或72小时。
另一个方面提供了抑制感染了肺孢菌属的宿主中的真菌生长的方法，所述方法通过将AR-12以足以使在宿主中的浓度达到将宿主中的真菌生长降低约50％的量施用至宿主。
在这方面，可以将AR-12以足以使在血液中的浓度达到约4.82μg/ml或者在组织或器官中的当量浓度的量施用至宿主。在这方面，肺孢菌属可以是卡氏肺孢菌。
在这方面，可以将AR-12以足以使在血液中的浓度达到约1.78μg/ml或者在组织或器官中的当量浓度的量施用至宿主。在这方面，肺孢菌属可以是Pneumocytis marina。
另外的各方面提供了抑制感染了除白念珠菌外的念珠菌属真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述方法通过将AR-12以足以使在宿主中的浓度达到将除白念珠菌外的念珠菌属真菌生长抑制约50％或100％的量施用至宿主。
在这方面，可以将AR-12以足以使在宿主血液中的浓度达到在约1μg/ml至约100μg/ml之间、或在约1μg/ml至约16μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用。
在一个方面，针对原发性真菌病原体荚膜组织胞浆菌、机会性真菌病原体烟曲霉、和皮肤癣菌真菌(dermatophyte fungus)红色毛癣菌，测试AR-12。AR-12以低浓度(例如，8-40μM)有效地防止所有三种真菌的生长。在另一个方面，所有三种真菌的生长可以被在至少约3μM的浓度部分地抑制。与当前的抑制真菌的抗真菌药物相比，用AR-12的处理导致杀死酵母菌和菌丝体(例如，分别为荚膜组织胞浆菌和烟曲霉)。
本文描述的另外的各方面提供了抑制感染了一种或更多种真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述一种或更多种真菌选自由以下组成的组：拟青霉属、根霉属、镰刀菌属、赛多孢霉属、节荚孢霉属、鳞质霉属、球孢子菌属、芽生菌属、除白念珠菌外的念珠菌属和肺孢菌属，所述方法包括将AR-12以足以使在宿主中的浓度达到将真菌生长抑制约100％的量施用至宿主。在这些方面，发明人利用了美国国立卫生研究院过敏与感染性疾病研究所(National Institutes of Allergy and Infectious Diseases)提供的非临床和临床前服务程序。
如本文使用的，术语AR-12指(C26H19F3N4O和2-氨基-N-(4-(5-(菲-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺))，其具有以下结构：
术语“AR-12”还包括，例如，AR-12的类似物(例如，美国专利7,576,116、8,546,441、8,541,460、8,039,502和8,080,574中描述的化合物，其在此通过引用以其整体并入)。
AR-12对呼吸道真菌病原体荚膜组织胞浆菌的影响。
图1A示出了在用AR-12处理之后荚膜组织胞浆菌的生长的示例性剂量-应答曲线。AR-12的最小抑制浓度(Minimal inhibitory concentrations)(MIC)由剂量-应答曲线的线性回归确定。5.4μM和15.9μM的AR-12浓度分别导致了荚膜组织胞浆菌酵母菌生长的50％和90％抑制。
图1B阐释了用AR-12、氟康唑或组合治疗之后荚膜组织胞浆菌的存活力。在用AR-12、氟康唑(Flc)或AR-12和氟康唑的组合24小时处理之后，荚膜组织胞浆菌酵母菌的存活力测试显示，AR-12处理将真菌存活力降低了约1000倍，而氟康唑未显著降低真菌存活力。在这方面，通过使AR-12处理的真菌细胞在药物的不存在下生长来观察还有多少存活的细胞来测量存活力。
图1C示出了在抗真菌药物处理之后荚膜组织胞浆菌酵母菌的存活力染色。在用AR-12或氟康唑24小时处理之后，荚膜组织胞浆菌酵母菌的可视化显示AR-12处理导致酵母菌存活力损失(由溴化乙锭染色指示；红色)，而单独的氟康唑治疗仅为抑制真菌的，使得酵母菌生长被阻止，但仍然为存活的(由荧光素染色指示；绿色)。
AR-12对机会性真菌病原体烟曲霉的影响
图2A为AR-12处理的烟曲霉菌丝体的示例性剂量-应答生长曲线。AR-12的最小抑制浓度(MIC)由剂量-应答曲线的线性回归确定。在这方面，3.1μM和8.6μM的AR-12浓度分别导致了烟曲霉菌丝体生长的50％和90％抑制。
图2B为阐释在用抗真菌剂处理之后的相对菌丝体生长的图。在去除抗真菌药物之后菌丝体生长的恢复显示在用AR-12和两性霉素B处理之后没有存活的烟曲霉菌丝体，但用抗真菌药物卡泊芬净和伏立康唑处理之后留有菌丝体存活。将烟曲霉菌丝体处理12小时，之后取出药物，并且将菌丝体孵育另外24小时，然后通过将比色底物MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)代谢还原为它的甲臜(formazan)(5-(4,5-二甲基噻唑-2基)-1,3-二苯基甲臜)来测量菌丝体生长。
图3为AR-12对红色毛癣菌菌丝体的生长的影响的示例性剂量-应答曲线。AR-12的最小抑制浓度(MIC)由剂量-应答曲线的线性回归确定。4.5μM和11.3μM的AR-12浓度分别导致红色毛癣菌菌丝体生长的50％和90％抑制。
另外的各方面提供了将一种或更多种另外的化合物(例如，克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体)施用至宿主。
又另外的方面提供了抑制感染了真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述方法包括将AR-12以在约1μg/ml至约100μg/ml之间的浓度施用至宿主，持续至少约24小时。还可以将AR-12施用至宿主持续至少约48小时或至少72小时或更长。
另外的各方面提供了抑制感染了肺孢菌属的宿主中的真菌生长的方法，所述方法包括将AR-12以足以使在宿主中的浓度达到将宿主中的真菌生长降低约50％的量施用至宿主。在一个方面，将AR-12以约4.82μg/ml的浓度施用。
在另一个方面，肺孢菌属为卡氏肺孢菌。在这方面，可以将AR-12以足以使在宿主中的浓度达到约1.78μg/ml的量施用。在另一个方面，肺孢菌属为Pneumocytis marina。这方面还可以包括将一种或更多种另外的化合物(例如，克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体)施用至宿主。
在一个方面，针对拟青霉属、根霉属、镰刀菌属、赛多孢霉属、节荚孢霉属、鳞质霉属、球孢子菌属、念珠菌属、隐球菌属(Cryptococcus)和芽生菌属测试AR-12。在另一个方面，针对近平滑念珠菌、克柔念珠菌、格拉布勒他念珠菌、季也蒙念珠菌、和新型隐球菌，测试AR-12。AR-12以范围从1μg/ml至约100μg/ml或1μg/ml至约100μg/ml的浓度有效地防止这些真菌的生长。这些数据进一步证实AR-12有效地防止除白念珠菌外的念珠菌属物种的生长，所述除白念珠菌外的念珠菌属物种包括，但不限于，近平滑念珠菌、克柔念珠菌、格拉布勒他念珠菌、和季也蒙念珠菌。
在另一个方面，肺孢菌属真菌的生长可以被在至少约1μg/ml至约100μg/ml的浓度部分地抑制。在这方面，可以将AR-12施用从1小时至约24小时、24小时至约48小时、48小时至约72小时、或72小时至192小时。又在另一个方面，将AR-12以至少1μg/ml的量施用至少72小时。
如下文表1中示出的，将AR-12连同阳性对照泊沙康唑(POS)和伏立康唑(VORI)一起提供至指定的真菌分离株，使用CLSI M38-A2方法(–例如，M38-A2,Reference Methodfor Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi；Approved Standard–Second Edition,Clinical Laboratory Standards Institute,April 2008))计算最小抑制浓度(MIC)。提供了指定的真菌和菌株的MIC(以μg/ml表示的浓度，表示杀死指定的真菌的50％所需的药物的量和杀死真菌的100％所需的量)。下文还提供了每一种真菌的暴露时间。术语“ND”意指“未确定”。对于伏立康唑(VORI)和泊沙康唑(POS)针对稻根霉菌(Rhizopus oryzae)&鳞质霉属(24小时)、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)、Coccidioides posadasii、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)&多育节荚孢霉(Lomentospora prolificans)(48小时)、和尖端赛多孢霉(Scedosporium apiospermum)(72小时)的MIC被确定为相比于生长对照的100％生长抑制。使用大量稀释(macrodilution)方法(例如，美国国家临床实验室标准委员会(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards)(文献M27-P))测试皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)，并在96小时读取为生长的80％抑制。
表1
如下文表2和3中示出的，AR-12以时间和剂量依赖的两种方式降低卡氏肺孢菌(Pneumocystis carinii)和Pneumocystis murina的体外ATP活性。在一个方面，AR-12以一次装运10.23mg被接收并且在不暴露于光的情况下被储存于4℃。在临测试之前，将化合物溶解于100％DMSO中得到50mg/ml储备溶液。在包含20％马血清、1％MEM维生素溶液、1％MEMNEAA和2,000单位/ml青霉素-链霉素(Pen-Strep)的RPMI-1640中制备100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml和0.1μg/ml的系列稀释液。阴性对照为单独的培养基和10μg/ml氨苄青霉素。阳性对照为1μg/ml羟乙基磺酸戊双脒(pentamidine isethionate)。在以上浓度测试AR-12的萤光素/萤光素酶反应干扰，并且发现其没有猝灭效应。
将冷冻保存并表征的从大鼠肺组织分离的卡氏肺孢菌(Pc)和从小鼠肺组织分离的P.murina(Pm)分布到48孔板的一式三份孔中，其中终体积为500μl并且终浓度为5x107个核/ml Pc和5x106Pm。添加对照和AR-12稀释液，并在36℃、5％CO2下孵育。在24小时、48小时和72小时时，取出10％的孔体积，并使用Perkin Elmer ATP-liteM萤光素-萤光素酶测定测量ATP含量。通过BMG PolarStar最佳分光光度计测量由样品的ATP含量产生的发光。每一组的样品在最终测定日被显微镜检查，以排除细菌的存在。
减去背景发光，并且将重复测定的一式三份读数平均。对于每一天的读数，计算所有组的ATP降低％：实验-实验/媒介物对照x100。在INSTAT线性回归程序中计算50％抑制浓度(IC50)。
在另一个方面，对于AR-12针对卡氏肺孢菌的72小时IC50，对于卡氏肺孢菌和P.murina分别为4.82μg/ml和1.78μg/ml。
表2
表3
表4提供了分别在24和72小时时读取的针对念珠菌属(包括除白念珠菌外的念珠菌属物种和新型隐球菌)的MIC(表4)。“FLU”指氟康唑，且“POS”和VOR“分别指泊沙康唑和伏立康唑。
表4
如表4中示出的，AR-12具有针对除白念珠菌外的念珠菌属物种的显著生长抑制作用，所述除白念珠菌外的念珠菌属物种包括，但不限于，近平滑念珠菌、克柔念珠菌、格拉布勒他念珠菌、和季也蒙念珠菌。
表5提供了分别在24小时、48小时和72小时时读取的稻根霉菌、曲霉属和镰刀菌属(Fusarium)物种以及赛多孢霉属物种的MIC(表5)。
表5
在48-168小时之间时读取针对皮炎芽生菌和球孢子菌属物种的MIC(表6)。
表6
如本文描述的，可以将AR-12口服、肠胃外(IV、IM、贮库-IM、SQ、和贮库-SQ)、舌下、经鼻(吸入)、鞘内、局部、在肺部系统或气道中(例如，雾化、气雾剂)或直肠施用。本领域技术人员已知的剂型适用于递送本文描述的AR-12。
AR-12可以被配制为合适的药物制剂，诸如乳膏、凝胶、悬浮液、片剂、胶囊或酏剂用于口服施用，或者被配制在用于肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液中。可以使用本领域熟知的技术和程序将AR-12配制为药物组合物。
在一个方面，可以根据接受的药物实践所要求的将约0.1mg至1000mg、约5mg至约100mg、或约10mg至约50mg的AR-12或生理学上可接受的盐或酯与生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、止痛药(pain reliever)、稳定剂、调味剂等一起复合在单位剂型中。包含AR-12的组合物或制剂中的活性物质的量是使得获得在指定范围内的在宿主中的合适的剂量和浓度。
在另一个方面，组合物可以被配制为单位剂型，每一种剂量包含从约1mg至约1000mg、约1mg至约500mg、或约10mg至约100mg的活性成分。术语“单位剂型”指适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上的分散单元，每一个单元包含计算为产生期望的治疗效果的预定量的活性物质与合适的药物赋形剂的组合。
在一个方面，将单独的AR-12或AR-12与一种或更多种另外的活性或惰性成分与合适的药学上可接受的载体混合以形成组合物。在混合或添加化合物后，所得混合物可以是乳膏、凝胶、溶液、悬浮液、乳液等。脂质体悬浮液也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和化合物在所选择的载体或媒介物中的溶解度。在一个方面，有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、紊乱或状况的至少一种症状，并且可以经验地确定。
适用于施用本文描述的AR-12的药物载体或媒介物包括适用于特定施用方式的任何此类载体。另外，活性物质还可以与不损害所期望作用的其他活性物质混合，或与补充所期望作用或具有其他作用的物质混合。化合物可以被配制为组合物中唯一的药物活性成分，或者可以与其他活性成分组合。
在另一个方面，如果AR-12表现出不足的溶解度，则可以使用增溶方法。此类方法是已知的，并且包括但不限于，使用共溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂诸如TWEEN，并溶解于碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物诸如盐或前药也可以用于配制有效的药物组合物。
化合物的浓度有效递送在施用后减轻或改善对于其施用化合物的紊乱的至少一种症状的量。通常，组合物被配制用于单剂量施用。
在另一个方面，如本文描述的AR-12可以用保护它们免于快速从身体消除的载体(诸如时间释放制剂或包衣)制备。此类载体包括控制释放制剂，诸如，但不限于，微胶囊递送系统。活性化合物可以以足以在对所治疗的患者不存在不希望的副作用下发挥治疗有用作用的量被包含在药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可以通过在已知的体外和体内模式系统中针对所治疗的紊乱测试化合物经验地确定。
在另一个方面，本文描述的AR-12和组合物可以被包封在多个或单个剂量容器中。包封的化合物和组合物可以在试剂盒中提供，例如，包括可以组装使用的组分部分。例如，冻干形式的AR-12和合适的稀释剂可以作为在使用之前组合的单独组分来提供。试剂盒可以包含AR-12和用于共施用的第二治疗剂。AR-12和第二治疗剂可以作为单独的组分部分提供。试剂盒可以包含多个容器，每一个容器容纳本文描述的一个或更多个单位剂量的AR-12。在一个方面，容器可以适于所期望的施用方式，包括，但不限于，用于口服施用的悬浮液、片剂、凝胶胶囊、持续释放的胶囊等；用于肠胃外施用的贮库产品、预填充注射器、安瓿、小瓶等；以及用于局部施用的贴片、药垫(medipads)、凝胶、悬浮液、乳膏等。
药物组合物中AR-12的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、给药时间表和施用量以及本领域技术人员已知的其他因素。
在另一个方面，活性成分可以被一次施用，或者可以被划分为以一定时间间隔施用的许多较小的剂量。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间为所治疗疾病的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据的外推来经验地确定。应注意到，浓度和剂量值也可以随着待被缓解的状况的严重程度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文列出的浓度范围仅是示例性的并且不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
如果期望口服施用，化合物可以被提供在保护其免受胃的酸性环境的组合物中。例如，组合物可以被配制于维持其在胃中的完整性并在肠中释放活性化合物的肠溶包衣中。组合物也可以与抗酸剂或其他此类成分组合配制。
口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载体，并且可以被压制为片剂或包封于明胶胶囊中。出于口服治疗施用的目的，活性化合物或化合物(active compound orcompounds)可以与赋形剂混合并以片剂、胶囊或锭剂(troches)的形式使用。可以包括药学上相容的粘合剂和佐剂物质作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如，但不限于，黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂诸如，但不限于，海藻酸和玉米淀粉；润滑剂诸如，但不限于，硬脂酸镁；助流剂，诸如，但不限于，胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；和调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或水果调味剂。
当剂量单位形式为胶囊时，除了以上类型的物质以外，胶囊还可以包含液体载体诸如脂肪油。另外，剂量单位形式可以包含改变剂量单位的物理形式的多种其他物质，例如糖及其他肠溶剂的包衣。化合物也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、晶片(wafer)、口香糖等的组分施用。除了活性化合物以外，糖浆可以包含蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
活性物质还可以与不损害所期望作用的其他活性物质混合，或与补充所期望作用的物质混合。AR-12可以与例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒药，止痛药或化妆品组合使用。
在一个方面，用于肠胃外、皮内、皮下、吸入或局部应用的溶液或悬浮液可以包括任何以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性的油(fixed oil)，天然存在的植物油诸如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成的脂肪族媒介物诸如油酸乙酯等，醇类，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂；抗微生物剂诸如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲液诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于用于调节张力的剂诸如氯化钠和右旋糖(dextrose)。胃肠外制剂可以被包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适物质制成的多剂量小瓶中。可根据需要掺入缓冲液、防腐剂、抗氧化剂等。
当静脉内、肌内或腹膜内施用时，合适的载体包括，但不限于，生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、以及包含增稠剂和增溶剂诸如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮，表面活性剂及其混合物的溶液。包含组织靶向脂质体的脂质体悬浮液也可以适于作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域已知的方法进行制备。
在另一个方面，AR-12可以用保护化合物免于快速从身体消除的载体(诸如时间释放制剂或包衣)制备。此类载体包括控制释放制剂，诸如，但不限于植入物和微胶囊递送系统，以及生物可降解的生物相容性聚合物，诸如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。用于制备此类制剂的方法是本领域技术人员已知的。
又在另一个方面，用于本公开内容的方法的化合物可以肠内或肠胃外施用。当口服施用时，用于本公开内容的方法的化合物可以以如本领域技术人员熟知的用于口服施用的通常的剂型来施用。这些剂型包括通常固体单位剂型片剂和胶囊以及液体剂型，诸如溶液、悬浮液和酏剂。当使用固体剂型时，它们可以是持续释放类型，使得用于本文描述的方法的化合物需要被仅每天一次或两次施用。
剂型可以每天1次、2次、3次或4次被施用至患者。如本文描述的AR-12可以被每天三次或更少次，或甚至一次或两次或每隔一天施用。
术语“治疗有效量”和“治疗有效时间段”用于表示处于有效降低赘生性细胞生长的剂量和持续时间段的治疗。如以上提到的，此类施用可以是肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、经鼻或直肠内。在一个方面，当全身施用时，可以将治疗组合物以足够的剂量施用以获得从约0.1μM至约20μM的化合物的血液水平。对于局部施用，比该浓度低得多的浓度可以是有效的，并且高得多的浓度可以是耐受的。本领域技术人员将理解，导致AR-12的较低有效浓度的此类治疗效果可以根据待治疗的组织、器官或特定的动物或患者而显著变化。还应当理解，当患者可以以一个剂量开始时，随着患者的状况改变，该剂量可以随时间变化。
对本领域技术人员应该明显的是，施用的准确剂量和频率将取决于所施用的用于本公开内容的方法的特定化合物、被治疗的特定状况、被治疗状况的严重程度、特定患者的年龄、体重、一般身体状况以及个体可能服用的其他药物，这对于本领域熟练的施用医师是熟知的。
本文描述的每个要素不是必需的。事实上，本领域技术人员将发现本文描述的方法的许多另外的用途及变型，这是本发明人意图仅通过权利要求书限制的。本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入。
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Claims (23)

1.一种抑制感染了真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述真菌选自由以下组成的组：荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、和红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)，所述方法包括将AR-12以足以将所述宿主中的真菌生长降低约90％的量施用至所述宿主。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述真菌生长被降低约50％。
3.如权利要求2所述的方法，其中将AR-12以足以达到在约10μM与40μM之间的血液、组织或器官浓度的量提供至所述宿主。
4.如权利要求2所述的方法，其中将AR-12以足以达到在约8μM与24μM之间的血液、组织或器官浓度的量提供至所述宿主。
5.一种抑制感染了真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述方法包括将AR-12以足以达到在约3μM与8μM之间的血液、组织或器官浓度的量施用至所述宿主，并且其中真菌生长被抑制在约10％与50％之间。
6.一种抑制感染了一种或更多种真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述一种或更多种真菌选自由以下组成的组：拟青霉属(Paecilomyces)、根霉属(Rhizopus)、镰刀菌属(Fusarium)、赛多孢霉属(Scedosporium)、节荚孢霉属(Lomentospora)、鳞质霉属(Apophysomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、芽生菌属(Blastomyces)、除白念珠菌外的念珠菌属(non-albicans Candida)和肺孢菌属(Pneumocytis)，所述方法包括将AR-12以足以使在所述宿主中的浓度达到足以将真菌生长抑制约100％的量施用至所述宿主。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述真菌生长被降低约50％。
8.如权利要求6所述的方法，其中将AR-12以足以使在所述宿主的血液中的浓度达到在约1μg/ml至约100μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用。
9.如权利要求7所述的方法，其中将AR-12以足以使在所述宿主的血液中的浓度达到在约1μg/ml至约16μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用。
10.如权利要求7所述的方法，所述方法还包括将一种或更多种另外的化合物施用至所述宿主，所述一种或更多种另外的化合物选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体。
11.一种抑制感染了真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述方法包括：将AR-12以足以使在所述宿主的血液中的浓度达到在约1μg/ml至约100μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用，持续至少约24小时。
12.如权利要求11所述的方法，其中AR-12被施用至少约48小时。
13.如权利要求12所述的方法，其中AR-12被施用至少72小时。
14.一种抑制感染了肺孢菌属的宿主中的真菌生长的方法，所述方法包括将AR-12以足以使在所述宿主中的浓度达到将所述宿主中的真菌生长降低约50％的量施用至所述宿主。
15.如权利要求14所述的方法，其中将AR-12以足以使在血液中的浓度达到约4.82μg/ml或者在组织或器官中的当量浓度的量施用至所述宿主。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述肺孢菌属为卡氏肺孢菌(Pneumocytiscarinii)。
17.如权利要求14所述的方法，其中将AR-12以足以使在血液中的浓度达到约1.78μg/ml或者在组织或器官中的当量浓度的量施用至所述宿主。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述肺孢菌属为Pneumocytis marina。
19.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括将一种或更多种另外的化合物施用至所述宿主，所述一种或更多种另外的化合物选自由以下组成的组：克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾莎康唑、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬芬、tevaborole、艾氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体。
20.一种抑制感染了除白念珠菌外的念珠菌属真菌的宿主中的真菌生长的方法，所述方法包括将AR-12以足以使在所述宿主中的浓度达到将除白念珠菌外的念珠菌属真菌生长抑制约100％的量施用至所述宿主。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述真菌生长被降低约50％。
22.如权利要求20所述的方法，其中将AR-12以足以使在所述宿主血液中的浓度达到在约1μg/ml至约100μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用。
23.如权利要求22所述的方法，其中将AR-12以足以使在所述宿主血液中的浓度达到在约1μg/ml至约16μg/ml之间或者在组织或器官中的当量浓度的量施用。
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