CN101001619A - 影响体重减轻的安非他酮和第二化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包括安非他酮和第二化合物的影响体重减轻的组合物，与正常生理条件相比，其中第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3－R)或黑皮质素4受体(MC4－R)的激动性的增加，拮抗大麻素受体活性，或用于治疗两极性疾病。本发明还公开了影响体重减轻、增加能量消耗、增加个体过饱感或抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且使用安非他酮和一种化合物的组合对所述个体进行治疗，其中所述化合物提高α－MSH的活性、拮抗大麻素受体活性或者用于治疗两极性疾病。

Description

影响体重减轻的安非他酮和第二化合物的组合物
相关申请
根据35 U.S.C.§119(e)，本发明要求美国临时专利申请序列号60/598,558的优先权，其由Weber等于2004年8月3日提交，题目为“COMBINATION OF BUPROPION AND A SECOND COMPOUND FORAFFECTING WEIGHT LOSS”，特此将其全部内容并入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明属于药物组合物领域和用于治疗肥胖症与用于影响个体体重减轻的方法领域。
相关技术描述
肥胖症是一种以在机体内积累过量的脂肪为特征的疾病。肥胖症已经被认为是疾病的主要原因之一，并且正在作为全球性问题出现。在普通人群中，肥胖症增加的实例与并发症增加的实例诸如高血压、非-胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常(dyslipidemia)、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎相关。
肥胖症根据体重指数(BMI)而定义。将BMI计算为体重(kg)/[身高(m)]2。按照美国疾病控制和预防中心(CDC)以及世界卫生组织(WHO)(World Health Organization.Physical status：The use and interpretationof anthropometry.Geneva，Switzerland：World Health Organization 1995.WHO Technical Report Series)的指导，对于超过20岁的成年人，将BMI分成这些类别之一：将低于18.5视为体重不足，将18.5-24.9视为正常，将25.0-29.9视为超重，以及将30.0及以上视为肥胖症。
在1994年以前，通常将肥胖症视为心理问题。1994年adipostatic激素瘦蛋白的发现(Zhang等，“Positional cloning of the mouse obese gene andits human homologue，”Nature 1994；372：425-432)提出这样的认识，即在某些情况中，肥胖症可能具有生化基础。对这一认识的推论得到这样的观点，即，肥胖症的治疗可以通过化学方法实现。从那以后，许多这样的化学治疗已经进入了市场。这些尝试中最著名的是Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的组合的引入。不幸的是，发现芬氟拉明导致心脏瓣膜并发症，其在一些情况中导致使用者的死亡。从那以后，芬氟拉明退出了市场。使用其它组合疗法已经取得了一些有限的成功，特别是在心理性饮食疾病中。一个这样的实例是Devlin，等，Int.J.Eating Disord.28：325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的组合在治疗暴食症(binge eating disorder)中显示了一些效果。当然，这种疾病仅对于小部分人来说是个问题。
除了满足医学肥胖症的严格定义的那些个体外，成年人群中很大一部分是超重的。这些超重的个体也将从有效的体重减轻组合物的有效性中获益。因此，在本领域中存在尚未满足的需要，即提供可以影响体重减轻而不会导致其它不利的副作用的药物组合物。
发明概述
本发明公开了用于影响体重减轻的组合物，其包括安非他酮，或其代谢物，和第二化合物，与正常生理条件相比，其中所述第二化合物引起黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的增加的激动性，或者引起大麻素受体活性的拮抗性。
本发明还公开了影响体重减轻、增加能量消耗、增加个体过饱感、或者抑制个体食欲的方法，其包括鉴定需要所述方法的个体，并且用安非他酮或其代谢物，和一种化合物的组合治疗所述个体，所述化合物增强α-MSH活性或拮抗大麻素受体活性。
优选实施方案详述
已知弓状核神经元应答广泛排列的激素和养分，包括瘦蛋白、胰岛素、性甾醇、和葡萄糖。除了潜在的运输机制，外周物质可以使这些神经元通过弓状细胞体进入并且投射到正中隆起，所述正中隆起被认为是缺少血-脑屏障的室周器的区域。Cone等.，″The arcuate nucleus as a conduit fordiverse signals relevant to energy homeostasis，″Int′l Journal of Obesity(2001)25，Suppl 5，S63-S67。
外源瘦蛋白的施用在具有瘦蛋白受体的下丘脑和脑干细胞群中激活了许多不同的神经元。弓状核中的瘦蛋白反应性神经元包括在核中间部分含有神经肽Y(NPY)和野灰蛋白相关肽(AgRP)的那些，和含有阿片皮质素原(POMC)及其衍生物的那些，其包括α-促黑激素(α-MSH)，以及可卡因和苯丙胺-相关的转录物(CART)。Saper等.，″The need to feed：Homeostaticand hedonic control of eating，″Neuron，36：199-211(2002)。
认为弓状核中的瘦蛋白-反应性POMC神经元通过α-MSH作用于黑皮质素3和/或黑皮质素4受体(MC3-R，MC4-R)的方式引起厌食和体重减少。MC3-R在下丘脑和边缘系统中的表达水平最高，而MC4-RmRNA实质上在所有的主要脑区域内表达。经过促甲状腺素释放激素的刺激和交感神经系统的活化，由刺激MC4-R引起的一些代谢作用是减少的食物摄取和增加的能量消耗。MC4-R基因的定点删除产生肥胖症、饮食过量、高胰岛素血症、以及能量消耗的减少。由于减少的能量消耗，MC3-R的定点删除导致肥胖症增加。Korner等.，″The emerging science of body weightregulation and its impact on obesity treatment，″J.Clin.Invest.111(5)：565-570(2003)。因此，α-MSH在中枢神经系统(CNS)中增加的浓度增加其在MC3-R和/或MC4-R上的作用，并且导致食欲受到抑制。
当它们释放α-MSH时，POMC神经元还释放β-内啡肽。β-内啡肽是在POMC神经元上发现的一种μ-阿片样物质受体(MOP-R)的内源激动剂。MOP-R的刺激减少α-MSH的释放。这是一种生物反馈机制，其在正常生理条件下控制CNS中α-MSH的浓度。因此，阿片样物质拮抗剂对MOP-R的封闭将阻断反馈机制，其导致α-MSH的持续分泌和其在CNS中浓度的增加。
在弓状核中的第二群神经元强有力地抑制POMC神经元。这些POMC-抑制神经元分泌NPY、神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和AgRP。NPY和GABA分别通过NYP Y1受体和GABA受体而抑制POMC神经元。因此，在弓状核内，NPY和GABA抑制α-MSH的释放，并且因此是进食的刺激因子。已知瘦蛋白抑制GABA从NPY末端的释放，所述NPY末端在POMC神经元上形成突触，而生长素释放肽，其为一种食欲性肽(orexigenic peptide)，刺激NPY神经元上的生长素释放肽受体，并且增加在POMC细胞上的NPY和GABA的分泌，其又抑制α-MSH的释放。
AgRP在大鼠中通过拮抗α-MSH在MC4-R的相互作用而刺激食物摄取。AgRP基因的表达受到瘦蛋白的抑制。
5-羟色胺，也称为5-羟基色胺或5-HT，激活POMC神经元分泌α-MSH。然而，5-羟色胺通过特异性转运蛋白的作用被吸收和清除，从而使单一5-羟色胺分子具有短效效应。已知选择性的5-羟色胺重摄取抑制因子(SSRIs)防止5-羟色胺的摄取并且增加其在CNS中的浓度。因此，SSRIs还增加α-MSH的分泌和其在CNS中的浓度。
多巴胺也增加POMC神经元分泌α-MSH的活性。与5-羟色胺一样，多巴胺也通过作用被吸收和清除从而使单一多巴胺分子具有短期效应。预防或减少多巴胺摄取的多巴胺重摄取抑制因子，也可以增加α-MSH的分泌和其在CNS中的浓度。
因此，为了产生生化食欲减退的效应，通过各种机制，诸如5-羟色胺重摄取的抑制，而增加α-MSH的分泌，是本发明的方法和药物组合物所寻求的策略之一。
本发明提供针对体重减轻问题的多面性组合治疗方法。它不仅仅针对单一的分子、信使或受体，而是作用于摄食和过饱感途径中的多个点。本发明的方面是针对增加α-MSH在CNS中的浓度，其通过刺激α-MSH的释放，抑制其新陈代谢，减少其在MC3/4-R的相互作用的拮抗作用，并且抑制减缓或阻滞其释放的任何反馈机制而实现。本发明的方面包括这样的药物组合物，其成分获得这些功能的一种或多种。本发明人发现，本申请公开的两种或多种化合物的组合导致了更迅速地并且在更持久的基础上影响体重减轻的协同作用。
因此，在第一方面，本发明针对用于治疗肥胖症或用于影响体重减轻的组合物，其包括安非他酮，或其代谢物，或其药用盐或前体药物，和第二化合物，与正常生理条件相比，其中所述第二化合物引起黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动性增加。
另一方面，本发明针对用于治疗肥胖症或者用于影响体重减轻的组合物，其包括安非他酮，或其代谢物，或其药用盐或前体药物，和第二化合物，其中所述第二种化合物是大麻受体拮抗剂。
另一方面，本发明针对用于治疗肥胖症或者用于影响体重减轻的组合物，其包括安非他酮，或其代谢物，或其药用盐或前体药物，和第二化合物，其中所述第二化合物是有效治疗两极性疾病的药剂。
在一些实施方案中，与正常生理条件相比，第二化合物不是引起黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)激动性增加的化合物，而在其它实施方案中，第二化合物不是大麻素受体拮抗剂。
安非他酮，其化学名为(±)-1-(3-氯代苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，是作为ZYBAN和WELLBUTRIN在市场上销售的药物的活性成分，并且通常作为盐酸盐施用。贯穿本公开内容，每当应用术语“安非他酮”时，应该理解，所述术语包括作为自由碱，或者作为其生理用盐的安非他酮。安非他酮可以在持续不变释放的制剂中以75mg或100mg片剂，或者以100mg或150mg片剂而口服施用。制备含有其它剂量的安非他酮的片剂完全在本领域内普通技术人员的技术范围内。
适于包含在本申请所公开的方法和组合物中的安非他酮的代谢物包括安非他酮的赤-和苏-氨基醇，安非他酮的赤-氨基二醇，和安非他酮的吗啡醇代谢物。在一些实施方案中，安非他酮的代谢物是(±)-(2R*，3R*)-2-(3-氯代苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啡醇。在一些实施方案中，所述代谢物是(-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯代苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啡醇，而在其它实施方案中，所述代谢物是(+)-(2S，3S)-2-(3-氯代苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啡醇。优选地，安非他酮的代谢物是(+)-(2S，3S)-2-(3-氯代苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啡醇，其以其常见命名radafaxine而已知。本发明的范围包括上述提及的作为自由碱、或作为其生理用盐的安非他酮的代谢物。
在某些实施方案中，第二化合物引起POMC神经元的增加的活性，这导致在MC3-R和/或MC4-R上更大的激动性。
在某些实施方案中，本申请所述的组合物和方法引起哺乳动物的体重减少。所述哺乳动物可以选自由小鼠，大鼠，兔，豚鼠，狗，猫，绵羊，山羊，牛，灵长类动物诸如猴子、黑猩猩、和猿、以及人组成的组。
术语“药用盐”是指一种化合物制剂，其不引起对施用其的生物体的明显的刺激，并且不消除所述化合物的生物学活性和特征。药物盐可以通过将本发明的化合物与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等起反应而获得。药物盐还可以如下获得：通过将本发明的化合物与碱反应而形成盐，诸如铵盐，诸如钠或钾盐的碱金属盐，诸如钙或镁盐的碱土金属盐，有机碱盐，诸如二环乙基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺，及其与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。
“前体药物”是指在体内转化成为亲本药物的药剂。在一些情形中，由于它们可以比亲本药物更容易施用，所以前体药物通常是有用的。例如，它们可以通过口服施用而被生物利用，而所述亲本药则不能。前体药物还可以在药物组合物中具有超过亲本药物的改善的溶解性，或者可以表现出增加的适口性或更易于配制。没有局限性的前体药物的一个实例将是本发明的一种化合物，其作为酯(所述“前体药物”)而施用，以促进穿过细胞膜，在所述细胞膜那里水溶性对移动性是不利的，但是，一旦进入水溶性是有利的细胞内部，其接着被代谢性地水解成为活性实体的羧酸。前体药物的另一个实例可以是与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽代谢以提供活性部分。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物中的第二化合物引发α-促黑激素(α-MSH)的释放。第二化合物可以增加下丘脑中胞外5-羟色胺浓度。在一些实施方案中，第二化合物选自由选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺2C激动剂和5-羟色胺1B激动剂组成的组。在另一个实施方案中，第二化合物选自，例如由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或药物前体组成的组。
术语“5-羟色胺1B受体”、“5-羟色胺2C受体”、“5HT1b受体”、和“5HT2c受体”是指更常见于啮齿类动物的受体。本领域技术人员理解的是其它哺乳动物在各种神经元上具有在功能和形式上类似于这些受体的5-羟色胺受体。在这些非-啮齿类动物，优选地人上的激动剂或拮抗剂，5-羟色胺受体在本发明范围内。
在某些实施方案中，第二化合物抑制AgRP基因的表达或野灰蛋白相关蛋白(AgRP)的产生或释放。在这些实施方案中的一些中，第二化合物抑制表达AgRP的神经元的活性。
在其它实施方案中，第二化合物抑制NPY基因的表达或神经肽Y(NPY)的产生或释放。在这些实施方案的一些中，第二化合物抑制表达NPY的神经元的活性。在其它实施方案中，第二化合物选自由NPY拮抗剂、生长素释放肽拮抗剂和瘦蛋白组成的组。在某些其它实施方案中，第二化合物对抗(agonize)NPY Y2受体。
在一些实施方案中，第二化合物是一种NPY受体拮抗剂。在某些实施方案中，所述受体是NPY Y1，而在其它实施方案中，所述受体是NPYY5。在一些实施方案中，所述NPY受体拮抗剂是S-2367，由日本的Shionogi Co.Ltd.开发的一种化合物。
在某些实施方案中，第二化合物是选自α-MSH、黑色素(melanotan)、MT II(黑色素II，在U.S.Pat.No.5,674,839中公开，其通过参考完全结合于本申请中)、PT141(由Palatin Technologies开发)、环状肽麦芽糖结合肽10(MBP10)和HS014。MT II具有结构Ac-Nle4-Asp5-His6-D-Phe7-Arg8-Trp9-Lys10-α-MSH(4-10)-NH2。PT141具有结构Ac-Nle-Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys-OH。HS014具有结构环[AcCys11，D-Nal14，Cys18，Asp-NH2 22]-β-MSH(11-22)(例如，如在Kask等.，Biochem.Biophys.Research Comm 245，90-93(1998)中所述)。
本发明其它实施方案包括其中第二化合物是选自由γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂、GABA受体拮抗剂和GABA通道拮抗剂组成的组的那些。所谓“GABA抑制剂”指一种化合物，所述化合物通过阻止GABA与GABA受体的结合或通过使这种结合的效应最小化，而减少GABA在细胞中的产生、减少GABA从细胞中的释放或减少GABA在其受体上的活性。GABA抑制剂可以是5-HT1b激动剂或另一种抑制NPY/AgRP/GABA神经元活性的试剂。此外，GABA抑制剂可以抑制AgRP基因的表达，或GABA抑制剂可以抑制AgRP的产生或释放。然而，应该理解的是5-HT1b激动剂可以不作为GABA途径的抑制剂而抑制NPY/AgRP/GABA神经元(并因此激活POMC神经元)。
在某些其它实施方案中，GABA抑制剂增加POMC基因的表达。在这些实施方案的一些中，GABA抑制剂增加阿片皮质素原(POMC)蛋白的产生或释放。在某些其它的这些实施方案中，GABA抑制剂增加在POMC表达神经元上的活性。在一些实施方案中，GABA抑制剂是托吡酯。
在其它实施方案中，第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂。芬特明是多巴胺重摄取抑制剂的一个实例。在某些其它实施方案中，第二化合物是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。去甲肾上腺素重摄取抑制剂的实例包括thionisoxetine和瑞波西汀。其它实施方案包括其中第二化合物是多巴胺激动剂的那些。一些可商购的多巴胺激动剂包括卡麦角林、金刚烷胺、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐停。在另外的实施方案中，第二化合物是去甲肾上腺素释放剂，例如安非拉酮，或混合的多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如atomoxatine。
在某些其它实施方案中，第二化合物是5-HT1b激动剂，诸如舒马曲坦、阿莫曲普坦、那拉曲坦、夫罗曲普坦、利扎普曲坦、zomitriptan和elitriptan。
在另外的实施方案中，第二化合物是一种抗惊厥药。所述抗惊厥药可以选自由唑尼沙胺、托吡酯、戊巴比妥、劳拉西泮、氟硝西泮、氯氮草、噻加宾、加巴喷丁、磷苯妥英、苯妥英、卡马西平、丙戊酸盐、非尔氨酯、左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、甲琥胺和乙琥胺组成的组。
在一些实施方案中，第二化合物是大麻素受体拮抗剂。这一组化合物的实例包括AM251[N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯代苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺]、AM281[N-(吗啉-1-基)-1-(2，4-二氯代苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺]、AM630(6-碘代-2-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲哚基-3-基)(4-甲氧苯基)methanone)、LY320135和SR141716A(利莫那班)、以及它们的药用盐或药物前体。LY320135和SR141716A具有下述结构。
Figure A20058002628700121
在某些实施方案中，本发明涉及安非他酮和利莫那班的组合。在其它实施方案中，本发明涉及radafaxine和利莫那班的组合。
在一些实施方案中，第二化合物是一种用于治疗两极性疾病的药剂，其选自由锂、丙戊酸、丙戊酸盐、双丙戊酸盐、卡马西平、氧化卡马西平、lamotrogine、噻加宾和苯二氮杂类组成的组。在某些实施方案中，第二化合物是选选自由丙戊酸、丙戊酸盐和双丙戊酸盐组成的组。双丙戊酸钠由Abbot实验室作为DEPAKOTE市售。
在某些实施方案中，本发明涉及安非他酮和双丙戊酸盐的组合。在其它实施方案中，本发明涉及radafaxine和双丙戊酸盐的组合。
在某些实施方案中，第二化合物本身可以是两种或多种化合物的组合。例如，第二化合物可以是多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如马吲哚的组合。备选地，第二化合物可以是SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，诸如西布曲明、文拉法辛和度洛西汀的组合。
在某些实施方案中，第二化合物是POMC神经元的激活剂。POMC激活剂的实例包括Ptx1、白血病抑制因子(LIF)和白介素1β，(IL-1β)。
在某些实施方案中，本发明涉及安非他酮和奥氮平的组合。在其它实施方案中，本发明涉及安非他酮和Zyprexa的组合。另外的实施方案涉及radafaxine和奥氮平的组合，或者涉及radafaxine和Zyprexa的组合。
在某些实施方案中，本发明的组合物包括第三化合物，其中所述第三化合物选自上述用于第二化合物的化合物组。在一些实施方案中，本发明的组合物包括安非他酮、唑尼沙胺和Zyprexa。在其它实施方案中，本发明的化合物包含radafaxine，唑尼沙胺和Zyprexa。
另一方面，本发明涉及影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并用安非他酮或其代谢物和提高α-MSH活性的化合物的组合治疗所述个体。
另一方面，本发明涉及影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并用安非他酮或其代谢物和拮抗大麻素受体活性的化合物的组合治疗所述个体。
另一方面，本发明针对影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并用安非他酮或其代谢物和作为用于治疗两极性疾病的药剂的化合物的组合治疗所述个体。
在某些实施方案中，所述个体的体重指数(BMI)大于25。在其它实施方案中，所述个体的BMI大于30。在其它实施方案中，所述个体具有大于40的BMI。然而，在一些实施方案中，所述个体可以具有小于25的BMI。在这些实施方案中，可以出于对健康或美容有益的目的而影响体重减轻，由此甚至更进一步地减少BMI。
在如上所述的一些实施方案中，提高α-MSH的活性的化合物通过引发α-MSH的释放或增加表达α-MSH的神经元的活性而实现对α-MSH活性的提高。在一些实施方案中，所述化合物是选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)或特异性5-HT受体激动剂。可以用在本发明中的SSRIs的实例包括氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或药物前体。
在其它实施方案中，所述化合物是γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂。所述GABA抑制剂可以是5-HT 1b受体激动剂。GABA抑制剂可以抑制AgRP基因的表达，或者其可以抑制AgRP的产生或释放。GABA抑制剂可以抑制NPY的表达或释放。在某些实施方案中，GABA抑制剂抑制表达AgRP的神经元的活性。例如，GABA抑制剂可以是托吡酯、1-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸盐酸盐(NNC-711)或氨己烯酸。
在某些实施方案中，上述本发明的方法在个体没有患有Prader-Willi综合征或暴食症的条件下进行实践。因此，本发明一些实施方案区别于包括SSRI抗-抑制剂(例如，氟西汀)的组合疗法，所述SSRI抗-抑制剂用于治疗生理饮食疾病，诸如暴食症或Prader-Willi综合征。在这些实施方案中，目标群体是除需要治疗Prader-Willi综合征或暴食症的群体以外的需要或要求体重减轻的个体的群体。
患有抑郁症的个体可以因为他们的抑郁而增加体重。此外，某些抑郁的个体因为抑郁治疗的副作用而增加体重。在某些实施方案中，在个体没有患有抑郁的条件下实践上述发明的方法。在一些实施方案中，个体的超重状态不是由于治疗抑郁而引起的。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物的组合，其中所述第二化合物提高α-MSH活性。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物的组合，其中所述第二化合物拮抗大麻素受体活性。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物的组合，其中所述第二化合物是一种用于治疗两极性疾病的药剂。
在一些实施方案中，安非他酮或其代谢物，和第二化合物差不多同时进行施用。在其它实施方案中，安非他酮或其代谢物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，安非他酮或其代谢物在第二化合物之后进行施用。
在某些实施方案中，安非他酮或其代谢物，和第二化合物单独进行施用。在其它实施方案中，安非他酮或其代谢物，和第二化合物彼此共价连接从而使它们形成单一的化学个体。然后，单一化学个体被消化并且被代谢为两个单独的生理活性化学个体，其中之一是安非他酮、或其代谢物、或其药用盐或药物前体，而另一个是第二化合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物是安非他酮或其代谢物和一种或多种下列化合物的组合物：SSRI，多巴胺重摄取抑制剂，多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，去甲肾上腺素重摄取抑制剂，阿片样物质拮抗剂，部分阿片样物质激动剂，GABA抑制剂，在外周上作用的体重减轻剂诸如二甲双胍，肽诸如PYY、PYY3-36或瘦蛋白，大麻素受体拮抗剂，和NPY受体拮抗剂，例如，NPYY5受体拮抗剂，诸如S-2367。
去甲肾上腺素激动剂的实例包括苯甲曲秦和苄非他明。腺苷化合物的实例包括所有的黄嘌呤衍生物，诸如腺苷、咖啡因、茶碱、可可碱和氨茶碱。胆碱能受体拮抗剂的实例是烟碱。
在另一方面，本发明涉及在个体中增加过饱感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和提高α-MSH活性的化合物的组合治疗所述个体。
在另一方面，本发明涉及在个体中增加过饱感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和拮抗大麻素受体活性的化合物的组合治疗所述个体。
在另一方面，本发明涉及在个体中增加过饱感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和作为用于治疗两极性疾病的药剂的化合物的组合治疗所述个体。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物，其中所述第二化合物提高α-MSH的活性。
在一些实施方案中，安非他酮或其代谢物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，将安非他酮或其代谢物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，安非他酮或其代谢物在第二化合物之后进行施用。
在另一方面中，本发明涉及抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和提高α-MSH活性的化合物的组合治疗所述个体。
在另一方面中，本发明涉及抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和拮抗大麻素受体活性的化合物的组合治疗所述个体。
在另一方面中，本发明涉及抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和作为用于治疗两极性疾病的药剂的化合物的组合治疗所述个体。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向所述个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物，其中所述第二化合物增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，安非他酮或其代谢物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，将安非他酮或其代谢物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，安非他酮或其代谢物在第二化合物之后进行施用。
在另一方面中，本发明涉及在个体中增加能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和提高α-MSH活性的化合物的组合治疗所述个体。
在另一方面中，本发明涉及在个体中增加能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和拮抗大麻素受体活性的化合物的组合治疗所述个体。
在另一方面中，本发明涉及在个体中增加能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并使用安非他酮或其代谢物和作为用于治疗两极性疾病的药剂的化合物的组合治疗所述个体。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用安非他酮或其代谢物，和第二化合物，其中所述第二化合物提高α-MSH的活性。
在一些实施方案中，安非他酮或其代谢物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，将安非他酮或其代谢物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，安非他酮或其代谢物在第二化合物之后进行施用。
在本申请公开的组合物或方法的某些实施方案中，第二化合物不引发α-促黑激素(α-MSH)的释放。在一些实施方案中，第二化合物不增加下丘脑中胞外5-羟色胺浓度。在其它实施方案中，第二化合物不是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、不是5-羟色胺2C激动剂或者不是5-羟色胺1B激动剂。在一些实施方案中，第二化合物不是由氟西汀、不是氟伏沙明、不是舍曲林、不是帕罗西汀、不是西酞普兰、不是依他普仑、不是西布曲明、不是度洛西汀、或者不是文拉法辛。
在本申请公开的组合物和或方法的某些实施方案中，第二化合物不抑制AgRP基因的表达或者野灰蛋白相关蛋白(AgRP)的产生或释放。在这些实施方案中的一些中，第二化合物不抑制表达AgRP的神经元的活性。
在本申请公开的组合物或方法的其它实施方案中，第二化合物不抑制NPY基因的表达或神经肽Y(NPY)的产生或释放。在这些实施方案的一些中，第二化合物不抑制表达NPY的神经元的活性。在其它实施方案中，第二化合物不是NPY拮抗剂、不是生长素释放肽拮抗剂、或者不是瘦蛋白。在某些其它实施方案中，第二化合物不对抗NPY Y2受体。
在本申请公开的组合物或方法的一些实施方案中，第二化合物不是NPY受体拮抗剂。在某些实施方案中，第二化合物不是NPY Y1受体拮抗剂，而在其它实施方案中，第二化合物不是NPY Y5受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述NPY受体拮抗剂不是S-2367。
在本申请公开的组合物或方法的其它实施方案中，第二化合物不是GABA抑制剂，不是GABA受体拮抗剂，或者不是GABA通道拮抗剂。
在本申请公开的组合物或方法的某些其它实施方案中，GABA抑制剂不增加POMC基因的表达。在这些实施方案的一些中，GABA抑制剂不增加POMC蛋白的产生或释放。在某些其它的这些实施方案中，GABA抑制剂不增加在POMC表达神经元上的活性。在一些实施方案中，GABA抑制剂不是托吡酯。
在本申请公开的组合物或方法的其它实施方案中，第二化合物不是多巴胺重摄取抑制剂。其它实施方案中，多巴胺重摄取抑制剂不是芬特明。在某些其它实施方案中，第二化合物不是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。在其它实施方案中，去甲肾上腺素重摄取抑制剂不是thionisoxetine或者不是瑞波西汀。其它实施方案中，第二化合物不是多巴胺激动剂。在一些实施方案中，多巴胺激动剂不是下列各项：卡麦角林、金刚烷胺、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索或溴隐停。在另外的实施方案中，第二化合物不是去甲肾上腺素释放剂。在一些实施方案中，去甲肾上腺素释放剂不是安非拉酮。在某些实施方案中，第二化合物不是混合的多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂不是atomoxatine。
在本申请公开的组合物或方法的某些其它实施方案中，第二化合物不是5-HT1b激动剂。在一些实施方案中，所述5-HT1b激动剂不是舒马曲坦，不是阿莫曲普坦，不是那拉曲坦，不是夫罗曲普坦，不是利扎普曲坦，不是zomitriptan，或者不是elitriptan。
在本申请公开的组合物或方法的其它实施方案中，第二化合物不是抗惊厥药。在一些实施方案中，所述抗惊厥药不是下列各项：唑尼沙胺、托吡酯、戊巴比妥、劳拉西泮、氟硝西泮、氯氮草、噻加宾、加巴喷丁、磷苯妥英、苯妥英、卡马西平、丙戊酸盐、非尔氨酯、  左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、甲琥胺或乙琥胺。
在本申请公开的组合物或方法的一些实施方案中，第二化合物不是大麻素受体拮抗剂。在一些实施方案中，大麻素受体拮抗剂不是AM251，不是AM281，不是AM630，不是LY320135，或者不是SR141716A。
在本申请公开的组合物或方法的某些实施方案中，第二化合物不是POMC神经元的激活剂。在一些实施方案中，所述POMC神经元的激活剂不是Ptx1或IL-1β。
在本申请所公开的某些实施方案中，向个体施用包含两种或更多化合物组合的药物组合物以影响体重减轻。在这些实施方案中的一些中，每一化合物是单独的化学实体。然而，在其它实施方案中，这两种化合物通过化学键诸如共价键连接在一起，从而使两种不同的化合物形成相同分子的单独部分。对化学键进行选择从而在进入体内后，诸如通过酶促作用、酸水解、碱水解或类似作用将键断裂，然后形成两个单独的化合物。
因此，在另一方面，本发明涉及新分子的合成路径，其中阿片样物质拮抗剂通过柔性接头与本文公开的另一种化合物连接。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括安非他酮或其代谢物，以及与正常生理条件相比，引起黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)激动性增加的化合物的组合，如上文所述，或者包括连接的分子，如本文所述，和生理上可用的载体、稀释剂、或赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本发明的化合物与其它化学成分诸如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物有助于将所述化合物施用给生物体。在本领域内存在许多施用化合物的技术，其包括，但不限于，口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部施用。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。
术语“载体”定义促进化合物向细胞或组织中整合的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其促进许多有机化合物被摄取到生物的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义在水中被稀释的化学化合物，其将溶解目标化合物并且稳定所述化合物的生物活性形式。将溶解在缓冲溶液中的盐用作本领域中的稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐溶液，因为其模拟人血液中的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，缓冲稀释剂极少改变化合物的生物学活性。
术语“生理可用的”定义不消除化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
本文所述的药物组合物可以本身，或以这样的药物组合物形式向人患者进行施用，在所述药物组合物中，当在组合治疗中时，它们与其它活性成分，或适合的载体或赋形剂混合。本申请的化合物的配制和施用的技术可以见于“Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中。
适合的施用途径可以，例如，包括口服、直肠、跨黏膜或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。
备选地，所述化合物可以以局部而不是全身方式施用，例如通过直接将化合物注射到肾脏或心脏区域，经常以长效制剂或缓释制剂的形式进行施用。此外，可以在靶向药物递送系统，例如在用组织特异性抗体包被的脂质体中来施用药物。所述脂质体将靶向器官并且由所述器官选择性地摄取。
本发明的药物组合物可以以其本身已知的方式进行制备，例如通过常规混合、溶解、成粒、糖衣丸-制造、研磨、乳化、包封、包埋或片剂化方法。
因此，可以使用一种或多种生理可用的载体，以常规方式来配制按照本发明应用的药物组合物，所述生理可用的载体包括促进将活性化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和辅助剂。适合的制剂取决于选择的施用途径。公知技术、载体和赋形剂的任一种可以适当地并且如本领域，例如，在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中所理解的那样来使用。
对于注射，本发明的药剂可以在水性溶液，优选地以生理相容性缓冲液诸如Hanks′s溶液、林格氏溶液或生理盐缓冲液中配制。对于跨黏膜施用，将适合于待透过的屏障的渗透剂用在所述制剂中。这些渗透剂是本领域通常已知的。
对于口服施用，所述化合物可以通过将活性化合物与本领域众内公知的药用载体组合而容易地进行配制。这些载体能够使本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、结晶浆液、混悬液等，以用于待治疗的患者的口服摄取。可以通过将一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合混合在一起，任选地研磨得到的混合物，并且在如果需要，加入适合的助剂后，处理颗粒的混合物获得片剂或糖衣丸核心，从而获得用于口服的药物制剂。具体而言，适合的赋形剂是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
给糖衣丸核心提供适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇，和/或二氧化钛，lacquer溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂，包括由明胶制成的推入-契合胶囊，以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨糖醇制成的软的密封的胶囊。所述推入-契合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该以适合于这些施用的剂量存在。
对于口含施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入进行施用，在使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它适合的气体，按照本发明使用的化合物方便地从受压的包装或喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式进行递送。在受压的气溶胶的情形中，剂量单位可以通过提供阀门从而递送定量的量来确定。可以配制用在吸入器或吹药器的，例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物的粉末混合物和诸如乳糖或淀粉的适合的粉末基质。
可以配制化合物来用于肠胃外施用，所述肠胃外施用通过注射，例如，通过大丸剂推注(bolus injection)或持续输注来进行。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如以具有添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器存在。所述组合物可以采取这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬液、溶液或乳剂，并可以包含配剂(formulatory agents)，诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括以水溶性形式存在的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的混悬液可以制备为适合的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油诸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可以包含增加混悬液的粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液还可以包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，从而容许制备高浓度的溶液。
备选地，在使用前，活性成分可以以粉末形式存在，以用于与适合的赋形剂，例如无菌的无致热原的水进行构建。
所述化合物还可以被配制在直肠组合物诸如栓剂或滞留型灌肠剂中，例如包含常规栓剂基质，诸如可可脂或其它的甘油酯。
除了前面所述的制剂，还可以将所述化合物配制为储存(depot)制剂。这些长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌内地)或通过肌内注射而进行施用。因此，例如，所述化合物可以与适合的聚合物或疏水性物质(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制，或被配制为微溶的衍生物，例如，被配制为微溶的盐。
本发明的疏水化合物的药用载体是共溶剂系统，所述共溶剂系统包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物，和水相。常用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，所述VPD共溶剂系统是在无水乙醇中补足体积的3％w/v苯甲醇，8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酯80TM，65％w/v的聚乙二醇300溶液。天然地，共溶剂系统的比例可以相当大地变化而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂来取代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的级分大小可以变化；其它生物相容性的聚合物可以取代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其它的糖或多糖可以取代葡萄糖。
备选地，可以使用疏水药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是疏水药物的递送媒介或载体的公知的实例。也可以使用某些有机溶剂，诸如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。此外，可以使用恒定缓释的系统，诸如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质来递送化合物。各种恒定缓释的物质已经确定，并且是本领域那些技术人员公知的。取决于它们的化学性质，恒定缓释的胶囊可以释放化合物达数周到多至超过100天。根据所述治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白质稳定的另外的策略。
可以将用在本发明的药物组合中的许多化合物提供为具有药物相容性抗衡离子的盐。可以与许多酸形成药物相容性盐，所述酸包括，但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离酸或碱形式相比，盐倾向于在水性或其它质子溶剂中更易于溶解。
适合用在本发明中的药物组合物包括这样的组合物，即，在所述组合物中以有效获得其意欲目的的量来包含活性成分。更具体地，治疗有效量意为有效预防、减缓或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。对治疗有效量的确定完全在本领域那些技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
可以根据患者的状况由各个医师来选择本发明的药物组合物的精确配制，施用的路径和剂量(参见，例如，Fingl等.1975，在“ThePharmacological Basis of Therapeutics″，第1章第1页)。典型地，施用于患者的组合物的剂量范围可以在从约0.5-1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是单次或在一天或多天过程中连续给药两次或更多次。注意对于在本公开内容中提到的几乎所有的具体化合物而言，已经确定了治疗至少某些疾病的人的剂量。因此，在大部分情形中，本发明将使用那些相同的剂量，或在约0.1％和500％之间的剂量，更优选地在已确定的人剂量的约25％和250％之间。在没有确定人剂量时，如在新发现的药物化合物的情形中，可以从ED50或ID50值，或来自体外或体内研究的其它适合的值来推断适合的人剂量，如通过在动物中的毒性研究和功效研究所鉴定的那样。
尽管精确的剂量将在药物-药物(drug-by-drug)的基础上确定，在大多数情形中，可以作出关于剂量的一些总结。成年人患者的每日剂量方案可以是，例如，口服给药剂量为每种成分0.1mg和5000mg之间，优选地在1mg和250mg之间，例如5到200mg之间，或静脉内、皮下或肌内剂量为每种成分0.01mg和100mg之间，优选地在0.1mg和60mg之间，例如每种成分的1到40mg，所述每种成分是被计算为游离碱的本发明的药物组合物或其药用盐的每种成分，所述组合物每天施用1-4次。备选地，本发明的组合物可以通过持续的静脉内输注，优选地以每种成分多达每天400mg的剂量来施用。因此，通过口服施用的每种成分的总日剂量将典型地在1-2000mg的范围内，并且通过肠胃外施用的总日剂量将典型地在0.1-400mg的范围内。适合地，所述化合物将施用一段持续治疗的时期，例如达一周或更多周，或数月或数年。
可以单独调整剂量的量和间隔，从而提供足以维持调节效果，或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。所述MEC将因每种化合物而不同，但是可以从体外数据进行估计。获得MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和施用途径。然而，可以将HPLC测定或生物测定用于确定血浆浓度。
给药间隔还可以使用MEC值而确定。应该使用一定方案来施用组合物，所述方案维持高于MEC的血浆水平持续10-90％的时间，优选地在30-90％的时间，并且最优选地在50-90％的时间。
在局部施用或选择性摄取的情形中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
当然，所施用的组合物的量将取决于被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度、施用的方式和处方医师的判断。
如果需要，所述组合物可以以包装或配药器装置存在，其可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。所述包装可以，例如包含金属或塑料箔，诸如泡沫塑料包装。所述包装或配药器装置可以附以施用说明书。所述包装或配药器还可以附有与以政府机构规定的形式存在的容器相关的通告，所述政府机构调控药物的生产、使用或销售，所述通告反映了所述机构批准进行人或兽医施用的药物形式。这样的通告，例如，可以是美国食品和药品监督局批准的用于处方药物的标签，或批准的产品的插件。还可以制备包含被配制在相容性药物载体中的本发明的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标记治疗的适应症。
本领域那些技术人员应该理解，可以在不背离本发明的精神的前提下，作出许多和各种改进。因此，应该明确理解的是本发明的形式仅是举例说明的，而不倾向于限制本发明的范围。
本发明的一些实施方案
本发明的一些实施方案如下：
在第一个实施方案中，本发明涉及影响体重减轻的组合物，其包括安非他酮或其代谢物，和第二化合物，与正常生理条件相比，其中所述第二化合物引起黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)激动性的增加，或者其中所述第二化合物拮抗大麻素受体的活性。
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物引发α-促黑激素(α-MSH)的释放。
在第三个实施方案中，本发明涉及第二个实施方案的组合物，其中所述第二化合物增加下丘脑中胞外5-羟色胺的浓度。
在第四个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺2C激动剂、和5-羟色胺IB激动剂组成的组。
在第五个实施方案中，本发明涉及第四个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛、以及它们的药用盐或药物前体组成的组。
在第六个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物抑制AgRP基因的表达，或野灰蛋白相关蛋白(AgRP)的产生或释放。
在第七个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物抑制表达AgRP的神经元的活性。
在第八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物抑制NPY基因的表达或者神经肽Y(NPY)的产生或释放。
在第九个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物抑制表达NPY的神经元的活性。
在第十个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是NPY受体拮抗剂。
在第十一个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述NPY受体选自NPY Y1受体、NPY Y2受体、NPY Y4受体和NPY Y5受体。
在第十二个实施方案中，本发明涉及第十一个实施方案的组合物，其中所述化合物是S-2367。
在第十三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由生长素释放肽拮抗剂和瘦蛋白组成的组。
在第十四个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物对抗NPY Y2受体。
在第十五个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂、GABA受体拮抗剂和GABA通道拮抗剂组成的组。
在第十六个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂是5-HT1b激动剂，其可以选白舒马曲坦、阿莫曲普坦、那拉曲坦、夫罗曲普坦、利扎普曲坦、zomitriptan和elitriptan。
在第十七个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP基因的表达。
在第十八个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP的产生或释放。
在第十九个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂增加POMC基因的表达。
在第二十个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂增加来自阿片皮质素原(POMC)神经元的α-MSH的产生或释放。
在第二十一个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂增加POMC表达神经元的活性。
在第二十二个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂是托吡酯。
在第二十三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂。
在第二十四个实施方案中，本发明涉及第二十三个实施方案的组合物，其中所述多巴胺重摄取抑制剂是芬特明。
在第二十五个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
在第二十六个实施方案中，本发明涉及第二十五个实施方案的组合物，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自thionisoxetine和瑞波西汀。
在第二十七个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺激动剂。
在第二十八个实施方案中，本发明涉及第二十七个实施方案的组合物，其中所述多巴胺激动剂选自由卡麦角林、金刚烷胺、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐停组成的组。
在第二十九个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是去甲肾上腺素释放剂。
在第三十个实施方案中，本发明涉及第二十九个实施方案的组合物，其中所述去甲肾上腺素释放剂是安非拉酮。
在第三十一个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
在第三十二个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是马吲哚。
在第三十三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
在第三十四个实施方案中，本发明涉及第三十三个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自西布曲明、文拉法辛和度洛西汀。
在第三十五个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是大麻素受体拮抗剂。
在第三十六个实施方案中，本发明涉及第三十五个实施方案的组合物，其中所述大麻素受体拮抗剂选自由下列各项组成的组：AM251[N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯代苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺]、AM281 [N-(吗啉-1-基)-1-(2，4-二氯代苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺]、AM630(6-碘代-2-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲哚基-3-基)(4-甲氧苯基)methanone)、LY320135和SR141716A(利莫那班)、以及它们的药用盐或药物前体。
在第三十七个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是AM251。
在第三十八个实施方案中，本发明涉及影响体重减轻的方法，其包括鉴定需要所述方法的个体，并且使用安非他酮或其代谢物，和提高α-MSH活性或拮抗大麻素受体活性的一种化合物的组合治疗所述个体。
在第三十九个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的方法，其中所述个体具有大于25的体重指数。
在第四十个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的方法，其中α-MSH的活性通过施用一种化合物而被提高，其中所述化合物引发α-MSH的释放或者增加表达α-MSH的神经元的活性。
在第四十一个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中所述化合物是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)或特异性5-HT受体激动剂。
在第四十二个实施方案中，本发明涉及第四十一个实施方案的方法，其中所述5-HT受体选自5-HT1b受体和5-HT2c受体。
在第四十三个实施方案中，本发明涉及第四十一个实施方案的方法，其中所述SSRI选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛、以及它们的药用盐或药物前体。
在第四十四个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中所述化合物是γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂。
在第四十五个实施方案中，本发明涉及第四十四个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂是5-HT1b受体激动剂。
在第四十六个实施方案中，本发明涉及第四十四个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP基因的表达。
在第四十七个实施方案中，本发明涉及第四十四个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP的产生或释放。
在第四十八个实施方案中，本发明涉及第四十一个实施方案的方法，其中所述5-HT激动剂抑制NPY/AgRP/GABA神经元。
在第四十九个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的方法，其中所述第二化合物抑制表达NPY的神经元的活性。
在第五十个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的方法，其中所述第二化合物是NPY受体拮抗剂。
在第五十一个实施方案中，本发明涉及第五十个实施方案的方法，其中所述NPY受体选自NPY Y1受体、NPY Y2受体、NPY Y4受体和NPYY5受体。
在第五十二个实施方案中，本发明涉及第五十一个实施方案的方法，其中所述化合物是S-2367。
在第五十三个实施方案中，本发明涉及第四十四个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂抑制表达AgRP的神经元的活性。
在第五十四个实施方案中，本发明涉及第四十四个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂是托吡酯。
在第五十五个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中所述化合物选自由下列各项组成的组：多巴胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、多巴胺激动剂、去甲肾上腺素释放剂、多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合、以及SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
在第五十六个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物，其中所述第二化合物提高α-MSH活性，或者其中所述第二化合物拮抗大麻素受体活性。
在第五十七个实施方案中，本发明涉及第五十六个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第五十八个实施方案中，本发明涉及第五十七个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之前进行施用。
在第五十九个实施方案中，本发明涉及第五十八个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之后进行施用。
在第六十个实施方案中，本发明涉及在个体中增加过饱感的方法，其包括鉴定需要所述方法的个体，并且使用安非他酮或其代谢物，和提高α-MSH活性或拮抗大麻素受体活性的一种化合物的组合治疗所述个体。
在第六十一个实施方案中，本发明涉及第六十个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物，和第二化合物，其中所述第二化合物提高α-MSH活性或拮抗大麻素受体活性。
在第六十二个实施方案中，本发明涉及第六十一个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第六十三个实施方案中，本发明涉及第六十一个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之前进行施用。
在第六十四个实施方案中，本发明涉及第六十一个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之后进行施用。
在第六十五个实施方案中，本发明涉及增加个体中能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且使用安非他酮或其代谢物，和提高α-MSH的活性或拮抗大麻素受体活性的一种化合物的组合治疗所述个体。
在第六十六个实施方案中，本发明涉及第六十五个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物，和第二化合物，其中所述第二化合物提高α-MSH的活性或拮抗大麻素受体活性。
在第六十七个实施方案中，本发明涉及第六十六个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第六十八个实施方案中，本发明涉及第六十六个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之前进行施用。
在第六十九个实施方案中，本发明涉及第六十六个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之后进行施用。
在第七十个实施方案中，本发明涉及抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且使用安非他酮或其代谢物，和提高α-MSH的活性或拮抗大麻素受体活性的一种化合物的组合治疗所述患者。
在第七十一个实施方案中，本发明涉及第七十个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括给所述个体施用安非他酮或其代谢物和第二化合物，其中所述第二化合物提高α-MSH的活性，或拮抗大麻素受体活性。
在第七十二个实施方案中，本发明涉及第七十一个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第七十三个实施方案中，本发明涉及第七十一个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之前进行施用。
在第七十四个实施方案中，本发明涉及第七十一个实施方案的方法，其中安非他酮或其代谢物在所述第二化合物之后进行施用。
在第七十五个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案到第七十四个实施方案的方法，其中所述个体具有大于30的BMI。
在第七十六个实施方案中，本发明涉及第七十五个实施方案的方法，其中所述个体具有大于25的BMI。
实施例
下述实施例是非限制性的，并且只是本发明的多个方面的代表。
实施例1：氟西汀和安非他酮的组合：
鉴定具有超过25的BMI的个体。指示每个个体除在每日基础上服用75mg的安非他酮片剂外，在每日基础上服用20mg的氟西汀片剂(PROZAC)。施用的安非他酮可以是在持续缓释的制剂中。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么氟西汀的剂量可以每日增加20mg，但是每日的总量不超过80mg。安非他酮的剂量可以在每日基础上增加到100或150mg。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，可以减少氟西汀或安非他酮的每种的剂量。
实施例2：安非他酮和西布曲明的组合：
鉴定具有超过25的BMI的个体。指示每个个体以实施例1提出的剂量服用安非他酮。另外，指示每个个体每天口服服用10mg的西布曲明。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么西布曲明的剂量可以每日增加15mg。不推荐每日超过15mg的西布曲明剂量。安非他酮的剂量可以在每日基础上增加到100或150mg。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，可以减少西布曲明或安非他酮的每种的剂量。
实施例3：阿片样物质拮抗剂和芬特明的组合：
鉴定具有超过25的BMI的个体。指示每个个体以实施例1提出的剂量服用安非他酮。此外，指示每个个体每日一次口服37.5mg的芬特明。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
实施例4：AM251和安非他酮的组合：
鉴定具有超过25的BMI的个体。指示每个个体在每日基础上服用一片20mg的AM251片剂。另外，指示每个个体以实施例1提出的剂量服用安非他酮。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么AM251的剂量可以每日增加20mg，但是每日的总量不超过80mg。安非他酮的剂量可以在每日基础上增加到100或150mg。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，可以减少AM251或安非他酮的每种的剂量。
在一些情形中，有益地，每日施用一剂AM251，其与全天两剂或三剂或更多剂的纳曲酮组合。纳曲酮还可以在定时释放的制剂中，其中所述剂量每天施用一次，但是纳曲酮在一天之内或者在12小时的时程中逐渐进入血流。
实施例5：安非他酮和DEPAKOTE的组合：
鉴定具有超过25的BMI的个体。指示每个个体以实施例1提出的剂量服用安非他酮。另外，指示每个个体每日两次口服服用250mg的DEPAKOTE。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么DEPAKOTE的剂量可以增加500mg，每日两次，然后增加1000mg，每日两次，并且如果仍然需要更大的体重减轻速度，增加1000mg，每日4次。安非他酮的剂量可以在每日基础上增加到100或150mg。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，可以减少DEPAKOTE或安非他酮的每种的剂量。

Claims (21)

1.一种用于影响体重减轻的组合物，其包含安非他酮或其代谢物和第二化合物，与正常生理条件相比，其中所述第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动性的增加，或者其中所述第二化合物拮抗大麻素受体的活性。
2.权利要求1的组合物，其中所述第二化合物选自由选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺2C激动剂和5-羟色胺1B激动剂组成的组。
3.权利要求2的组合物，其中所述第二化合物选自由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛、以及它们的药用盐或药物前体组成的组。
4.权利要求2的组合物，其中所述第二化合物是西布曲明。
5.权利要求1的组合物，其中所述安非他酮的代谢物是radafaxine。
6.权利要求1的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述多巴胺重摄取抑制剂是芬特明。
8.权利要求1的组合物，其中所述第二化合物是大麻素受体拮抗剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述大麻素受体拮抗剂选自由下列各项组成的组：AM251[N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯代苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺]、AM281[N-(吗啉-1-基)-1-(2，4-二氯代苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺]、AM630(6-碘代-2-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲哚-3-基)(4-甲氧苯基)methanone)、LY320135和SR141716A(利莫那班)、以及它们的药用盐或药物前体。
10.权利要求8的组合物，其中所述大麻素受体拮抗剂是SR141716A(利莫那班)。
11.权利要求8的组合物，其中所述第二化合物是AM251。
12.一种用于治疗肥胖症或用于影响体重减轻的组合物，其包括安非他酮、或其代谢物、或其药用盐或药物前体，和第二化合物，其中所述第二化合物是用于治疗两极性疾病的药剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述安非他酮的代谢物是radafaxine。
14.权利要求12的组合物，其中所述用于治疗两极性疾病的药剂选自由锂、丙戊酸、丙戊酸盐、双丙戊酸盐、卡马西平、氧化卡马西平、lamotrogine、噻加宾和苯二氮杂类组成的组。
15.权利要求12的组合物，其中所述用于治疗两极性疾病的药剂选自由丙戊酸、丙戊酸盐和双丙戊酸盐组成的组。
16.一种影响体重减轻的方法，其包括鉴定需要所述方法的个体，并且使用安非他酮或其代谢物和一种化合物的组合治疗所述个体，其中所述化合物提高α-MSH的活性、拮抗大麻素受体活性或者用于治疗两极性疾病。
17.权利要求16的方法，其中所述个体具有大于25的体重指数。
18.权利要求16的方法，其中所述安非他酮的代谢物是radafaxine。
19.权利要求16的方法，其中所述提高α-MSH活性的化合物选自由芬特明和西布曲明组成的组。
20.权利要求16的方法，其中所述大麻素受体拮抗剂选自由SR141716A(利莫那班)和AM251组成的组。
21.权利要求16的方法，其中所述用于治疗两极性疾病的化合物选自由丙戊酸、丙戊酸盐和双丙戊酸盐组成的组。
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