CN101472583A - 改善患有肾功能受损的个体的利尿的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种包含治疗有效量的KW－3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改性利尿剂的医药组合物。本发明亦公开一种在动物中诱导利尿效应的方法，其包含投与治疗有效量的KW－3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够诱导利尿效应的第二医药组合物的步骤。

Description

改善患有肾功能受损的个体的利尿的方法
相关申请案
本申请案是2004年4月23日由Widder等人申请且标题为“METHOD OF TREATING PATIENTS REFRACTORY TO STANDARDDIURETIC THERAPY”的美国第10/830,617号的部分连续案，而所述连续案又主张2003年4月25日由Kenneth J.Widder申请且标题为“METHOD OF TREATING PATIENTS REFRACTORY TO STANDARDDIURETIC THERAPY”的临时申请案第60/466,007号的优先权，两者整体以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种改善患有充血性心脏衰竭的个体的肾功能的方法，其包含向有需要的个体投与低剂量的腺苷A1受体拮抗剂。
发明内容
本文中提供一种治疗患有肾功能受损的个体的方法。在一些实施例中，所述方法包括鉴别患有肾功能受损的个体和向个体投与具有少于约10mg KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的医药组合物的步骤。
在一些实施例中，鉴别步骤可包括鉴别肌酐清除率小于约80mg/dL至约20mg/dL的个体的步骤。
在一些实施例中，个体患有充血性心脏衰竭。在一些实施例中，个体用标准利尿剂疗法不是很难治愈，而在其他实施例中，个体用标准利尿剂疗法很难治愈。
在一些实施例中，医药组合物包括约1.5至约5mg KW-3902。因此，在一些实施例中，医药组合物包括约2.0mg至约3.0mg KW-3902。医药组合物优选包括约2.5mg KW-3902。
本文中提供的方法的一些实施例也包括向个体投与治疗有效量的非腺苷改性利尿剂的步骤。举例来说，在一些实施例中，向个体投与治疗有效量的近端利尿剂、袢利尿剂或远端利尿剂。因此，在一些实施例中，向个体投与治疗有效量的选自氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridehiazide)的非腺苷改性利尿剂。非腺苷改性利尿剂优选为呋塞米。
在一些实施例中，可大体上同时投与KW-3902和非腺苷改性利尿剂。在其它实施例中，相继投与KW-3902和非腺苷改性利尿剂。
附图说明
图1展示患有急性体液超负荷的个体经安慰剂或经KW-3902治疗后的尿量。
图2展示患有急性体液超负荷的个体经安慰剂或KW-3902治疗后静脉内呋塞米的总剂量。
图3展示用利尿剂疗法很难治愈的个体经安慰剂或KW-3902治疗后超过基线的尿量的变化。
图4展示用利尿剂疗法很难治愈的个体经安慰剂或KW-4902治疗后超过基线的肌酐清除率的变化。
具体实施方式
本文中提供的方面是针对一种使用小于约10mg的治疗有效量的KW-3902改善肾功能的方法。本文中提供其它方面是针对一种使用治疗有效量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改性利尿剂治疗患者的方法，其中KW-3902的量小于约10mg。又其它方面是针对一种使用治疗有效量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改性利尿剂改善患有体液超负荷的个体的利尿同时维持其肾功能的方法。
如本文中所使用，术语“治疗有效量”是指所投与的将在一定程度上减轻所治疗的病症的一或多个病征或症状的组合物的量或有效实现想要的效果的量。
在某些实施例中，本发明方法所治疗的个体患有肾损害。在其它实施例中，个体未患肾损害。举例来说，这些个体可展示约20mg/dL至约80mg/dL的尿肌酐清除率。这些个体包括患有心脏衰竭(诸如充血性心脏衰竭)或其它导致体液超负荷的疾病但尚未损伤正常肾功能的个体。在一些实施例中，本发明方法所治疗的个体用标准利尿剂疗法很难治愈。在其它实施例中，个体用标准利尿剂疗法不是很难治愈。
其它方面涉及预防个体的肾功能退化的方法，所述方法包含投与治疗有效量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其中所述治疗有效量小于约10mg。在一些实施例中，同时投与非腺苷改性利尿剂。
KW-3902为黄嘌呤衍生腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。其化学名称为8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称为3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，且其结构为：
Figure A200780022363D00061
适用于本发明的实践的KW-3902和相关化合物描述于例如美国专利第5,290,782号、第5,395,836号、第5,446,046号、第5,631,260号、第5,736,528号、第6,210,687号以及第6,254,889号中，因此所有专利的整体公开内容(包括任何图式)都以引用的方式并入本文中。
所属领域中已知大量非腺苷改性利尿剂。其实例包括氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、诺拉塞米(norsemide)、螺内酯、氨苯喋啶、美托拉宗(metolazone)以及胺氯吡脒肼(amiloridethiazides)。
用个别药物治疗某些病状过程中碰到的显著问题是在疗程后，患者变得用所述治疗很难治愈，且开始越来越不对所述药物起反应直到其根本不起反应。这个问题在患有例如充血性心脏衰竭且用利尿剂处理的患者中非常常见。
个别利尿剂作用于肾单位的特定片段，例如近端小管、亨利氏环(loop of Henle)或远端小管。利尿剂增加尿量的一个机理在于其抑制钠和伴生水穿过肾单位的重吸收。因此，举例来说，袢利尿剂抑制亨利氏环中的重吸收。因此，较高浓度的钠向下行至远端小管。这最初产生较大量的尿，从而产生利尿效应。然而，小管的远端部分识别钠浓度的增加且肾脏以两种方式反应：一种为增加肾单位中其它地方的钠重吸收；另一种为通过腺苷A1受体反馈至出现血管收缩的输入小动脉。这一反馈机理称为管球反馈(tubuloglomerular feedback，TGF)。这种血管收缩导致肾血流量减小和肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)减小。这两种机理随时间导致利尿效应降低和肾功能恶化。这一系列事件促使疾病发展。
本发明者已取得令人惊讶的发现，AA1RA(例如，KW-3902)对肾功能产生非剂量依赖型有益效应。出乎意料地，在比实现对利尿的最大有益效应所必需的剂量低的剂量的AA1RA(例如，小于约10mgKW-3902)下，可见AA1RA(例如，KW-3902)对肾功能的有益效应。因此，本文中所述的针对改善和/或维持肾功能的治疗方案的方法包括投与比实现最大利尿效应所需的量低的剂量的AA1RA(例如，KW-3902)。根据在较低剂量的AA1RA下对肾功能的出乎意料大的有益效应，本文中提供的方法的实施例包括投与小于或等于约-约10mg，例如至少约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg KW-3902的步骤。
本发明者同时发现，KW-3902与标准利尿剂的组合对用标准疗法很难治愈的患者有益。KW-3902也阻断上述腺苷(通过A1受体)介导的管球反馈机理。这最终使得肾小球滤过率增加和肾功能改善，这最终使得更多体液穿过亨利氏环和远端小管。另外，KW-3902抑制近端小管中的钠(和因此水)的重吸收，产生利尿作用。此外，KW-3902是管球反馈抑制剂，其可抵消一些激活或促进管球反馈的利尿剂(诸如近端利尿剂)的不利效应。
本文中所述的组合协同作用以进一步改善持续利尿的肾功能。另外，大部分充血性心脏衰竭患者同时接受其它利尿剂。组合通过改善肾血流量、肾功能以及在一些状况下药物的传递使其它更远端作用利尿剂功效较高。
因此，一方面，本发明涉及一种医药组合物，其包含治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改性利尿剂。在一些实施例中，医药组合物含有小于约10mg KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在一些实施例中，非腺苷改性利尿剂为近端利尿剂，即，主要作用于近端小管的利尿剂。近端利尿剂的实例包括(但不限于)乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)以及双氯非那胺(dichlorphenamide)。已知碳酸酐酶抑制剂为作用于近端小管的利尿剂，且因此为近端利尿剂。因此，在某些实施例中，本发明涉及KW-3902与碳酸酐酶抑制剂的组合。KW-3902和目前已知或以后会发现的任何近端利尿剂的组合都在本发明的范围内。在一些实施例中，医药组合物包括近端利尿剂和小于约10mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在其它实施例中，非腺苷改性利尿剂为袢利尿剂，即，主要作用于亨利氏环的利尿剂。袢利尿剂的实例包括(但不限于)呋塞米(LASIX
Figure A200780022363D0009082803QIETU
)、布美他尼(BUMEX
Figure A200780022363D0009082803QIETU
)以及托拉塞米(TOREM
Figure A200780022363D0009082803QIETU
)。KW-3902和目前已知或以后会发现的任何袢利尿剂的组合都在本发明的范围内。在一些实施例中，医药组合物包括袢利尿剂和小于约10mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在又其它实施例中，非腺苷改性利尿剂为远端利尿剂，即，主要作用于远端肾单位的利尿剂。远端利尿剂的实例包括(但不限于)美托拉宗、噻嗪类及胺氯吡脒(amiloride)。KW-3902和目前已知或以后会发现的任何远端利尿剂的组合都在本发明的范围内。在一些实施例中，医药组合物包括远端利尿剂和小于约10mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
术语“医药学上可接受的盐”是指不对所投与的生物体引起明显刺激且不废除化合物的生物活性和性质的化合物的调配物。医药盐可通过使本发明化合物与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似酸反应获得。医药盐也可通过使本发明化合物与碱反应形成盐而获得，所述盐诸如铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；诸如二环己胺、N-甲基-D-葡萄胺、三(羟基甲基)甲胺的有机碱的盐；以及与诸如精氨酸、赖氨酸和其类似氨基酸的氨基酸形成的盐。
术语“酯”是指具有式-(R)n-COOR′的化学部分，其中R和R′独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)以及杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。
术语“酰胺”为具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化学部分，其中R和R′独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)以及杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。酰胺可为与本发明的分子连接从而形成前药的氨基酸或肽分子。
术语“代谢物”是指KW-3902在哺乳动物细胞内所转化成的化合物。本发明的医药组合物可包括KW-3902的代谢物以代替KW-3902。本发明方法的范围包括向患者投与KW-3902而代谢物为生物活性实体的情况。
已知KW-3902的一些代谢物。这些代谢物包括黄嘌呤实体上的丙基经羟基化或所述丙基为乙酰基甲基(CH3C(O)CH2-)的化合物。其它代谢物包括那些降金刚烷基经羟基化(也就是，经-OH基取代)或氧基化(也就是，经＝O基取代)的化合物。因此，KW-3902代谢物的实例包括(但不限于)8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为“M1-反”)、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为“M1-顺”)、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤以及1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤。
上述化合物的代谢物、酯或酰胺上的任何胺、羟基或羧基侧链都可经酯化或酰胺化。欲用于实现这一目的的程序和特定基团为所属领域的技术人员所知且可容易地见于以下参考来源中，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，NY，1999，其整体并入本文中。
“前药”是指活体内转化为母体药物的药剂。前药通常适用，因为在某些情形下，其比母体药物更易于投与。其可(例如)通过经口投药为生物所利用，而母体药物则不然。前药在医药组合物中也可能具有优于母体药物的改良溶解性。前药的非限制性实例将为本发明化合物，其以酯(“前药”)形式投药以促进跨越细胞膜(其中水溶性对活动性有害)的传递，且一旦处于细胞内(其中水溶性为有益的)就代谢水解为羧酸(活性实体)。前药的另一实例可能为与酸基团键结的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽经代谢以暴露活性部分。
另一方面，本发明涉及一种治疗肾功能受损的个体的方法，其包含鉴别有需要的患者和向患者投与治疗有效量的AA1RA(例如，KW-3902)，其中治疗有效量小于或等于约10mg，例如至少约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。
肾功能是指肾排出废物和维持适当化学平衡的能力。肾功能通常由判定肾功能的肌酐、脲以及电解质的血浆浓度测量。肌酐为正常肌代谢的副产物，其以相当恒定的速率在体内产生且通常由肾滤过且分泌于尿中。应了解，任何所属领域的技术人员已知的测量肾功能的方法都可用于本文所述的方法中。举例来说，可使用血清肌酐含量、尿肌酐含量以及肾小球滤过率(GFR)评定肾功能。
在一些实施例中，功能肾受损是指在住院之前GFR小于约80mL/min，例如约20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min或75mL/min或其间的任何数目。因此，在一些实施例中，患者展示轻度肾功能受损(例如，GFR为约50mL/min至约80mL/min)。在一些实施例中，患者展示中度肾功能受损(例如，GFR为约30mL/min至约50mL/min)。在又其它实施例中，患者展示重度肾功能受损(例如，GFR等于或小于约30mL/min)。
在一些实施例中，所述方法视情况包括向所述个体投与非腺苷改性利尿剂的步骤。
另一方面，本发明涉及一种在动物中诱导利尿效应的方法，其包含鉴别有需要的患者和向患者投与治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够诱导利尿效应的第二医药组合物。在一些实施例中，动物用标准利尿剂疗法很难治愈。
本发明方法对患者有效。患者可为动物。动物可为哺乳动物。哺乳动物可选自由小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、狗、猫、绵羊、山羊、乳牛、灵长类动物(诸如猴、黑猩猩和猿)以及人类组成的群组。在一些优选实施例中，动物为人类。
在一些实施例中，投药步骤包括几乎同时投与KW-3902和利尿剂。这些实施例包括两种化合物处于同一可投与组合物中的实施例，也就是单一片剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可饮用溶液或单一糖衣药丸调配物或皮肤贴含有这两种化合物。这些实施例还包括各化合物处于可分开投与的组合物中，但指导患者几乎同时服用分开的组合物的实施例，也就是服用一种药丸后立即服用另一种药丸或注射一种化合物后立即进行另一种化合物的注射等等。在一些实施例中，使患者输注一种化合物的静脉内调配物，之后输注其它化合物的静脉内调配物。在这些实施例中，输注可能需要一段时期，诸如数分钟、半小时或一小时或更久。如果两种静脉内输注一个接一个进行，那么在本公开案范围内，即使在开始一种输注与开始后续输注之间存在一段时期的间隔，所述投药也可视为几乎同时。
在其它实施例中，投药步骤包含首先投与KW-3902和利尿剂中的一种，然后投与KW-3902和利尿剂中的另一种。在这些实施例中，可向患者投与包含一种所述化合物的组合物，然后在一段时间(数分钟或数小时)以后投与另一包含另一所述化合物的组合物。这些实施例中还包括以常规或持续形式向患者投与包含这些化合物中的一种的组合物，而使患者偶尔接受包含另一种化合物的组合物的实施例。在其它实施例中，患者可以常规或连续形式接受两种化合物，化合物的所述连续输注是通过静脉内管线进行。
在一些实施例中，投与至少约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、30mg、60mg或100mg或更高剂量的KW-3902。在一些实施例中，所投与的KW-3902呈可注射形式，而在其它实施例中，所投与的KW-3902呈固体调配物形式。
另一方面，本发明涉及一种维持或恢复患者中非腺苷改性利尿剂的利尿效应的方法，其包含鉴别有需要的患者和向患者投与治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及所述非腺苷改性利尿剂。在一些实施例中，KW-3902的量小于或等于约10mg，例如至少约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。视情况也向个体投与非腺苷改性利尿剂。
在某些实施例中，本发明方法中所使用的利尿剂是呋塞米。在一些实施例中，投与20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg或更大剂量的呋塞米。投药可为经口或静脉内投药。当静脉内投与呋塞米时，其可以单次注射或以连续输注形式投与。当经由连续输注投药时，呋塞米的剂量可为小于1毫克/小时、1毫克/小时、3毫克/小时、5毫克/小时、10毫克/小时、15毫克/小时、20毫克/小时、40毫克/小时、60毫克/小时、80毫克/小时、100毫克/小时、120毫克/小时、140毫克/小时或160毫克/小时或更高。
另一方面，本发明涉及一种维持或恢复患者的肾功能的方法，其包含鉴别有需要的患者和投与治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其中所述治疗有效量小于或等于约10mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。视情况与能够诱导利尿效应的第二医药组合物一起投与KW-3902。
另一方面，本发明涉及一种维持或恢复患者的肾功能的方法，其包含鉴别有需要的患者和投与治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述治疗有效量小于或等于约10mg，例如至少约0.5mg，1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。视情况与能够诱导利尿效应的第二医药组合物组合投与KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在本公开案的情况下，“维持”肾功能意谓如由肌酐清除率所测量，肾功能在疗法开始后一段时期保持不变化。换句话说，“维持”肾功能意谓肾损害速率(即，尿肌酐清除率减小的速率)减缓或停滞一段时期，不论这段时间可能很短。“恢复”肾功能意谓如由尿肌酐清除率所测量，肾功能在疗法开始后得到改善，即，变得更高。
在某些实施例中，第二医药组合物包含袢利尿剂和远端利尿剂。
另一方面，本发明涉及一种用如本文中所述的医药组合物治疗患者的方法。在一些实施例中，患者用标准利尿剂疗法很难治愈。
某些患有诸如充血性心脏衰竭的心脏病状的患者，之后显现肾损害。本发明者已发现，如果用如本文中所述的医药组合物治疗表现有心脏病状和极轻微或无肾损害的患者，那么与接受标准治疗的患者相比，肾损害的发作将延迟或被阻滞。因此，本发明的多个方面涉及一种预防患者的肾功能退化、延迟其肾损害发作或阻滞其肾损害发展的方法，其包含鉴别有需要的患者和投与治疗有效量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的治疗有效量小于或等于约10mg，例如至少约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10毫克。视情况与能够诱导利尿效应的诸如非腺苷改性利尿剂的第二医药组合物组合投与KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
术语“治疗”不必意谓全面治愈。疾病的任何不想要的病征或症状的任何程度的任何减轻或疾病的进展的减缓都可视为治疗。此外，治疗可能包括可能使患者保持良好感觉的总体感觉或外表特征恶化的作用。治疗也可能包括延长患者寿命，即使症状未得到减轻，疾病病状未得到改善或患者保持良好感觉的总体感觉未得到改良。因此，在本发明的情况下，即使患者并未治愈或通常并未感到更佳，排尿量增加、血清肌酐含量降低或肌酐清除率增加仍可视为治疗。
另一方面，本发明涉及一种治疗患有充血性心脏衰竭的患者的方法，其包含鉴别有需要的患者和向所述患者投与治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及第二医药组合物，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述治疗有效量小于或等于约10mg，例如至少约0.5mg，1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。视情况与能够诱导利尿效应的第二医药组合物组合投与KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
另一方面，本发明涉及一种改善患者的总体健康结果、降低发病率或降低死亡率的方法，其包含鉴别有需要的患者和向所述患者投与治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述治疗有效量小于或等于约10mg，例如至少约0.5mg，1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。视情况与能够诱导利尿效应的第二医药组合物组合投与KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
总体健康结果由所属领域的多种方法确定。举例来说，当确定总体健康结果时，考虑发病率和/或死亡率的改善、患者总体感觉的改善、生活品质的改善、生命结束时舒适程度的改善和其类似因素。死亡率是经历特定治疗一段时期时死亡的患者的数目与相同时期内经历相同或类似治疗的患者的总数目的比。发病率使用多种标准确定，诸如住院的频率、住院的时间长度、到医务室就诊的频率、所投与的药物的剂量和其类似标准。
在一些实施例中，总体健康结果、发病率和/或死亡率得到改善的患者患有充血性心脏衰竭。在其它实施例中，患者患有肾损害。
所属领域中已知其它AA1RA，例如描述于美国专利申请公开案第2002/0115687 A1号中的BG 9719。BG 9719也是黄嘌呤衍生化合物，其结构与KW-3902的结构具有一定的相似性。然而，本发明发明者令人惊讶地发现虽然这些化合物具有结构相似性，但其以多种方式表现得截然不同。举例来说，KW-3902的固体调配物易于获得且实际上公开于美国专利第6,254,889号中。可见这些调配物在室温下很稳定超过3年。正常志愿者中静脉内和口服剂型KW-3902的单一投药的药物动力学数据展示对于口服剂型约25％可为生物所利用且证明其利尿效应。在治疗后超过头两个小时，20mg口服剂量组与安慰剂组相比展示尿量增加2倍。(未公布过的临床研究数据。)相反，参考文献展示BG 9719不能调配成固体形式。举例来说，已报导BG 9719的发展计划已“受到不良溶解性和稳定性以及缺乏合适的口服调配物阻碍”(B.Ticho等人，DrugDevelopment Research 58：486-492(2003))。
两种化合物也展示明显不同的对腺苷A1受体的亲和力且并不具有同等对腺苷A1受体优于对腺苷A2a受体的选择性。两种化合物的数据展示于下表中。
 
化合物 A1K1(nM) A2aK1(nM)
BG9719 0.45±.04 1100±318
KW3902 0.72±.12 108±15
这些数据展示BG 9719比KW-3902对A1受体具有大60％的亲和力。BG 9719对A1受体优于对A2a受体的选择性比KW-3902的所述选择性大16倍。BG9719的数据获自美国专利申请公开案第2002/0115687 A1号，而KW-3902的数据公布于Pfister，J.R等人，J.Med.Chem.1997，40，1773-1778。
此外，KW-3902和BG 9719在当与安慰剂相比时等效的剂量(未公布过的临床研究数据；Wolff等人，Drug Development Research 45：166-177(1998))下，KW-3902展示比BG 9719明显高的利尿效应。出于以下分析的目的，KW 3902的等效剂量通过将A1K1的比率乘以BG 9719的剂量计算得到，即，(.72/.45)×.3mg/kg＝.48mg/kg。
 
化合物 A1K1(nM) 等效剂量 3小时内超过安慰剂尿量增加％
BG9719 0.45±.04 .3mg/kg或20mg 33％
KW-3902 0.72±.12 .48mg/kg或30mg 195％
这些数据一起展示虽然BG 9719和KW-3902具有一定的结构相似性，但其药物动力学活性和生理功能差异十分明显，其中KW-3902提供出乎意料的优于BG 9719的优点。
本文中所述的本发明方法可通过使用式I的黄嘌呤衍生化合物或其医药学上可接受的盐代替KW-3902来实施，
Figure A200780022363D00171
其中
其中X1和X2各自独立地表示氧或硫；
Q表示：
Figure A200780022363D00181
或
Figure A200780022363D00182
其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的亚烷基，n表示0或1；
R1和R2各自独立地表示氢、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或经羟基取代的低碳烷基、经氧代基取代的低碳烷基或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或
R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与R5都为氢时，R1和R2中至少一个为经羟基取代的低碳烷基或经氧代基取代的低碳烷基，
条件是如果Q为
Figure A200780022363D00183
那么R1、R2和R3不同时为甲基。
在一些实施例中，式I化合物的R1和R2都为低碳烷基且R3为氢；且X1和X2都为氧。在其它实施例中，R1、R2以及R3独立地表示氢或低碳烷基。在又其它实施例中，R1和R2各自独立地表示烯丙基或炔丙基，且R3表示氢或低碳烷基。在某些实施例中，X1和X2都为氧且n为0。
在一些实施例中，R1为经羟基取代的丙基、经氧代基取代的丙基或未经取代的丙基；R2为经羟基取代的丙基或未经取代的丙基；且Y为单键。在其它实施例中，R1为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在一些实施例中，Q为
Figure A200780022363D00191
而在其它实施例中，Q为在其它实施例中，Q为经9-羟基、9-氧代基或6-羟基取代的3-三环[3.3.1.03，7]壬基或3-羟基-1-三环[3.3.1.13，7]癸基。
术语“医药组合物”是指本发明化合物与例如稀释剂或载剂的其它化学组分的混合物。医药组合物有助于向生物体投与化合物。所属领域中存在多种投与化合物的技术，包括(但不限于)经口、注射、气雾剂、肠外和局部投与。还可通过使化合物与无机酸或有机酸反应来获得医药组合物，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似酸。
术语“载剂”定义有助于将化合物纳入细胞或组织中的化合物。举例来说，二甲亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)是常用载剂，因为其有助于众多有机化合物摄入生物体细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义将溶解所关注的化合物以及使化合物的生物学活性形式稳定的稀释于水中的化合物。在所属领域中使用溶解于缓冲溶液中的盐作为稀释剂。一种常用缓冲溶液为磷酸盐缓冲生理盐水，因为其模拟人类血液的盐状况。因为缓冲盐可以低浓度控制溶液的pH值，所以缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
术语“生理学上可接受”定义载剂或稀释剂不废除化合物的生物活性和性质。
可向人类患者投与本文中所述的医药组合物本身或投与其与其它活性成分(作为组合疗法)或合适载剂或赋形剂混合的医药组合物。调配和投与本申请案的化合物的技术可见于“Remington′s PharmaceuticalSciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990。
合适投药途径可(例如)包括：经口、直肠、经粘膜或肠内投药；肠外传递，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，通常可作为长效型或缓释型调配物以局部而非全身性方式投与化合物，例如通过直接将化合物注射至肾或心脏区域。此外，可将药物以靶向药物传递系统(例如涂布有组织特异性抗体的脂质体)投药。脂质体将靶向输送至器官且由器官选择性吸收。
本发明的医药组合物可能以本身已知的方式制造，例如借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制造、水磨、乳化、封装、捕获或制锭方法。
因此，根据本发明使用的医药组合物可能以常规方式使用一种或一种以上包含赋形剂和助剂的生理学上可接受的载剂调配，这些载剂有助于将活性化合物加工为医药学上可使用的制剂。适当调配物视所选择的投药途径而定。任何众所周知的技术、载剂和赋形剂都可合适地且如所属领域中所了解般使用；例如如在上述Remington′s PharmaceuticalSciences中。
就注射来说，本发明的药剂可在水溶液、优选在生理学上相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hanks′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液)中调配。就经粘膜投药来说，调配物中使用适用于待渗透的障壁的渗透剂。所述渗透剂在所属领域中广泛已知。
就经口投药来说，可通过使活性化合物与所属领域中众所周知的医药学上可接受的载剂组合而容易地调配化合物。所述载剂使本发明的化合物能够调配为由待治疗的患者经口摄取的片剂、药丸、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和其类似物。可通过使一种或一种以上固体赋形剂与本发明的医药组合混合，视情况研磨所得混合物和在必要时添加合适助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣药丸核来获得经口使用的医药制剂。合适赋形剂尤其为填充剂，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，那么可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
糖衣药丸核具有合适涂层。为此，可使用浓糖溶液，其视情况可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣药丸涂层中添加染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的医药制剂包括明胶制成的配合插入胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。配合插入胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。另外，可添加稳定剂。用于经口投药的所有调配物都应呈适于所述投药的剂量。
对于经口腔投药来说，组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含剂形式。
对于吸入投药来说，根据本发明使用的化合物是以来自加压封装或喷雾器的气雾剂喷雾呈现形式使用合适推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)方便地传递。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于传递经计量的量的阀门来确定。用于吸入器或吹入器的(例如)明胶胶囊和药筒可经调配以含有化合物与诸如乳糖或淀粉的合适粉剂基质的粉剂混合物。
化合物可经调配以通过注射(例如通过推注或连续输注)肠外投药。用于注射的调配物可与所添加防腐剂一起以单位剂型(例如于安瓶或多剂量容器中)呈现。组合物可采用诸如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。
用于肠外投药的医药调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的悬浮液制备为适当油性注射悬浮液。合适亲脂溶剂或媒剂包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酸酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。视情况，悬浮液还可含有合适稳定剂或增加化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性成分可呈粉剂形式以在使用之前用例如无菌无热原质水的合适媒剂复水。
也可于例如含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)的直肠组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)中调配化合物。
除了先前描述的调配物外，化合物也可调配为长效型制剂。所述长效调配物可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来投药。因此，举例来说，化合物可与合适聚合材料或疏水材料(例如以可接受油中的乳液形式)或离子交换树脂一起调配，或调配为微溶衍生物，例如调配为微溶盐。
用于本发明的疏水性化合物的医药载剂为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。所使用的常见共溶剂系统为VPD共溶剂系统，其为3％(重量/体积)苯甲醇、8％(重量/体积)非极性表面活性剂Polysorbate 80TM和65％(重量/体积)聚乙二醇300的溶液，以无水乙醇补足体积。当然，共溶剂系统的比例可显著改变而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的身份可变化：例如可使用其它低毒性非极性表面活性剂替代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的分率大小可变化；其它生物可相容聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代右旋糖。
或者，对于疏水性医药化合物可使用其它传递系统。脂质体和乳液为用于疏水性药物的传递媒剂或载剂的众所周知的实例。也可使用某些诸如二甲亚砜的有机溶剂，但通常是以较大毒性为代价。另外，可使用缓释系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)来传递化合物。已形成多种缓释材料且其为所属领域的技术人员众所周知。缓释胶囊可视其化学性质使化合物释放几周至高达100天以上。视治疗剂的化学性质和生物稳定性而定，可使用针对蛋白质稳定的其它策略。
美国专利6,210,687中论述用于溶解和传递上文所述的黄嘌呤衍生物的一些乳液，所述专利其整体(包括任何图式)以引用的方式并入本文中。
许多用于本发明医药组合中的化合物可以与医药学上相容的平衡离子形成的盐形式提供。医药学上相容的盐可由许多酸形成，所述酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸等等。盐倾向于比相应游离酸或游离碱形式易溶于水性或其它质子性溶剂中。
适用于本发明的医药组合物包括以可有效实现其预期目的的量含有活性成分的组合物。更具体来说，治疗有效量意谓化合物可有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗个体的存活期的量。尤其根据本文中所提供的详细公开内容，所属领域的技术人员有能力完全确定治疗有效量。
本发明的确切调配物、投药途径和医药组合物的剂量可由个别医师鉴于患者病状进行选择。(参见例如Fingl等人，1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第1章，第1页)。投与患者的组合物的剂量范围通常可为每公斤患者体重约0.01mg至1000mg。根据患者需要，所述剂量可为单一剂量或在一或多天期间给予的一系列两次或两次以上的剂量。
用于成人患者的KW-3902的每日剂量方案可为(例如)以游离碱计0.1mg与500mg之间、优选1mg与250mg之间、例如5mg至200mg的本发明医药组合物或其医药学上可接受的盐的口服剂量，或0.01mg与500mg之间、优选0.1mg与200mg之间、例如1mg至100mg的本发明医药组合物或其医药学上可接受的盐的静脉内、皮下或肌肉内剂量，其中每天投与所述组合物1至4次。或者，本发明的组合物可通过连续静脉内输注优选以每天至多400mg的剂量投与。因此，经口投药的总每日剂量将在1mg至2000mg的范围内且肠外投药的总每日剂量将在0.1mg至400mg的范围内。合适地，将以例如历时一周或一周以上或数月或数年的一段时间的连续疗法投与化合物。
在某些实施例中，与利尿剂结合投与KW-3902。在这些方面，利尿剂的剂量为构成标准利尿剂疗法的剂量。所属领域技术人员已知向有需要的患者投与多少剂量的利尿剂。然而，由于KW-3902的利尿效应，因此当与利尿剂结合向患者投与KW-3902时，消除了对更高剂量的利尿剂的需要。
可个别调整给药量和间隔以提供足以维持调节效应的活性部分的血浆含量或最低有效浓度(MEC)。虽然最低有效浓度将随各化合物而变化，但可由活体外数据来估算。实现最低有效浓度所必需的剂量将视个体特征和投药途径而定。然而，可使用HPLC检定或生物检定来测定血浆浓度。
剂量间隔也可使用最低有效浓度值来确定。应使用在10-90％、优选30-90％之间且最优选50-90％之间的时间内使血浆含量维持在最低有效浓度以上的方案投与组合物。
在局部投药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所投与的组合物量当然将视所治疗个体、个体体重、病痛严重性、投药方式和处方医师的判断而定。
如果需要，那么组合物可于可含有一或多个含有活性成分的单位剂型的封装或分配器装置中呈现。封装可例如包含金属或塑胶箔，诸如发泡封装。封装或分配器装置也可附带投药说明书。封装或分配器也可附带与容器关联的由管理医药品制造、使用或销售的政府机构指定形式的注意事项，所述注意事项反映机构对用于人或牲畜投药的药物形式的核准。举例来说，所述注意事项可为美国食品与药物管理局(U.S.Food andDrug Administration)针对处方药经核准的标签或经核准产品插页。包含调配于可相容医药载剂中的本发明化合物的组合物也可经制备，放在适当容器中，且贴上关于指定病症的治疗的标签。
在提供值范围时，应了解除非上下文另外清楚指明，否则在所述范围的上限与下限之间的各居中值(精确至下限单位的十分之一)和所述指定范围中的任何其它指定或居中值都涵盖于本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立包括于较小范围中且也涵盖于本发明中，其从属于指定范围内任何特定排除的界限。当指定范围包括一或两个界限时，本发明也包括排除所述所包括界限中的一或两个的范围。
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属的领域内的一般技术人员通常所了解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可使用任何与本文中所述的方法和材料类似或相当的方法和材料，但现在对代表性说明性方法和材料加以描述。
本发明说明书中所引用的所有公开案和专利以引用的方式并入本文中，就如同已特定地及个别地将个别公开案或专利各自以引用的方式并入一般；且以引用的方式并入本文以公开及描述与所引用的公开案有关的方法和/或材料。对任何公开案的引用是由于其公开在本发明申请日期之前且不应解释为由于先前发明而承认本发明无优先于所述公开案的权利。另外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立证实。
虽然现已大体描述本发明，但通过参考某些特定实例，本发明将变得更易理解，所述特定实例仅出于说明的目的而包括在本文中且除非另外说明，否则不打算限制本发明。所有参考的公开案和专利都是以引用的方式全部并入本文中。
实例
实例1：治疗患有体液超负荷和肾损害的个体
如下进行双盲、随机多中心、安慰剂对照研究：在约50个位点进行的意向性治疗(intent-to treat)分析中，将约157位个体随机分组产生144位可评估个体。研究人口包括患有按纽约心脏协会(New York HeartAssociation)分为II-IV级CHF的至少18岁的男性和女性。所有个体均具有20mL/min与80mL/min之间的估算肌酐清除率。所有登记的个体的平均血清肌酐为1.75mg/dL。所有个体都服用口服袢利尿剂。研究的人口数据呈现于下表1中。
表1：研究人口数据
Figure A200780022363D00261
研究就诊包括治疗前第-2天至第-1天、治疗期第1天至第3天、第4天/提前终止以及第30天追踪随访联系。程序和观察包括病史、身体检查、CHF分等级、生命体征、体重、CHF病征和症状计分、动态心电图记录(Holter monitor recording)、胸X光、CBC化学、肌酐清除率、体液摄取以及排尿量。
个体以单一疗法和与利尿剂的相伴疗法形式在120分钟内静脉内接受四种剂量(2.5mg、15mg、30mg或60mg)中的一种的KW-3902对安慰剂。在第1天至第3天投与KW-3902(或安慰剂)。第1天，以单一疗法形式投与KW-3902(或安慰剂)。投与KW-39026小时后，如果需要，那么给予所有治疗组静脉内袢利尿剂。第2天和第3天，如果临床指示，那么与静脉内呋塞米一起以组合疗法形式投与KW-3902。第4天或提前终止时收集最终实验数据。第30天时进行追踪随访电话联系。
如下表2中所示，如由与基线含量相比的血清肌酐含量所测量，接受低至2.5mg KW-3902的个体展示肾功能改善。这一效应是接受安慰剂的个体中可见的效应的7倍。另外，如由接受最高剂量KW-3902(即，60mg)的个体的血清肌酐含量的变化所证明，令人惊讶地，这一效应不是剂量依赖性的。
如由排尿量所测量，KW-3902与呋塞米的组合对利尿具有协同有益效应。与对肾功能的效应相反，如表1和图1中所示，利尿效应在2.5mg、15mg以及30mg下是剂量依赖性的。如表1和图2中所证明，接受KW-3902的个体也需要较少呋塞米。
表2
Figure A200780022363D00271
ITT pop＝意向治疗人口
Cr＝血清肌酐含量
*p<0.05
实例2：治疗患有体液超负荷和肾损害的个体
表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的患有体液超负荷的患者出现在医院、诊所或医务室里。患者也展示一定程度的肾损害。除给予将包括静脉内利尿剂(例如静脉内呋塞米、布美他尼和/或口服美托拉宗)的标准护理疗法外，还给予患者2.5mg可注射形式的KW-3902。按需要以24小时为间隔或更频繁地向患者投与2.5mg KW-3902和40mg呋塞米。监测患者的体液摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的剂量增加到15mg、30mg或60mg。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。
实例3：治疗用标准静脉内利尿剂疗法很难治愈的个体
如下进行双盲、随机、多位点、安慰剂对照研究：将约35位呈现有充血性心脏衰竭的用高剂量利尿剂疗法很难治愈的个体以剂量递增的方式按2:1的比率随机分为静脉内KW-3902：安慰剂。在120分钟内投与一次10mg、30mg以及60mg剂量的静脉内KW-3902或安慰剂。所有个体均具有20mL/min与80mL/min之间的估算肌酐清除率。平均基线肌酸清除率为34.7mL/min。每小时测量排尿量的变化。每三小时测量肌酐清除率。
如图3中所示，在追踪的9小时内所有剂量的KW-3902与安慰剂相比都使得尿量每小时增加，其中最有意义的增加发生在1-2小时及203内接受30mg KW-3902的个体中。
如图4中所示，投与10mg KW-3902使得肌酐清除率在0-3小时内改善。30mg KW-3902也使得肌酐清除率在0-12小时内增加。如实例1中所论述，对肾功能的有益效应不是剂量依赖性的。
评估已经最高量的静脉内利尿剂治疗且仍具有症状、体液超负荷或排尿量小于体液摄取的住院患者以进一步治疗。经由静脉内管线输注10mg剂量的可注射形式的KW-3902。患者接受呋塞米的持续治疗，且也按需要以6小时为间隔或更频繁或较不频繁地接受10mg KW-3902。监测患者的体液摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的剂量增加到15mg、30mg、60mg或100mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。
实例4：治疗用标准静脉内利尿剂疗法很难治愈的个体
评估已经最高量的静脉内利尿剂治疗且仍具有症状、体液超负荷或排尿量小于体液摄取的住院患者以进一步治疗。经由静脉内管线输注10mg剂量的可注射形式的KW-3902。患者接受呋塞米的持续治疗，且也按需要以6小时为间隔或更频繁或较不频繁地接受10mg KW-3902。监测患者的体液摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的剂量增加到15mg、30mg、60mg或100mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。
实例5：治疗患有体液超负荷的个体
表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的患有体液超负荷的患者出现在医院、诊所或医务室里。除给予将包括静脉内利尿剂(例如，静脉内呋塞米、布美他尼和/或口服美托拉宗)的标准护理疗法外，还给予患者2.5mg可注射形式的KW-3902。以24小时为间隔向患者投与2.5mg KW-3902和40mg呋塞米，或可以连续输注形式给予呋塞米。监测患者的体液摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的剂量增加到15mg、30mg或60mg。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。这种治疗可用于无论是否患有肾损害的患者。
实例6：治疗患有体液超负荷和肾功能受损的个体
表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的患有体液超负荷的患者出现在医务室或诊所里。患者已采用包括口服利尿剂的治疗方案且另外需要较高剂量的利尿剂来控制他/她的体液平衡，患者目前展示肾功能受损。给患者开具5mg KW-3902(每日口服一次)和其它利尿剂疗法的处方。监测患者的体液摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的口服剂量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。
实例7：治疗患有体液超负荷的个体
表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的患有体液超负荷的患者出现在医务室或诊所里。患者已采用包括口服利尿剂的治疗方案且需要较高剂量的利尿剂来控制他/她的体液平衡。为延迟或预防肾损害发作和/或延迟对使用较高剂量的标准利尿剂的需要，给患者开具5mgKW-3902(口服，每日一次)和其利尿疗法的处方。监测患者的体液摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的口服剂量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。
实例8：治疗患有充血性心脏衰竭的个体
患有充血性心脏衰竭的患者出现在医务室或诊所里。患者采用包括口服利尿剂的疗法方案来控制他/她的体液平衡。为延迟或预防肾损害发作和/或延迟对使用较高剂量的标准利尿剂的需要，也给患者开具5mgKW-3902(口服，每日一次)和其利尿疗法的处方。监测患者的体液含量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的口服剂量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。
实例9：改善患有充血性心脏衰竭的个体的健康结果
患有充血性心脏衰竭的患者出现在医务室或诊所里。患者采用包括口服利尿剂的疗法方案来控制他/她的体液平衡。为改善总体健康结果(即，由充血性心脏衰竭导致的发病率或死亡率)，也给患者开具5mgKW-3902(口服，每日一次)和其利尿疗法的处方，或静脉内向患者投与类似剂量的KW-3902。监测患者的液体含量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解质以及心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间或作为最初剂量可将KW-3902的剂量增加到15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。

Claims (14)

1.一种治疗患有肾功能受损的个体的方法，所述方法包含
鉴别患有肾功能受损的个体；
向所述个体投与包含小于或等于约10mg KW-3902或其医药学上
可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的医药组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述鉴别步骤包含鉴别肌酐清除率小于约80mg/dL至约20mg/dL的个体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有充血性心脏衰竭。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体用标准利尿剂疗法不是很难治愈。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体用标准利尿剂疗法很难治愈。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药组合物包含约2.5mgKW-3902。
7.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包含向所述个体投与治疗有效量的非腺苷改性利尿剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿剂为近端利尿剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿剂为袢利尿剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿剂为远端利尿剂。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述利尿剂选自由氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridethiazide)组成的群组。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述利尿剂为呋塞米。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述KW-3902和所述非腺苷改性利尿剂大体上同时投与。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述KW-3902和所述非腺苷改性利尿剂相继投与。
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