JP2009532479A - アデノシンa1受容体アンタゴニストと抗痙攣薬の同時投与 - Google Patents
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Abstract
本明細書には、AA1RA、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および抗痙攣剤を含む医薬組成物を開示する。治療有効量のAA1RAまたはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを抗痙攣剤と組み合わせて投与するステップを含む、うっ血性心不全を患っている患者を処置する方法、腎機能を改善する方法、および腎機能を回復する方法も開示する。
Description
本発明はアデノシンA1受容体アンタゴニストと抗痙攣薬の組み合わせを含む組成物および前記組成物を使って患者を処置する方法に関する。
(発明の概要)
本明細書には、有効予防量の抗痙攣薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物が記載される。本明細書には、AA1RAおよび抗痙攣薬を患者に投与することによって患者にAA1RA治療を提供する改良された方法、ならびに体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害を処置するためのAA1RAおよび抗痙攣薬の用途も記載する。
本明細書には、有効予防量の抗痙攣薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物が記載される。本明細書には、AA1RAおよび抗痙攣薬を患者に投与することによって患者にAA1RA治療を提供する改良された方法、ならびに体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害を処置するためのAA1RAおよび抗痙攣薬の用途も記載する。
一部の実施形態において、本明細書に開示する組成物は、以下に挙げる抗痙攣薬のいずれか一つまたはその任意の組み合わせを含むことができる:ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール(pheonobarbital)、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン(famotodine)、メフェニロイン(mephenyloin)、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン(diphenylan)、レベトリアセタム(levetriacetam)、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン(thiopentione)、プロポフォール、またはゾニサミド。好ましくは、抗痙攣薬はベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパムまたはロラゼパムである。
一部の実施形態において、本明細書に開示する組成物は、式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるAA1RAを含むことができる
(式中、X1およびX2のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し;Qは
または
を表す。この場合、Yは単結合または1〜4個の炭素原子を持つアルキレンを表し、nは0または1を表す。また、R1およびR2のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表す。あるいは、R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。ただし、Qが
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする)。
一部の実施形態では、R1とR2がどちらも低級アルキルであり、R3は水素であることができ、そしてX1とX2はどちらも酸素であることができる。
一部の実施形態では、R1、R2およびR3のそれぞれが独立して水素または低級アルキルを表すことができる。さらなる実施形態において、Qは
であることができる。別のさらなる実施形態において、Qは
であることができる。
一部の実施形態では、R1およびR2のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表すことができ、R3は水素または低級アルキルを表すことができる。さらなる実施形態において、X1およびX2はどちらも酸素であることができ、nは0であることができる。
一部の実施形態において、R1はヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであることができ、R2はヒドロキシ置換または無置換プロピルであることができ、そしてYは単結合であることができる。
一部の実施形態において、R1はプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2−オキソプロピルまたは3−オキソプロピルであることができ、R2はプロピル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロキシプロピルであることができる。
一部の実施形態において、Qは、9−ヒドロキシ、9−オキソもしくは6−ヒドロキシ置換3トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、または3−ヒドロキシ−1トリシクロ[3.3.1.13,7]デシルであることができる。
一部の実施形態では、AA1RAを以下の一つから選択することができる:8−(ノルアダマンタン−3−イル)−1,3−ジプロピルキサンチン;1,3−ジアリル−8−(3−ノルアダマンチル)キサンチン、3−アリル−8−(3−ノルアダマンチル)−1−プロパルギルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン、8−(cis−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1−(2−オキソプロピル)−3−プロピルキサンチンおよび1−(2−ヒドロキシプロピル)−8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−3−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩。好ましくはAA1RAはKW−3902である。
式中、R6およびR7は同じであるか相異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素または(CH2)1−4であり、n=0〜4である。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、近位、ループまたは遠位利尿剤などの非アデノシン修飾性利尿剤も含むことができる。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、以下の非アデノシン修飾性利尿剤のいずれか一つまたはその組み合わせを含むことができる:ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ノルセミド(norsemide)、およびアミロライドチアジド類。
上述のように、本明細書に開示する実施形態は、患者にAA1RA治療を与える方法に関する。本明細書に開示する方法は、治療有効量のAA1RAと有効予防量の抗痙攣薬とを患者に投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、抗痙攣薬とAA1RAとがほぼ同時に投与される。別の実施形態では、投与ステップが、前記抗痙攣薬および前記AA1RAの一方をまず投与し、次に前記抗痙攣薬および前記AA1RAの他方を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、発作または痙攣を起こすリスクがあると同定される。
例えば、一部の実施形態は、治療有効量のAA1RAと有効予防量の抗痙攣薬とを対象に投与することによって、対象における利尿効果を誘発するための方法ならびに対象における利尿効果または非アデノシン修飾性利尿剤を維持または回復するための方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、標準的利尿剤治療に対して不応性であることができるのに対して、別の実施形態では、対象は、標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
別の実施形態は、対象に治療有効量のAA1RAと有効予防量の抗痙攣薬とを投与することによる、対象におけるCHFの処置に関する。一部の実施形態においては、対象は標準的利尿剤治療に対して不応性であることができる。別の実施形態では、対象が、標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。一部の実施形態では、対象が、腎臓機能障害、クレアチニンクリアランス障害、上昇した血清クレアチニン、またはそれらの任意の組み合わせを持ちうる。別の実施形態では、対象が腎臓障害を持たない。
さらに別の実施形態は、体液過剰またはCHFを持つ対象における腎臓障害の発症を予防する方法、ならびにCHFを持つ対象における腎機能を維持、回復、または改善する方法に関する。対象には、治療有効量のAA1RAと有効予防量の抗痙攣薬とを投与することができる。一部の実施形態において、対象は、標準的利尿剤治療に対して不応性であることができる。別の実施形態では、対象が、標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
一部の実施形態では、クレアチニンクリアランス率を増加させるために、ある量のAA1RA、例えば、KW−3902が、対象に投与される。一部の実施形態では、血清クレアチニンレベルを低下させるのに有効な量のAA1RAが、対象に投与される。例えば、一部の実施形態では、クレアチニンクリアランス障害および/または上昇した血清クレアチニンレベルを持つ患者を同定し、本明細書に開示する方法に従って処置する。
別の実施形態は、クレアチニンクリアランス障害および/または上昇した血清クレアチニンクリアランスを持つと同定された対象における腎機能を維持、回復、または改善する方法に関する。対象には治療有効量のAA1RAと有効予防量を投与することができる。
上述のように、一部の実施形態では、対象に有効予防量の抗痙攣薬を投与することができる。一部の実施形態では、抗痙攣薬を以下の一つから選択することができる:ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその任意の組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミド、もしくは代謝産物。例えば、一部の実施形態において、抗痙攣薬はジアゼパムおよび/またはロラゼパムであることができる。
一部の実施形態では、AA1RAおよび抗痙攣薬に加えて、非アデノシン修飾性利尿剤、例えば、近位、ループ、または遠位利尿剤を対象に投与することができる。例えば、一部の実施形態において、本明細書に開示される方法では、以下に挙げる非アデノシン修飾性利尿剤の一つ以上を投与することができる:ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類。好ましい実施形態において、本方法では、フロセミドを投与することができる。
ある種の状態を個別の薬物適用によって処置する際に遭遇する重大な問題は、1クールの治療後に、その処置に対して患者が不応性になること、すなわち、その薬物適用に対する患者の応答が徐々に小さくなり、ついには全く応答しなくなることである。この問題は、例えば、利尿剤で処置されるうっ血性心不全(CHF)を患っている人々など、心血管疾患を患っている患者では、極めてよく見られる。
個々の利尿剤は、ネフロンの特異的セグメント、例えば、近位尿細管、ヘンレループ、または遠位尿細管に作用する。利尿剤が尿量を増加させる機序の一つは、それらが、ネフロンを通過するナトリウムおよび付随する水の再吸収を阻害することである。したがって、例えばループ利尿剤は、ヘンレループにおける再吸収を阻害する。その結果、より高濃度のナトリウムが下流の遠位尿細管に流れる。これにより、当初は尿量が増加し、それにより、利尿効果がもたらされる。しかし、尿細管の遠位部分がナトリウム濃度の増加を認識し、腎臓は二つの方法で反応する。一つは、ネフロン中の他の部位でのナトリウム再吸収を増加させることである。もう一つは、アデノシンA1受容体を介した輸入細動脈へのフィードバックによるものであり、その輸入細動脈では血管収縮が起こる。このフィードバック機構は、尿細管糸球体フィードバック(TGF)と呼ばれている。この血管収縮は腎血流量の減少および糸球体濾過量(GFR)の減少をもたらす。時間と共にこれら二つの機序が利尿効果の低下と腎機能の悪化をもたらす。この一連の事象は疾患進行の一因になる。
AA1RAは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張を引き起こし、それによってCHFを持つ患者における腎血流量を改善させる。これらは、アデノシンによって(A1受容体を介して)媒介される上述のTGF機構も遮断する。これは、最終的には、GFRを増加させ腎機能を改善させることを可能にする。また、AA1RAは近位尿細管におけるナトリウム(そしてそれゆえに水)の再吸収を阻害し、それが利尿をもたらす。
AA1RAは、アデノシンA1受容体によるネフロンの近位尿細管におけるナトリウムの再吸収を阻害することによって利尿効果を発揮する。また、AA1RAは、遠位尿細管ナトリウムを増加させる利尿剤によって活性化されるTGFを阻害することによって、腎血流量および糸球体濾過を改善する。さらに、AA1RAはX線撮影用造影剤による腎症などのいくつかの条件では抗酸化性を持つので、酸素フリーラジカルが有害であるような他の条件でも、類似する性質を持ちうると思われる。
利尿剤を必要とする個体(例えば、うっ血性心不全、腎機能低下、高血圧、無症候性左心室機能障害、冠状動脈疾患、急性心筋梗塞を呈する個体、または心血管疾患を患っていて、後負荷の低減を必要とする個体)へのAA1RAの投与は、発作の可能性を増加させうる。特定の作用機序または作用様式に束縛されることを望むわけではなく、この分野の知識を拡げるために述べるに過ぎないが、AA1RAの投与は、潜在的にリスクのある対象における発作閾値を低下させることができると考えられる。
発作および痙攣は、電気的ニューロン活動の異常な同期をもたらす脳の一過性の異常な電気生理学的現象の帰結である。それらは、精神状態の変化、強直性運動または間代性運動(後述)および他のさまざまな症状として発現しうる。大発作としても知られる強直間代発作は二つの相、すなわち、強直相と間代相を含む。強直相は発声、重度の過伸展(弓なり緊張)、呼吸停止の可能性、チアノーゼ、および反射性排尿を伴う。間代相は、律動的全身性痙動と、それに続く長時間の意識消失を伴う。
誰でも発作閾値、すなわち、それを超えると発作が誘発されうるという許容点を持っている。例えば、発作障害を起こす個体は、発作に関して他の個体よりも低い閾値を持つ。睡眠遮断、長期または急性ストレス、疲はい、恐怖、病気、呼吸数の増加または血糖値の変化は、発作閾値を低下させることが知られている典型的な要因である。
本明細書で使用する「抗痙攣薬」という用語は、てんかん発作の処置または管理に有用な医薬を指す。抗痙攣薬の目標は、発作を開始させるニューロンの迅速かつ過剰な発火を抑制することである。抗痙攣薬は脳内での発作の伝播も防ぎ、脳損傷をもたらしうる興奮強直効果からの保護を与える。抗痙攣薬はその抗痙攣効果を種々の複雑な作用機序によって発揮することができる。どの特定の理論にも束縛されることは望まないが、多くの抗痙攣薬は、以下の機序の一つ以上によって作用すると考えられる:1)電位感受性イオンチャネルの媒介を含む機序;2)ガンマアミノ酪酸(GABA)またはGABAA受容体が関与する直接または間接作用を含む機序;および3)興奮性アミノ酸(EAA)受容体アンタゴニストとして作用することによる興奮性アミノ酸(特にグルタミン酸またはアスパラギン酸など)の阻害を含む機序。しかし、一部の臨床的に有効な抗痙攣剤は、その作用機序がわかっていない。
したがって、第一の態様として、本発明は、アデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)と抗痙攣薬の両方を含む医薬組成物に関する。
AA1RA
当技術分野では多数のAA1RAが知られているが、現時点で治療薬として市販されているものはない。AA1RAはアデノシンのA1受容体を選択的に拮抗する(例えば、それらは他のアデノシン受容体を実質的に拮抗しない)。既知のAA1RAの大半はキサンチンの誘導体であり、1,3−ジプロピル−8−{3−オキサトリシクロ[3.1.2.0.2,4]オクタ−6(7)−イル}キサンチン(1,3−ジプロピル−8−[5,6−exo−エポキシ−2(S)ノルボルニル]キサンチン、ENX、CVT−124、およびBG9928としても知られている)、8−(3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピルキサンチン(KW−3902としても知られている)、テオフィリン、およびカフェインなどの化合物が含まれる。他のAA1RAは、米国特許第5,446,046号、同第5,631,260号、および同第5,668,139号に開示されている。本発明の範囲には、現在知られているAA1RAの全ておよび将来発見されるAA1RAの全てが包含される。
当技術分野では多数のAA1RAが知られているが、現時点で治療薬として市販されているものはない。AA1RAはアデノシンのA1受容体を選択的に拮抗する(例えば、それらは他のアデノシン受容体を実質的に拮抗しない)。既知のAA1RAの大半はキサンチンの誘導体であり、1,3−ジプロピル−8−{3−オキサトリシクロ[3.1.2.0.2,4]オクタ−6(7)−イル}キサンチン(1,3−ジプロピル−8−[5,6−exo−エポキシ−2(S)ノルボルニル]キサンチン、ENX、CVT−124、およびBG9928としても知られている)、8−(3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピルキサンチン(KW−3902としても知られている)、テオフィリン、およびカフェインなどの化合物が含まれる。他のAA1RAは、米国特許第5,446,046号、同第5,631,260号、および同第5,668,139号に開示されている。本発明の範囲には、現在知られているAA1RAの全ておよび将来発見されるAA1RAの全てが包含される。
KW−3902はキサンチン由来のアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)である。その化学名は8−(3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピルキサンチンであって、3,7−ジヒドロ−1,3−ジプロピル−8−(3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1H−プリン−2,6−ジオンとしても知られており、その構造は
である。
本発明の実施に役立つKW−3902およびその関連化合物は、例えば、米国特許第5,290,782号、同第5,395,836号、同第5,446,046号、同第5,631,260号、同第5,736,528号、同第6,210,687号、および同第6,254,889号に記載されている。
一部の実施形態において、AA1RAは、式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であることができる:
[式中、
X1およびX2のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し;
Qは
または
(この場合、Yは単結合または1〜4個の炭素原子を持つアルキレンを表し、nは0または1を表す)
を表し;
R1およびR2のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする]。
X1およびX2のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し;
Qは
を表し;
R1およびR2のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
一部の実施形態では、式Iの化合物のR1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり、X1およびX2がどちらも酸素である。別の実施形態では、R1、R2およびR3が独立して水素または低級アルキルを表す。さらに別の実施形態では、R1およびR2のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、R3が水素または低級アルキルを表す。ある実施形態では、X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である。
一部の実施形態では、R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、Yが単結合である。別の実施形態では、R1がプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2−オキソプロピルまたは3−オキソプロピルであり、R2がプロピル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロキシプロピルである。
一部の実施形態では、Qが
であり、別の実施形態では、Qが
である。別の実施形態では、Qが、9−ヒドロキシ、9−オキソもしくは6−ヒドロキシ置換3トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、または3−ヒドロキシ−1トリシクロ[3.3.1.13,7]デシルである。
ある実施形態では、AA1RAが、8−(ノルアダマンタン−3−イル)−1,3−ジプロピルキサンチン;1,3−ジアリル−8−(3−ノルアダマンチル)キサンチン、3−アリル−8−(3−ノルアダマンチル)−1−プロパルギルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン(「M1−trans」ともいう)、8−(cis−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン(「M1−cis」ともいう)、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1−(2−オキソプロピル)−3−プロピルキサンチンおよび1−(2−ヒドロキシプロピル)−8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−3−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される。
別の実施形態では、AA1RAが式IIまたは式IIIのキサンチンエポキシド誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である:
(式中、R6およびR7は同じであるか相異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素または(CH2)1−4であり、n=0〜4である)。
一部の実施形態では、AA1RAがKW−3902である。本発明の実施に役立つKW−3902およびその関連化合物は、例えば、米国特許第5,290,782号、同第5,395,836号、同第5,446,046号、同第5,631,260号、同第5,736,528号、同第6,210,687号、および同第6,254,889号に記載されている。一部の実施形態は、用量が2.5mg、5mg、10mg、15mg、30mg、60mg、もしくは100mg、またはそれ以上であるKW−3902を含む医薬組成物、あるいは用量が2.5mg、5mg、10mg、15mg、30mg、60mg、もしくは100mg、またはそれ以上であるKW−3902の投与を伴う方法を提供する。一部の実施形態では、KW−3902が注射可能な形態をとり、別の実施形態では、投与されるKW−3902が固形製剤に入っている。
「医薬的に許容できる塩」という用語は、化合物の製剤であって、その投与を受ける生物にとって著しい刺激を引き起こさず、その化合物の生物学的活性および生物学的性質を妨げないものを指す。医薬塩は、本発明の化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによって得ることができる。医薬塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどといった有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを形成させることによって、得ることもできる。
「エステル」という用語は、式−(R)n−COOR’を持つ化学部分を指す(式中、RおよびR’はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合しているもの)およびヘテロ脂環基(環炭素を介して結合しているもの)からなる群より独立して選択され、nは0または1である)。
「アミド」は、式−(R)n−C(O)NHR’または−(R)n−NHC(O)R’を持つ化学部分である(式中、RおよびR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合しているもの)およびヘテロ脂環基(環炭素を介して結合しているもの)からなる群より独立して選択され、nは0または1である)。アミドは、本発明の分子に付着させられてプロドラッグを形成しているアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。
「代謝産物」という用語は、哺乳動物の細胞内でAA1RAが変換されて生じる化合物を指す。本発明の医薬組成物は、KW−3902または他の任意のAA1RAの代りに、それぞれKW−3902またはそのAA1RAの代謝産物を含んでもよい。本発明の方法の範囲には、AA1RAが患者に投与されるが、その代謝産物が生物活性物質である場合も包含される。
KW−3902の代謝産物は知られている。それらには、キサンチン物質上のプロピル基がヒドロキシル化化合物、またはプロピル基がアセチルメチル(CH3C(O)CH2−)基である化合物が含まれる。他の代謝産物には、ノルアダマンチル基がヒドロキシル化されている(すなわち、OH基で置換されている)もの、またはオキシル化されている(すなわち、=O基で置換されている)ものが含まれる。したがって、KW−3902の代謝産物の例には、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン(本明細書では「M1−trans」ともいう)、8−(cis−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン(本明細書では「M1−cis」ともいう)、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1−(2−オキソプロピル)−3−プロピルキサンチンおよび1−(2−ヒドロキシプロピル)−8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−3−プロピルキサンチンが含まれるが、これらに限るわけではない。
上記化合物の代謝産物、エステル、もしくはアミド上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はいずれもエステル化またはアミド化することができる。これを達成するために使用すべき手法および具体的な基は、当業者には知られており、GreeneおよびWuts「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1999)などの参考文献に容易に見出すことができる。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも容易に投与しうるので、しばしば有用である。例えば、プロドラッグが経口投与でもバイオアベイラブルであるのに対して、親薬物はそうでない場合がある。プロドラッグは医薬組成物中で親薬物より改善された溶解性を持つ場合もある。限定するわけではないが、プロドラッグの一例として、移動にとって水溶性が有害になる細胞膜の透過を助長するためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、水溶性が有益な細胞内に入ると、活性物質であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物を挙げることができる。プロドラッグのさらなる一例として、酸基に結合された短いペプチド(ポリアミノ酸)を挙げることもでき、この場合は、そのペプチドが代謝されて活性部分が明らかになる。
ある実施形態では、本明細書に記載するAA1RA化合物が、米国特許第6,210,687号または米国特許第6,254,889号に記載の製剤に含まれる。
抗痙攣薬
種々の抗痙攣薬が当技術分野において知られており、それらは本明細書に記載する組成物および方法において有用である。例えば、米国特許出願公開第2005/0070524号を参照されたい。抗痙攣薬の包括的な一覧表も、例えば、Goodman and Gilman’s 「The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics」(第9版、McGraw−Hill,Inc.(1990)、436〜462頁)および「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(第17版、Mack Publishing Company(1985)、1075〜1083頁)に見出すことができる。本明細書に開示する組成物および方法で使用することができる抗痙攣薬の限定でない例として、ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドが挙げられる。しかし、現在知られているまたは将来発見される他の抗痙攣薬の包含も、本発明の範囲内である。
種々の抗痙攣薬が当技術分野において知られており、それらは本明細書に記載する組成物および方法において有用である。例えば、米国特許出願公開第2005/0070524号を参照されたい。抗痙攣薬の包括的な一覧表も、例えば、Goodman and Gilman’s 「The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics」(第9版、McGraw−Hill,Inc.(1990)、436〜462頁)および「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(第17版、Mack Publishing Company(1985)、1075〜1083頁)に見出すことができる。本明細書に開示する組成物および方法で使用することができる抗痙攣薬の限定でない例として、ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドが挙げられる。しかし、現在知られているまたは将来発見される他の抗痙攣薬の包含も、本発明の範囲内である。
本明細書に開示する組成物は、発作の処置または管理において治療的または予防的に有効であるような量の抗痙攣薬を含むことができる。必要な有効量には多数の個別用量を投与することによって到達することができるので、組成物の各剤形の個別用量に含有される抗痙攣薬の量が、それ自体で有効予防量を構成する必要がないことは理解されるだろう。組成物中に存在して個体に投与される、本明細書に開示する抗痙攣剤の量が、処置される対象の年齢、性別および体重、具体的な投与方法および投与計画、そして他の抗痙攣剤が使用される場合には、本明細書に開示する組成物中に存在するまたは本明細書に開示する方法で投与される他の抗痙攣剤がなんであるかに依存して変動することは、当業者には理解されるだろう。したがって、個々の患者に関する投薬量は、典型的な投薬量範囲を上回る場合も下回る場合もありうる。一般論として、抗痙攣剤は、発作を処置、予防または管理するのに有効であることが知られている任意の量で使用することができる。投薬は1日に1回であっても1日に複数回であってもよく、1日あたりの投薬の回数および投薬の間に置かれる時間は、その患者の個々の必要性に応じて変動する。投薬量、投与方法および投与時間を含む処置の最適化は、熟練した医師であれば、常法によって決定することができる。本明細書に開示する医薬組成物および方法において使用することができる抗痙攣薬の具体的投薬量レベルは、例えば、「Physicians’ Desk Reference」2003年版(Medical Economics Data Production Company、ニュージャージー州モントヴェール)ならびにGoodman and Gilman’s 「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」および「Remington’s Pharmaceutical Sciences」を含む他の参考図書に記載されている。抗痙攣薬の投薬量範囲の代表的な例を以下に述べるが、以下に記載する投薬量範囲は、発作またはてんかんを処置するために、その具体的抗痙攣剤に関して、患者に投与される典型的な投薬量を示すに過ぎないことに、注意すべきである。したがって、本発明に関して、それらを限定的な量と解釈してはならない。ある患者に関する実際の治療有効投薬量は、その個体によって、例示する投薬量範囲より多い場合も少ない場合もありうるからである。
以下の項では、本明細書に記載する組成物および方法において有用な種々の抗痙攣薬について、さらに詳述する。したがって、AA1RAと以下の抗痙攣剤のいずれかとを含む医薬組成物が考えられる。さらにまた、AA1RAと以下の抗痙攣剤のいずれかとを投与することによって心血管疾患を処置する方法も考えられる。本明細書に開示する医薬組成物が、好ましくは、所望する投薬量および投薬回数に基づいて適当な量の抗痙攣剤が送達されるように製剤化されることは、当業者には理解されるだろう。さらにまた、本明細書に開示する方法が、好ましくは、例えば以下に述べる経路および投薬間隔などによる適当な量の抗痙攣剤の投与を含むことは、当業者には理解されるだろう。
ジアゼパム
例えば、抗痙攣剤がジアゼパムである場合、使用量は、経口投与される場合で、通常は2〜4回で約4〜40mg/日の範囲にあることが、典型的である。非経口投与される場合、使用量は典型的には約5〜30mgの範囲にある。投薬は繰り返すことができるが、通常は600mg/日を超えない。
例えば、抗痙攣剤がジアゼパムである場合、使用量は、経口投与される場合で、通常は2〜4回で約4〜40mg/日の範囲にあることが、典型的である。非経口投与される場合、使用量は典型的には約5〜30mgの範囲にある。投薬は繰り返すことができるが、通常は600mg/日を超えない。
ミダゾラム
もう一つの例として、抗痙攣剤がミダゾラムである場合、使用量は約0.07〜0.08mg/kg/日(約5mg)の範囲にあることが典型的である。
もう一つの例として、抗痙攣剤がミダゾラムである場合、使用量は約0.07〜0.08mg/kg/日(約5mg)の範囲にあることが典型的である。
フェニチオン(phenytion)/フォスフェニトイン
例えば、抗痙攣剤がフェニトインまたはフォスフェニチオン(fosphenytion)である場合、使用量は約200〜600mg/日の範囲にあることが典型的である。初期用量は、典型的には、経口投与される場合には2〜3回の分割投与で約3〜5mg/kg(200〜400mg/日)の範囲にあり、非経口投与される場合には、1回の投与で約10〜20mg/kgの範囲にある。
例えば、抗痙攣剤がフェニトインまたはフォスフェニチオン(fosphenytion)である場合、使用量は約200〜600mg/日の範囲にあることが典型的である。初期用量は、典型的には、経口投与される場合には2〜3回の分割投与で約3〜5mg/kg(200〜400mg/日)の範囲にあり、非経口投与される場合には、1回の投与で約10〜20mg/kgの範囲にある。
フェノバルビタール
例えば、抗痙攣剤がフェノバルビタールである場合、使用量は、経口投与される場合で、約30〜320mg/日の範囲にあることが、典型的である。非経口投与される場合、使用量は、典型的には、約100〜320mg/の範囲にある。投薬は繰り返すことができるが、通常は600mg/日を超えない。
例えば、抗痙攣剤がフェノバルビタールである場合、使用量は、経口投与される場合で、約30〜320mg/日の範囲にあることが、典型的である。非経口投与される場合、使用量は、典型的には、約100〜320mg/の範囲にある。投薬は繰り返すことができるが、通常は600mg/日を超えない。
マイソリン
もう一つの例として、抗痙攣剤がマイソリンである場合、使用量は、100〜125mg/日の範囲にあるが、通常は2000mg/日を超えないことが典型的である。
もう一つの例として、抗痙攣剤がマイソリンである場合、使用量は、100〜125mg/日の範囲にあるが、通常は2000mg/日を超えないことが典型的である。
クロナゼパム
もう一つの例として、抗痙攣剤がクロナゼパムである場合、使用量は、2〜4回の分割投与で約0.5〜20mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約1.5mg/日である。
もう一つの例として、抗痙攣剤がクロナゼパムである場合、使用量は、2〜4回の分割投与で約0.5〜20mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約1.5mg/日である。
クロラゼペート
例えば、抗痙攣剤がクロラゼペートである場合、使用量は、1〜4回の分割投与で、約15〜90mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約7.5〜22.5mg/日である。
例えば、抗痙攣剤がクロラゼペートである場合、使用量は、1〜4回の分割投与で、約15〜90mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約7.5〜22.5mg/日である。
カルバマゼピン
例えば、抗痙攣剤がカルバマゼピンである場合、使用量は約2〜4回に分割して400〜2400mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には1日に1回または2回服用される約100〜200mgである。至適投薬量は、個々の患者の必要性に依存して変動するだろうが、好ましくは1200mg/日を超えないだろう。投薬量は、個々の患者の必要性および剤形に依存して、1日に1〜4回投与されうる。典型的には、低い初期用量を使用し、最小有効用量まで徐々に増加させることが勧められる。
例えば、抗痙攣剤がカルバマゼピンである場合、使用量は約2〜4回に分割して400〜2400mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には1日に1回または2回服用される約100〜200mgである。至適投薬量は、個々の患者の必要性に依存して変動するだろうが、好ましくは1200mg/日を超えないだろう。投薬量は、個々の患者の必要性および剤形に依存して、1日に1〜4回投与されうる。典型的には、低い初期用量を使用し、最小有効用量まで徐々に増加させることが勧められる。
オキシカルバゼピン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がオキシカルバゼピンである場合、使用量は約900〜3000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には2回の分割投与で約400〜600mg/日である。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がオキシカルバゼピンである場合、使用量は約900〜3000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には2回の分割投与で約400〜600mg/日である。
バルプロ酸/バルプロ酸ナトリウム
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がバルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、またはその誘導体である場合、用量は体重に基づきうる。典型的には、使用量は2〜4回の分割投与で与えられる約10〜60mg/kg/日(または375〜4000mg/日)の範囲にあり、初期用量は典型的には2〜4回の分割投与で与えられる約5〜30mg/kg/日(または250〜750mg/日)である。その後、典型的には、初期用量を必要に応じて5〜10mg/kg/週ずつ増加させる。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がバルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、またはその誘導体である場合、用量は体重に基づきうる。典型的には、使用量は2〜4回の分割投与で与えられる約10〜60mg/kg/日(または375〜4000mg/日)の範囲にあり、初期用量は典型的には2〜4回の分割投与で与えられる約5〜30mg/kg/日(または250〜750mg/日)である。その後、典型的には、初期用量を必要に応じて5〜10mg/kg/週ずつ増加させる。
ガバペンチン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がガバペンチンである場合、使用量は約600〜4800mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約300〜900mg/日である。典型的には総1日量を分割して、1日に3〜4回投与する。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がガバペンチンである場合、使用量は約600〜4800mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約300〜900mg/日である。典型的には総1日量を分割して、1日に3〜4回投与する。
トピラマート
もう一つの例として、抗痙攣剤がトピラマートである場合、使用量は約200〜400mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約25〜50mg/日であって、必要に応じてゆっくりと高用量側に調節される。典型的には用量を分割して、1日に2回投与する。
もう一つの例として、抗痙攣剤がトピラマートである場合、使用量は約200〜400mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約25〜50mg/日であって、必要に応じてゆっくりと高用量側に調節される。典型的には用量を分割して、1日に2回投与する。
フェルバメート
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がフェルバメートである場合、使用量は3〜4回の分割投与で約600〜3600mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約600〜1200mg/日である。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がフェルバメートである場合、使用量は3〜4回の分割投与で約600〜3600mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約600〜1200mg/日である。
チアガビン(Tiagabin)
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がチアガビンである場合、使用量は約32〜64mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約4mg/日である。典型的には用量を分割して1日に2〜4回投与する。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がチアガビンである場合、使用量は約32〜64mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約4mg/日である。典型的には用量を分割して1日に2〜4回投与する。
ラモトリジン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がラモトリジンである場合、投与量は患者の年齢に依存して、また他の抗痙攣剤が使用される場合には、同時投与される他の抗痙攣剤がなんであるかに依存して変動するだろう。投与されるラモトリジンの量は、典型的には、1日おきに25mgから700mg/日までの範囲にある。酵素誘導性抗痙攣剤(例えばカルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、および/またはプリミドン)も服用しているが、バルプロ酸(またはバルプロ酸誘導体)は服用していない患者に投与されるラモトリジンの量は、好ましくは、約50〜500mg/日の範囲にある。酵素誘導性抗痙攣剤とバルプロ酸とを服用している患者に投与されるラモトリジンの量は、好ましくは、1日おきに約25mgから400mg/日までの範囲にある。初期用量は通常は上記投薬量範囲の下限内にあり、副作用を避けるために、必要に応じてゆっくり増加させることができる。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がラモトリジンである場合、投与量は患者の年齢に依存して、また他の抗痙攣剤が使用される場合には、同時投与される他の抗痙攣剤がなんであるかに依存して変動するだろう。投与されるラモトリジンの量は、典型的には、1日おきに25mgから700mg/日までの範囲にある。酵素誘導性抗痙攣剤(例えばカルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、および/またはプリミドン)も服用しているが、バルプロ酸(またはバルプロ酸誘導体)は服用していない患者に投与されるラモトリジンの量は、好ましくは、約50〜500mg/日の範囲にある。酵素誘導性抗痙攣剤とバルプロ酸とを服用している患者に投与されるラモトリジンの量は、好ましくは、1日おきに約25mgから400mg/日までの範囲にある。初期用量は通常は上記投薬量範囲の下限内にあり、副作用を避けるために、必要に応じてゆっくり増加させることができる。
ファモチジン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がファモチジンである場合、使用量は約20mg/日以上であることが典型的だが、典型的には640mg/日を超えない。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がファモチジンである場合、使用量は約20mg/日以上であることが典型的だが、典型的には640mg/日を超えない。
エトトイン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がエトトインである場合、使用量は、約125〜250mg、1日に4〜6回の範囲にあることが典型的である。典型的には、用量は、通常、1日に3000mgを超えない。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がエトトインである場合、使用量は、約125〜250mg、1日に4〜6回の範囲にあることが典型的である。典型的には、用量は、通常、1日に3000mgを超えない。
メフォバルビタール
もう一つの例として、抗痙攣剤がメフォバルビタールである場合、使用量は約32〜100mg、1日に3〜4回の範囲、または3〜4回の分割投与で1日200〜600mgの範囲にあることが典型的である。
もう一つの例として、抗痙攣剤がメフォバルビタールである場合、使用量は約32〜100mg、1日に3〜4回の範囲、または3〜4回の分割投与で1日200〜600mgの範囲にあることが典型的である。
メタルビタール
もう一つの例として、抗痙攣剤がメタルビタールである場合、使用量は1〜3回の分割投与で約100〜300mgの範囲にあることが典型的である。典型的には、用量は通常、800mg/日を超えない。
もう一つの例として、抗痙攣剤がメタルビタールである場合、使用量は1〜3回の分割投与で約100〜300mgの範囲にあることが典型的である。典型的には、用量は通常、800mg/日を超えない。
エトスクシミド
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がエトスクシミドである場合、使用量は約500〜2000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約250〜500mg/日である。総1日量は1日に1回投与してもよいし、分割して1日に2回投与してもよい。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がエトスクシミドである場合、使用量は約500〜2000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約250〜500mg/日である。総1日量は1日に1回投与してもよいし、分割して1日に2回投与してもよい。
メトスクシミド
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がメトスクシミドである場合、使用量は約300〜1200mg/日の範囲にあることが典型的である。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がメトスクシミドである場合、使用量は約300〜1200mg/日の範囲にあることが典型的である。
トリメタジオン/パラメタジオン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がトリメタジオンまたはパラメタジオンである場合、使用量は約300mg、1日に3〜4回の範囲にあることが典型的である。典型的には、1日量は、3〜4回に分割された2400mg/日を超えないだろう。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がトリメタジオンまたはパラメタジオンである場合、使用量は約300mg、1日に3〜4回の範囲にあることが典型的である。典型的には、1日量は、3〜4回に分割された2400mg/日を超えないだろう。
フェナセマイド(Phenacemaide)
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がフェナセミドである場合、使用量は約500mg、1日3回の範囲にあることが典型的である。典型的には、1日量は5000mg/日を超えないだろう。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がフェナセミドである場合、使用量は約500mg、1日3回の範囲にあることが典型的である。典型的には、1日量は5000mg/日を超えないだろう。
アセトゾラミド(Acetozolamide)
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がアセトゾラミドである場合、使用量は1〜3回の分割投与で約10mg/kg/日の範囲にあることが典型的である。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がアセトゾラミドである場合、使用量は1〜3回の分割投与で約10mg/kg/日の範囲にあることが典型的である。
クロバザム
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がクロバザムである場合、使用量は約500〜2000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約250〜500mg/日である。総1日量は、1日1回投与してもよいし、分割して1日に2回投与してもよい。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がクロバザムである場合、使用量は約500〜2000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約250〜500mg/日である。総1日量は、1日1回投与してもよいし、分割して1日に2回投与してもよい。
レベチラセタム
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がレベチラクタム(levetiractam)である場合、使用量は約1000〜3000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には2回の分割投与で約1000mg/日である。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がレベチラクタム(levetiractam)である場合、使用量は約1000〜3000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には2回の分割投与で約1000mg/日である。
プリミドン
もう一つの例として、抗痙攣剤がプリミドンである場合、使用量は分割投与で約250〜2000/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約100〜125mg/日である。
もう一つの例として、抗痙攣剤がプリミドンである場合、使用量は分割投与で約250〜2000/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約100〜125mg/日である。
ロラゼパム
もう一つの例として、抗痙攣剤がロラゼパムである場合、投与は、約0.07mg/kg(最大4mgまで)の静脈内ボーラス注射によって行われることが典型的であり、効果が観察されなかった場合は、20分後にこれを1回繰り返すことができる。
もう一つの例として、抗痙攣剤がロラゼパムである場合、投与は、約0.07mg/kg(最大4mgまで)の静脈内ボーラス注射によって行われることが典型的であり、効果が観察されなかった場合は、20分後にこれを1回繰り返すことができる。
チオペントン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がチオペントンである場合、使用量は最初はボーラス注射で約100〜250mgであり、さらに50mgのボーラスを2〜3分ごとに発作が抑制されるまで行うことが典型的である。次に、静脈内注入を、典型的には毎時3〜5mg/kgおよび約40mg/lのチオペントン血中レベルで続ける。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がチオペントンである場合、使用量は最初はボーラス注射で約100〜250mgであり、さらに50mgのボーラスを2〜3分ごとに発作が抑制されるまで行うことが典型的である。次に、静脈内注入を、典型的には毎時3〜5mg/kgおよび約40mg/lのチオペントン血中レベルで続ける。
プロポフォール
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がプロポフォールである場合、使用量は最初はボーラス投与として1〜2mg/kgの範囲にあって、発作が続く場合はこれを繰り返すことができ、次に毎時1〜15mg/kgの注入を行うことが典型的である。
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がプロポフォールである場合、使用量は最初はボーラス投与として1〜2mg/kgの範囲にあって、発作が続く場合はこれを繰り返すことができ、次に毎時1〜15mg/kgの注入を行うことが典型的である。
ゾニサミド
もう一つの例として、抗痙攣剤がゾニサミドである場合、使用量は2回の分割投与で約100〜8000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には1回投与で約100mg/日である。
もう一つの例として、抗痙攣剤がゾニサミドである場合、使用量は2回の分割投与で約100〜8000mg/日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には1回投与で約100mg/日である。
一部の実施形態において、本組成物は二つ以上の抗痙攣剤とAA1RAとを含むことができる。例えば、本組成物は、2個または3個またはそれ以上の抗痙攣剤を含むことができる。
非AA1RA利尿剤との組み合わせ
一部の実施形態では、医薬組成物が、非アデノシン修飾性利尿剤も含むことができる。一部の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が近位利尿剤、すなわち、主として近位尿細管に作用する利尿剤である。近位利尿剤の例には、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびジクロルフェナミドがあるが、これらに限るわけではない。炭酸脱水酵素阻害剤は近位尿細管に作用する利尿剤であることが知られており、それゆえに近位利尿剤である。したがって、一部の実施形態は、AA1RA(例えば、KW−3902)および抗痙攣剤と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供する。AA1RA(例えば、KW−3902)および抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される近位利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
一部の実施形態では、医薬組成物が、非アデノシン修飾性利尿剤も含むことができる。一部の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が近位利尿剤、すなわち、主として近位尿細管に作用する利尿剤である。近位利尿剤の例には、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびジクロルフェナミドがあるが、これらに限るわけではない。炭酸脱水酵素阻害剤は近位尿細管に作用する利尿剤であることが知られており、それゆえに近位利尿剤である。したがって、一部の実施形態は、AA1RA(例えば、KW−3902)および抗痙攣剤と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供する。AA1RA(例えば、KW−3902)および抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される近位利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤がループ利尿剤、すなわち、主としてヘンレループに作用する利尿剤である。ループ利尿剤の例には、フロセミド(LASIX(登録商標))、ブメタニド(BUMEX(登録商標))、およびトルセミド(TOREM(登録商標))があるが、これらに限るわけではない。AA1RAおよび抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される任意のループ利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
さらに別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が遠位利尿剤、すなわち、主として遠位ネフロンに作用する利尿剤である。遠位利尿剤の例には、メトラゾン、チアジド類およびアミロライドがあるが、これらに限るわけではない。AA1RAおよび抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される任意の遠位利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
ベータ遮断薬との組み合わせ
一部の実施形態において、医薬組成物はベータ遮断薬も含むことができる。多数のベータ遮断薬が市販されている。これらの化合物には、塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロールがあるが、これらに限るわけではない。ベータ遮断薬は一般に、ベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニストによって引き起こされる正の変時応答、正の変力応答、気管支拡張応答、および血管拡張応答を減少させるベータ1および/またはベータ2アドレナリン作動性受容体遮断剤である。本発明の範囲には、現在知られているベータ遮断薬の全て、および将来発見されるベータ遮断薬の全てが包含される。
一部の実施形態において、医薬組成物はベータ遮断薬も含むことができる。多数のベータ遮断薬が市販されている。これらの化合物には、塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロールがあるが、これらに限るわけではない。ベータ遮断薬は一般に、ベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニストによって引き起こされる正の変時応答、正の変力応答、気管支拡張応答、および血管拡張応答を減少させるベータ1および/またはベータ2アドレナリン作動性受容体遮断剤である。本発明の範囲には、現在知られているベータ遮断薬の全て、および将来発見されるベータ遮断薬の全てが包含される。
アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬との組み合わせ
一部の実施形態において、医薬組成物はアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬も含むことができる。多数のACE阻害剤が市販されている。多少似かよった化学構造を持つこれらの化合物には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリルが含まれる。ACE阻害剤は一般に、アンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに変換するアンギオテンシン変換酵素の作用を阻害する化合物である。本発明の範囲には、現在知られているACE阻害剤の全て、および将来発見されるACE阻害剤の全てが包含される。
一部の実施形態において、医薬組成物はアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬も含むことができる。多数のACE阻害剤が市販されている。多少似かよった化学構造を持つこれらの化合物には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリルが含まれる。ACE阻害剤は一般に、アンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに変換するアンギオテンシン変換酵素の作用を阻害する化合物である。本発明の範囲には、現在知られているACE阻害剤の全て、および将来発見されるACE阻害剤の全てが包含される。
多数のARBも市販されているか、当技術分野において知られている。これらの化合物には、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン(eposartan)、およびバルサルタンが含まれる。ARBは血管を弛緩させることによって血圧を低下させる。これはより良い血流を可能にする。ARB機能は、常態では血管の収縮を引き起こすであろうアンギオテンシンIIの結合を遮断するというその能力に由来している。本発明の範囲には、現在知られているARBの全て、および将来発見されるARBの全てが包含される。
別の態様は、治療有効量のAA1RA、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤とを使って患者を処置する方法に関する。さらにもう一つの態様は、治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤とを使って、体液過剰を持つ個体において、腎機能を維持しつつ利尿を改善する方法に関する。ある実施形態では、本発明の方法によって処置される個体が腎臓障害を患っている。別の実施形態では、個体が腎臓障害を患っていない。これらの個体には、うっ血性心不全などの心不全または体液過剰をもたらす他の疾患を患っているが、正常な腎臓機能がまだ破壊されていない者が含まれる。一部の実施形態では、本発明の方法によって処置される個体が標準的利尿剤治療に対して不応性である。別の実施形態では、個体が標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
本明細書に記載する組成物および方法は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、利尿効果を誘発するように作用する。したがって、もう一つの態様として、ここでの実施形態は、その必要がある患者を同定し、その患者に治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)を抗痙攣剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
ある実施形態において、患者は哺乳動物であることができる。哺乳動物はマウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の実施形態では患者がヒトである。
もう一つの態様において、本発明は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿効果を維持または回復する方法であって、その必要がある患者を同定し、その患者に治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤および抗痙攣剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。例えば、一部の実施形態は、フロセミドなどの利尿効果を維持または回復する方法に関する。一部の実施形態では、フロセミドが、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mg、もしくはそれ以上の用量で投与される。投与は経口投与または静脈内投与であることができる。フロセミドを静脈内投与する場合は、単回注射として投与しても、持続注入として投与してもよい。投与が持続注入によって行われる場合、フロセミドの投薬量は毎時1mg未満、毎時1mg、毎時3mg、毎時5mg、毎時10mg、毎時15mg、毎時20mg、毎時40mg、毎時60mg、毎時80mg、毎時100mg、毎時120mg、毎時140mg、または毎時160mg、もしくはそれ以上であることができる。
さらにもう一つの態様において、本発明は、患者における腎機能を維持または回復する方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、抗痙攣剤および利尿効果を誘発することができる第2の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
本開示に関して、腎機能を「維持する」とは、クレアチニンクリアランス率によって測定される腎機能が、治療の開始後、ある期間にわたって変化しないままであることを意味する。言い換えると、腎機能を「維持する」とは、腎臓障害の速度、すなわち、クレアチニンクリアランス率の低下の速度を、いかに短期間であったとしても、減速または阻止することを意味する。腎機能を「回復する」とは、クレアチニンクリアランス率によって測定される腎機能が改善されていること、すなわち、治療の開始後に高くなっていることを意味する。
さらにもう一つの態様において、本発明は本明細書に記載する医薬組成物で患者を処置する方法に関する。一部の実施形態では、患者が標準的利尿剤治療に対して不応性である。
うっ血性心不全などの心臓病を患っているある種の患者は、後に腎臓障害を起こす。本発明者らは、ある患者が心臓病を呈し、腎臓障害をほとんど呈さないから全く呈さない患者を本明細書に記載する医薬組成物で処置すると、腎臓障害の発症は、標準的な処置を受けた患者と比較して遅延または阻止されることを発見した。したがって、本発明の態様は、患者における腎機能の悪化を予防し、腎臓障害の発症を遅延させ、または腎障害の進行を阻止する方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤および非アデノシン修飾性利尿剤とを投与することを含む方法に関する。
「処置する」または「処置」という用語は、必ずしも完全な治癒を意味しない。その疾患の望ましくない任意の徴候または症状を任意の程度に軽減すること、またはその疾患の進行を減速させることは、いずれも処置であるとみなすことができる。さらにまた、処置には、患者の総合的幸福感または外観を悪化させうる行為も含まれうる。処置には、たとえ症状が軽減されず、その疾患状態が改善されず、または患者の総合的幸福感が改善されなくても、患者を延命するということも含まれうる。したがって、本発明に関して、尿排出量を増加させること、血清クレアチニンのレベルを低下させること、またはクレアチニンクリアランスを増加させることは、たとえその患者が治癒されなくても、または概して気分が良くなることがなくても、処置であるとみなしうる。
もう一つの態様において、本発明は、CHFを患っている患者を処置する方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤および非アデノシン修飾性利尿剤とを、前記患者に投与することを含む方法に関する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、患者における総合的医療効果を改善し、罹病率を低下させ、または死亡率を低下させる方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のAA1RA(例えば、KW−3902)、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤および非アデノシン修飾性利尿剤とを、前記患者に投与することを含む方法に関する。
総合的医療効果は当技術分野ではさまざまな手段によって決定される。総合的医療効果を決定する際には、例えば、罹病率および/または死亡率の改善、患者の全身的感覚の改善、生活の質の改善、終末期における安楽レベルの改善などが考慮される。死亡率は、ある期間において特定の処置を受けている間に死亡する患者の数を、同じ期間に同じ処置または類似する処置を受けている患者の総数と比較したものである。罹病率は、入院頻度、入院の長さ、外来頻度、投与される薬物の投薬量などといったさまざまな基準を使って決定される。
さらにもう一つの態様において、本発明の方法は、治療有効量のKW−3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣薬とを投与することを含む、個体における腎機能の悪化の予防に関する。一部の実施形態において、本方法は非アデノシン修飾性利尿剤の投与も含む。
一部の実施形態では、総合的医療効果、罹病率および/または死亡率が改善されている患者が、CHFを患っている。別の実施形態では患者が腎臓障害を患っている。
一部の実施形態では、投与ステップが、前記抗痙攣薬および前記AA1RAをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、AA1RAおよび抗痙攣薬が同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち、単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能液、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は別個の投与可能組成物に含まれているが、それら別個の組成物をほぼ同時に服用するように患者が指示される実施形態、すなわち、一方の丸剤が他方の丸剤の直後に服用される実施形態、または一方の化合物の注射が、もう一つの化合物の注射の直後に為される実施形態なども含まれる。
別の実施形態では、投与ステップが、まず最初に抗痙攣薬を投与し、次にAA1RA(例えば、KW−3902)を投与することを含む。さらに別の実施形態では、投与ステップが、まず最初にAA1RA(例えば、KW−3902)を投与し、次に抗痙攣薬を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に化合物の一つを含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分または数時間後に、化合物の他の一つを含むもう一つの組成物を投与することができる。またこれらの実施形態には、患者に一方の化合物を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与するという実施形態も包含される。
本発明の方法は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、冠状動脈疾患、または急性心筋梗塞を含みうる心血管疾患の処置を提供しようとするものである。一部の例では、心血管疾患を患っている患者が後負荷の低減を必要としている。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも、同様に適している。うっ血性心不全などの心臓病を患っているある種の患者は、後に腎臓障害を起こす。
もう一つの態様において、本発明は、ベータ遮断薬、AA1RAおよび抗痙攣剤の組み合わせを用いる心血管疾患の処置に関する。本発明者らは、AA1RAとベータ遮断薬の組み合わせが、うっ血性心不全(CHF)もしくは高血圧、または本明細書に記載する他の適応症のいずれかにおいて、有益であることを発見した。2004年2月23日に出願された「Method of Treatment of Disease Using and Adenosine A1 Receptor Antagonist」と題する同時係属中の米国出願第10/785,446号を参照されたい。
ベータ遮断薬は抗高血圧効果を持つことが知られている。それらの正確な機序はわかっていないが、心拍出量の低減、血漿レニン活性の低減、および中枢神経系交感神経遮断作用などの考えうる機序が提案されている。種々の臨床試験から、高血圧を持つ患者へのベータ遮断薬の投与が、最初は、心拍出量の低下、ごくわずかな血圧の即時変化、および算出される末梢抵抗の増加をもたらすことは、明らかである。継続投与すると、血圧は数日以内に低下し、心拍出量は低下した状態を保ち、末梢抵抗は処置前レベルに下がる。血漿レニン活性も高血圧を持つ患者では著しく低下し、これがレニン−アンギオテンシン系に対して阻害作用を持つことになるので、後負荷が低下し、より効率的な心臓の送出機能が可能になる。これらの化合物の使用は、CHFまたは高血圧を患っている患者における生存率を増加させることが示されている。これらの化合物は、現在、CHFおよび高血圧の標準治療の一部になっている。AA1RA(例えば、KW−3902)、ベータ遮断薬、および抗痙攣剤の組み合わせは相乗的に作用して、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、高血圧またはCHFを持つ患者の状態をさらに改善する。AA1RAの利尿効果は、特に食塩感受性高血圧患者においては、ベータアドレナリン作動性受容体の遮断と共に、相互に基づき合う効果を持つ二つの異なる機序によって血圧を低下させる。また、大半のCHF患者は、他の利尿剤も常用している。この組み合わせは、他のより遠位で作用する利尿剤の効力を、腎血流量および腎機能を改善することによって、強化することができる。
ベータ遮断薬は高血圧の処置において確立されている。AA1RAの付加は、近位尿細管によるナトリウム再吸収を阻害することからくるその利尿効果によって、高血圧をさらに処置することになる。また、多くの高血圧患者はナトリウム感受性であるから、ベータ遮断薬へのAA1RAの付加は、さらなる血圧低下をもたらすだろう。尿細管糸球体フィードバックに対するAA1RAの作用が、腎機能をさらに改善して、利尿の強化と、血圧の低下をもたらす。
AA1RA、ベータ遮断薬、および抗痙攣剤の投与を伴う方法に関する一部の実施形態では、投与ステップが、前記ベータ遮断薬、前記AA1RA、および前記抗痙攣剤をほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、AA1RA、ベータ遮断薬が同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち、単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能液、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は別個の投与可能組成物に含まれているが、それら別個の組成物をほぼ同時に服用するように患者が指示される実施形態、すなわち、一方の丸剤が他方の丸剤の直後に服用される実施形態、または一方の化合物の注射が、もう一つの化合物の注射の直後に為される実施形態なども含まれる。
別の実施形態では、投与ステップが、まず最初にベータ遮断薬およびAA1RAの一方を投与し、次にベータ遮断薬およびAA1RAの他方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に一つ以上の化合物を含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分または数時間後に、残りの化合物の他の一つ以上を含むもう一つの組成物を投与することができる。また、これらの実施形態には、患者に一方の化合物を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与するという実施形態も包含される。
もう一つの態様において、本発明は、AA1RA、抗痙攣剤、およびアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)の組み合わせを用いる腎疾患および/または心疾患の処置に関する。AA1RA、ACE阻害剤およびARBは、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、もしくは急性心筋梗塞など心疾患、または糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素誘発性腎傷害、もしくは酸素フリーラジカルによる腎症などといった腎疾患の処置において、いくらか有効であることが、個別に示されている。
本発明者らは、AA1RAとACE阻害剤またはARBとの組み合わせがうっ血性心不全(CHF)または高血圧において有益であることを発見した。同時係属中の米国出願第10/785,446号を参照されたい。CHFにおけるACE阻害剤およびARBの使用はレニン−アンギオテンシン系の阻害に依拠している。これらの化合物は後負荷を低減し、それによってより効率的な心臓の送出機能を可能にする。また、腎機能が「正常化」または改善されるので、患者は過剰な体液をより効果的には除去する。これらの化合物の使用は、CHFまたは高血圧を患っている患者の間で生存率を増加させることが示されている。これらの化合物は現在、CHFおよび高血圧の標準治療の一部になっている。
AA1RAとACE阻害剤またはARBの組み合わせは、相乗的に作用して、継続的利尿のための腎機能をさらに改善する。また、大半のCHF患者は、他の利尿剤も常用している。この組み合わせは、他のより遠位で作用する利尿剤の効力を、腎血流量および腎機能を改善することによって、強化することができる。
ACE阻害剤およびARBは、レニン−アンギオテンシン系を介したそれらの作用により、高血圧の処置において確立されている。AA1RAの付加は、近位尿細管によるナトリウム再吸収を阻害することからくるその利尿効果によって、高血圧をさらに処置することになる。また、多くの高血圧患者はナトリウム感受性であるから、ACE阻害剤またはARBへのAA1RAの付加は、さらなる血圧低下をもたらすだろう。尿細管糸球体フィードバックに対するAA1RAの作用が、腎機能をさらに改善して、利尿の強化と、血圧の低下をもたらす。
ACE阻害剤およびARBは、免疫抑制剤シクロスポリンAによって誘発される腎損傷の一部を予防することも知られている。しかしそれらの使用にもかかわらず腎損傷効果は存在する。本発明者らは、ACE阻害剤およびARBとAA1RAとの組み合わせが、シクロスポリンA、造影剤(ヨウ素化物)およびアミノグリコシド系抗生物質などによって誘発されるような薬物誘発性腎毒性を予防するのに、より効果的であるだろうことを発見した。この状況では腎血管収縮が起こるが、両化合物はそれを最小限に抑えることができる。また、シクロスポリンによる尿細管上皮に対する直接的な負の効果は、A1受容体の遮断により能動的プロセスが減少するので、アデノシンA1受容体拮抗作用の下では目立たなくなる。さらにまた、尿細管上皮にとって有害な酸化的副生成物も減少する。また、AA1RA遮断が尿細管糸球体フィードバック機構に及ぼす阻害効果も、腎毒性薬物の使用下で機能を維持するのに役立つ。
ACE阻害剤およびARBは、アルブミン尿(タンパク尿)によって測定される糖尿病における腎機能障害の悪化を予防するのに有益であることが知られている。ひとたび糖尿病が始まると、糖尿が発現し、腎臓は、特に近位曲尿細管を通して、グルコースを能動的に再吸収し始める。この能動的プロセスは酸化ストレスをもたらし、糖尿病性腎症の疾患プロセスを開始させうる。このプロセスの初期症状発現は腎臓の肥大および過形成である。最終的には、腎臓が微量アルブミン尿および機能低下などといった他の徴候を発現し始める。グルコースの能動的再吸収は、部分的に、アデノシンA1受容体によって媒介されると推測される。AA1RAによるこのプロセスの遮断は、糖尿病において顕在化する初期損傷を制限または予防する。
本明細書に開示するAA1RAとACE阻害剤またはARBとの組み合わせは、糖尿病における腎臓への初期およびその後の損傷をどちらも制限するように働く。ここに開示する組み合わせは、糖尿病の診断時点で与えられるか、高リスク患者(メタボリック症候群)に糖尿が検出された時点で直ちに与えられる。本発明の組み合わせを使った長期処置には、本明細書に記載する医薬組成物の連日投与が含まれる。
もう一つの態様において、本発明は、心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定し、AA1RA、抗痙攣剤、およびアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)の組み合わせを、前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態において、患者は哺乳動物であることができる。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の実施形態では患者がヒトである。
一部の実施形態において、投与ステップは、前記ACE阻害剤または前記ARBと前記AA1RAおよび抗痙攣薬とをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、AA1RA、抗痙攣薬およびACE阻害剤またはARBが同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち、単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能液、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は別個の投与可能組成物に含まれているが、それら別個の組成物をほぼ同時に服用するように患者が指示される実施形態、すなわち、ある丸剤が他の丸剤の直後に服用される実施形態、またはある化合物の注射が、もう一つの化合物の注射の直後に為される実施形態なども含まれる。
別の実施形態では、投与ステップが、まず最初にACE阻害剤またはARBおよびAA1RAの一方を投与し、次に、ACE阻害剤またはARBおよびAA1RAの他方を投与することを含む。抗痙攣剤は、ACE阻害剤もしくはARBまたはAA1RAのどちらか一方の前もしくは後、またはどちらか一方と同時に投与することができる。これらの実施形態では、患者に化合物の一つを含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分または数時間後に、化合物の他の一つを含むもう一つの組成物を投与することができる。また、これらの実施形態には、患者に一方の化合物を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与するという実施形態も包含される。
本発明の方法は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または急性心筋梗塞を含みうる心血管疾患の処置を提供しようとするものである。一部の例では、心血管疾患を患っている患者が後負荷の低減を必要としている。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも、同様に適している。
本発明の方法は、腎肥大、腎過形成、微量タンパク尿、タンパク尿、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素誘発性腎傷害、または酸素フリーラジカルによる腎症、高血圧性腎症、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素誘発性腎傷害、または酸素フリーラジカルによる腎症を含みうる腎疾患の処置を提供しようとするものでもある。
さらに別の態様は、AA1RAおよび抗痙攣薬を使ってアルコシス(alkosis)を処置する方法に関する。アルカローシスは、血漿重炭酸イオン(HCO3 −)濃度の上昇によって引き起こされる酸塩基平衡異常である。これは、重炭酸イオンの獲得または細胞外液からの不揮発酸の喪失を特徴とする一次性病態生理学的事象である。腎臓は二つの機序、すなわち、主として近位尿細管における重炭酸イオン回収と、主として遠位ネフロンにおける重炭酸イオン生成とによって、正常な酸塩基平衡を維持する。重炭酸イオン回収は、主としてNa+−H+対向輸送体によって媒介され、副次的にH+−ATPase(アデノシントリホスファターゼ)によって媒介される。HCO3 −再吸収に影響を及ぼす主な要因として、有効動脈血液量、糸球体濾過量、カリウム、および二酸化炭素の分圧が挙げられる。重炭酸イオン再生は、主として、遠位Na+送達および再吸収、アルドステロン、全身pH、アンモニウム排泄、および滴定酸の排泄の影響を受ける。
アルカローシスには、例えば、代謝性アルカローシスおよび呼吸性アルカローシスなど、多数の異なるタイプがある。呼吸性アルカローシスは、高高度下で登山者を冒す状態である。
代謝性アルカローシスが生じるには、塩基の獲得か酸の喪失のどちらかが起こらなければならない。酸の喪失は上部消化管または腎臓で起こりうる。過剰な塩基は、経口もしくは非経口HCO3 −投与によって、または乳酸、酢酸、またはクエン酸投与によって獲得されうる。
代謝性アルカローシスの維持を助長する要因として、糸球体濾過量の低下、液量減少、低カリウム血の減少、およびアルドステロン過剰の現象が挙げられる。代謝性アルカローシスに関連する臨床状態は、嘔吐、鉱質コルチコイド過剰、副腎性器症候群、甘草摂取、利尿剤投与、ならびにバーター症候群およびギテルマン症候群である。
2タイプの代謝性アルカローシス(すなわち、塩化物応答型、塩化物抵抗型)は、尿中の塩化物の量に基づいて分類される。塩化物応答型代謝性アルカローシスは10mEq/L未満の尿中塩化物レベルを伴い、嘔吐と共に発生するような細胞外液(ECF)体積の低下および低い血清塩化物を特徴とする。このタイプは塩化物塩の投与に応答する。塩化物抵抗型代謝性アルカローシスは20mEq/Lを上回る尿中塩化物レベルを伴い、これはECF体積の増加を特徴とする。その名前からわかるように、このタイプは塩化物塩の投与に抵抗する。過剰な経口アルカリの摂取(通常は乳+炭酸カルシウム)および原発性アルドステロン症を合併するアルカローシスは塩化物抵抗性アルカローシスの例である。
浮腫状態を持つ多くの患者は利尿剤で処置される。残念なことに、継続的治療により、患者の重炭酸イオンレベルが上昇し、続いて進行性アルカローシスが起こる。利尿剤は、(1)細胞外液(ECF)量の急性減少(HCO3 −を伴わないNaCl排泄)による、ECF中のHCO3 −濃度の増加;(2)利尿剤誘発性カリウムおよび塩化物枯渇;ならびに(3)続発性アルドステロン症を含むいくつかの機序によって、代謝性アルカローシスを引き起こす。利尿剤の継続的使用、または後者二つの要因のどちらかにより、アルカローシスは維持されるだろう。
AA1RAの付加は、アルカローシスを悪化させることなく、利尿剤を継続し、腎機能を維持することを可能にする。AA1RAは腎臓の近位尿細管を横切るHCO3 −の能動的再吸収を阻害する。
したがって、ある態様において、本発明は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、代謝性アルカローシスを処置する方法であって、その必要がある患者を同定し、アデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)および抗痙攣剤を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者が高山病を患っている。一部の実施形態では、患者が浮腫を持つ。これらの実施形態の一部では、患者が利尿剤治療を受けていてもよい。利尿剤はループ利尿剤、近位利尿剤または遠位利尿剤であることができる。別の実施形態では、患者が、その患者の上部消化管からの(例えば、過剰な嘔吐による)酸喪失を患っている。さらに別の実施形態では、患者が過剰な経口アルカリを摂取した後である。本発明の方法は、アデノシンA1受容体を拮抗する任意の化合物を使って実施することができる。
さらにもう一つの態様は、AA1RAおよび抗痙攣剤による糖尿病性神経障害の処置に関する。管理されていない糖尿病は、身体の多くの組織に損傷を引き起こす。糖尿病によって引き起こされる腎損傷は、ほとんどの場合、内部腎臓構造、特に糸球体(腎臓膜)の肥厚および硬化(硬変)を伴う。キンメルスチール・ウィルソン病は、糸球体の硬化にヒアリンの結節状沈着が付随する糖尿病性腎症のユニークな顕微鏡的特徴である。
糸球体は、血液が濾過され尿が形成される部位である。糸球体は選択膜として作用して、一部の物質を尿中に排泄し、他の物質を体内に留めることを可能にする。糖尿病性腎症が進行するにつれて、破壊される糸球体の数が増加して、腎臓機能の損傷をもたらす。濾過は遅くなり、常態では体内に保たれるタンパク質、すなわち、アルブミンが、尿中に漏出しうる。アルブミンは他の症状が発現する5〜10年前に尿中に現われうる。高血圧はしばしば糖尿病性腎症に付随して起こる。
糖尿病性腎症は、最終的には、ネフローゼ症候群(尿へのタンパク質の過剰な喪失を特徴とする一群の症状)および慢性腎不全につながりうる。この障害は進行し続け、タンパク尿を伴う腎機能不全の出現後、通常は2〜6年以内に、末期腎疾患を起こす。
糖尿病性腎症を引き起こす機序はわかっていない。これは、糸球体の基底膜および組織の構造への不適切なグルコース分子の組み込みによって引き起こされるのかもしれない。高血糖レベルに関連する過剰ろ過(尿産生量の増加)が、疾患発症のもう一つの機序かもしれない。
糖尿病性腎症は米国における慢性腎不全および末期腎疾患の最も一般的な原因である。インスリン依存性糖尿病を持つ人々の約40%は、最終的には、末期腎疾患を起こすだろう。インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)の結果として糖尿病性腎症を持つ人々の80%は、この糖尿病を18年以上患っている。インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を持つ人々の少なくとも20%は、糖尿病性腎症を起こすだろうが、その障害の発現の時間経過は、IDDMの場合よりもはるかに変化に富む。リスクは血中グルコースレベルの管理に関係する。グルコースが管理が不十分である場合は、グルコールレベルがよく管理されている場合よりも、リスクが高い。
糖尿病性腎症には、一般に、高血圧、網膜症、脈管(血管)変化を含む他の糖尿病合併症が付随して起こるが、これらは腎症の初期段階では明白でない場合もある。腎症はネフローゼ症候群または慢性腎不全が発現する何年も前から存在しうる。腎症は、一般尿検査で尿中のタンパク質が示された時に診断されることが多い。
糖尿病性腎症の現在の処置には、この疾患がさらに進行した段階でのアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)の投与が含まれる。疾患が無症状の場合(すなわち、患者がタンパク尿しか示さない場合)にはACE阻害剤は有効でない場合があるので、現在のところこの疾患の初期段階での処置はない。
糖尿病における初期腎疾患に関係する機序は高血糖のものであるが、潜在的機序は近位尿細管におけるグルコースの能動的再吸収に関係するかもしれない。この再吸収は部分的にアデノシンA1受容体に依存する。
AA1RAは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張をもたらし、それによって糖尿病を持つ患者における腎血流量を改善する。これが、最終的には、GFRの増加および腎機能の改善を可能にする。また、AA1RAは、真性糖尿病の診断を新たに受けた患者またはその状態に陥るリスクがある患者(メタボリック症候群)において、近位尿細管でのグルコースの再吸収を阻害する。
したがって、ある態様において、本発明は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、糖尿病性腎症を処置する方法であって、その必要がある患者を同定し、アデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)および抗痙攣薬を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者が前糖尿病状態にあり、別の実施形態では、患者が初期段階の糖尿病である。一部の実施形態では、患者がインスリン依存性真性糖尿病(IDDM)を患っており、別の実施形態では、患者がインスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を患っている。
ある実施形態において、本発明の方法は、腎肥大を予防または逆転させるために使用される。別の実施形態では、本発明の方法が、腎過形成を予防または逆転させるために使用される。さらに別の実施形態では、本発明の方法が、微量タンパク尿またはタンパク尿を改善するために使用される。
II型糖尿病、すなわち、NIDDMを起こす人々は、ほとんどの場合、それ以前に「前糖尿病」状態にある。前糖尿病患者は、正常よりは高いが、まだ糖尿病と診断されるほどには高くない血中グルコースレベルを持つ。例えば、前糖尿病患者の血中グルコースレベルは、空腹時血漿グルココース検査(FPG)を使った場合で110〜126mg/dL、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)を使った場合で140〜200mg/dLである。FPGまたはOGTTを使用してそれぞれ110または140未満である血中グルコースレベルは正常であるとみなされ、FPGまたはOGTTを使ってそれぞれ126または200を上回る血中グルコースレベルを持つ個体は、糖尿病であるとみなされる。本発明の方法は、アデノシンA1受容体を拮抗する任意の化合物を使って実施することができる。
ある態様では、併用療法、すなわち、AA1RAおよび抗痙攣薬が第2の化合物と組み合わせて患者に投与される治療法を使って、本発明の方法を実施することができる。ある実施形態では、第2の化合物を、プロテインキナーゼC阻害剤、組織増殖の阻害剤、抗酸化剤、糖鎖付加の阻害剤、およびエンドセリンB受容体阻害剤から選択することができる。
もう一つの態様において、本発明は、上述したAA1RA(例えば、KW−3902)と抗痙攣薬の組み合わせおよび生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその組み合わせを含む医薬組成物に関する。
医薬組成物
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する技法は、経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所外用など(ただしこれらに限るわけではない)、当技術分野には複数存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する技法は、経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所外用など(ただしこれらに限るわけではない)、当技術分野には複数存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学化合物を表す。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にするので、よく利用される担体である。
「希釈剤」という用語は、水に希釈される化学化合物であって、関心対象の化合物を溶解すると共に、その化合物の生物学的に活性な形態を安定化するであろう化合物を表す。緩衝溶液に溶解された塩は、当技術分野では、希釈剤として利用される。よく使用される緩衝溶液の一つはリン酸緩衝液食塩水である。なぜなら、これはヒト血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝剤塩は低濃度で溶液のpHを制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることは稀である。
「生理学的に許容できる」という用語は、化合物の生物学的活性および生物学的性質を妨げない担体または希釈剤を表す。
本明細書に記載する医薬組成物は、ヒト患者に、そのままで投与するか、併用療法の場合のように、それらが他の活性成分と、または適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物として投与することができる。本願の化合物を製剤化および投与するための技法は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、第18版、1990)に見出すことができる。
適切な投与経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸投与;筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射ならびに髄腔内、直接室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達を挙げることができる。
あるいは、例えば、多くの場合デポー製剤または徐放性製剤の形態をした化合物の腎臓または心臓領域への直接注射などによって、化合物を全身的にではなく局所的に投与することもできる。さらにまた、標的薬物送達システム、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームに入れて、薬物を投与することもできる。リポソームは、その臓器に誘導され、その臓器によって選択的に取り込まれるだろう。
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスなどを使って製造することができる。
このように、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物へと加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む一つ以上の生理学的に許容できる担体を使って、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は選択した投与経路に依存する。周知の技法、担体、および賦形剤はいずれも、適宜、当技術分野で(例えば、上記「Remington’s Pharmaceutical Sciences」で)理解されているとおりに、使用することができる。
注射の場合は、本発明の薬剤を、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中の水溶液または脂質エマルションとして製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させるべき障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野では広く知られている。
経口投与の場合は、活性化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と組み合わせることにより、容易に化合物を製剤化することができる。そのような担体により、本発明の化合物は、処置されるべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口使用するための医薬調製物は、一つ以上の固形賦形剤を本発明の医薬的組み合わせと混合し、場合によっては、得られた混合物を摩砕し、所望であれば適切な補助剤を添加してから、錠剤または糖衣錠の核が得られるようにその顆粒混合物を加工することにより、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などである。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
糖衣錠の核には適切なコーティングを施す。このため、濃厚な糖溶液を使用することができ、その糖溶液は、場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有しうる。同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングには、色素または顔料を添加してもよい。
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟密閉カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、そして場合によっては安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。また、安定剤も添加することができる。さらにまた、本発明の製剤は、腸溶性ポリマーでコーティングしてもよい。経口投与用の製剤は全て、そのような投与に適して投薬量を持つべきである。
口腔粘膜投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または口中錠の形態をとりうる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使って、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。化合物と適切な粉末基剤、例えば乳糖またはデンプンとの粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製の、カプセル剤およびカートリッジを、吸入器用または吹送器用に製剤化することができる。
本化合物は、注射による(例えば、ボーラス注射または持続注入による)非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位量剤形で、例えば、アンプルに入れて提供するか、または保存剤が添加された多用量型容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性ビヒクル中もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型活性成分の水溶液剤が含まれる。また、活性化合物の懸濁液も、適当な油性注射懸濁剤として製造することができる。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。場合によって、懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度の溶液を調製することができるように化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有することができる。
あるいは、活性成分は、使用前に滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを使って構成させるための、粉末の形態をとっていてもよい。
本化合物は、例えば、従来の坐剤基材(例えば、カカオ脂または他のグリセリド)を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。
上述の製剤に加えて、本化合物はデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、植込みによって(例えば、皮下もしくは筋肉内に)、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料を使って(例えば、許容できる油中のエマルションとして)、またはイオン交換樹脂を使って、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、製剤化することができる。
本発明の疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。使用される一般的な共溶媒系はVPD共溶媒系であり、これは、無水エタノールで体積が調整される3%w/vベンジルアルコール、8%w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80(POLYSORBATE 80(商標))、および65%w/vポリエチレングリコール300の溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を破壊することなく、かなり変化させることができる。さらにまた、共溶媒成分のアイデンティティも変えることができる。例えば、ポリソルベート80(商標)の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを使用することができ、デキストロースに代えて他の糖類または多糖を使用することができる。
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶媒も使用しうるが、通常は毒性が高くなるという犠牲を伴う。また、徐放システム(例えば、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス)を使って、化合物を送達することもできる。さまざまな徐放性材料が確立され、当業者にはよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存して、数週間から100日を超える期間にわたって、化合物を放出しうる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加戦略を使用することができる。
米国特許第6,210,687号および米国特許出願第60/674,080号では、上述のキサンチン誘導体を可溶化し送達する際に用いられるエマルションがいくつか議論されている。
本発明の医薬的組み合わせに使用される化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンを持つ塩として提供することができる。医薬的に適合する塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などといった(ただしこれらに限定されるわけではない)多くの酸を使って形成させることができる。塩は、対応する遊離酸型または遊離塩基型よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。
本発明での使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。より具体的に述べると、治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減または改善するか、処置対象を延命するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に記載する詳細な開示に照らせば、当業者の能力で十分に可能である。
個々の医師は、患者の状態を考慮して、本発明の医薬組成物について厳密な製剤、投与経路および投与量を選択することができる。(例えば、Finglら(1975)「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第1章、第1頁を参照されたい)。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重1kgあたり約0.5〜1000mgであることができる。投薬は、患者の必要に応じて、1回の投薬、または1日以上にわたる2回以上の一連の投薬であることができる。
成人ヒト患者の場合、1日あたりの投薬レジメンは、例えば、遊離塩基に換算した本発明の医薬組成物または医薬的に許容できるその塩が、経口用量で0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mg、例えば、5〜200mg、または静脈内、皮下もしくは筋肉内用量で0.01mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜60mg、例えば、1〜40mgであることができ、組成物は1日あたり1〜4回投与される。あるいは、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは1日あたり400mgまでの用量で、投与することもできる。したがって、経口投与による総1日量は1〜2000mgの範囲になり、非経口投与による総1日量は0.1〜400mgの範囲になるだろう。好適には、例えば、1週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間の継続的治療期間にわたって、本化合物が投与されるだろう。
投薬量および投薬間隔は、活性部分の血漿レベルが調整効果または最小有効濃度(MEC)を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節することができる。MECは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから見積ることができる。MECを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存するだろう。しかしHPLCアッセイまたはバイオアッセイを使って血漿濃度を決定することができる。
投薬間隔もMEC値を使って決定することができる。組成物は、当該期間の10〜90%、好ましくは30〜90%、最も好ましくは50〜90%で、MECを上回る血漿レベルが維持されるようなレジメンを使って、投与されるべきである。
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは無関係でありうる。
投与される組成物の量は、もちろん、処置対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するだろう。
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する一つ以上の単位剤形を含有することができる梱包物または分配装置に入れて提供することができる。梱包物は、例えば、ブリスター包装などの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。梱包物または分配装置には投与に関する説明書を添付することができる。梱包物または分配器には、ヒトまたは家畜への投与に関する当局によるその薬物形態の承認を反映した注意書きを、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形式で容器に結びつけて、添付することもできる。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局に承認されたラベリング、または承認された添付文書などであることができる。適合する医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適当な容器に入れ、適応症の処置についてのラベリングを行なうこともできる。
値の範囲が設けられている場合、文脈上そうでないことが明白である場合を除き、その範囲の上限と下限の間の各介在値(下限の10分の1単位まで)、および明記した範囲内にある他の任意の明記した値または介在値は、本発明に包含されると理解される。これらの小範囲の上限および下限は、独立して、その小範囲に含まれることができ、それらはやはり本発明に包含される(明記した範囲において明確に除外される限界値による)。明記された範囲が一方または両方の限界値を含む場合は、それら含まれる限界値の一方または両方を除外した範囲も、本発明に包含される。
別段の定義がある場合を除き、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解している意味と同じ意味を持つ。本明細書に記載する方法および材料と類似するまたは等価な方法および材料はどれでも本発明の実施または試験に使用することができるが、説明に役立つ代表的な方法および材料を以下に説明する。
どの刊行物への言及も、ただ単に、本願出願日前にそれが開示されているからであって、これを、本発明が先発明の権限に基づいてそのような刊行物に先行する権利がないという自白であるとみなしてはならない。さらに、記載する刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる可能性があり、実際の刊行日は別途確認する必要がありうる。
本発明をここに概説し終えたが、ある種の具体的実施例(これは単なる例示を目的として本明細書に記載されるものであり、別段の指定がない限り限定を意図しない)を参照することにより、本発明はより良く理解されるだろう。言及した刊行物および特許は全て、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
(実施例1)
急性CHFおよび腎臓障害を持つ対象におけるKW−3902および抗痙攣薬の投与
急性CHFで入院していて、体液過剰を処置するために静脈内利尿剤治療を必要とし、20〜80mL/分のクレアチニンクリアランス値を呈する275人を超える対象を同定した。2年以内の脳卒中歴、2年以内の脳外科手術、30分を超える意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、2年以内の脳炎/髄膜炎、128mmol/Lを上回る血清ナトリウムレベル、発作歴、脳腫瘍、穿通性頭部外傷歴、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症を呈する対象を「中等度発作リスク」と分類した。約50人の対象が「中等度発作リスク」を持つと同定された。それらの対象をランダム化して、プラセボを投与するか、1日につき10mg、20mgまたは30mgの静脈内KW−3902を投与した。対象のBNPレベル、NT−Pro−BNP、血清クレアチニン、体重、およびNYHAクラスを測定した。KW−3902またはプラセボによる最初の処置の前、72時間以内、または任意の処置日に、中等度発作リスクを持つ対象にロラゼパムを投与した。
急性CHFおよび腎臓障害を持つ対象におけるKW−3902および抗痙攣薬の投与
急性CHFで入院していて、体液過剰を処置するために静脈内利尿剤治療を必要とし、20〜80mL/分のクレアチニンクリアランス値を呈する275人を超える対象を同定した。2年以内の脳卒中歴、2年以内の脳外科手術、30分を超える意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、2年以内の脳炎/髄膜炎、128mmol/Lを上回る血清ナトリウムレベル、発作歴、脳腫瘍、穿通性頭部外傷歴、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症を呈する対象を「中等度発作リスク」と分類した。約50人の対象が「中等度発作リスク」を持つと同定された。それらの対象をランダム化して、プラセボを投与するか、1日につき10mg、20mgまたは30mgの静脈内KW−3902を投与した。対象のBNPレベル、NT−Pro−BNP、血清クレアチニン、体重、およびNYHAクラスを測定した。KW−3902またはプラセボによる最初の処置の前、72時間以内、または任意の処置日に、中等度発作リスクを持つ対象にロラゼパムを投与した。
全体に、KW−3902で処置された個体のうち、例えば、7日目後に、対象が死亡したか、心不全で再入院したか、救急治療を必要とする心不全の悪化を示したか、退院時または7日目のどちらか早い時点でその患者のベースラインクレアチニンレベル(1日目)と比較して0.3mg/dL以上の血清クレアチニンレベルの増加を示した場合は、その対象を「失敗」と分類した。
対象が失敗と特徴づけられず、2日目または3日目のどちらかに、対象が呼吸困難の著しいまたは中等度の改善を報告し、かつ静脈内利尿剤治療を経口利尿剤治療に変換できる程度に対象は改善していると調査員が報告した場合に、対象を「成功」と分類した。
対象が「成功」にも「失敗」にも分類されない場合は、「無変化」と分類した。
この研究から得られるデータを図1〜8に掲載する。「失敗」と分類された対象のパーセンテージは、3つのKW−3902処置群の全てで、プラセボの投与を受けた対象と比較して減少した(図1)。プラセボの投与を受けた対象の方が、経時的に血清クレアチニンレベルの著しい増加を示した。とりわけ、30mgのKW−3902を投与された対象は、14日目に、腎機能の改善を表す血清クレアチニンレベルの総合的低下を示したのに対し、プラセボを投与された対象は、14日目に、腎機能の悪化を表す血清クレアチニンレベルの平均的増加を示した(図2)。とりわけ、KW−3902は1日目、2日目および3日目にわたって投与されただけだが、14日目に血清クレアチニンレベルの改善が観察されたことから、KW−3902は腎機能に対して持続的な効果を持つことが実証された。KW−3902治療を受けた群では、プラセボを投与された群と比較して、呼吸困難の中等度のまたは著しい改善を報告した対象のパーセンテージが多かった(図3)。図4は、上述のように「成功」と特徴づけられる対象のパーセンテージを、経時的に示す。7日目まで、30mgのKW−3902による処置を受けた対象群では、最終的に「成功」と特徴づけられた対象のパーセンテージが、プラセボによる処置を受けた「成功」対象のパーセンテージよりも、7日目の時点で高かった。言い換えると、30mgのKW−3902で処置された対象は、プラセボで処置された対象よりも迅速に改善した。図5は、各処置群において心不全が悪化していると同定された対象のパーセンテージを、経時的に示している。7日目まで、プラセボ処置群において心不全が悪化していると同定された対象のパーセンテージは、KW−3902で処置された群と比較して高かった。図6は、各処置群において腎機能が悪化していると同定された対象のパーセンテージを、経時的に示している。2日目から7日目まで、プラセボ処置群では、腎機能が悪化していると同定された対象のパーセンテージが、30mgのKW−3902で処置された群よりも高かった。図7は、KW−3902で処置された対象では、2日目または3日目に退院した患者のパーセンテージが、プラセボで処置された対象と比較して高いことを示している。図8は、KW−3902による処置を受けた対象が、2日目、3日目、および4日目に、プラセボによる処置を受けた対象よりも大きな平均体重減少を示したことを表している。
(実施例3)
体液過剰および腎臓障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、病院、診療所、または医院に来院する。対象は、ある程度の腎臓障害も示し、KW−3902の投与時には発作または痙攣を起こすリスクがあると同定される。「リスクがある」対象は、以下のいずれか一つの病歴に基づいて分類される:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
体液過剰および腎臓障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、病院、診療所、または医院に来院する。対象は、ある程度の腎臓障害も示し、KW−3902の投与時には発作または痙攣を起こすリスクがあると同定される。「リスクがある」対象は、以下のいずれか一つの病歴に基づいて分類される:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
IV利尿剤、例えば、IVフロセミド、ブメタニドおよび/または経口メトラゾンを含むであろう標準治療に加えて、対象には、注射可能な形態にある2.5mg〜60mgの量のKW−3902、および抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)も与える。対象には、上記用量のKW−3902と40mgのフロセミドとを、24時間間隔で、または必要に応じてそれを上回る頻度で投与する。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例4)
標準的IV利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
うっ血性心不全を呈する対象であって、高用量利尿剤治療に対して不応性であり、20mL/分〜80mL/分の推定クレアチニンクリアランスを持つ対象を同定する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。同定された対象に、2.5〜100mgのKW−3902、好ましくは約30mgのKW−3902 IVと、抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)とを投与する。尿排出量およびクレアチニンクリアランス率の変化を測定する。
標準的IV利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
うっ血性心不全を呈する対象であって、高用量利尿剤治療に対して不応性であり、20mL/分〜80mL/分の推定クレアチニンクリアランスを持つ対象を同定する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。同定された対象に、2.5〜100mgのKW−3902、好ましくは約30mgのKW−3902 IVと、抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)とを投与する。尿排出量およびクレアチニンクリアランス率の変化を測定する。
入院している対象であって、最大量のIV利尿剤で処置されたが、依然として症状があり、体液過剰であるか、尿排出量が水分摂取量よりも少ない者を、さらなる処置について評価する。注射可能な形態をした約2.5mg〜100mg、好ましくは約30mgのKW−3902を、IVラインを通して注入する。対象には、フロセミドによる継続処置を施し、KW−3902の投薬も、6時間間隔、または必要に応じてそれを上回る頻度で行う。対象には、必要に応じて抗痙攣薬による継続処置を施す。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例5)
標準的IV利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
入院している対象であって、最大量のIV利尿剤で処置されたが、依然として症状があり、体液過剰であるか、尿排出量が水分摂取量よりも少ない者を、さらなる処置について評価する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
標準的IV利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
入院している対象であって、最大量のIV利尿剤で処置されたが、依然として症状があり、体液過剰であるか、尿排出量が水分摂取量よりも少ない者を、さらなる処置について評価する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
注射可能な形態をした約2.5〜約100mgの用量のKW−3902、好ましくは約30mgのKW−3902を、IVラインおよび抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)を通じ、注入する。対象には、フロセミドによる継続処置を施し、KW−3902の投薬も、6時間間隔、または必要に応じてそれを上回る頻度で行う。対象には、必要に応じて抗痙攣薬も与える。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例6)
体液過剰を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、病院、診療所、または医院に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
体液過剰を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、病院、診療所、または医院に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
IV利尿剤、例えば、IVフロセミド、ブメタニドおよび/または経口メトラゾンを含むであろう標準治療に加えて、対象には、注射可能な形態にある約2.5mg〜約100mg、好ましくは30mgの用量のKW−3902、および抗痙攣薬も与える。対象には、上記用量のKW−3902と40mgのフロセミドとを24時間間隔で投与するか、またはフロセミドを持続注入として与えることができる。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例7)
体液過剰および腎臓機能障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
体液過剰および腎臓機能障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
対象は、既に、経口利尿剤を含む治療レジメンを受けていて、しかもその体液平衡を管理するために、より高用量の利尿剤を必要としており、今では腎臓機能障害を示している。対象には、他の利尿剤治療ならびに抗痙攣薬と並行して、5mgのKW−3902を1日1回、経口的に服用するように処方する。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。抗痙攣薬の投薬量は必要に応じて調節することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例8)
体液過剰を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
体液過剰を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および/または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
対象は、既に、経口利尿剤を含む治療レジメンを受けていて、その体液平衡を管理するために、より高用量の利尿剤を必要としている。腎障害の発生を遅延もしくは予防するために、および/またはより高用量の標準的利尿剤を使用する必要を遅延させるために、対象には、彼らの利尿剤治療と並行して、約2.5mg〜約100mgのKW−3902、好ましくは約30mgのKW−3902を、1日1回、経口的に服用するように処方する。対象には抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)も与える。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例9)
うっ血性心不全を持つ個体の処置
うっ血性心不全を持つ対象が医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
うっ血性心不全を持つ個体の処置
うっ血性心不全を持つ対象が医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
対象には、その体液平衡を管理するために経口利尿剤を含む治療レジメンを処方する。また、腎臓障害の発症を遅延または予防し、かつ/またはより高用量の標準的利尿剤を使用する必要を遅延させるために、対象には、彼らの利尿剤治療と並行して、5mgのKW−3902を1日1回、経口的に服用するように処方する。対象には抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)も与える。対象の体液レベル、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
(実施例10)
うっ血性心不全を持つ個体に関する医療効果の改善
うっ血性心不全を持つ対象が医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
うっ血性心不全を持つ個体に関する医療効果の改善
うっ血性心不全を持つ対象が医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる:発作歴、2年以内の脳卒中、脳腫瘍、2年以内の脳外科手術、2年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、2年以内に30分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
対象には、その体液平衡を管理するために経口利尿剤を含む治療レジメンを処方する。総合的医療効果(すなわち、CHFによる罹病率または死亡率)を改善するために、対象には、彼らの利尿剤治療と並行して、5mgのKW−3902を1日1回、経口的に服用するように処方するか、類似する用量のKW−3902を対象に静脈内投与する。対象には抗痙攣薬(例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン)も与える。対象の体液レベル、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
KW−3902の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、または160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
Claims (61)
- 有効予防量の抗痙攣薬と治療有効量のアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物。
- 前記抗痙攣薬がジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール(pheonobarbital)、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン(famotodine)、メフェニロイン(mephenyloin)、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン(diphenylan)、レベトリアセタム(levetriacetam)、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン(thiopentione)、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項1の組成物。
- 前記抗痙攣薬がジアゼパムまたはロラゼパムである、請求項1の組成物。
- さらに非アデノシン修飾性利尿剤を含む、請求項1の組成物。
- AA1RAがKW−3902である、請求項1の組成物。
- 前記AA1RAが式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項1の組成物:
X1およびX2のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し;
Qは
を表し;
R1およびR2のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
- R1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり;X1およびX2がどちらも酸素である、請求項6の組成物。
- R1、R2およびR3のそれぞれが独立して水素または低級アルキルを表す、請求項6の組成物。
- R1およびR2のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、R3が水素または低級アルキルを表す、請求項6の組成物。
- R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり;R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり;そしてYが単結合である、請求項6の組成物。
- R1がプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2−オキソプロピルまたは3−オキソプロピルであり;R2がプロピル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロキシプロピルである、請求項6の組成物。
- X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である、請求項9の組成物。
- Qが、9−ヒドロキシ、9−オキソもしくは6−ヒドロキシ置換3トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、または3−ヒドロキシ−1トリシクロ[3.3.1.13,7]デシルである、請求項6の組成物。
- 前記AA1RAが8−(ノルアダマンタン−3−イル)−1,3−ジプロピルキサンチン;1,3−ジアリル−8−(3−ノルアダマンチル)キサンチン、3−アリル−8−(3−ノルアダマンチル)−1−プロパルギルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン、8−(cis−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1−(2−オキソプロピル)−3−プロピルキサンチンおよび1−(2−ヒドロキシプロピル)−8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−3−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項6の組成物。
- さらにベータ遮断薬を含む、請求項1の組成物。
- さらにアンギオグテンシン(angiogtensin)変換酵素(ACE)阻害剤を含む、請求項1の組成物。
- さらにアンギオグテンシンII受容体遮断薬(ARB)を含む、請求項1の組成物。
- さらにACE阻害剤を含む、請求項21の組成物。
- 患者にAA1RA治療を与える方法であって、
それを必要とする患者を同定すること、および
前記患者に治療有効量のAA1RA、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、有効予防量の抗痙攣剤と一緒に投与すること
を含む方法。 - 前記個体に非アデノシン修飾性利尿剤を投与することをさらに含む、請求項23の方法。
- 前記抗痙攣薬が、ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項23の方法。
- 前記抗痙攣薬がジアゼパムまたはロラゼパムである、請求項23の方法。
- 非アデノシン修飾性利尿剤がヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項24の方法。
- AA1RAがKW−3902である、請求項23の方法。
- 体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害の処置を目的として抗痙攣薬と一緒に投与するための医薬品の製造におけるAA1RAの使用。
- 体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害の処置を目的としてAA1RAと一緒に投与するための医薬品の製造における抗痙攣薬の使用。
- 医薬品が、それを必要とする対象における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿効果を維持または回復するため、それを必要とする対象における腎機能を維持または回復するため、体液過剰またはうっ血性心不全を持つ対象における腎臓障害の発症を予防するため、うっ血性心不全を治療するため、標準的利尿剤治療に対して不応性であるCHFを患っている対象における腎機能を維持、回復、または改善するため、CHFを患っている対象における腎機能を維持、回復、または改善するため、クレアチニンクリアランス障害を持つ対象における腎機能を維持、回復、または改善するため、血清クレアチニンレベルが増加している対象における腎機能を維持、回復、または改善するために使用される、請求項29または30の使用。
- 医薬品が非アデノシン修飾性利尿剤と一緒に投与される、請求項29または30の使用。
- 前記抗痙攣薬および前記AA1RAがほぼ同時に投与される、請求項29または30の使用。
- まず最初に前記抗痙攣薬または前記AA1RAが投与された後に、前記抗痙攣薬または前記AA1RAの他方が投与される、請求項29または30の使用。
- 発作を起こす危険がある患者を処置するための、請求項29または30の使用。
- 前記抗痙攣薬がジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項29または30の使用。
- 前記抗痙攣薬がジアゼパムまたはロラゼパムである、請求項36の使用。
- 標準的利尿剤治療に対して不応性である患者に投与するための、請求項29または30の使用。
- 非アデノシン修飾性利尿剤がヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項32の使用。
- 非アデノシン修飾性利尿剤がフロセミドである、請求項39の使用。
- 前記AA1RAが式Iのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項29または30の使用:
X1およびX2のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し;
Qは
を表し;
R1およびR2のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
R4およびR5は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
- R1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり;X1およびX2がどちらも酸素である、請求項41の使用。
- R1、R2およびR3のそれぞれが独立して水素または低級アルキルを表す、請求項41の使用。
- R1およびR2のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、R3が水素または低級アルキルを表す、請求項41の使用。
- R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり;R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり;Yが単結合である、請求項41の使用。
- R1がプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2−オキソプロピルまたは3−オキソプロピルであり;R2がプロピル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロキシプロピルである、請求項41の使用。
- X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である、請求項44の使用。
- Qが9−ヒドロキシ、9−オキソもしくは6−ヒドロキシ置換3トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、または3−ヒドロキシ−1トリシクロ[3.3.1.13,7]デシルである、請求項41の使用。
- 前記AA1RAが8−(ノルアダマンタン−3−イル)−1,3−ジプロピルキサンチン;1,3−ジアリル−8−(3−ノルアダマンチル)キサンチン、3−アリル−8−(3−ノルアダマンチル)−1−プロパルギルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン、8−(cis−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1,3−ジプロピルキサンチン、8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−1−(2−オキソプロピル)−3−プロピルキサンチンおよび1−(2−ヒドロキシプロピル)−8−(trans−9−ヒドロキシ−3−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)−3−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項41の使用。
- 前記AA1RAがKW−3902、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグである、請求項41の使用。
- 腎臓障害を患う患者に投与するための、請求項29または30の使用。
- 腎臓障害を患っていない患者に投与するための、請求項29または30の使用。
- 心血管疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項19の医薬組成物の使用。
- 心血管疾患または腎疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項19〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- アルコシス(alkosis)を処置するための医薬品の製造における請求項1の医薬組成物の使用。
- 前記患者が浮腫を持つか、利尿剤治療を受けているか、またはその患者の上部消化管を介した酸喪失を患っている、請求項59の使用。
- 糖尿病性腎症を処置するための、請求項1の医薬組成物の使用。
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