TW200808324A - Method for shortening hospital stay in patients with congestive heart failure and acute fluid overload - Google Patents
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Description
200808324 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本务明係關於黃嘌呤衍生物及其在治療急性體液過載患 者中之用途。 ~ 【先前技術】 月丑液過載為循環中存在過量體液之病狀。體液過載的主 要病因為充血性心臟衰竭(CHF)。在美國(u s ),每年晚期 CHF總計超過一百萬人入院且與4〇%_5〇%之5年死亡率相 關聯。(American Heart Association 2〇〇1 Heart and 如〇]^
Statistical Update, Dallas, Tex.; American Heart Association, 2000; Massie5 B. M.^Shah, N. B.? Am. Heart J· 133:703-712 (1997))。目前,大多數表現有急性體液過 載之HF患者經靜脈内利尿劑、收縮影響劑及組合療法治 療。該等藥理學方法可能不會一直提供對症狀之及時減輕 而不對晚期HF患者產生不利影響。患者在入院後表現持續 性體液過載之體征平均歷時15小時且在最初出院6個月内 再入院率為30-60%。在美國,CHF為目前花費最高的心血 管疾病,其中1999年,直接及間接總估計費用接近56〇億 美兀。(Rich,M. W·及 Nease,R. F.,Arch Intern Med 159:1690-1700 (1999))。主要用於CHF的單次入院估計費 用為 11,000美元(Massie,Β· M·及 Shah, Ν· B·,Am· Heart J. 133:703-712 (1997) ; Rich,M. W·及 Nease,R. F·,Arch
Intern Med 159:1690-1700 (1999)),而醫療保障診斷相關 組(Diagnostic-Related Group)(DRG)賠償為約 4,300 美元。 121879.doc 200808324 因為醫療保障為該疾病的主要 此表示醫院經濟負擔增加 出資者。 遏制醫院急性護理費用上升的努力已導致急 CHF *老夕/士 . 士 '"代^員失調 者之住院時間縮短。 δ亥專較短的住院時間可 月b不允許適當的利尿。兩 而要楗供適當利尿,同時減少靜rr 内利尿劑療法之瘩沬二七唆你 & /带脈 、 療法。忒荨療法將減少住院時間長产
此降低治療相關費用。 X 【發明内容】 本文提供治療急性體液過载個體之 , „ , # κ施例 ° 1別而要紐期住院治療急性體液過載之患者,可使 °玄心者住1^且向其投與靜脈内利尿劑療法及-^量之K w_ 3902或其醫藥學上可接受之鹽、醋、醯胺、代謝物或前 樂’與僅投與利尿劑療法相比,該方法有效促進自患 除過量體液。 β 在一些實施例中,投與〖▽_39〇2或其醫藥學上可接受之 鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥有效降低實現充分利尿所必 需之靜脈内利尿劑療法之量。 在一些實施例中,靜脈内利尿劑之每日劑量隨時間減 少〇 在一些實施例中,投與KW-3902或其醫藥學上可接受之 鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥有效減少短期住院時間。 在—些實施例中’利尿劑可為近端利尿劑(proximal diuretic)、遠端利尿劑(distal diuretic)或亨氏環利尿劑 (loop diuretic)。舉例而言,利尿劑可選自氫氣嗪 121879.doc 200808324 (hydrochlorazide)、呋喃苯胺酸(fUr〇semide)、托西邁 (torsemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呲咯他尼(piretanide)、螺内酯(spiron〇iactone)、胺 苯喋啶(triamterene)及胺氯吡脒嗪(amii〇ridehiazide)。利尿 劑較佳為呋喃苯胺酸。 在一些實施例中,使用本文所揭示之方法治療罹患充血 性心臟衰竭之患者。 在一些實施例中,如肌酸酐清除率所量測,一定量之 KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或 河藥可有效改善腎功能。舉例而言,在一些實施例中,該 量之KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝 物或月il 藥係以約 2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、 25 mg、30 mg、35 mg、4〇 mg、45 mg、5〇 叫、55 叫、 60 mg或70 mg之每日劑量投與患者。該量之kw_39〇2或其 醫藥學上可接受之鹽、§旨、醯胺、代謝物或前藥較佳以 mg之每日劑量投與個體。 二貝化例中’個體可展示約20 mL/min至約80 mL/min之肌酸酐清除率。 二貝%例提供改良在經歷急性體液過載個體體内實現 充分利尿之治療時間的方法。該方法可包括以下步驟··鏗 別而要住院以静脈内利尿劑治療之個體,使該個體住院且 向A個版技與静脈内利尿劑療法及治療有效量之 或其醫藥學上可接無+ _ 一」接又之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥。 一貝施例中,靜脈内利尿劑之每曰劑量隨時間減 121879.doc 200808324 少ο 在一些實施例中,利尿劑可為近端利尿劑、遠端利尿劑 ί亨氏環利尿劑。舉例而言,利尿劑可選自氫氯嗓…夫喃 錢酸、托西邁、布美他尼、依他尼酸…比口各他尼、螺内 酉曰月女本嗓咬及胺氯吼脒嘻。利尿劑較佳為咬喃苯胺酸。 在二貝施例中,使用本文所揭示之方法治療羅患充血 性心臟衰竭之患者。 在一些實施例中,如肌酸酐清除率所#測,—定量之 0-3902或其醫藥學上可接受之鹽、_、酿胺、代謝物或 前藥可有效改善腎功能。舉例而言,在—Μ施例中,一 定量之KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酉旨、酿胺、代 謝物或前藥係以約2.5 mg、5 mg、lQ邮、Μ叫、2〇 mg 25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 叫、5〇 mg、55 mg、60 :^或70 mg之每日劑量投與患者。一定量之kw_ 3902或其醫藥學上可接受之鹽、自旨、醯胺、代謝物或前藥 較佳以30 mg之每日劑量投與個體。 【實施方式】 本文提供治療急性體液過載個體之方法。在/實施例 ;中’可鑑別需要短期住院治療急性體液過载之患者,可使 该患者住院且向其投與靜脈内利尿劑療法及一定量之Kw_ 3 902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前 藥,與僅投與利尿劑療法相比,該方法有效促進自患者移 除過量體液。 本文亦提供改良在經歷急性體液過载個體體内實現充分 121879.doc 200808324 利尿之治療時間的方法。該方法可包括以下步驟:鑑別需 要住院以靜脈内利尿劑治療之個體,使該個體住院且向該 個體投與靜脈内利尿劑療法及治療有效量之〖蓼39〇2或其 醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥。 月旦液過載為水攝入置超過離開身體之水的病狀。此引起 體液(主要為水)淤積於身體各部位且導致體重增加,腿及 手#腫脹(周邊水腫)及/或腹部腫腹水 進入肺之氣室,減少可進入血液中之氧氣量且引起呼心 =(呼吸困難)。當個體俯臥時,體液亦可集中於肺部,使 仪間呼吸及睡眠變得困難(夜晚呼吸困難)。諸如腎衰竭、 手術,過載及代謝疾病(諸如葡萄糖失对、高血糖症及酸 性夕芽糖酶)之卉多健康病狀均可引起體液過載,然而充 血性心臟衰竭(CHF)為主要病因。急性體液過載可使用習 知方法診斷且係指體内體液突然增加。 CHF之特徵性表現為引起肺、肝、腸及周過室充血之體 液滞留及體液積聚。體征及症狀包括呼吸急促(啤吸困難) 歸、端坐啤吸、水泡音、凹陷性水腫、中心靜脈麼升 回、肺充血、體重增加、容積過載及高充盈壓。 、△如本文所使用’術語”治療"或其任何變體不必係指全面 治癒。待治療疾病或病狀之任何非所要體征或症狀的任何 ^度的任何減輕或待治療疾病或病狀之進展的減緩均可視 二台!;:二卜’治療可包括可能使患者保持良好感覺之總 :感見或外表特徵惡化之作用。治療亦可包括延長串者生 命,即使症狀未減輕,疾病病狀未改善或患者保持良好感 121879.doc -10- 200808324 覺之總體感覺未改良。舉例而言,在本文 、、一 些實施例中,即使串者 方法之一 ,心者並未治癒或通常並未感到更佳,排 尿S增加亦可視為治療。 更仏排 如本文所使用之術注,,自 佳為哺Λ|叙私 心者或個體”係指脊椎動物,較 ’ ?,更佳為人類。,,哺乳動物”係指分哼為哺乳 動物之任何動物,包括人 卜員為哺礼 運動動物或寵物動物,諸如馬、羊、動物園動物、 哺乳動物較佳為人類。、 #、貓等。 J =液過載通常以靜脈内利尿劑、收縮影響劑及組合 :法治療且需要住院。如本文所使用,短 才門(LOS)為約β15天’例如約3至12天或約5至1〇 天0 在本文所提供之—些方法中,可使用標準臨床診斷程序 鑑:需要短期住院以治療急性體液過載之患者。在確定個 體是否需要因急性體液過載而住院中通常評估之非限制性 口素包括下肢凹陷性水腫(2 + );頸靜脈服大;肺水腫或胸 \積液,腹水,陣發性夜間呼吸困難或二枕端坐呼吸。 在二貫施例中,患者罹患充血性心臟衰竭(CHF)。充 血性心臟衰竭(CHF ;心臟衰竭)為心臟功能變弱連同體液 =積一起存在之病狀。當心輸出量不能滿足身體代謝需要 ¥或§心臟不能滿足在增加之充盈壓/舒張壓之程度下操 作的要求時,通常出現CHF。 ” 充血性心臟衰竭之常見病因包括:向心肌供應血液之動 脈變窄(冠心病);導致傷疤組織足夠大以致干擾心臟正常 121879.doc 200808324 功能之前發性心臟病(心肌梗塞);高血壓;歸因於過往風 濕熱或先生性異常之心瓣膜疾病;心肌自身之原發性病 (心肌病)’先天性心臟缺陷(先天性心臟病)及心瓣膜及/或 心肌自身之感染(心内膜炎及/或心肌炎)。該等疾病過程之 每一者可藉由減小心肌收縮強度、藉由歸因於機械故障或 舒張鬆弛減弱而限制心臟泵室充滿血液之能力或藉由使心 臟腔室充滿過多血液均可導致充血性心臟衰竭。 晚期充血性心臟衰竭(CHF)包括急性表現及慢性表現。 在些貝施例中,在本文所提供之方法中所鑑別之個體罹 患急性充血性心臟衰竭。在其他實施例中,在本文所提供 之方法中個體罹患慢性充血性心臟衰竭。表現有急性代償 失调CHF之患者可惟患急性心臟損傷,諸如心肌梗塞、二 大瓣返流或室間隔穿孔。通常,損傷包含心肌效能損傷 (例如,心肌梗塞)或瓣膜/腔室完整性損傷(例如,二尖瓣 返流或室間隔穿孔)。該等損傷可導致左心室(LV)充盈壓 心劇上升。LV充盈壓上升導致肺水腫及呼吸困難。目前, 大多數HF患者以靜脈内利尿劑、收縮影響劑及組合療法治 療。 在一些實施例中,本文所鑑別之患者可能展示腎功能不 全。腎功能係指腎分泌排泄物及維持適當化學平衡之能 力。腎功能通常由判定腎功能之肌酸if、尿素及電解質之 血漿濃度量測。肌酸酐為正f肌代謝之副產物,其以相當 恆定之速率在體内產生且通常由腎過濾且在尿中排泄。應 瞭解’任何熟習此項技術者已知之量測腎功能之方法均可 121879.doc -12- 200808324 :本文所述之方法中。舉例而言,血清肌酸酐含量、尿 肌I酐合$、腎小球濾過率(GFR)及腎血漿流量(rpf)可用 於評定腎功能。 在一些實施例中,患者在住院前展示小於約8〇 mL/min,例如約 20 mL/min、30 mL/min、40 mL/min、5〇 mL/min、60 mL/min、70 mL/min或 75 mL/min或其間任何 數目之GFR。因此’在一些實施例中,患者展示輕度腎功 月b不王(例如’ GFR為約5〇社/—至約瓜乙/心)。在一 些貝施例中,患者展示中度腎功能不全(例如,GFR為約30 mL/mm至約50 mL/min)。在其他實施例中,患者展示嚴重 腎功能不全(例如,GFR為約〇mL/min至約3〇mL/—。 一旦經鑑別,可使需要治療急性體液過載之患者住院, 且可向遺患者投與靜脈内利尿劑療法。 可使用習知診斷方法鑑別需要靜脈内利尿劑治療之患 者舉例而έ,需要靜脈㈣尿劑治m胃 採用諸如口服劑_尿劑之口服治療不能㈣的 CHF體征或症狀的個體’該等體征或症狀例如肺、肝、腸 及外周室充血;呼吸急促(呼吸困難)疲勞;端坐呼吸;水 泡音二凹陷性水腫;中心靜脈壓升高;肺充血;體重增 加,容積過載及高充盈壓。 =嶋高體尿排泄速率(利尿)之化合物。 n 由干擾腎早位中之納及水再吸收起作用。 ’又έ日加鋼自身體排出之速率’從而減小ECF體 121879.doc 200808324 積。鈉排出之增加恢復鹽體内平衡及較低張力,從而轉變 為較低之血壓。鹽之排泄通常伴隨成比例量水之損失。 &個別利尿劑對例如近端小管、亨氏環(1〇〇p 〇f ^心)或 心而小官之腎單位特定片段起作用。因此例如,亨氏環利 尿剑抑制了氏裱中之再吸收。因&,較高濃度之鈉向下行 至遠端小管。此最初產生較大量之尿,從而產生利尿效 應:然而’小管之遠端部分識別鈉濃度之增加且腎以兩種 方式反應:一種為增加腎單位中其他地方之鈉再吸收;另 -種為經由腺苷Al受體反饋至出現血管收縮之輸入小動 脈。該反饋機制稱為管_腎小球反鎮(TGF)。該血管收縮導 致腎血流量減小及腎小球濾過率(GFR)減小。該㈣機制 隨時間導致利尿效應降減腎功能惡彳卜該事件順序促使 疾病發展。 利尿劑視其❹模式及❹部位而定分為4類:諸如乙 酿偶氮胺(acetazolamide)之碳酸野酶抑制劑,其抑制近玄山 小管中NaHC〇3及NaC1之吸收;諸如咬喃苯胺酸之亨氏二 利尿劑,其藉由抑制NaVK+/2Cr轉運體作用於亨氏環.= 嘻型利尿劑,其抑制遠端小管中之NaW共㈣體;μ _利尿劑’其作用於集合導管且降低納吸收而留用q亦 即,與其他3個促進鉀損失之種類相反)。 在較佳實施财,利尿㈣麵苦㈣之利尿劑 些實施例中’非腺μ質之利尿劑為近端利尿劑,: 要作用於近端小管之利尿劑。適用於本文所述之 端利尿劑的實例包括(但不限於)乙醯偶氮胺1甲, 】21879.doc -Μ- 200808324 (haZ〇lamide)、雙氣非那胺(dichlorphenamide)及碳酸酐 酶抑制劑。 添在其他實施例中,非腺苷改質之利尿劑為亨氏環利尿 劑’亦即主要作用於亨氏環之利尿劑。適用於本文所述方 〆 了民被利尿劑的實例包括(但不限於)呋喃苯胺酸 (LASTY®、 — v )、布美他尼(BUMEX⑧)及托西邁(T0REM⑧)。 在其他實施例中,非料改質之利尿劑為遠端利尿劑, 亦即主土要作用於遠端腎單位之利尿劑。適用於本文所述方 套之遇知利尿劑的實例包括(但不限於)美托拉宗 (metolazone)、。塞嗪類及胺氯 d比辟(_ii〇rWe)。 一些利尿劑藉由影響腺#受體而起作用。腺料由體内 所有細胞產生之細胞内及細胞外信使。其亦藉由酶轉化在 脱外產生。腺苷係與7種橫跨膜心蛋白偶合受體結合且 活化該等受體,從而引發多種生理學反應。腺普本身、模 擬腺苷作用之物質(促效劑)及拮抗其作用之物質均具有重 要氐。床應用。腺苷受體分為4種已知亞型(亦即,a】、 2b及a3) 6亥等亞型引發獨特效應且有時引發相反效 應。腺苷A,受體之活化(例如)弓丨發腎血管阻力增加,而腺 苷A2a受體之活化引發腎血管阻力減小。在大多數器官系 統中’代謝應力週期導致組織中腺苦濃度顯著增加。心臟 (例如)產生且釋放料以調節對應力之適應性反應,諸如 心率及冠狀血管舒張之降低。同樣,腎中之嶋度回岸 於低氧、代謝應力及許多腎中| ^ 少^ T,物質而增加。腎亦原構性 產生腺苷。腎調整原構性產 生之腺苷之量以調節腎小球濾 121879.doc -15 - 200808324 過作用及電解質再吸收。 受m m卜Ά詩 球濾過作用之控制,Al “之活化¥致輸入小動脈收 1 出小動脈擴張。A2a受體之、、舌化廿…之活化導致輸 h又版之活化亦可對輪入 管擴張效應。總之,今塞队t分士 勤脈產生血 口亥荨月小球腺苷受體之活化 降低賢小球濾過率。另外, ^ ' 、土山# Α]腺苷受體係位於近端小管及 心官狀位點處。該等受體之活化刺激管狀内腔之鈉再吸 i文。因此,阻斷腺芽對該等受體之效應將產生腎小球遽過 率之上升及鈉排泄之增加。 除利尿劑療法外,可向個齅 』向個奴與一定量之腺苷A】受體拮 抗d較佳地,向接受利尿劑療法之個體投與一定量之 :W:3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或 刚樂,與僅投與利尿劑療法相比,該方法有效促進自患者 移除過量體液。 KW-3902為黃嘌呤衍生之腺苷A〗受體拮抗劑(AAlRA)。 其化學名稱為8-(3-降金剛烷基)β1,3-二丙基黃嘌呤,亦稱 為 3,7- 一氫-1,3-二丙基 _8-(3-三環[3·3·1·03,7]壬基)-1//-嘌 吟-2,6-二酮,且其結構為
ch2ch2ch3 KW-3902。 適用於本發明操作之KW-3902及相關化合物描述於(例 121879.doc -16- 200808324 如)美國專利第5,290,782號、第5,395,836號、第5,446,〇46 號、第 5,63 1,260號、第 5,736,528 號、第 6,21〇,687 號及第 6,254,889號中,所有專利之揭示内容(包括任何圖式)以引 用之方式全部併入本文中。 應瞭解,術語"KW-3902”意欲係指KW-3902以及其任何 醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥。 術語”醫藥學上可接受之鹽”係指不會對所投與之有機體 引起顯著刺激且不會破壞化合物之生物活性及特性之化人 物凋配物。醫藥用鹽可藉由使本發明之化合物與無機酸 (―士皿馱、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、甲烷磺酸、乙 ^ 、對甲苯續酸、水揚酸及其類似酸反應而獲得。醫 藥用I亦可藉由使本發明化合物與鹼反應形成鹽來獲得, 诸如鉍鹽’鹼金屬鹽,諸如鈉鹽或鉀鹽;鹼土金屬蹢 如舞鹽或鎂鹽;諸如- ^ 口有 甲A 硌戈一%己月女、N-甲基七-葡萄胺、參(經 二)曱胺之有機驗之鹽;及與諸如精胺酸、 ς 基酸形成之鹽及其類似鹽。 之月文 術浯酯,,係指具有式-(R)n-COOR,之化學邙八,Α Rf伤想+ α 子口!^刀,其中R及 ; 選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(蛵由# 鍵結)及雜昨择* / 々签1、士田%石厌 1〇 •"基(經由環碳鍵結)組成之群,且其中4 0或 術語”醯胺"為呈亡 之化學部人t有式视-C(0)NHR,或-(r)』hc(0)r, 芳基、雜婪甘〜 烷基、裱烷基、 ,^广土 、、'里由環碳鍵結)及雜脂環基(妳由#石山铪处、 組成之群,日if丞(、、工由%妷鍵結) ”為〇或1。醯胺可為與本發明之分子連 I2I879.doc 17- 200808324 接從而形成前藥之胺基酸或肽分子。 術语代4ί物係指KW-3902在哺乳動物細胞内轉化成之 化合物。本發明之醫藥組合物可包括KW_3902代謝物來替 代KW-3902。本發明方法之範疇包括向患者投與kw_ 3 902 ’而代謝物為生物活性實體之情況。 已知KW-3902之數種代謝物且其適用於本文所揭示之方 法。該等代謝物包括黃。票吟實體上之丙基經經基化或該丙 基為乙酿基甲基(CH3C⑼CH2_)之化合物。其他代謝物包 括彼等降金剛烷基經羥基化(亦即,經_〇h基取代)或氧基 化(亦即,經=〇基取代)之化合物。因此,^_39〇2代謝^ 之實例包括(但*限於)8_(反_9_經基_3_三環[3·3.ι〇3,7]壬 基)_:Μ-一丙基黃嘌呤(本文亦稱為"Ml-反”)、8_(順_9-鉀 基三環Μ·1·03’7]壬基二丙基黃嗓吟(本文亦稱為 使# ( &基_3'二%[3.3丄〇3,7]壬基)小(2-側氧 ]壬基)_3_丙基頁嘌呤。用於本文所揭示之醫藥 、、且e物或方法中iKW-39 * 代谢物可為黃嘌呤衍生之化合 物。貫口票呤衍生之化合物可Λ 接受之鹽, 7為式“匕合物或其醫藥學上可 其中 121879.doc x2 (I) Ri X]
N N I R2 18- 200808324 Χι及X2各自獨立地表示氧或硫. Q表示:
其中Y表示-單鍵或具有…個碳原子之伸烷基,η表示〇 或1 ; R!及R2各自獨立地表示氫、低碳烷基、烯丙基、炔丙基 或¥工基取代之低奴烧基、側氧基取代之低碳烷基或未經取 代之低石反烧基’且r3表示氫或低碳烧基,或 R4及R5為相同或不同的且各自表示氫或羥基,且當1與 1^5均為氫時’ RAR2之至少—者為經基取代之低碳烧基或 側氧基取代之低碳烷基, 其限制條件為當Q為 ®時, R】、汉2及r3不同時為曱基。 在;:些實施例中,式1化合物之R]及h均為低碳坑基且 R3為氫,且Xl及X2均為氧。在其他實施例中,I、R2&R3 獨立地表示氫或低碳烷基。在其他實施例中,&及各自 獨立:表示烯丙基或炔丙基’且R3表示氫或低碳烷基。在 某些實施例中,X丨及X2均為氧且11為〇。 在m例中’ W㈣取代之丙基、側氧基取代之 121879.doc •19- 200808324
丙基或未經取代之丙基;R 之丙基;且〇 取代之丙基或未經取代 r… 其他實施例中,〜為丙基、2- 姓基丙基、2-側氡基丙基或 經基丙基或3韻丙基。基丙基’心為丙基、2- ^-些實施例中’Q端,而在其他實施例中,q為 沿。在其他實施例中’ Q為9-經基、9-側氧基或6_經基 取代之3-二%、[3·3·1 ·〇3,7]壬基或3士基小三環[η·} ι3癸 基。 、 在某些實施例中,KW-3902代謝物係選自由以下各物組 成之群:^(降金剛烷-3-基)-1,3-二丙基黃嘌呤、1ί3·二烯 丙基-8-(3-降金剛烷基)黃嘌呤、夂烯丙基-8气弘降金剛烷 基)-1-炔丙基黃嘌呤、8-(反-9-羥基三環[3·3·1〇3,7]壬 基)-1,3-二丙基黃噪σ令、8-(順-9-經基三環[3.3.1.03,7]壬 基)-1,3-二丙基黃嘌π令、8-(反-9-經基_3-三環[3.3·ι·〇3,7]壬 基)-1-(2-側氧基丙基)-3 -丙基黃嘌呤及ΐ-(2-羥基丙基)-8-(反-9-經基-3-三環[3·3·1·〇 ’ ]壬基)-3 -丙基黃π票呤或其醫藥 學上可接受之鹽。 在其他實施例中,黃嘌吟派生物為式II或式III之黃嗓呤 環氧化物衍生之化合物戒其醫藥學上可接受之鹽, (II)
/^(4 〇、 12】879.doc -20- 200808324
其中R6及R?為相同或不同的且可為氫或丨_4個碳之烷基 R8 為氧* 或(C) 1 ·4 且 n=0-4。 汽口示呤%氧化物衍生之化合物可為
上述化合物之代謝物、酯或醯胺上之任何胺基、羥基或 羧基側鏈均可經酯化或醯胺化。用於實現該目的之程序及 特定基團為熟習此項技術者已知且可容易地發現於以下參 考來源,諸如Greene及Wuts,Protective Gr〇ups in 〇rganic
Synthesis ’ 第 3 版,J〇hn 粘㈣ & 〜⑽,Νγ, 1 999 ’其全部併入本文中。 ’ ”前樂:’係指活體内轉化為母體藥物之藥劑。前藥通常適 口為在某些饧开》下其比母體藥物更易於投與。其可 (例如)藉由經口投與為生物所利用,而母體藥物則不::。 前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體藥物之改良溶解 之非限制性實例為本發明化合物,其作為醋(”前 果)“以促進跨越細胞膜(水溶性對活動性有害)的傳 遞’且—旦處於細胞内(其中水溶性為有益的)則代謝 121879.doc 200808324 為羧酸(活性實體)。前藥之另一實例可為與酸基團結合之 短肽(聚胺基酸),其中該肽經代謝以提供活性部分。 在-些實施例中,投藥步驟包含幾乎同時投與利尿劑療 法及KW-3902。該等實施例包括兩種化合物處於同一可投 與組合物中之彼等實施例,亦即含有該兩種化合物之單一 鍵劑、藥丸或膠囊,或單-靜脈注射溶液,或單一可飲用 溶液,或單一糖衣藥丸調配物<皮膚#。該等實施例亦包 括各化合物處於可分開投與之組合物中,但指導患者幾乎 同時服用分開之組合物之彼等實施例,亦即注射一種化合 物後立即進行另一種化合物之注射等。在—些實施例中, 向患者輸注-種化合物之靜脈内調配物,隨後輸注其他化 合物之靜脈内調配物。在該等實施例中,輪注可能耗費一 些時間,諸如數分鐘、半小時或一小時或更長。若兩次靜 内輪注係彼此緊接著進行,則即使一次輸注之起始盘下 :次輸注之起始之間存在-段時間間隔,在本揭示案之範 弩内仍認為該投藥幾乎同時進行。 ’、他Λ知例中,投藥步驟包含首先投與KW·别2或利 尿劑,且隨後投與KW_3902及利尿劑之另—者。在該等者 施例中,可向患者投與包含 只 ,、已3 °亥寻化合物之—者的組合物, 物心—料_分鐘或數小時)後投與包含該等化合 心二t的另_組合物。該等實施例亦包括以常規或持 、員方式向患者投虛包合 η Μ荨化3物之一者的組合物,同時 使患者偶爾接受包含 ^ 在 化5物之組合物的彼等實施例。 在其他貫施例中,φ去 中心者可以常規或持續方式接受該兩種化 121879.doc -22- 200808324 合物,諸如經由靜脈内 ,^ 2 工持續輸注化合物。 在本文提供之方法中, 3902,此與僅投與該:°向患者投與-定量之KW- 過量體液。在-些實相比有效促進自患者移除 ,, 、也歹|中,該量之KW-3902進一步有六文 減少短期住院之期限或住 7有效 丨70時間。在一歧實施例中,KW 3902係以至少約〇·5 m —只也例中㈣ .mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg ^ 3 mg ^ 4 mg, 5 〇 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、4〇 叫、 mg、70 mg、80 mg、9〇 叫 55 mg、60 旦 g、100 mg或其間任何數目之劑 里才又與心者。在一此警% A丨山 —只轭例中,KW-3902係以少於0.5 mg 之劑置投與。在其他會始^丨山 •J中’ KW-3902係以超過1〇〇 mg 之劑量投與。 。亥里之KW-39G2較佳有效減少個體所需 量。在一些實施例中,可將利尸^ 縻 J將利尿劑之每日劑量減少約1 mg 至約⑽mg。舉例而言,可將利尿劑之每日劑量減少至少 約1宅_克/天、約5毫克/天、約丨〇毫克/天、約15毫克/天、 約20毫克/天、約30毫克/天、約4〇毫克/天 '約5〇毫克/天' 約6〇毫克7天、約70毫克/天、約80毫克/天、約90毫克/天、 約100毫克/天、約110毫克/天、約12〇毫克/天、約13〇毫克/ 天約140¾克/天、約15〇毫克/天、約16〇毫克/天、約 宅克/天’其間任何數目或更多。因此在一些實施例中, 利尿劑為呋喃苯胺酸,且可使呋喃苯胺酸之每日劑量減少 約1宅克/天、約5毫克/天、約10毫克/天、約15毫克/天、 約20毫克/天、約30毫克/天、約4〇毫克/天、約5〇毫克/天、 121879.doc -23 - 200808324 、力60毫克/天、約7〇耄克/天、約8〇毫克/天、約%毫克/天、 約1〇〇毫克/天、約110毫克/天、約12〇毫克/天、約13〇毫克/ 天、約140毫克/天、約150毫克/天、約16〇毫克/天、約2〇〇 毫克/天或更多。 在較仏貝施例中,该量之KW-3 902有效減少個體需要靜 脈内利尿劑療法之期限。該量之KW-39〇2較佳有效使個體 需要靜脈内利尿劑療法之期限減少至少約4小時、6小時、 12小時、18小時、24小時、32小時、48小時、6〇小時、^ 小時、84小時、96小時或108小時或其間任何數目之小 日守在一些貫施例中,該量之KW-3902有效使靜脈内利尿 劑療法之時間減少108小時以上。在較佳實施例中,該量 之KW-3902係以約30 mg之個別每日劑量投與患者。 肩里之KW-3 902較佳有效使短期住院之期限減少至少約 4小時、6小時、12小時、18小時、24小時、32小時、48小 時、60小時、72小時、84小時、%小時或ι〇8小時或其間 任何數目之小時。在一些實施例中,該量之Kw_39〇2有效 使紐期住院期限減少丨〇8小時以上。在較佳實施例中,該 里之KW-3 902係以約30 mg之個別每曰劑量投與患者。 在—些實施例中,向患者投與之該量2Kw_39〇2有效改 善腎功能。例如在一些實施例中,該量之Kw_39〇2有效使 血清肌酸酐含量降低約Hig/dL至約2.0 mg/dL。 在些貫施例中,當投與接受利尿劑療法之患者時,向 患者所投與之該量之KW_39〇2有效實現充分利尿。如本文 所使用,術語,,充分利尿”係指如使用習知診斷方法所判 121879.doc -24- 200808324 疋’利尿充分以使得患者不再需要靜脈内利尿劑療法。 實施例中,所投與之KW-3902呈可注射形式,而 八他貝施例中,所投與2KW_39()2呈固體調配物形式。 在一些實施例中’用於本文所提供方法中之利尿劑係以 約 10 mg、15 mg、20 mo·、〇ς g 25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45mg、5Gmg、55mg、6()mg、65mg、7()mg、8〇 ^、1〇0 叫、120 mg、140 叫或 16〇 mg、18〇 mg、2〇〇 mg或其間任何數目之劑量投與。在―些實施例中,利尿劑 係以超過約200 mg之劑量投與。在其他實施例中,利尿劑 係以少於約H) mg之劑量投與。在較佳實施例中,利尿劑 係以力40 mg之劑置投與。靜脈内利尿劑可以單一注射或 以連績輸注之形式投與。#經由連續輸注投藥時,利尿劑 之劑量可為1毫克/小時以下、;!毫克/小時、3毫克/小時、5 笔克/小日寸、10¾克/小時、15毫克/小時、2〇毫克q、時、 40毫克/小時、60毫克/小時、8〇毫克/小時、1〇〇毫克/小 時、120毫克/小時、uo毫克/小時或16〇毫克/小時或其間 任何數目。一些實施例提供以連續輸注形式投與之利尿劑 可超過160毫克/小時。 向患者投與之利尿劑較佳為呋喃苯胺酸。因此在一些實 施例中,呋喃苯胺酸係以約1〇 mg、15 mg、2〇 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、5〇 mg、55 呵、⑼ mg、65 mg、70 mg、80 mg、1〇〇 mg、12〇 呵、14〇 叫或 1 60 mg、1 8〇 mg、200 mg或其間任何數目之劑量投與。在 大多數較佳實施例中,呋喃苯胺酸係以約4() mgi每曰劑 121879.doc -25- 200808324 量投與患者。 在幸乂仫貝施例中,根據本文所提供之方法投與9⑽ 後,利尿劑之每日劑量隨時間減少。例如在一些實施例 中’利尿劑之每曰劑量每天可減少約丨mg、2mg、5mg、 mg 10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、4〇 mg、5〇 mg、6〇 mg' 70 mg' 8〇 mg'⑽mg或更多。在一些實施例中, 心者可元全停止接受利尿劑之每日劑量。 在本文所提供之-些實施例中,可向待由本文所述方法 治療之受檢者投與例如KW-39〇2或其醫藥學上可接受之 鹽、酯、酿胺、代謝物或前藥之AAiRa以及非腺苦改質之 利尿劑另種化合物(诸如ACE、ARB、β阻斷劑、酸固 酮抑制劑或其他化合物)或其任何組合。在一些實施例 中,投藥步驟包含幾乎同時投與該其他治療劑(例如, ACE、ARB、β阻斷劑、醛固酮抑制劑及其類似物)及該 AAlRA,例如KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯 胺、代物或刖藥。該等實施例包括彼等例如KW_39〇2或 其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥之 aa!ra及其他治療劑(例如,ACE、ARB、β阻斷劑、醛固 酮抑制劑及其類似物)處於同一可投與組合物中之實施 例,亦即含有該兩種化合物之單一錠劑、藥丸或膠囊,或 單一靜脈注射溶液,或單一可飲用溶液,或單一糖衣藥丸 調配物或皮膚貼。實施例亦包括各化合物處於可分開投與 之組合物中,但指導患者幾乎同時服用該等分開組合物之 彼等實施例,亦即在服用一種藥丸後立即服用另一種藥 121879.doc -26- 200808324 丸 等 或在注射一種化合物後 立即進行另 一種化合物之注射 在其他實施例中,投单 利尿劑或其他治療劑(:如: 綱抑制劑及其類似物)且隨後投盘ΑΛΒΑβ=劑、路固 或其醫藥學上可接受之_ /”aaira,例如™-侧 其他實施例中,投寧;::::胺、代謝物或前藥。在 醫藥學上可接^ 1 ^ 與例如Kw·3902或其 | 知、醯胺、代謝物或前藥之 aa】ra ’且隨後投盥非 /、复苷改負之利尿劑或其他治療劑 (例如,ACE、扇1阻斷劑、駿固酮抑制劑及其類似 .在該等實施例中’可向受檢者投與包含該等化合物 之者之組合物且隨後在一段時間(數分鐘或數小時)後投 與包含該等化合物之另-者之另-組合物。該等實施例亦 包括以常規或持續方式向受檢者投與包含該等化合物之一 者之組合物,同時使受檢者偶爾接受包含另一化合物之組 合物之彼專貫施例。 在些貝知例中’可向受檢者投與例如KW-3 902或其醫 藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥之ΛΑΑΑ、 非腺苦改質之利尿劑及(3阻斷劑。多種p阻斷劑為市售的。 該等化合物包括(但不限於)鹽酸醋丁洛爾(acebut〇1〇1 hydrochloride)、阿替洛爾(aten〇i〇i)、鹽酸倍他洛爾 (betaxolol hydrochloride)、反丁烯二酸比索洛爾 (bisoprolol fumarate)、鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、鹽酸艾司洛爾(esin〇l〇l hydrochloride)、美 121879.doc -27- 200808324 托洛爾(met0pr0l0l)、酒石酸美托洛爾(·ί〇ρΓ〇ι〇ι tartrate)、納多洛爾(nad0l0l)、硫酸噴布洛爾(penbut〇i〇】 sulfate)、品多洛爾(pind0l0l)、鹽酸普萘洛爾㈣WΜ hydrochioride)、琥站酸酷及順丁烯二酸噻嗎洛爾(tim〇1〇1 maleate)。β阻斷劑通常為卜及/或p2腎上腺素受體阻斷劑, 其降低由β腎上腺素受體促效劑引起之正性變時、正性心 肌收縮、支氣管擴張及血管擴張反應。本文所述之實施例 包括目前已知之所有β阻斷劑及未來發現之所有@阻斷劑。 在本文提供之一些實施例中,向受檢者投與例如Kw_ 3 902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥 之AA!RA、非腺苷改質之利尿劑及血管收縮素轉化酶抑制 劑或血管收縮素II受體阻斷劑。多種ACE抑制劑為市售 的。遠等化學結構略微類似之化合物包括賴諾普利 (hsinopril)、依那普利(enalapril)、喹那普利、 Μ米W利(ramipril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利 (captopril)、福辛普利(fosin〇pril)、莫西普利(m〇exiprii)、 群夕普利(trandolapril)及培嗓普利(perind〇prii)。ACE抑制 劑通常為抑制使血管收縮素I轉化為血管收縮素血管收 縮素轉化酶之作用的化合物。本文所述之實施例包括目前 已知之所有ACE抑制劑及未來發現之所有ace抑制劑。 多種ARB亦為市售的或此項技術中已知的。該等化合物 包括洛炒坦(losartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、坎地沙土曰 (candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙垣 (eposartan)及纈沙坦(valsartan)。arb藉由使血管鬆馳而降 121879.doc -28- 200808324 低血壓。此使得血液流動更佳。ARB功能基於其阻斷通常 將引起血管收縮之血管收縮素Π結合的能力。本文所揭示 之實施例包括目前已知之所有ARB及未來發現之所有 ARB。 在本文提供之一些實施例中,向受檢者投與例如KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥 之AAAA、非腺苷改質之利尿劑及醛固酮抑制劑。多種醛 固_抑制劑為市售的。該等化合物包括(但不限於)螺内酉旨 (ALDACTONE®)及依普利酮(eplerenone,INSPRA®)。本文 所揭示之實施例包括目前已知之所有醛固酮抑制劑及未來 發現之所有醛固酮抑制劑。 在其他實施例中,可向受檢者投與例如KW-3902或其醫 藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥之AA〗RA、 非腺苷改質之利尿劑及預防或治療有效量之抗痙攣藥。數 種抗痙攣藥在此項技術中已知且適用於本文所述之組合物 及方法。參見,例如美國專利申請公開案第2005/0070524 號。抗痙攣藥之大規模列表亦可見於(例如)Goodman及 Gilman’s ’’The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics”,第 8 版,McGraw-Hill,Inc· (1990),第 436-462 頁及,’Remington’s Pharmaceutical Sciences” , 第 17 版,Mack Publishing Company (1985),第1075-1083頁,其揭示内容以引用之方 式明確地全部併入本文中。可用於本文所揭示之組合物及 方法中之抗痙攣藥的非限制性實例包括安定(diazepam)、 口米達σ坐余(midazolam)、苯妥英(phenytoin)、苯比妥 121879.doc -29- 200808324 (pheonobarbital)、麥蘇林(mysoline)、氯硝西泮 (clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、痛痙寧 (carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸 (valproic acid)、丙戊酸鹽(valproate)、加巴噴丁 (gabapentin)、托 σ比酯(topiramate)、非爾胺酯(felbamate)、 口塞力口賓(tiagabine)、拉莫三口秦(lamotrigine)、伐莫托定 (famotodine)、美苯隆因(mephenyloin)、乙苯妥英 (ethotoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、乙玻胺 (ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯玻胺 (phensuximide)、三曱雙酮(trimethadione)、曱乙雙酮 (paramethadione)、苯乙醯腺(phenacemide)、乙酿偶氮 胺、氟柳雙胺(progabide)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、美沙比妥(metharbital)、氯巴占(clobazam)、舒 噻嗪(sulthiame)、二苯恩(diphenylan)、莱維群坦 (levetriacetam)、撲米酮(primidone)、勞拉西泮 (lorazepam)、噻苯替酮(thiopentione)、丙泊酚(prop〇f〇1)及 唑尼沙胺(zonisamide)或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、 酯或fe胺。然而,目前已知或未來發現之其他抗痙攣藥在 本發明之範轉内。 在一些實施例中,抗痙攣藥之投藥可有效治療性或預防 性處理或控制發作。瞭解,組合物之各劑型之個別劑量中 之抗痙攣藥之含量本身無需構成有效預防量,因為必需之 有效量可藉由投與若干個別劑量達成。熟習此項技術者應 瞭解存在於組合物中.且向本文所揭示之個體投與之抗痙攣 121879.doc -30- 200808324 藥劑的量將視如下闵去 * 素而支化:待治療之受檢者年齡、性 別及體重;投筚夕4主—+、丄 技条之特疋方法及時程;及其他抗癌攣藥劑為 何物(右其存在於太令 - 、 蜀不之組合物中或以本文所揭示 之方法投與)。因此,個別患者之劑量可高於或低於业型 劑量範圍。一般而言’抗瘦擎藥劑可以任何已知有:治 肋或控制發作之量使用。劑量可為每天單次劑量或 多次劑量’其中每天所服用劑量之次數及劑量之間所允許 之時間視患者之個別需要而變化。通常可由習此相關技蔽 …經由例行方法確定最適當之治療法(包括劑量、投 樂方法及投華日车卩j。7 m , /、、〗)了用於本文所述之醫藥組合物及方 法之抗痙攣藥的特^劑量含量包括於(例如)”physicians, ,2003 版(Medical Economics Data
Production C⑽pany,M〇nivaie,n丄)以及包括―⑽及 ㈤man,s,,The Pharmacemical 〇f 了“㈣仏"及 ’•—gw Pharmaceutical Sciences,,之其他參考文獻 中’其揭示内容以引用之方式明確地全部併入本文中。雖 然抗痙攣藥之劑量範圍之代表性實例描述於下文中,“ 應庄思下文給出之劑量範圍僅表明就特定抗痙攣藥劑而言 投與患者用於治療發作或癲癇症之典型劑量。因此,不應 將其解釋為出於本發明目的之限制量,因為患者之實際 治療有效劑量視個體而定可大於或小於例示性劑量範 圍。 可向人類患者投與本文所述之組合物及化合物(例如利 尿劑及/或0-39〇2)本身或投與其與其他活性成份(作為組 121879.doc 200808324 合療法)或合適載劑或賦形劑混合之醫藥組合物。調配及 投與本文所述之組合物及化合物(例如利尿劑及/或KW-3902)之技術可見於,’Remingt〇n,s Pharmaceutical
Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第 18版, 1990 〇 口適杈藥途徑可(例如)包括:經口、直腸、經黏膜或腸 内投藥;非經腸傳遞,包括肌肉内、皮下、靜脈内、髓内 注射,以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注 射。 或者,通常可作為儲槽式或緩釋型調配物以局部而非全 身性方式投與本文所述之組合物及/或化合物(例如利尿劑 品或KW-3902),例如經由直接將化合物注射至腎或心臟 區或此外,可將組合物或化合物以靶向藥物傳遞系統 (例如’塗佈有組織特異性抗體之脂質體)投藥。脂質體將 成為標靶且由器官選擇性吸收。 文所述之組合物及化合物(例如利尿劑及/或 、 一 -vm ^ f ^ js. W-3 902) :本身已知之方式製造’例如藉助於習知混合、溶解、 =糖衣藥丸製造、水磨、乳化、封裝、包裹或製錠方 以習知二根據本文所述之方法使用之組合物及化合物可 接.σ &使用一或多種包含賦形劑及助劑之生理學上可 寧::载劑調配’ 1 亥等載劑有助於將活性化合物加工為醫 条子上可使用之製劑。適告哨邴榀、日 巧酉 定。任行…田5周配物視所選擇之投藥途徑而 所瞭解使用…在上述R:" 了合適且如此項技術 隹上过Remlngtonis 121879.doc -32 - 200808324
Sciences中。 就注射而言,本發明 上相容之緩衝液(諸如液’較佳在生理學 百如Hanks溶液、林袼 , solution)或生理鹽水緩衝 α氏液(Ringer s 八、友衝液)中調配。就經 調配物中使用適用於待滲 ,膜奴樂而吕 在此項技術中廣泛已知。 忒4滲透d 就經口投藥而言,可装; 了错由使活性化合物盥 知之醫藥學上可接受 一匕員技術中热 八从^ 、 载剑組合而容易地調配組合物及化 &物。该4載劑使本發明人 & 化a物此夠調配為由待治療之 患者經Π攝取之鍵劑、藥丸療 膠、糖漿、漿液、縣、孚… |囊、液體、凝 …予液及其類似物。可藉由使一或多種 固體賦形劑與本發明之醫筚 西呆、、且口此合,視情況研磨所得混 合物及(若需要)在添加合適助劑後加工顆粒混合物獲得錠 劑或糖衣樂丸核來獲得經口使用之醫藥製劑。合㈣㈣ 尤其為··填充劑,諸如糖類,包括乳糖、餘、甘露糖醇 或山木糖知,纖維素製劑,諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻 米殿粉、馬龄薯殿粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、經丙 基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯啦咯啶酮 (pvp)。若需要,則可添加崩解劑,諸如交聯聚乙烯吡咯 疋酮瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。 視 糖衣藥丸核具有合適塗層。為此,可使用濃糖溶液,其 情況可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶g)g、聚丙 2 旋膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及合適有機溶 J或/谷劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸 121879.doc -33 - 200808324 塗層中以便鏗別或特徵化活性化合物劑量之不同組合。 可i口使用之醫藥製劑包括明膠製成之配合插入膠囊 (push-fit capsule)以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增 塑劑製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有與諸如乳= 之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石粉或硬脂酸 鎂之潤q背]及視情況之穩定劑混合的活性成份。在軟膠囊 中活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或 液體聚乙二醇之合料體巾。料,可添加穩定劑。用於 經口投藥之所有調配物均應呈適於該投藥之劑量。 就經頰投藥而言,組合物可採用以習知方式調配之錠劑 或口含劑形式。 就藉由吸入技藥而言,根據本發明使用之化合物係以來 自加[封裝或噴霧器之氣霧劑喷霧表現形式使用合適推進 劑(例如’二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 :氧化碳或其他合適氣體)方便地傳遞。在加壓氣霧劑之 t況下’劑量單位可藉由提供傳遞經計量之量的閥門來確 疋:用於吸入器或吹入器之(例如)明膠膠囊及藥筒可經調 =以含有化合物與諸如乳糖或殿粉之合適散劑基質的散劑 本文所提供之組合物及化合物可 4 一 ”一符田注身于 如It由快速注射或造诗认 耵次運‘輸注)非經腸投藥。用於注 配物可與所添加防腐劑_起存在於例如安航或多添 之皁位劑型中。組合 Η里4 了抓用诸如油性或水性媒劑 /予/夜、溶液或驾丨该:1 形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑 121879.doc -34- 200808324 或分散劑之調配齊1丨。 用於非經腸投藥之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性 化合物的水溶液。另外,可將活性化合物之懸浮液製備為 適當油性注射懸浮液。合適親脂溶劑或媒劑包括:脂肪 油,諸如芝麻油;或合成脂肪酸酯,諸如油酸乙酯或甘油 三酸乙酯;或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液 黏度之物質,諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。 視情況而t,懸;浮液亦可含有纟適穩定劑或增加化合物之 溶解性以允許製備高濃度溶液之試劑。 /者,活性成份可呈散劑形式,以在使用之前用例如無 菌無熱原質水之合適媒劑復水。 化合物亦可調配於(例如)含有諸如可可脂或其他甘油醋 之習知栓劑基質之諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸組合物 除了先前描述之調配物外,#人^ & 物外化合物亦可調配為儲槽式赞 劑。该專長效調配物可II由纟自 猎由植入(例如皮下或肌肉内 由肌肉内注射來投藥。因此兴 日 口此,舉例而言,化合物可與合 聚合材料或疏水材料(例如作為 > k 4 」接文油中之乳液)或離子 父換樹脂一起調配,或調配為 。 合何生物,例如調配為微 &水性化合物之醫藥載劑為包含 非極性界面活性劑、可與水、、B、、六 · 、卜 ’、此’谷之有機聚合物及水相之技 洛劑糸統。所使用之常男A、々 7之共 盆Λ3Μ番曰/麵接、 劑系統為VPD共溶劑系統, 其為3%(重$/體積)节醇、8%(重 元 里積)非極性界面活性 121879.doc ~ 35 - 200808324 ^P〇iy^ 液以純乙醇補足體積。自然條件下, 可顯著改變而不破壞其溶解性及毒 H先之比例 組份本身可變化:例如可使用其他低二=共溶劑 劑替代P〇LYSORBATE 8〇TM ;聚乙二°、性界面活性 化;其他生物可相容聚合物可代替聚乙子刀,率大^可變 吼嘻唆S同;且其他糖或多_可取代右旋糖。彳聚乙婦 或者,對於本文所述之疏水性醫 遞系統。脂質體及乳液為用於疏水其他傳 劑的熟知實例。亦可使用某些諸如二;1=:劑或載 入毒為代價。另外,化合物可使用諸如 疏水性聚合物之半透性基質之緩釋系統 ^ ㈣多種__且其為熟習此項技術者所孰 /00。天友釋膠囊可視其化學性質使化合物釋放幾週至高達 以上。視治療劑之化學性質及生物穩定性而定,可 使用針對蛋白質穩定性之其他策略。 容專遞本文所述之黃嗓吟衍生物之例示性乳液 _逑於關專利MiM87中,其❹^ 括任何圖示)併入本文中。 飞王口 Ρ(包 許夕用於本文所述之方法中之化合物可作為與醫藥學上 相容;之平衡離子形成之鹽的形式提供。醫藥學上相容之鹽 可與4夕I形成,該等酸包括(但不限於)鹽酸、硫酸、乙 ^、礼酸、酒石酸、頻果酸、丁二酸等。鹽傾向於比相應 游離酸或游離驗形式易溶於水性或其他質子性溶劑中。… 121879.doc -36 - 200808324 、用於本文所述方法中之醫藥組合物包括活性成份以有 效實現其預期目的之量含於其中之組合物。更特定言之, 7療有效量意謂化合物有效預防、減輕或改善疾病症狀或 延長待治療受檢者存活期的量。熟f此項技術者尤其根據 本文所提供之詳細揭示内容有能力良好確定治療有效量。 本發明之確切調配物、投藥途徑及醫藥組合物之劑量可 由個別胃師鑒於患者病狀進行選擇。(參見,例如Fingl等 1975,於 The Pharmacological Basis of Therapeutics,1 中第i早第i頁)。通常,投與患者之組合物之劑量範圍 可為母公斤患者體重約0·01 mg至1000 mg。若吉者雲要, 則該劑量可為單一劑量或在一或多天期間給予:一二 個或兩個以上劑量。 用於成人患者之KW-3902之每曰劑量方案可為(例如)以 游離鹼計0.1 mg與500 mg之間,較佳丄mg與25〇叫之間, 例如5 mg至200 mg的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的口 服劑量或0.G1 mg與50〇mg之間’較佳〇1 mg與·叫,例 如1爪§至100 mg的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的靜脈 内、皮下或肌肉内劑量’纟中每天投與該組合物次。 或者,本發明之組合物可藉由連續靜脈内輸注較佳以每天 至多400 mg之劑量投與。因此’經口投藥之總每曰劑量將 在1 mg至2〇〇〇 mg之範圍内且非經腸投藥之總每日劑量將 在(M mg至400 mg之範圍内。合適地,將則列如歷時一週 或-週以上或數月或數年之-段時間之連續療法投與化合 物0 121879.doc -37- 200808324 靜脈内利尿劑給藥為標準利尿劑療法之繼續。孰習 技術者6知向有f要之患者投與何等劑量之利尿劑。缺 而,由於kw_3902之利尿效應,當將_9〇2與利尿劑: 合技與患者時排除對較高劑量利尿劑之需要。較佳地 與後,向患者投與之利尿劑之量隨時間減少又 地’投與八八私後,個體不再需要靜脈内利尿劑療法。 可個別調㈣量及間隔以提供足以維持調節效應之活性 部分之血聚含量或最低有效漠度⑽〇。雖然赃將 化合物而變化,但可由活體外資料來估算。實現⑽所必 需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而,可使用 HPLC檢定或生物檢定來判定血漿濃度。 劑量間隔亦可使⑽Ec值來判定;·應❹仏㈣。 佳30顧之間且最佳5〇挪。之間的時間内使血聚含量维 持在MEC以上之方案投與組合物。 在局部投藥或選擇性吸收情況下,藥物之有 可能與血漿濃度無關。 隨 所投與之組合物量當然將視待治療受檢者、受檢者體 重、病痛嚴重性、投藥方式及處方醫師之判斷而定。 若^要:則組合物可存在於可含有一或多個含有活性成 刀之早位劑型的封裝或施配器裝置中。封裝可(例如)包含 =塑㈣’諸如發泡封裝。封裝或施配器裝置亦可附 = 封裝或施配器亦可附帶與容器關聯之由管 口'^、使用或銷售之政府機構指定形式的注意事 項’一主意事項反映機構對用於人或牲畜投藥之藥物形式 121879.doc -38- 200808324 2核準。舉例而言’該注意事項可為美國食品與藥物管理 "00d and Drug Administrati〇n)^ μ 才示戴或核可產品插頁。包含調配於可相容醫藥載劑中之 本t明化合物的組合物亦可在適當容器中製備、置放 貼上指明病症之治療標籤。 應瞭解本發明不限㈣述以實施例,因為該等 當然可變化。亦應瞭解本文所用術語僅出於描述特=施 =之目的,且不欲限制本發明,因為本發明l將= 所附申請專利範圍限制。 由 錢供值範圍時’應瞭解除非上下文另外清楚指明,否 、’在该範圍之上限及下限之間的各介入值至下限單元之十 及該指定範圍中任何其他指定或介入值均 圍:。該等較小範圍之上限及下限可獨立包括於較小範 亦涵蓋於本發明中,條件為指定範圍内無任何特定 :::制。當指定範圍包括-或兩個界限時,本發明:: 除任何-或兩個彼等所包括界限之範圍。 :=說明,否則本文所使用之所有技術及科學術語 與普通熟習本發明所屬之技術者通常瞭解的含義相 2含義°儘管在本發明之實踐或測試中亦可使用任何盘 :=之方法及材料類似或相當之彼等,但現對代表性 。兒明性方法及材料加以描述。 併=明書中所引用之所有公開案及專利均以引用之方式 货入本文中,如同p姓〜 、 各自以引用之方式併入1及個別地將個別公開案或專利 般,且以引用之方式併入本文以 121879.doc -39- 200808324 揭不及描述與所引用公 仃八„奋 開木有關之方法及/或材料。 何么間案之引用係由於其 對任 θ 〆、易不内谷在本發明申請日期夕a 且不應解釋為由於在本發明之前先别 公開案之權利。另外,所提供 =月無仏先於該 案資料不同,其可能需要獨立證實。 只際八開 現已大體上描述本發明,藉由泉 一 發明將變得更易瞭解m —二 特&貫施例,本 :::本文中且除非另外說明,否則不欲限制本::的 >考之公開案及專利以引用之方式全部併入本文中。 實例 實例1 如下進行雙盲、隨機多中心安慰劑對照研究:在約洲 :立:執订之忍向性治療分析中’使約157名受檢者隨機分 2生144名可評估受檢者。研究人口包括患有按紐約心 臟協會(New Hea" ^。咖⑽)分為η ιν級哪之至 少18歲之男性及女性。所有受檢者均具有2〇社⑽與川 mL/min之間的估計肌酸酐清除率。條目中之所有個體之平 1血清肌酸mg/dL。所有受檢者均服用口服亨氏 ^利尿劑。研究之人口統計資料呈現於下表J中。 121879.doc -40- 200808324 表研究人口統計 ____KW-3902 n=(ITT 人 π ) 年齡(平均歲數) 性別(男性%/女性〇/〇) II 級 ΝΥΗΑ(%) III 級 ΝΥΗΑ (%) IV 級 NYHA (%j__ 研究訪問包括治療前第2天至第丨天,治療期第丨天至第3 天,提前終止第4天及第30天跟蹤聯繫。程序及觀察包括 病史、身體檢查、CHF分類、生命體征、體重、cHF體征 及症狀口十刀、動悲心電圖記錄(Η〇ιϊ6ι> m〇nit〇r recording)、 胸X光、CBC化學、肌酸酐清除率、體液攝取及排尿量。 在治療期間,個體以四種劑量(2.5 mg、15 mg、3〇 mg 或60 mg)中之一者相對於安慰劑作為單一療法及具有利尿 劑之相伴療法經12〇分鐘靜脈内接受KW-39〇2。在第i天至 第3天投與KW_39〇2(或安慰劑)。第1天,以單一療法投與 〖\\^3902(或安慰劑)。投與尺\)^-3902 6小時後,若需要則給 予所有/口療組靜脈内予氏環利尿劑。第2天及第3天,若臨 床私示,則與靜脈内ϋ夫喃苯胺酸一起以組合療法投與 3902。第4天或提前終止時收集最終實驗資料。第%天時 執行跟蹤電話聯繫。 如下表2及圖1所示,接受尺|39〇2之個體在4天以内及 終止早期實現充分利尿。同樣,KW_39〇2導致住院較短且 改良實現充分利尿之治療時間。另外,向接受〖”^39〇2之個 技與較少。夫喃笨胺酸。圖2描緣所治療個體之排尿量。 安慰劑 27 67 74/26 4 52 44 2.5 mg 29 64 66/34 0 41 59 15 mg 30 69 65/35 0 58 42 30 mg 29 66 70/30 3 47 50 60 mg 29 67 69/31 7 52 41 121879.doc -41 - 200808324 表2 _提前終止_ 充分利尿 歸因於充分利尿而 總靜脈内呋喃 劑量組 n=(ITT人口) (n=ITT人口) 提前終止之百分比 苯胺酸劑量(mg) 安慰劑 27 2.5 mg 29 15 mg 31 30 mg 30 60 mg 29 412911 1-4908 13 3 3 -7 0 9 6 3 2 ITT人口 =意向性治療人口 *p <0.05 實例2 鑑別歸因於急性CHF而住院之超過300名受檢者,其需 要靜脈内利尿劑療法以治療體液過載且表現有20 mL/min 與80 mL/min之間的肌酸if清除率值。使受檢者每天隨機 接受安慰劑或10 mg、20 mg或30 mg靜脈内KW-3902。 第1天,共投與KW-3902(或安慰劑)與靜脈内呋喃苯胺酸 (LASIX™)。經4小日夺之時期輸注KW-3902(或安慰劑)之特 定劑量。受檢者接受療法多達3天。最初住院期間每曰評 定患者,且在第7天及第14天評定心臟衰竭之體征及症 狀。實現充分利尿之患者提前出院提前終止且在第2天 或第3天不接受治療。如下表2所示,與安慰劑治療組中之 個體相比,KW-3902治療組中較高百分比之個體提前出 院。該等資料證實與僅該利尿劑療法相比,KW-3902促進 自患者移除過量體液。 121879.doc -42- 200808324 表3 _提前終止 第2天充歸因於充分利尿第3天充歸因於充分利尿 分利尿 而在第2天提前終分利尿 而在第3天提前 劑量組 η (η) 止之百分比 (η) 終止之百分比 安慰劑 69 2 10 mg KW-3902 66 0 20 mg KW-3902 70 4 30 mg KW-3902 68 3 1* 4 9 ο 4 13 3 3 6 6 7 3. 4· .05.3 108.10 【圖式簡單說明】 圖1展示急性體液過載個體經安慰劑或經KW-3902治療 後之尿量。 圖2展示急性體液過載個體經安慰劑或經KW-3902治療 後靜脈内呋喃苯胺酸之總劑量。 121879.doc -43 -
Claims (1)
- 200808324 十、申請專利範圍: h =種有效量之KIM02或其醫藥學上可接受之鹽、S旨、 心、代謝物或前藥之用途,其係用於製造為需要短期 L阢以冶療急性體液過載之受檢者投與之藥物,其中該 藥^ 與非腺苷改質之利尿劑組合投與,其中與僅投與 °亥利尿劑療法相比,該有效量之KW-3902可加速自該患 者移除過量體液。 =求項1之用途,其中該有效量之KW-3902或其醫藥學 上可接雙之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥進一步有效縮 短該短期住院之時間。 月東項2之用途,其中該利尿劑之每曰劑量隨時間 少。 4·如請求項1之用途,其中該非腺苷改質之利尿劑係選自 由乂下各物組成之群:氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、 呋喃笨胺酸(fUr〇semide)、托西邁(t〇rsemide)、布美他尼 (bU1Tletanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼 (P· adde)、螺内 g旨(Spir〇n〇iact〇ne)、胺苯嗓。定 (tnamterene)及胺氯呲脒嗪(amiloridehiazide)。 5·如請求項4之用途,其中該利尿劑為呋喃苯胺酸。 6·如叫求項1之用途,其中該患者罹患充血性心臟衰竭。 7·如印求項1之用途,其中如肌酸酐清除率所量測,該有 效量之KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、 代谢物或前藥進一步有效改善腎功能。 8.如請求項1之用途,其中KW-39〇2或其醫藥學上可接受之 121879.doc 200808324 9. 10 11 12 13. 14. 15. 1 6. 17. 鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥之該有效量為約2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg或 70 mg 〇 如請求項1之用途,其中KW-3902或其醫藥學上可接受之 鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥之該有效量為30 mg。 如請求項1之用途,其中該受檢者展示约20 mL/min至80 mL/min之肌酸酐清除率。 一種治療有效量之KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、 酯、醯胺、前藥或代謝物之用途,其係用於製造為經歷 急性體液過載或充血性心臟衰竭(CHF)受檢者體内縮短 達成充分利尿之治療時間之藥物。 如请求項U之用途,其中該有效量之尺〜_39〇2或其醫藥 T上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥進一步有效 縮短该短期住院之時間。 :⑺求項12之用途,其中該利尿劑之每曰劑量隨時間減 月、托貝11之用途,其中該非腺苦改質 以布下= 且成之群:一、灿酸,:: 。定及胺氯吼脉嗪。 比各他尼、螺内醋、胺苯嗓 如# 214之用途,其中該利尿劑為β夫喃苯胺酸。 口月衣項11之用途,苴φ 、〈 凹 竭。 /、中该文k者惟患充血性心臟衰 如請求項η之用途,其中如除率所量測,該有 121879.doc 200808324 文i之KW-3 902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、酿胺、 代謝物或前藥進一步有效改善腎功能。 18. 19. 20. 21. 22. 23. 如凊求項11之用途,其中KW-39〇2或其醫藥學上可接受 之鹽、S旨、Sf胺、代謝物或前藥之該有效量為約2.5 mg 5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg > 40 rv^ ^ dr* mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg或 70 mg。 士 %求項11之用途,其中KW-3902或其醫藥學上可接受 之践、而匕 "_曰、醯胺、代謝物或前藥之該有效量為30 mg。 如請求項1之用途,其中該受檢者亦接受選自由以下各 物組成$敌+ v + f之>σ療劑:血管收縮素II轉化酶抑制劑(ACE 抑制劑丨、^ % 血吕收‘素受體阻斷劑(ARB)、β阻斷劑及醛 固酮抑制劑。 ^ '員11之用途,其中該受檢者亦接受選自由以下各 物組成之群、Α 如心+ 〉口療劑:血管收縮素II轉化酶抑制劑(ACE 抑制劑)、 总 固m 士 吕收縮素受體阻斷劑(ARB)、β阻斷劑及醛 固酮抑制劑。 如請求項1之田、入 如請求項 地,其中該受檢者亦接受抗痙攣藥。 之用途,其中該受檢者亦接受抗痙攣藥。 121879.doc
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