CN101466435A - Kw-3902在充血性心脏衰竭和急性体液超负荷患者中实现利尿作用的用途 - Google Patents

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CN101466435A CNA2007800216926A CN200780021692A CN101466435A CN 101466435 A CN101466435 A CN 101466435A CN A2007800216926 A CNA2007800216926 A CN A2007800216926A CN 200780021692 A CN200780021692 A CN 200780021692A CN 101466435 A CN101466435 A CN 101466435A
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Abstract

本发明涉及一种治疗患有急性体液超负荷患者的方法，所述方法包含投与利尿剂疗法和与仅利尿剂疗法相比有效加速过量体液从患者中移除的一定量的KW－3902、其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。本发明涉及一种在经历急性体液超负荷的个体中改善治疗时间以实现充分利尿的方法，所述方法包含向所述个体投与利尿剂和治疗有效量的KW－3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。

Description

KW-3902在充血性心脏衰竭和急性体液超负荷患者中实现利尿作用的用途
相关申请案
本发明申请案主张由Dittrich等人在2006年6月16日申请且标题为“用于缩短充血性心脏衰竭和急性体液超负荷患者住院时间的方法”的美国临时申请案第60/814,109号的优先权，所述临时申请案整体明确地以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及黄嘌呤衍生物和其在治疗患有急性体液超负荷患者中的用途。
背景技术
体液超负荷是循环中存在过量体液的病状。体液超负荷的主要病因是充血性心脏衰竭(congestive heart failure，CHF)。在美国(U.S.)，每年晚期CHF造成超过一百万人入院且5年死亡率为40％-50％。(AmericanHeart Association 2001 Heart and Stroke Statistical Update，Dallas，Tex.；American Heart Association，2000；Massie，B.M.和Shah，N.B.，Am.HeartJ.133：703-712(1997))。目前，大多数表现有急性体液超负荷的HF患者经静脉内利尿剂、收缩影响剂以及组合疗法治疗。所述药理学方法可能不会一直提供对症状的及时减轻而不对晚期HF患者产生不利影响。患者在入院后表现持续性体液超负荷的病征平均为15小时且在最初出院6个月内再入院率为30-60％。在美国，CHF为目前花费最高的心血管疾病，其中1999年，直接和间接总估计费用接近560亿美元。(Rich，M.W.和Nease，R.F.，Arch Intern Med 159：1690-1700(1999))。主要用于CHF的单次入院估计费用为11,000美元(Massie，B.M.和Shah，N.B.，Am.Heart J.133：703-712(1997)；Rich，M.W.和Nease，R.F.，Arch Intern Med159：1690-1700(1999))，而医疗保障诊断相关组(Diagnostic-RelatedGroup)(DRG)赔偿为约4,300美元。此表示医院经济负担增加，因为医疗保障是所述疾病的主要出资者。
遏制医院急性护理费用上升的努力已导致急性代偿失调CHF患者的住院时间缩短。然而，所述较短的住院时间可能不允许充分的利尿。需要提供充分利尿，同时减少静脉内利尿剂疗法的疗法。所述疗法将减少住院时间长度且因此降低治疗相关费用。
发明内容
本文提供治疗患有急性体液超负荷个体的方法。在一实施例中，可鉴别需要短期住院治疗急性体液超负荷的患者，可使所述患者住院且向其投与静脉内利尿剂疗法和一定量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其与仅利尿剂疗法相比有效加速过量体液从患者中移除。
在一些实施例中，投与KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药有效降低实现充分利尿所必需的静脉内利尿剂疗法的量。
在一些实施例中，静脉内利尿剂的每日剂量随时间而减少。
在一些实施例中，投与KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药有效减少短期住院时间。
在一些实施例中，利尿剂可为近端利尿剂(proximal diuretic)、远端利尿剂(distal diuretic)或袢利尿剂(loop diuretic)。举例来说，利尿剂可选自氢氯嗪(hydrochlorazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯喋啶(trimterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridehiazide)。利尿剂优选为呋塞米。
在一些实施例中，使用本文中所公开的方法治疗患有充血性心脏衰竭的患者。
在一些实施例中，如由肌酐清除率所测量，一定量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药可有效改善肾功能。举例来说，在一些实施例中，所述量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg或70mg的每日剂量向患者投与。所述量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药优选以30mg的每日剂量向个体投与。
在一些实施例中，个体可展示约20mL/min至约80mL/min的肌酐清除率。
一些实施例提供改善在经历急性体液超负荷个体体内实现充分利尿的治疗时间的方法。所述方法可包括以下步骤：鉴别需要住院以静脉内利尿剂治疗的个体，使所述个体住院且向所述个体投与静脉内利尿剂疗法和治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在一些实施例中，静脉内利尿剂的每日剂量随时间减少。
在一些实施例中，利尿剂可为近端利尿剂、远端利尿剂或袢利尿剂。举例来说，利尿剂可选自氢氯嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、螺内酯、氨苯喋啶以及胺氯吡脒肼。利尿剂优选为呋塞米。
在一些实施例中，使用本文中所公开的方法治疗患有充血性心脏衰竭的患者。
在一些实施例中，如肌酐清除率所测量，所述量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药可有效改善肾功能。举例来说，在一些实施例中，所述量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg或70mg的每日剂量投与患者。所述量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药优选以30mg的每日剂量投与个体。
附图说明
图1展示患有急性体液超负荷个体经安慰剂或经KW-3902治疗后的尿量。
图2展示患有急性体液超负荷个体经安慰剂或经KW-3902治疗后静脉内呋塞米的总剂量。
具体实施方式
本文提供治疗患有急性体液超负荷个体的方法。在一实施例中，可鉴别需要短期住院治疗急性体液超负荷的患者，可使所述患者住院且向其投与静脉内利尿剂疗法和一定量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，其与仅利尿剂疗法相比有效加速过量体液从患者中移除。
本文也提供改善在经历急性体液超负荷个体体内实现充分利尿的治疗时间的方法。所述方法可包括以下步骤：鉴别需要住院以静脉内利尿剂治疗的个体，使所述个体住院且向所述个体投与静脉内利尿剂疗法和治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
体液超负荷是水摄入量超过离开身体的水的病状。此引起体液(主要是水)淤积于身体各部位且导致体重增加，腿和手臂肿胀(周边水肿)和/或腹部肿胀(腹水)。最终，所述体液进入肺的气室，减少可进入血液中的氧气量且引起呼吸急促(呼吸困难)。当个体俯卧时，体液也可集中于肺部，使夜间呼吸和睡眠变得困难(夜晚呼吸困难)。诸如肾衰竭、手术后超负荷以及代谢疾病(诸如葡萄糖失耐、高血糖症以及酸性麦芽糖酶)的许多健康病状都会引起体液超负荷，然而充血性心脏衰竭(CHF)是主要病因。急性体液超负荷可使用常规方法诊断且是指体内体液突然增加。
CHF的特征性表现为引起肺、肝、肠以及外周室充血的体液滞留和体液积聚。病征和症状包括呼吸急促(呼吸困难)疲劳、端坐呼吸、水泡音、凹陷性水肿、中心静脉压升高、肺充血、体重增加、容积超负荷以及高充盈压。
如本文中所使用，术语“治疗”或其任何变体不必指全面治愈。待治疗疾病或病状的任何非所要病征或症状的任何程度的任何减轻或待治疗疾病或病状的进展的减缓都可视为治疗。此外，治疗可能包括可能使患者保持良好感觉的总体感觉或外表特征恶化的作用。治疗也可包括延长患者寿命，即使症状未得到减轻，疾病病状未得到改善或患者保持良好感觉的总体感觉未得到改善。举例来说，在本文中所述的方法的一些实施例中，即使患者并未治愈或通常并未感到更佳，排尿量增加仍可视为治疗。
如本文中所使用的术语“患者”或“个体”是指脊椎动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。“哺乳动物”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家畜和农畜以及动物园动物、运动动物或宠物动物，诸如马、羊、牛、猪、狗、猫等。哺乳动物优选为人类。
急性体液超负荷通常以静脉内利尿剂、收缩影响剂以及组合疗法治疗且需要住院。如本文中所使用，短语“短期住院”是指住院时间(lengthof stay，LOS)为约1至15天，例如约3至12天或约5至10天。
在本文中所提供的一些方法中，可使用标准临床诊断程序鉴别需要短期住院以治疗急性体液超负荷的患者。在确定个体是否需要因急性体液超负荷而住院中通常评估的非限制性因素包括下肢凹陷性水肿(2+)；颈静脉胀大；肺水肿或胸膜积液；腹水；阵发性夜间呼吸困难或二枕端坐呼吸(2-pillow orthopnea)。
在一些实施例中，患者患有充血性心脏衰竭(CHF)。充血性心脏衰竭(CHF；心脏衰竭)为心脏功能变弱连同体液淤积一起存在的病状。当心输出量不能满足身体代谢需要时或当心脏不能满足在增加的充盈压/舒张压的程度下操作的要求时，通常出现CHF。
充血性心脏衰竭的常见病因包括：向心肌供应血液的动脉变窄(冠心病)；导致伤疤组织足够大以致干扰心脏正常功能的前发性心脏病(心肌梗塞)；高血压；归因于过往风湿热或先生性异常的心瓣膜疾病；心肌自身的原发性病(心肌病)；先天性心脏缺陷(先天性心脏病)以及心瓣膜和/或心肌自身的感染(心内膜炎和/或心肌炎)。所述疾病过程的每一者可通过减小心肌收缩强度、通过归因于机械故障或舒张松弛减弱而限制心脏泵室充满血液的能力或通过使心脏腔室充满过多血液均可导致充血性心脏衰竭。
晚期充血性心脏衰竭(CHF)包括急性表现和慢性表现。在一些实施例中，在本文中所提供的方法中所鉴别的个体患有急性充血性心脏衰竭。在其它实施例中，在本文中所提供的方法中个体患有慢性充血性心脏衰竭。表现有急性代偿失调CHF的患者可患有急性心脏损伤，诸如心肌梗塞、二尖瓣返流或室间隔穿孔。通常，损伤包含心肌效能损伤(例如，心肌梗塞)或瓣膜/腔室完整性损伤(例如，二尖瓣返流或室间隔穿孔)。所述损伤可导致左心室(LV)充盈压急剧上升。LV充盈压上升导致肺水肿和呼吸困难。目前，大多数HF患者以静脉内利尿剂、收缩影响剂以及组合疗法治疗。
在一些实施例中，本文中所鉴别的患者可能展示肾功能受损。肾功能是指肾排出废物和维持适当化学平衡的能力。肾功能通常由判定肾功能的肌酐、尿素以及电解质的血浆浓度测量。肌酐为正常肌代谢的副产物，其以相当恒定的速率在体内产生且通常由肾过滤且分泌于尿中。应了解，所属领域的技术人员已知的测量肾功能的任何方法均可用于本文中所述的方法中。举例来说，血清肌酐含量、尿肌酐含量、肾小球滤过率(GFR)以及肾血浆流量(RPF)可用于评定肾功能。
在一些实施例中，患者在住院前展示小于约80mL/min，例如约20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min或75mL/min或其间任何数目的GFR。因此，在一些实施例中，患者展示轻度肾功能受损(例如，GFR为约50mL/min至约80mL/min)。在一些实施例中，患者展示中度肾功能受损(例如，GFR为约30mL/min至约50mL/min)。在其它实施例中，患者展示重度肾功能受损(例如，GFR为约0mL/min至约30mL/min)。
一旦经鉴别，可使需要治疗急性体液超负荷的患者住院，且可向所述患者投与静脉内利尿剂疗法。
可使用常规诊断方法鉴别需要静脉内利尿剂治疗的患者。举例来说，需要静脉内利尿剂治疗的个体可是指展示采用诸如口服剂型利尿剂的口服治疗不能控制的一种或一种以上CHF病征或症状的个体，所述病征或症状例如肺、肝、肠以及外周室充血；呼吸急促(呼吸困难)疲劳；端坐呼吸；水泡音；凹陷性水肿；中心静脉压升高；肺充血；体重增加；容积超负荷以及高充盈压。
利尿剂为提高体尿分泌速率(利尿)的化合物。利尿剂也可减小细胞外液(ECF)体积且主要用于产生负向细胞外液平衡。利尿剂通过干扰肾单位中的钠和水重吸收起作用。一般来说，其增加钠自身体排出的速率，从而减小ECF体积。钠排出的增加恢复盐体内平衡和较低张力，从而转变为较低的血压。盐的排泄通常伴随成比例量水的损失。
个别利尿剂作用于肾单位特定片段，例如近端小管、亨利氏环(loopofHenle)或远端小管。因此例如，袢利尿剂抑制亨利氏环中的重吸收。因此，较高浓度的钠向下行至远端小管。这最初产生较大量的尿，从而产生利尿效应。然而，小管的远端部分识别钠浓度的增加且肾脏以两种方式反应：一种为增加肾单位中其它地方的钠重吸收；另一种为经由腺苷A1受体反馈至出现血管收缩的输入小动脉。所述反馈机制称为管球反馈(TGF)。这种血管收缩导致肾血流量减小和肾小球滤过率(GFR)减小。所述两种机制随时间导致利尿效应降低和肾功能恶化。这一系列事件促使疾病发展。
利尿剂视其作用模式和作用部位而定分为4类：诸如乙酰唑胺(acetazolamide)的碳酸酐酶抑制剂，其抑制近端小管中NaHCO3和NaCl的吸收；诸如呋塞米的袢利尿剂，其通过抑制Na+/K+/2Cl-转运体作用于亨利氏环；噻嗪型利尿剂，其抑制远端小管中的Na+/Cl-共转运体；以及留钾利尿剂，其作用于集合导管且降低钠吸收而留用K+(即，与其它3个促进钾损失的种类相反)。
在优选实施例中，利尿剂为非腺苷改性利尿剂。在一些实施例中，非腺苷改性利尿剂为近端利尿剂，即，主要作用于近端小管的利尿剂。适用于本文中所述的方法的近端利尿剂的实例包括(但不限于)乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)以及碳酸酐酶抑制剂。
在其它实施例中，非腺苷改性利尿剂为袢利尿剂，即，主要作用于亨利氏环的利尿剂。适用于本文中所述方法的袢利尿剂的实例包括(但不限于)呋塞米
Figure A200780021692D00121
布美他尼
Figure A200780021692D00122
以及托拉塞米
Figure A200780021692D00123
在其它实施例中，非腺苷改性利尿剂为远端利尿剂，即，主要作用于远端肾单位的利尿剂。适用于本文中所述方法的远端利尿剂的实例包括(但不限于)美托拉宗(metolazone)、噻嗪类以及胺氯吡脒(amiloride)。
一些利尿剂通过影响腺苷受体而起作用。腺苷为由体内所有细胞产生的细胞内和细胞外信使。其也通过酶转化在细胞外产生。腺苷与7种横跨膜g-蛋白偶合受体结合且活化所述受体，从而引发多种生理学反应。腺苷本身、模拟腺苷作用的物质(促效剂)以及拮抗其作用的物质均具有重要临床应用。腺苷受体分为4种已知亚型(即，A1、A2a、A2b以及A3)。所述亚型引发独特效应且有时引发相反效应。腺苷A1受体的活化(例如)引发肾血管阻力增加，而腺苷A2a受体的活化引发肾血管阻力减小。在大多数器官系统中，代谢应力周期导致组织中腺苷浓度显著增加。心脏(例如)产生且释放腺苷以调节对应力的适应性反应，诸如心率和冠状血管舒张的降低。同样，肾中的腺苷浓度回应于低氧、代谢应力以及许多肾中毒物质而增加。肾也原构性产生腺苷。肾调整原构性产生的腺苷的量以调节肾小球滤过作用和电解质重吸收。关于肾小球滤过作用的控制，A1受体的活化导致输入小动脉收缩而A2a受体的活化导致输出小动脉扩张。A2a受体的活化也可对输入小动脉产生血管扩张效应。总之，所述肾小球腺苷受体的活化效应在于降低肾小球滤过率。另外，A1腺苷受体位于近端小管和远端管状位点处。所述受体的活化刺激管状内腔的钠重吸收。因此，阻断腺苷对所述受体的效应将产生肾小球滤过率的上升和钠排泄的增加。
除利尿剂疗法外，可向个体投与一定量的腺苷A1受体拮抗剂。优选地，向接受利尿剂疗法的个体投与一定量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，与仅投与利尿剂疗法相比，所述方法有效促进过量体液从患者中移除。
KW-3902为黄嘌呤衍生腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。其化学名称为8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称为3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，且其结构为：
适用于本发明的实践的KW-3902和相关化合物描述于例如美国专利第5,290,782号、第5,395,836号、第5,446,046号、第5,631,260号、第5,736,528号、第6,210,687号以及第6,254,889号中，因此所有专利的整体公开内容(包括任何图式)都以引用的方式并入本文中。
应了解，术语“KW-3902”意指KW-3902以及任何其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
术语“医药学上可接受的盐”是指不对所投与的生物体引起明显刺激且不废除化合物的生物活性和性质的化合物的调配物。医药盐可通过使本发明化合物与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似酸反应获得。医药盐也可通过使本发明化合物与碱反应形成盐而获得，所述盐诸如铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；诸如二环己胺、N-甲基-D-葡萄胺、三(羟基甲基)甲胺的有机碱的盐；以及与诸如精氨酸、赖氨酸和其类似氨基酸的氨基酸形成的盐。
术语“酯”是指具有式-(R)n-COOR′的化学部分，其中R和R′独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)以及杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。
术语“酰胺”为具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化学部分，其中R和R′独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)以及杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。酰胺可为与本发明的分子连接从而形成前药的氨基酸或肽分子。
术语“代谢物”是指KW-3902在哺乳动物细胞内所转化成的化合物。本发明的医药组合物可包括KW-3902的代谢物以代替KW-3902。本发明方法的范围包括向患者投与KW-3902而代谢物为生物活性实体的情况。
已知KW-3902的数种代谢物且其适用于本文中所公开的方法。这些代谢物包括黄嘌呤实体上的丙基经羟基化或所述丙基为乙酰基甲基(CH3C(O)CH2-)的化合物。其它代谢物包括那些降金刚烷基经羟基化(也就是，经-OH基取代)或氧基化(也就是，经＝O基取代)的化合物。因此，KW-3902代谢物的实例包括(但不限于)8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为“M1-反”)、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为“M1-顺”)、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤以及1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤。用于本文中所公开的医药组合物或方法中的KW-3902代谢物可为黄嘌呤衍生的化合物。黄嘌呤衍生的化合物可为式I化合物或其医药学上可接受的盐，
Figure A200780021692D00151
其中
X1和X2各自独立地表示氧或硫；
Q表示：
Figure A200780021692D00161
或
Figure A200780021692D00162
其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的亚烷基，n表示0或1；
R1和R2各自独立地表示氢、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或经羟基取代的低碳烷基、经氧取代的低碳烷基或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或
R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与R5都为氢时，R1和R2中的至少一个为经羟基取代或经氧取代的低碳烷基，
条件是如果Q为
Figure A200780021692D00163
那么R1、R2以及R3不同时为甲基。
在一些实施例中，式I化合物的R1和R2都为低碳烷基且R3为氢；且X1和X2都为氧。在其它实施例中，R1、R2以及R3独立地表示氢或低碳烷基。在又其它实施例中，R1和R2各自独立地表示烯丙基或炔丙基，且R3表示氢或低碳烷基。在某些实施例中，X1和X2都为氧且n为0。
在一些实施例中，R1为经羟基取代的丙基、经氧代基取代的丙基或未经取代的丙基；R2为经羟基取代的丙基或未经取代的丙基；且Y为单键。在其它实施例中，R1为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在一些实施例中，Q为
Figure A200780021692D00164
而在其它实施例中，Q为
Figure A200780021692D00165
在其它实施例中，Q为经9-羟基、9-氧代基或6-羟基取代的3-三环[3.3.1.03，7]壬基或3-羟基-1-三环[3.3.1.13，7]癸基。
在某些实施例中，KW-3902代谢物选自由以下各物组成的群组：8-(降金刚烷-3-基)-1，3-二丙基黄嘌呤、1，3-二烯丙基-8-(3-降金刚烷基)黄嘌呤、3-烯丙基-8-(3-降金刚烷基)-1-炔丙基黄嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤以及1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤或其医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，黄嘌呤衍生物为式II或式III的黄嘌呤环氧化物衍生化合物或其医药学上可接受的盐，
Figure A200780021692D00171
其中R6和R7相同或不同且可为氢或具有1-4个碳的烷基，R8为氧或(CH2)1-4且n＝0-4。
黄嘌呤环氧化物衍生化合物可为
Figure A200780021692D00172
或
Figure A200780021692D00173
上述化合物的代谢物、酯或酰胺上的任何胺、羟基或羧基侧链都可经酯化或酰胺化。欲用于实现这一目的的程序和特定基团为所属领域的技术人员所知且可容易地见于以下参考来源中，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，NY，1999，其整体并入本文中。
“前药”是指活体内转化为母体药物的药剂。前药通常适用，因为在某些情形下，其比母体药物更易于投与。其可(例如)通过经口投药为生物所利用，而母体药物则不然。前药在医药组合物中也可能具有优于母体药物的改良溶解性。前药的非限制性实例将为本发明化合物，其以酯(“前药”)形式投药以促进跨越细胞膜(其中水溶性对活动性有害)的传递，且一旦处于细胞内(其中水溶性为有益的)就代谢水解为羧酸(活性实体)。前药的另一实例可能为与酸基团键结的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽经代谢以暴露活性部分。
在一些实施例中，投药步骤包括几乎同时投与利尿剂疗法和KW-3902。这些实施例包括两种化合物处于同一可投与组合物中的实施例，也就是单一片剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可饮用溶液或单一糖衣药丸调配物或皮肤贴片含有这两种化合物。这些实施例还包括各化合物处于可分开投与的组合物中但指导患者几乎同时服用分开的组合物的实施例，也就是注射一种化合物后立即进行一次另一种化合物的注射等等。在一些实施例中，使患者输注一种化合物的静脉内调配物，之后输注其它化合物的静脉内调配物。在这些实施例中，输注可能需要一段时间，诸如数分钟、半小时或一小时或更久。如果两种静脉内输注一个接一个进行，那么在本公开案范围内，即使在开始一种输注与开始后续输注之间存在一段时间的间隔，所述投药也可视为几乎同时。
在其它实施例中，投药步骤包括首先投与KW-3902或利尿剂，然后投与KW-3902和利尿剂中的另一个。在这些实施例中，可向患者投与包含一种所述化合物的组合物，然后在一段时间(数分钟或数小时)以后投与另一包含另一所述化合物的组合物。这些实施例中还包括以常规或持续形式向患者投与包含这些化合物中的一种的组合物，而使患者偶尔接受包含另一种化合物的组合物的实施例。在其它实施例中，患者可以常规或连续形式接受两种化合物，化合物的所述连续输注是通过静脉内管线进行。
在本文中提供的方法中，可向患者投与一定量的KW-3902，与仅所述利尿剂疗法相比，有效促进过量体液从患者中移除。在一些实施例中，所述量的KW-3902进一步有效减少短期住院的期限或住院时间。在一些实施例中，KW-3902以至少约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg或其间的任何数目的剂量向患者投与。在一些实施例中，KW-3902以少于0.5mg的剂量投与。在其它实施例中，KW-3902以超过100mg的剂量投与。
所述量的KW-3902优选有效减少个体所需的利尿剂疗法的量。在一些实施例中，可将利尿剂的每日剂量减少约1mg至约160mg。举例来说，可将利尿剂的每日剂量减少至少约1毫克/天、约5毫克/天、约10毫克/天、约15毫克/天、约20毫克/天、约30毫克/天、约40毫克/天、约50毫克/天、约60毫克/天、约70毫克/天、约80毫克/天、约90毫克/天、约100毫克/天、约110毫克/天、约120毫克/天、约130毫克/天、约140毫克/天、约150毫克/天、约160毫克/天、约200毫克/天，其间任何数目或更多。因此在一些实施例中，利尿剂为呋塞米，且可使呋塞米的每日剂量减少约1毫克/天、约5毫克/天、约10毫克/天、约15毫克/天、约20毫克/天、约30毫克/天、约40毫克/天、约50毫克/天、约60毫克/天、约70毫克/天、约80毫克/天、约90毫克/天、约100毫克/天、约110毫克/天、约120毫克/天、约130毫克/天、约140毫克/天、约150毫克/天、约160毫克/天、约200毫克/天或更多。
在优选实施例中，所述量的KW-3902有效减少个体需要静脉内利尿剂疗法的期限。所述量的KW-3902优选有效使个体需要静脉内利尿剂疗法的期限减少至少约4小时、6小时、12小时、18小时、24小时、32小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时或108小时或其间任何数目的小时。在一些实施例中，所述量的KW-3902有效使静脉内利尿剂疗法的时间减少108小时以上。在优选实施例中，所述量的KW-3902以约30mg的个别每日剂量向患者投与。
所述量的KW-3902优选有效使短期住院的期限减少至少约4小时、6小时、12小时、18小时、24小时、32小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时或108小时或其间任何数目的小时。在一些实施例中，所述量的KW-3902有效使短期住院期限减少108小时以上。在优选实施例中，所述量的KW-3902以约30mg的个别每日剂量向患者投与。
在一些实施例中，向患者投与的所述量的KW-3902有效改善肾功能。例如在一些实施例中，所述量的KW-3902有效使血清肌酐含量降低约0.01mg/dL至约2.0mg/dL。
在一些实施例中，当向接受利尿剂疗法的患者投与时，向患者所投与的所述量的KW-3902有效实现充分利尿。如本文所使用，术语“充分利尿”是指如使用常规诊断方法所判定，利尿充分以使得患者不再需要静脉内利尿剂疗法。
在一些实施例中，所投与的KW-3902呈可注射形式，而在其它实施例中，所投与的KW-3902呈固体调配物形式。
在一些实施例中，用于本文中所提供方法中的利尿剂以约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg、180mg、200mg或其间任何数目的剂量投与。在一些实施例中，利尿剂以超过约200mg的剂量投与。在其它实施例中，利尿剂以少于约10mg的剂量投与。在优选实施例中，利尿剂以约40mg的剂量投与。静脉内利尿剂可以单一注射或以连续输注的形式投与。当经由连续输注投药时，利尿剂的剂量可为小于1毫克/小时、1毫克/小时、3毫克/小时、5毫克/小时、10毫克/小时、15毫克/小时、20毫克/小时、40毫克/小时、60毫克/小时、80毫克/小时、100毫克/小时、120毫克/小时、140毫克/小时或160毫克/小时或其间任何数目。一些实施例提供以连续输注形式投与的利尿剂可超过160毫克/小时。
向患者投与的利尿剂优选为呋塞米。因此在一些实施例中，呋塞米以约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg、180mg、200mg或其间任何数目的剂量投与。在大多数优选实施例中，呋塞米以约40mg的每日剂量向患者投与。
在优选实施例中，根据本文中所提供的方法投与KW-3902后，利尿剂的每日剂量随时间减少。例如在一些实施例中，利尿剂的每日剂量每天可减少约1mg、2mg、5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg或更多。在一些实施例中，患者可完全停止接受利尿剂的每日剂量。
在本文中所提供的一些实施例中，可向待由本文所述方法治疗之个体投与例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA以及非腺苷改性利尿剂、另一种化合物(诸如ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂或其它化合物)或其任何组合。在一些实施例中，投药步骤包含几乎同时投与所述其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂以及其类似物)和所述AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。所述实施例包括所述例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA和其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂以及其类似物)处于同一可投与组合物中的实施例，也就是单一锭剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可饮用溶液，或单一糖衣药丸调配物或皮肤贴片含有这两种化合物。实施例还包括各化合物处于可分开投与的组合物中，但指导患者几乎同时服用这些分开的组合物的实施例，也就是在服用一种药丸后立即服用另一种药丸或在注射一种化合物后立即进行另一种化合物的注射等。
在其它实施例中，投药步骤包含首先投与非腺苷改性利尿剂或其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂以及其类似物)，然后投与AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。在其它实施例中，投药步骤包含首先投与例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA，然后投与非腺苷改性利尿剂或其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂以及其类似物)。在这些实施例中，可向个体投与包含所述化合物的一者的组合物，然后在一段时间(数分钟或数小时)后投与包含所述化合物的另一者的另一组合物。所述实施例还包括以常规或持续方式向个体投与包含所述化合物的一者的组合物，同时使个体偶尔接受包含另一化合物的组合物的所述实施例。
在一些实施例中，可向个体投与例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA、非腺苷改性利尿剂以及β阻断剂。可购得多种β阻断剂。这些化合物包括(但不限于)盐酸醋丁洛尔(acebutolol hydrochloride)、阿替洛尔(atenolol)、盐酸倍他洛尔(betaxolol hydrochloride)、富马酸比索洛尔(bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)、盐酸艾司洛尔(esmololhydrochloride)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprololtartrate)、纳多洛尔(nadolol)、硫酸喷布洛尔(penbutolol sulfate)、品多洛尔(pindolol)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、琥珀酸酯以及马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)。β阻断剂通常为β1和/或β2肾上腺素受体阻断剂，其降低由β肾上腺素受体促效剂引起的正性变时、正性心肌收缩、支气管扩张以及血管扩张反应。本文中所述的实施例包括目前已知的所有β阻断剂和将来会发现的所有β阻断剂。
在本文中提供的一些实施例中，向个体投与例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA、非腺苷改性利尿剂以及血管收缩素转化酶抑制剂或血管收缩素II受体阻断剂。可购得多种ACE抑制剂。所述化学结构略微类似的化合物包括赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、群多普利(trandolapril)以及培哚普利(perindopril)。ACE抑制剂通常为抑制使血管收缩素I转化为血管收缩素II的血管收缩素转化酶的作用的化合物。本文中所述的实施例包括目前已知的所有ACE抑制剂和将来会发现的所有ACE抑制剂。
同样可购得多种血管收缩素II受体阻断剂(ARB)或所属领域中已知多种ARB。这些化合物包括洛沙坦(losartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eposartan)以及缬沙坦(valsartan)。ARB通过使血管松驰而降低血压。这使得血液流动更优选。ARB功能基于其阻断通常将引起血管收缩的血管收缩素II结合的能力。本文中所公开的实施例包括目前已知的所有ARB和将来会发现的所有ARB。
在本文中提供的一些实施例中，向个体投与例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA、非腺苷改性利尿剂以及醛固酮抑制剂。可购得多种醛固酮抑制剂。这些化合物包括(但不限于)螺内酯
Figure A200780021692D00241
和依普利酮(eplerenone，
Figure A200780021692D00242
本文所公开的实施例包括目前已知的所有醛固酮抑制剂和将来会发现的所有醛固酮抑制剂。
在其它实施例中，可向个体投与例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的AA1RA、非腺苷改性利尿剂以及预防或治疗有效量的抗惊厥药。所属领域中已知数种抗惊厥药且适用于本文中所述的组合物和方法。参见，例如美国专利申请公开案第2005/0070524号。抗惊厥药的大规模列表也可见于(例如)Goodman和Gilman’s“ThePharmaceutical Basis Of Therapeutics”，第8版，McGraw-Hill，Inc.(1990)，第436-462页和“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第17版，MackPublishing Company(1985)，第1075-1083页，其公开内容整体明确地以引用的方式并入本文中。可用于本文中所公开的组合物和方法中的抗惊厥药的非限制性实例包括安定(diazepam)、咪达唑仑(midazolam)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(pheonobarbital)、密苏林(mysoline)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸盐(clorazepate)、卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸盐(valproate)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、非氨酯(felbamate)、噻加宾(tiagabine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、伐莫托定(famotodine)、甲苯妥英(mephenyloin)、乙苯妥英(ethotoin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲双酮(trimethadione)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、乙酰偶氮胺、氟柳双胺(progabide)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、美沙比妥(metharbital)、氯巴占(clobazam)、舒噻嗪(sulthiame)、二苯兰(diphenylan)、左乙拉西坦(levetriacetam)、扑米酮(primidone)、劳拉西泮(lorazepam)、硫苯酮(thiopentione)、丙泊酚(propofol)以及唑尼沙胺(zonisamide)或其医药学上可接受的盐、前药、酯或酰胺。然而，目前已知或将来会发现的其它抗惊厥药包括在本发明的范围内。
在一些实施例中，抗惊厥药可作为将在治疗上或预防上有效治疗或控制癫痫发作的量提供。应了解，组合物的各剂型的个别剂量中所含的抗惊厥药的量无需自身构成预防有效量，因为必需的有效量可通过投与若干个别剂量来获得。所属领域的技术人员应了解存在于组合物中且向本文中所公开的个体投与的抗惊厥药的量将视如下因素而变化：待治疗的个体的年龄、性别以及体重；投药的特定方法和时程；和其它抗惊厥药是什么(如果本文中所公开的组合物中存在任何其它抗惊厥药或以本文中所公开的方法投与任何其它抗惊厥药)。因此，个别患者的剂量可超出或小于典型的剂量范围。一般来说，抗惊厥药剂可以任何已知有效治疗、预防或控制癫痫发作的量使用。剂量可为每天单次剂量或多次剂量，其中每天所服用剂量的次数和剂量之间所允许的时间视患者的个别需要而变化。通常可由熟练从业者确定治疗(包括剂量、投药方法以及投药时间)的最佳化。例如“Physicians’Desk Reference”，2003版(MedicalEconomics Data Production Company，Montvale，N.J.)以及包括Goodman和Gilman’s“The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”和“Remington′sPharmaceutical Sciences，”的其它参考文献中包括可用于本文所述的医药组合物和方法的抗惊厥药的特定剂量含量，所述文献公开内容整体明确地以引用的方式并入本文中。虽然抗惊厥药的剂量范围的代表性实例描述于下文中，然而应注意下文给出的剂量范围仅表明就特定抗惊厥药来说投与患者用于治疗发作或癫痫症的典型剂量。因此，不应解释为出于本发明目的的限制量，因为患者的实际治疗有效剂量视个体而定可超出或小于例示性剂量范围。
可向人类患者投与本文中所述的组合物和化合物(例如，利尿剂和/或KW-3902)本身或投与其与其它活性成分(作为组合疗法)或合适载剂或赋形剂混合的医药组合物。调配和投与本文中所述的组合物和化合物(例如，利尿剂和/或KW-3902)的技术可见于“Remington′sPharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990。
合适投药途径可(例如)包括：经口、直肠、经粘膜或肠内投药；肠外传递，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，通常可作为长效型或缓释型调配物以局部而非全身性方式投与本文中所述的组合物和化合物(例如，利尿剂和/或KW-3902)，例如通过直接将化合物注射至肾或心脏区域。此外，可将组合物和化合物以靶向药物传递系统(例如涂布有组织特异性抗体的脂质体)投药。脂质体将靶向输送至器官且由器官选择性吸收。
本文中所述的组合物和化合物(例如，利尿剂和/或KW-3902)可以本身已知的方式制造，例如借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制造、水磨、乳化、封装、捕获或制锭方法。因此，根据本文中所述的方法使用的组合物和化合物可以常规方式使用一种或一种以上包含赋形剂和助剂的生理学上可接受的载剂调配，这些载剂有助于将活性化合物加工为医药学上可使用的制剂。适当调配物视所选择的投药途径而定。任何众所周知的技术、载剂和赋形剂都可合适地且如所属领域中所了解般使用；例如如在上述Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
就注射来说，本发明的药剂可在水溶液、优选在生理学上相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hanks′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液)中调配。就经粘膜投药来说，调配物中使用适用于待渗透的障壁的渗透剂。所述渗透剂在所属领域中广泛已知。
就经口投药来说，可通过使活性化合物与所属领域中众所周知的医药学上可接受的载剂组合而容易地调配组合物和化合物。所述载剂使本发明的化合物能够调配为由待治疗的患者经口摄取的片剂、药丸、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和其类似物。可通过使一种或一种以上固体赋形剂与本发明的医药组合混合，视情况研磨所得混合物和在必要时添加合适助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣药丸核来获得经口使用的医药制剂。合适赋形剂尤其为填充剂，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，那么可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
糖衣药丸核具有合适涂层。为此，可使用浓糖溶液，其视情况可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣药丸涂层中添加染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的医药制剂包括明胶制成的配合插入胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。配合插入胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂和稳定剂(可选)混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。另外，可添加稳定剂。用于经口投药的所有调配物都应呈适于所述投药的剂量。
对于经口腔投药来说，组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含剂形式。
对于吸入投药来说，根据本发明使用的化合物是以来自加压封装或喷雾器的气雾剂喷雾呈现形式使用合适推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)方便地传递。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于传递经计量的量的阀门来确定。用于吸入器或吹入器的(例如)明胶胶囊和药筒可经调配以含有化合物与诸如乳糖或淀粉的合适粉剂基质的粉剂混合物。
本文中所提供的组合物和化合物可经调配以通过注射(例如通过推注或连续输注)肠外投药。用于注射的调配物可与所添加防腐剂一起以单位剂型(例如于安瓶或多剂量容器中)呈现。组合物可采用诸如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。
用于肠外投药的医药调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的悬浮液制备为适当油性注射悬浮液。合适亲脂溶剂或媒剂包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酸酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。视情况，悬浮液还可含有合适稳定剂或增加化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性成分可呈粉剂形式以在使用之前用例如无菌无热原质水的合适媒剂复水。
也可于例如含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)的直肠组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)中调配化合物。
除了先前描述的调配物外，化合物也可调配为长效型制剂。所述长效调配物可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来投药。因此，举例来说，化合物可与合适聚合材料或疏水材料(例如以可接受油中的乳液形式)或离子交换树脂一起调配，或调配为微溶衍生物，例如调配为微溶盐。
用于本文中所述的疏水性化合物的医药载剂为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。所使用的常见共溶剂系统为VPD共溶剂系统，其为3％(重量/体积)苯甲醇、8％(重量/体积)非极性表面活性剂Polysorbate 80TM和65％(重量/体积)聚乙二醇300的溶液，以无水乙醇补足体积。当然，共溶剂系统的比例可显著改变而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的身份可变化：例如可使用其它低毒性非极性表面活性剂替代POLYSORBATE80TM；聚乙二醇的分率大小可变化；其它生物可相容聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代右旋糖。
或者，对于本文中所述的疏水性医药化合物可使用其它传递系统。脂质体和乳液为用于疏水性药物的传递媒剂或载剂的众所周知的实例。也可使用某些诸如二甲亚砜的有机溶剂，但通常是以较大毒性为代价。另外，可使用缓释系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)来传递化合物。已形成多种缓释材料且其为所属领域的技术人员众所周知。缓释胶囊可视其化学性质使化合物释放几周至高达100天以上。视治疗剂的化学性质和生物稳定性而定，可使用针对蛋白质稳定的其它策略。
美国专利6,210,687中论述用于溶解和传递上文所述的黄嘌呤衍生物的例示性乳液，所述专利其整体(包括任何图式)以引用的方式并入本文中。
许多用于本文中所述的方法中的化合物可以与医药学上相容的平衡离子形成的盐形式提供。医药学上相容的盐可由许多酸形成，所述酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸等等。盐倾向于比相应游离酸或游离碱形式易溶于水性或其它质子性溶剂中。
适用于本文中所述的方法中的医药组合物包括以可有效实现其预期目的的量含有活性成分的组合物。更具体来说，治疗有效量意谓化合物可有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗个体的存活期的量。尤其根据本文中所提供的详细公开内容，所属领域的技术人员有能力完全确定治疗有效量。
本发明的确切调配物、投药途径和医药组合物的剂量可由个别医师鉴于患者病状进行选择。(参见例如Fingl等人，1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第1章，第1页)。投与患者的组合物的剂量范围通常可为每公斤患者体重约0.01mg至1000mg。根据患者需要，所述剂量可为单一剂量或在一或多天期间给予的一系列两次或两次以上的剂量。
用于成人患者的KW-3902的每日剂量方案可为(例如)以游离碱计0.1mg与500mg之间、优选1mg与250mg之间、例如5mg至200mg的化合物或其医药学上可接受的盐的口服剂量，或0.01mg与500mg之间、优选0.1mg与200mg之间、例如1mg至100mg的化合物或其医药学上可接受的盐的静脉内、皮下或肌肉内剂量，其中每天投与所述组合物1至4次。或者，本发明的组合物可通过连续静脉内输注优选以每天至多400mg的剂量投与。因此，经口投药的总每日剂量将在1mg至2000mg的范围内且肠外投药的总每日剂量将在0.1mg至400mg的范围内。合适地，将以例如历时一周或一周以上或数月或数年的一段时间的连续疗法投与化合物。
静脉内利尿剂的剂量为构成标准利尿剂疗法的剂量。所属领域技术人员已知向有需要的患者投与多少剂量的利尿剂。然而，由于KW-3902的利尿效应，因此当与利尿剂结合向患者投与KW-3902时，消除了对更高剂量的利尿剂的需要。向患者投与的利尿剂的量在投与AA1RA后优选随时间减少。最优选，在投与AA1RA后，个体不再需要静脉内利尿剂疗法。
可个别调整给药量和间隔以提供足以维持调节效应的活性部分的血浆含量或最低有效浓度(MEC)。虽然最低有效浓度将随各化合物而变化，但可由活体外数据来估算。实现最低有效浓度所必需的剂量将视个体特征和投药途径而定。然而，可使用HPLC检定或生物检定来测定血浆浓度。
剂量间隔也可使用最低有效浓度值来确定。应使用在10-90％、优选30-90％之间且最优选50-90％之间的时间内使血浆含量维持在最低有效浓度以上的方案投与组合物。
在局部投药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所投与的组合物量当然将视所治疗个体、个体体重、病痛严重性、投药方式和处方医师的判断而定。
如果需要，那么组合物可于可含有一或多个含有活性成分的单位剂型的封装或分配器装置中呈现。封装可例如包含金属或塑胶箔，诸如发泡封装。封装或分配器装置也可附带投药说明书。封装或分配器也可附带与容器关联的由管理医药品制造、使用或销售的政府机构指定形式的注意事项，所述注意事项反映机构对用于人或牲畜投药的药物形式的核准。举例来说，所述注意事项可为美国食品与药物管理局(U.S.Food andDrug Administration)针对处方药经核准的标签或经核准产品插页。包含调配于可相容医药载剂中的本发明化合物的组合物也可经制备，放在适当容器中，且贴上关于指定病症的治疗的标签。
应理解，本发明不受所述的特定实施例限制，因为所述特定实施例当然可变化。也应理解本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的且不打算限制本发明，因为本发明的范围将仅受附加权利要求书限制。
在提供值范围时，应了解除非上下文另外清楚指明，否则在所述范围的上限与下限之间的各居中值(精确至下限单位的十分之一)和所述指定范围中的任何其它指定或居中值都涵盖于本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立包括于较小范围中且也涵盖于本发明中，其从属于指定范围内任何特定排除的界限。当指定范围包括一或两个界限时，本发明也包括排除所述所包括界限中的一或两个的范围。
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属的领域内的一般技术人员通常所了解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可使用任何与本文中所述的方法和材料类似或相当的方法和材料，但现在对代表性说明性方法和材料加以描述。
本发明说明书中所引用的所有公开案和专利以引用的方式并入本文中，就如同已特定地和个别地将个别公开案或专利各自以引用的方式并入一般；且以引用的方式并入本文以公开和描述与所引用的公开案有关的方法和/或材料。对任何公开案的引用是由于其公开在本发明申请日期之前且不应解释为由于先前发明而承认本发明无优先于所述公开案的权利。另外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立证实。
虽然现已大体描述本发明，但通过参考某些特定实例，本发明将变得更易理解，所述特定实施例仅出于说明的目的而包括在本文中且除非另外说明，否则不意在限制本发明。所有参考的公开案和专利都是以引用的方式全部并入本文中。
实例
实例1
如下进行双盲、随机多中心安慰剂对照研究：在约50个位点执行的意向性治疗分析中，使约157位个体随机分组产生144位可评估个体。研究人口包括患有按纽约心脏协会(New York Heart Association)分为II-IV级CHF的至少18岁的男性和女性。所有个体均具有20mL/min与80mL/min之间的估算肌酐清除率。所有登记的个体的平均血清肌酐为1.75mg/dL。所有个体都服用口服袢利尿剂。研究的人口数据呈现于下表1中。
表1：研究人口数据
Figure A200780021692D00331
研究就诊包括治疗前第-2天至第-1天、治疗期第1天至第3天、第4天/提前终止以及第30天追踪随访联系。程序和观察包括病史、身体检查、CHF分等级、生命体征、体重、CHF病征以及症状计分、动态心电图记录(Holter monitor recording)、胸X光、CBC化学、肌酐清除率、体液摄取以及排尿量。
在治疗期间，个体以四种剂量(2.5mg、15mg、30mg或60mg)中的一者对比安慰剂作为单一疗法和具有利尿剂的相伴疗法经120分钟静脉内接受KW-3902。在第1天至第3天投与KW-3902(或安慰剂)。第1天，以单一疗法投与KW-3902(或安慰剂)。投与KW-39026小时后，如果需要，那么给予所有治疗组静脉内袢利尿剂。第2天和第3天，如果临床指示，那么与静脉内呋塞米一起以组合疗法投与KW-3902。第4天或提前终止时收集最终实验数据。第30天时执行跟踪电话联系。
如下表2和图1所示，接受KW-3902的个体在4天以内和提前终止实现充分利尿。同样，KW-3902使得住院较短且改进实现充分利尿的治疗时间。另外，向接受KW-3902的个体投与较少呋塞米。图2描绘所治疗个体的排尿量。
表2
Figure A200780021692D00341
ITT人口＝意向性治疗人口
*p<0.05
实例2
鉴别归因于急性CHF而住院的超过300位个体，其需要静脉内利尿剂疗法以治疗体液超负荷且表现有20mL/min与80mL/min之间的肌酐清除率值。使个体每天随机接受安慰剂或10mg、20mg或30mg静脉内KW-3902。
第1天，共投与KW-3902(或安慰剂)与静脉内呋塞米(LASIXTM)。经4小时的时期输注特定剂量的KW-3902(或安慰剂)。个体接受疗法长达3天。最初住院期间每日评定患者，且在第7天和第14天评定心脏衰竭的病征和症状。实现充分利尿的患者提前出院(“提前终止”)且在第2天或第3天不接受治疗。如下表2所示，与安慰剂治疗组中的个体相比，KW-3902治疗组中较高百分率的个体提前出院。这些数据证实与仅所述利尿剂疗法相比，KW-3902促进过量体液从患者中移除。
表3
Figure A200780021692D00351
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.30mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的用途，其用于制造向需要短期住院以治疗急性体液超负荷的个体投与的药物，其中所述药物与非腺苷改性利尿剂组合投与，其中与仅所述利尿剂疗法相比，所述量的KW-3902加速过量体液从所述患者中移除。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述30mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效减少所述短期住院的期限。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述利尿剂的每日剂量随时间减少。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述非腺苷改性利尿剂选自由以下各物组成的群组：氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridehiazide)。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述非腺苷改性利尿剂为呋塞米。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有充血性心脏衰竭。
7.根据权利要求1所述的用途，其中如肌酐清除率所测量，所述30mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效改善肾功能。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体展示约20mL/min至80mL/min的肌酐清除率。
11.一种30mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物的用途，其用于制造在经历急性体液超负荷或充血性心脏衰竭(CHF)的个体中减少治疗时间以实现充分利尿的药物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗时间为短期住院的期限，所述30mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效减少所述短期住院的期限。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述个体正接受使用非腺苷改性利尿剂的标准利尿疗法，所述非腺苷改性利尿剂的每日剂量随时间减少。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体正接受使用非腺苷改性利尿剂的标准利尿疗法，所述非腺苷改性利尿剂选自由以下各物组成的群组：氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、螺内酯、氨苯喋啶以及胺氯吡脒肼。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述利尿剂为呋塞米。
16.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体患有充血性心脏衰竭。
17.根据权利要求11所述的用途，其中如肌酐清除率所测量，所述30mg的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效改善肾功能。
20.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体还接受选自由以下各物组成的群组的治疗剂：血管收缩素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管收缩素受体阻断剂(ARB)、β阻断剂以及醛固酮抑制剂。
21.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体还接受选自由以下各物组成的群组的治疗剂：血管收缩素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管收缩素受体阻断剂(ARB)、β阻断剂以及醛固酮抑制剂。
22.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体还接受抗惊厥药。
23.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体还接受抗惊厥药。

Claims (23)

1.一种有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的用途，其用于制造向需要短期住院以治疗急性体液超负荷的个体投与的药物，其中所述药物与非腺苷改性利尿剂组合投与，其中与仅所述利尿剂疗法相比，所述有效量的KW-3902加速过量体液从所述患者中移除。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效减少所述短期住院的期限。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述利尿剂的每日剂量随时间减少。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述非腺苷改性利尿剂选自由以下各物组成的群组：氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)以及胺氯吡脒肼(amiloridehiazide)。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述利尿剂为呋塞米。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有充血性心脏衰竭。
7.根据权利要求1所述的用途，其中如肌酐清除率所测量，所述有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效改善肾功能。
8.根据权利要求1所述的用途，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述有效量为约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg或70mg。
9.根据权利要求1所述的用途，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述有效量为30mg。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体展示约20mL/min至80mL/min的肌酐清除率。
11.一种治疗有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物的用途，其用于制造在经历急性体液超负荷或充血性心脏衰竭(CHF)的个体中减少治疗时间以实现充分利尿的药物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效减少所述短期住院的期限。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述利尿剂的每日剂量随时间减少。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述非腺苷改性利尿剂选自由以下各物组成的群组：氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼、螺内酯、氨苯喋啶以及胺氯吡脒肼。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述利尿剂为呋塞米。
16.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体患有充血性心脏衰竭。
17.根据权利要求11所述的用途，其中如肌酐清除率所测量，所述有效量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药进一步有效改善肾功能。
18.根据权利要求11所述的用途，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述有效量为约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg或70mg。
19.根据权利要求11所述的用途，其中KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药的所述有效量为30mg。
20.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体还接受选自由以下各物组成的群组的治疗剂：血管收缩素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管收缩素受体阻断剂(ARB)、β阻断剂以及醛固酮抑制剂。
21.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体还接受选自由以下各物组成的群组的治疗剂：血管收缩素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管收缩素受体阻断剂(ARB)、β阻断剂以及醛固酮抑制剂。
22.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体还接受抗惊厥药。
23.根据权利要求11所述的用途，其中所述个体还接受抗惊厥药。
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