JP2020517727A - 安定なカンナビノイド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群を治療する方法であって、
カンナビジオール;
脂質からなる又は水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
約8%〜約31%w/wのカンナビジオール;並びに
約60%〜約90%w/wの脂質からなるビヒクル又は約40%〜約60%w/wのエタノール、約1%〜約5%w/wのポリエチレングリコール、約5%〜約10%w/wのプロピレングリコール及び約20%〜約40%w/wの水の組合せ
を含む。
カンナビジオール;
脂質からなる又は水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
カンナビジオール;並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む有効量の経口医薬製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
実質的に純粋な、好ましくは98%より高い純度を有するカンナビジオール及び/又は合成のカンナビジオール;並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法を対象とする。
<アルコール不含製剤>
別の実施形態において、本発明は、約0.1〜約40%のカンナビノイド、約0.1〜約25%のポリエチレングリコール、約0.1〜約40%のプロピレングリコール、任意選択的に約0.1〜約50%の水、及び約0.1〜約70%のアルコールを含む、経口投与のための安定な医薬製剤を対象とし、ここで、製剤は約5〜約8のpHを有する。
別の実施形態において、本発明は、約0.1〜約40%のカンナビノイド及び約10〜約95%の脂質を含む、経口投与のための安定な医薬製剤を対象とする。
本発明の製剤は、多くの疾患若しくは障害又は疾患及び障害の症状の治療に殊に適当である。さらに、合成的に合成されるとともに実質的に純粋であるカンナビジオールは、疾患又はこれらの疾患の症状の治療にいっそう有効及び適当である。
本明細書で使用される場合、「患者」は、単一の患者を指し、患者集団を指していない。
下記の表1における製剤を以下の通りに調製した。全ての溶媒を窒素でパージした後に、製造に使用する。ビタミンE、メチルパラベン、プロピルパラベンをプロピレングリコール中に溶解させた。ポリエチレングリコール400(PEG400)及び香味剤をこのプロピレングリコール溶液に添加し、徹底的に混合した。スクラロース及びアスコルビン酸ナトリウムを水中に溶解させることによって、水相を調製した。次に、これらの溶液を合わせ、pH改変剤を使用することによってpHを調整した。カンナビノイドをこの賦形剤溶液に添加し、溶解するまで混合した。
表1に列挙されている製剤を、75%±5%の相対湿度下にて55℃±2℃、40℃±2℃、及び60%±5%の相対湿度下にて25℃±2℃で安定性試験にかけた。製剤の安定性を、特定時点で、これらの効力(アッセイ値)及び不純物レベルについて評価することによって分析した。紫外線検出器を用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ及び不純物を検出した。アッセイを228nmで行い、初濃度の%として示した。全ての不純物について、分析を228nmで行い、%面積として表した。特別な不純物の量は、総不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として表2〜13に列挙されている。相対的保持時間(RRT)は各不純物について示されている。
下記の表14及び15における製剤を以下の通りに調製した。全ての溶媒を窒素でパージした後に、製造に使用した。ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、スクラロースをエタノール中に溶解させた。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、グリセロール、香味剤及び水をこの溶液に添加し、徹底的に混合した。次いで、適用可能ならば、pH改変剤を使用して溶液のpHを調整した。カンナビノイドをこの賦形剤溶液に添加し、完全に溶解するまで混合した。
表14及び表15に列挙されている製剤を60%±5%の相対湿度下にて25℃±2℃、及び75%±5%の相対湿度下にて40℃±2℃で安定性試験にかけた。製剤の安定性を、特定の時点で、これらの効力(アッセイ値)及び不純物レベルを評価することによって分析した。紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ及び不純物を検出した。アッセイを228nmで行い、初濃度の%として示した。全ての不純物について、分析を228nmで行い、%面積として表した。特別な不純物の量は、総不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として表16〜22に列挙されている。相対的保持時間(RRT)は各不純物について示されている。
全ての固体及び液体賦形剤を脂質中で混合することによって、表24における製剤を創出した。カンナビジオールを次いで溶解させた。合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドの供給源として使用した。イチゴを香味付けの供給源として使用した。
製剤#LF1を60%±5%の相対湿度下にて25℃±2℃、及び75%±5%の相対湿度下にて40℃±2℃で安定性試験にかけた。製剤#LF10及び#LF11を75%±5%の相対湿度下にて55℃±2℃及び40℃±2℃で安定性試験にかけた。製剤#LF8、#LF9及び#LF12〜#LF15を全ての3つの貯蔵条件で安定性試験にかけた。製剤の安定性を、特定の時点で、効力(アッセイ値)及び不純物レベルを評価することによって分析した。紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ及び不純物を検出した。アッセイを228nmで行い、初濃度の%として示した。全ての不純物について、分析を228nmで行い、%面積として表した。特別な不純物の量は、総不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として表25に列挙されている。相対的保持時間(RRT)は各不純物について示されている。
パクリタキセルは、卵巣、乳房、肺及び頭頸部を含めたいくつかの型のがんに対する活性を有する抗新生物剤である。パクリタキセルは、有毒な副作用としてニューロパチーをもたらす微小管集合を促進することによって働く。末梢感覚ニューロパチーは、パクリタキセルの最も共通して報告されている神経毒性副作用であり、単独で又はシスプラチンのような他の神経毒性抗新生物剤との組合せで与えられる場合、パクリタキセルの高い及び累積の用量を用いる治療を制限する。現在では、この型の疼痛のための高度に有効な治療がない。そのため、パクリタキセル誘発ニューロパチーの症状を緩和するための高度に有効な治療が必要である。
1)1.25mg/kgのカンナビジオールが疼痛効果の100%軽減を生み出し、1.25mg/kgのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが0%効果を生み出すならば、一緒に添加されたこれらの用量は完全に有効であるはずである(2.5mg/kgのカンナビジオール+2.5mg/kgのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールがそうであるように)。
方法
ベースラインの機械的感受性に続く1日目、3日目に、5日目及び7日目に、パクリタキセルを投与し、各パクリタキセル注射の15分前に、カンナビノイドを投与した。機械的感受性を次いで、9日目、14日目及び21日目に再判定した。機械的感受性試験のため、マウスを個々の透明なプレキシガラスチャンバーの内側の金網表面に置き、それらの後足の足底表面を、それらが刺激からそれらの足を退避させるまで、厚みが増加するフォンフレイフィラメント(0.16〜2.0グラムの力)と接触させる。フォンフレイの毛は、マウスの足底表面に対して湾曲「C」形状に6秒間押し付けられている一連の微細な較正フィラメントである。各処置群について、最終試料サイズは8匹の動物であった。CBD及びTHC処置の有意な効果を決定するため、2元配置ANOVAを使用した。
CBD又はTHCを用いる前処置は、パクリタキセル誘発機械的感受性を有意に減弱させ、各薬剤についてP<0.0001であった。図2を参照されたい。CBDは、CBDについての最小有効用量が1.25mg/kg IPであったが、THCについての最小有効用量が2.5mg/kg IPであったという点で、より高い効力でこの効果を生み出した。2元配置ANOVAもCBDとTHC用量応答曲線との間の有意な差異を明らかにし、CBDの1.25mg/kg用量は、THCの1.25mg/kg用量と比較した場合に有意に高い%ベースラインスコアを生み出した。両薬物が効力あるように思われた。
方法
1:1用量比から外れるCBD+THC組合せの効力を試験するように、研究を設計した。6つの追加の組合せ:4:1、3:1、2:1、1:2、1:3及び1:4を試験した。各処置組合せの4つの用量を、パクリタキセルで処置されたマウス群において試験した。各処置群について、最終試料サイズは8匹の動物であった。
CBD対THCの4:1組合せは、単独のCBDと同様の効果を生み出し、他方、CBD対THCの2:1及び3:1比は、単独のCBDよりも強力であった。図5を参照されたい。2元配置ANOVAは、処置及び用量の全体的効果(p<0.05)を明らかにしたが、有意な相互作用は明らかにしなかった。CBDよりもTHCにおけるほうが高い組合せは、単独のTHCと同様の効果を生み出し、用量の有意な効果はあったが(p<0.05)、主な処置効果及び有意な相互作用はなかった。
方法
オキサリプラチン又はビンクリスチン誘発末梢ニューロパチーを予防する際のCBDの効力を試験するように、研究を設計した。CBD及びビヒクルの2つの用量を、これらの第一選択の化学療法剤の各々に対して試験した。オキサリプラチンを6mg/kgの用量で1回投与した。CBDを単一のオキサリプラチン注射の15分前に投与した。ビンクリスチンを0.1mg/kgの用量で1日1回7日間投与した。CBDを各ビンクリスチン注射の15分前に投与した。各処置群について、最終試料サイズは8匹の動物であった。
CBDを用いる前処置は、オキサリプラチン誘発機械的感受性を減弱させたが、ビンクリスチン誘発機械的感受性を減弱させなかった。図6を参照されたい。オキサリプラチンについての2元配置ANOVAは、有意な時間効果及び有意な処置効果を明らかにし(p<0.05)、有意な相互作用を明らかにしなかった。ビンクリスチンについての2元配置ANOVAは、有意な時間効果を明らかにしたが(p<0.05)、主な処置効果及び相互作用を明らかにしなかった。
最大電気ショック試験(「MES」)、最小間代性発作(「6Hz」)試験及び毒性の評価(「TOX」)を含めて、抗けいれん薬スクリーニングのための標準的モデルに従って、この研究を以下の通りに行った。データを試験された動物の数(F)のうちの保護された動物の数(N)として記録しており、下記の表26〜29を参照されたい。試験を1回反復した。マウス及びラットに投与されたカンナビジオールは、98%より高い純度を有する実質的に純粋な合成的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールを0.5%メチルセルロース、又は1:1:18比のエタノール:ポリエトキシ化ヒマシ油:リン酸緩衝生理食塩水中に溶解させた(「PBS」)。
この研究を行うことで、長期周波数(6Hz)刺激によって誘発された精神運動発作を遮断するという合成的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールの能力を決定した。これは、治療耐性部分発作のための研究モデルである。
最大電気ショック発作(「MES」)及び皮下メトラゾール(「sc Met」)試験は、調査用抗発作薬物の初期同定及びハイスループットスクリーンのための2つの最も広く用いられる前臨床発作モデルである。これらの試験は、ヒトの全身性強直間代性発作及び全身性ミオクローヌス性発作の治療に有用であり得る新たな抗発作薬を同定する際に極めて有効である。MES試験は、脳における全てのニューロン回路が最大活性である場合、発作拡散を防止するというCBDの能力の指標を提供する。s.c.Met試験は、動物の化学的けいれん薬誘発発作閾値を上げ、したがって、間代性前脳発作を呈することからそれを保護するというCBDの能力を検出する。
カンナビジオール又はカンナビジオールプラスデルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(カンナビジオール/デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール1:1)の全身投与が、多形神経膠芽腫進行を抑制し、U87細胞を利用する多形神経膠芽腫の同所性マウスモデルにおいて、化学療法薬のテモゾロマイドの活性を増強することができる程度を決定するために、研究を行った。カンナビジオールプラスデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールの組合せが、U87血清誘導多形神経膠芽腫細胞から誘導される腫瘍を標的化するための最も有効な処置であることが予め示唆された。
10%ウシ胎児血清を有するRoswell Park Memorial Institute培地中で、ヒトU251ルシフェラーゼ標識化細胞を成長させ、次いで、0.1%トリプシン/エチレンジアミン四酢酸を用いて培養中のそれらの指数成長期における間に皿から収集し、血清不含Roswell Park Memorial Institute培地で2回洗浄した。頭蓋内モデルのため、4μlのRoswell Park Memorial Institute培地において0.3×106のU251細胞の頭蓋内注射によって、腫瘍を雌性胸腺欠損nu/nuマウスに発生させた。このモデルを使用して、薬効性(インビボ画像化)、並びに同じ動物群における生存を判定することができる。実験の新生物に関与する国立衛生研究所のガイドライン及び我々の承認された動物実験委員会プロトコールに従って、生存研究を実施した。全ての群における動物は、丸まった背中、全身的活動の持続性減少、又は体重の著しい減少を含めて、著しい腫瘍負荷発達を示す任意の単一の兆候を実証した場合に研究から外す。腫瘍が頭蓋内腔から逃れることができた限られた場合において、外部腫瘍がノギスによって判定された場合に5mmを超えると測定された時に、マウスを安楽死させた。追加として、放射輝度が>500×106と測定された腫瘍を有するマウスは、発作に関連した自発的死が大きな頭蓋内腫瘍の存在により発生しなかったことを保障するため、症状が観察されなくても研究から外した。1群当たり12匹のマウスで、合計72匹のマウスであった。処置割合は以下の通りであった:カンナビジオール(15mg/kg);テモゾロマイド(1.5mg/kgの腹腔内注射);及びカンナビジオール/テモゾロマイド(10:1、16.5mg/kgで一緒)。
プロトコール
処置耐性発作を経験している小児対象に対する複数用量のカンナビジオール経口溶液の効果を評価するために、第1/2相非盲検複数漸増用量研究を行う。研究は、逐次様式で投与されるカンナビジオール経口溶液の3つの用量(1日当たり1キログラム当たり10ミリグラム、20ミリグラム及び40ミリグラム(「mg/kg/日」))の薬物動態、安全性、忍容性及び予備的効力を判定する。具体的には、20人の対象は、以下の各用量コホートに登録される、A)以下の基準に適合する用量コホート:1.対象及び/又は親(単数又は複数)/介護者(単数又は複数)は、インフォームドコンセント形態(ICF)及び承認形態を完全に理解し、全ての研究手順を理解し、調査者及び研究コーディネーターと十分に意思伝達することができる;2.準拠法、規則及び現地要件に従って対象及び/又は親(単数又は複数)/介護者(単数又は複数)のインフォームドコンセント及び/又は承認(適用可能な場合)を提供する;3.コンセント時に1〜17歳の間(包含的)の男性又は女性;4.a.≧3種の抗てんかん薬(「AED」)の適切なトライアル、及びb.組合せで(即ち、同時に)≧2種のAEDを用いる≧1回の事前の適切な処置クールにもかかわらず、調査者の見解で及び継続発作として定義されている通りの処置耐性発作障害と診断されている;5.確立されたAED(0日目の前の≧30日間、及び研究の持続期間全体にわたる安定な投薬)に留まる意思、a.迷走神経刺激(VNS)術もケトン食療法も、この研究の目的ではAEDと考えられない;6.治療期間中にケトン食療法を開始しない又はすでに食療法中ならば、研究中に食療法を変更しない意思;7.女性対象が、a.初経前である又はb.スクリーニング訪問時に及び0日目に尿妊娠試験陰性で妊娠可能性であるならば、研究参加に適格である。性的に活発ならば、彼女は、以下の要件の1つを満たすことに同意しなければならない:i.調査用生成物の初回用量の投与の≧4週前、処置期間全体にわたって、及び完了後又は調査用生成物からの早期中断後4週の完全な性交禁欲、並びに性的に活発になったならば二重障壁方法を使用するという同意;ii.研究全体にわたって、及び完了後又は調査用生成物からの早期中断後4週、許容される避妊方法の使用。二重障壁方法(即ち、コンドームプラス殺精子薬又はコンドームプラスペッサリー)は許容される避妊方法である;8.性的に活発な男性対象は、研究全体にわたって、及び研究参加の完了又は調査用生成物からの早期中断後4週間、許容される避妊方法を使用する意思がなければならない。許容される産児制限方法は、禁欲又は二重障壁産児制限(即ち、コンドームプラス殺精子薬又はコンドームプラスペッサリー)である;9.調査者の見解で、親(単数又は複数)/介護者(単数又は複数)は、静脈穿刺、研究センターでの入院患者滞在、研究センターでの投薬(外来患者の間に必要とされる場合に1日2回)、及び追跡調査訪問(適用可能ならば)を含めて、研究手順及び訪問スケジュールに従う意思があるとともに従うことができる;10.物理的及び神経学的検査、病歴、及びスクリーニング訪問中に完了した臨床検査値(血液学、化学及び検尿)に基づく良好な全身的健康(調査者によって決定される場合の任意の臨床関連異常の非存在として定義されている。);及び11.≧9kgの体重;並びにB)以下の基準を満たしていない用量コホート:1.対象又は親(単数又は複数)/介護者(単数又は複数)は、研究持続期間中、全ての研究訪問に参加することに干渉するという日常的責任を有する;2.現在、強いシトクロムP450 3A4(「CYP3A4」)抑制剤若しくは誘発物又は狭い治療指数を有するCYP3A4感受性基質である併用薬物療法を行っている;3.現在、任意の他の許可されていない薬物療法を行っている;4.現在、フェルバメートを、スクリーニング訪問前に<6カ月間受けていなかった場合に服用している;5.調査者の見解で、任意の臨床的に重要な不安定な医学的異常性、慢性疾患、又は心血管系、胃腸系、呼吸系、肝臓系若しくは腎系の臨床的に重要な異常性の履歴;6.薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉し得る状態(例えば、吸収不良又は胃腸手術)の任意の障害又は履歴;7.調査者の見解で臨床的に重要である異常心電図の履歴又は存在(「ECG」);8.適切な対象について、行動する意図が多少あるが特定の計画がない能動的自殺念慮に関する質問への肯定的回答、又はスクリーニング訪問でのColumbia Suicide Severity格付けスケール(「C−SSRS」)判定で特定の計画及び意図がある能動的自殺念慮、C−SSRSによって判定された場合の自殺念慮について重要な所見を有する対象は、追跡調査評価のために調査者に委ねられなければならない;9.自殺未遂の履歴;10.血液試料を収集する際に困難の原因となる静脈穿刺の不十分な耐容性又は不十分な静脈アクセスの履歴;11.現在又はスクリーニング訪問の前の30日若しくは調査用生成物の5半減期(t1/2)(どちらか長いほう)以内の任意の調査研究の参加;12.スクリーニング訪問の前30日内の任意のカンナビノイド(カンナビジオール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール[Δ9−THC]、麻油、レアルム油(Realm Oil)又はマリファナ)の摂取;13.調査用生成物製剤に含有されている任意の物質に対するアレルギー反応の履歴又は感受性が知られている若しくは疑われている;14.B型肝炎、C型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染症が知られている;15.調査者の見解で、対象は、いかなる他のやり方でも、この研究に参加するのに不適当である;並びに16.>90kgの体重。
研究のエンドポイントは以下を含む:(1)治療期間中に発生する有害事象(「AE」)(即ち、治療下出現性有害事象[「TEAE」])及び重篤な有害事象(「SAE」)の発生率、型及び重症度;(2)バイタルサインにおけるベースラインからの変化;(3)ECG所見におけるベースラインからの変化;(4)臨床検査値(血液学、化学及び検尿)におけるベースラインからの変化;(5)適切な場合にカンナビジオール(親化合物)及びこれの7−OH代謝物についての血漿PK変数:(a)最大血漿濃度(Cmax)及び用量正規化Cmax(Cmax/D)(b)Cmax(tmax)までの時間;(c)半減期(t1/2);(d)排出速度;(e)経口クリアランス(カンナビジオールのみ);(f)分布体積(カンナビジオールのみ);(g)1日目での0時間〜12時間の血漿濃度−時間曲線下の面積[AUC(0〜12)]及び用量正規化AUC(0〜12)[AUC(0〜12)/D];(h)1日目での時間0から最終定量化可能濃度の曲線下の面積[AUC(0−last)]:(i)≧2歳の研究対象について1日目での0から無限の血漿濃度−時間曲線下の面積(AUC(0−inf))及び用量正規化AUC(0−inf)[AUC(0−inf)/D];(j)1日目及び10日目でのCmax、AUC(0−inf)、AUC(0〜12)についての代謝物対親比;(k)10日目でのAUC(0〜12)及びAUC(0〜12)/D;(l)10日目での最小血漿濃度(Cmin);(m)10日目での平均血漿濃度(Cavg);(n)10日目でのCmax及びAUC(0〜12)についての蓄積比;(o)時間直線性;(6)11日目での臨床全般改善印象(「CGI−I」)判定;並びに(7)スクリーニング訪問から11日目の臨床全般重症度印象(「CGI−S」)判定におけるベースラインからの変化。
対象を、バイタルサイン及び神経学的検査の測定によって毎日判定する。理学的検査を、スクリーニング訪問、並びに0日目、11日目及び14日目に完了する。12誘導ECGを、スクリーニング訪問、並びに1日目、4日目、8日目、11日目及び14日目に(臨床的に指示されるならば)完了する。血液学分析、化学分析及び尿分析は、スクリーニング訪問、並びに1日目、4日目、8日目及び11日目に行う。血液学分析、化学分析及び尿分析は、臨床的に指示されるならば14日目にも行う。
血漿におけるカンナビジオール及びこれの7−OH代謝物についてのPK濃度及びパラメータを、適切な場合に記述統計学及び図示を使用して研究日、試料採取時間(適切な場合)及び用量によって要約する。これらの結果を、適切な場合、年齢及びmg/kg用量によって図示する。年齢及び体重との曝露関係を、適切な場合に回帰及び/又は推論分析を使用して評価する。カンナビジオール及びこれの7−OH代謝物曝露の用量比例を、適切な場合に、図式方法を使用するとともにパワーモデル手法を統計的に使用して調査する。カンナビジオール及びこれの7−OH代謝物の蓄積を、曝露PKパラメータのための変動モデルの適切な分析を使用して判定する。時間直線性も判定する。予定されている時点で投薬する前に収集されるトラフ濃度試料を、定常状態の達成について図表で判定する。その上、定常状態に達するまでの時間を、段階的直線傾向分析で判定する。クロバザム及びノルクロバザムのレベルを、≧2歳であるとともに現在クロバザムを服用している対象について、1日目(ベースライン)、8日目及び10日目(用量前)に、用量前に採取された試料から測定し、時点及び治療によって要約する。AE、臨床検査評価、バイタルサイン、12誘導ECG、C−SSRS、並びに物理的及び神経学的検査を含めて、全ての安全性判定を列挙する。適切な場合、これらを、年齢及び用量コホートによって記述統計学を用いて要約する。CGI−I、CGI−S、及び毎日の発作日誌判定の結果を、適切な場合に記述統計学によって要約する。
予備的結果は、下記の表61に示されている。コホート#1に、アルコールベースの製剤5mg/kgの単回用量及び次いで5mg/kg BID(10mg/kg/日)を7日間投与した。コホート#2に、脂質ベースの製剤10mg/kgの単回用量及び次いで10mg/kg BID(20mg/kg/日)を7日間投与した。コホート#1に対して、単回投薬は、59.029ng/mLの平均Cmax、3.0時間の平均Tmax及び276.95h*ng/mLのAUCinfをもたらした。コホート#2に対して、単回投薬は、110.522ng/mLの平均Cmax、4.45時間の平均Tmax及び879.273h*ng/mLのAUCinfをもたらした。実証されている通り、脂質ベースの製剤は2倍の投与量及び単回投薬で、アルコールベースの製剤の最大血漿濃度のほぼ2倍を、ほぼ1時間半超で達成した。
非盲検無作為化単一用量2期間2元配置交差食物効果研究を健康な対象に対して行った。研究は、絶食又は摂食条件下で投与された20mg/kg/日のカンナビジオールの単一用量(即ち、上記表25からの製剤#LF10)の薬物動態及び安全性を判定した。二十四(24)人の対象を研究に登録し、各々を別々の期間で絶食及び摂食処置アームに、続いて、7日の洗い出し期間にかけた。薬物動態学的分析のため、公称時間及びデフォルトラムダz選択を使用した。全ての定量化可能な限界未満値をゼロに設定し、全ての対象を分析に含めた。
以下のパラメータを使用して安全性を判定した:包含/除外基準、病歴及び人口統計学、病歴更新、継続している適格性、理学的検査、臨床検査試験、12誘導心電図(ECG)、尿薬物及びアルコールスクリーン、前の薬歴、併用薬物療法、座位血圧、脈拍、呼吸速度及び口腔温度、並びに有害事象(AE)判定。
絶食治療から13人の対象及び摂食治療から24人の対象からのデータを、薬物動態学的及び統計的分析に含めた。
本発明の経口カンナビノイド溶液についての薬物動態学的及び統計的分析の結果は、表62〜67に示されている。表62〜64は、絶食又は摂食条件にある対象への投与を比較した、カンナビジオールの薬物動態学的パラメータを示している。
複数製剤の非盲検無作為化単一用量4治療4期間、4元配置交差食物効果研究を、健康な対象に行った。研究は、摂食条件下で投与された3種の別々のカンナビジオール製剤(上記の表26から#LF41及び#LF42、並びに上記の表15から#A11)及び絶食条件下での1種のカンナビジオール製剤(上記の#LF42)の10mg/kgの単一用量の薬物動態を判定した。対象を研究に登録し、各々を別々の期間で絶食及び摂食処置アームに、続いて、7日の洗い出し期間にかけた。薬物動態学的分析のため、公称時間及びデフォルトラムダz選択を使用した。全ての定量化可能な限界未満値をゼロに設定し、全ての対象を分析に含めた。
i.摂食対絶食でのカンナビジオール経口溶液ゴマ油製剤#LF42
ln(Cmax)、ln(AUC0−t)及びln(AUC0−inf)に基づくカンナビジオール及び7−OH−カンナビジオール最大曝露及び総曝露の両方における実質的増加は、絶食条件下で投与された10mg/kgでの製剤#LF42と比較して、食物を用いる10mg/kgでの製剤#LF42の投与後に観察された。カンナビジオールCmaxは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ10.5倍高かった。カンナビジオールAUC0−t及びAUC0−infは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ7.5倍及び3.3倍高かった。7−OH−カンナビジオールCmaxは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ4.5倍高かった。7−OH−カンナビジオールAUC0−t及びAUC0−infは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ4.3倍及び3.7倍高かった。したがって、本発明の脂質製剤を投与する場合に実質的な食物効果がある。
ln(Cmax)、ln(AUC0−t)及びln(AUC0−inf)に基づくカンナビジオール及び7−OH−カンナビジオール最大曝露及び総曝露の両方における実質的増加は、絶食条件下で投与された10mg/kgでの製剤#LF42と比較して、食物を用いる10mg/kgでの製剤#A11の投与後に観察された。カンナビジオールCmaxは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ9.5倍高かった。カンナビジオールAUC0−t及びAUC0−infは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ6.9倍及び4.0倍高かった。7−OH−カンナビジオールCmaxは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後におよそ3.8倍高かった。7−OH−カンナビジオールAUC0−t及びAUC0−infは、絶食条件下での投与と比較して、食物を用いる投与後にそれぞれおよそ4.6倍及び4.0倍高かった。したがって、本発明のヒドロ−アルコール製剤を投与する場合、実質的な食物効果がある。
治療耐性発作障害を有する小児対象において複数用量の医薬品カンナビジオール経口溶液(MCT製剤、300mg/mL、BIDで投与)の薬物動態及び安全性を判定するため、第1/2相薬物動態学的研究に以前に参加したことがある難治性てんかんを有する小児患者において、長期安全性研究を行った。これは、難治性てんかんを有する1歳〜17歳の小児対象についての長期非盲検48週研究であった。この研究は、上記において実施例16で詳述されている。
長期安全性研究からのデータの予備的検討は、体重損失を示した。体重における中央値パーセント変化の分析は、24週目で体重変化における用量依存減少を示した。用量依存性は、研究の過程にわたって(最大48週目まで)顕著でなくなった。これは、分析に含まれる患者の少ない数及び後期の時間期間中の投薬の頻繁なシフトによるものであり得る。
以下の研究が進行中であり、結果はまだ記録されていない。
当初治療としてのビガバトリン又は副腎皮質刺激ホルモン(「ACTH」)のいずれかを用いる、幼児痙攣患者における補助治療としてのカンナビジオール経口溶液の効力、安全性を判定するために、第2相多施設無作為化プラセボ制御平行群研究が行われる。
1)ビガバトリン、2)ビガバトリンプラス1日当たり1キログラム当たり20ミリグラム(「mg/kg/日」)のカンナビジオール経口溶液3)ビガバトリンプラス40mg/kg/日のカンナビジオール経口溶液ビガバトリン、4)ACTH、5)ACTHプラス1日当たり1キログラム当たり20ミリグラム(「mg/kg/日」)のカンナビジオール経口溶液、及び6)ACTHプラス40mg/kg/日のカンナビジオール経口溶液。
一次効力エンドポイントは、独立セントラルリーダーによって決定される場合にビデオ−EEGによって確認された痙攣及びヒプスアリスミアの完全消散として定義されている、14日目に完全応答者であると考えられる対象のパーセントである。
方法
一旦患者が研究について承認されると、彼らは、医師がビガバトリン又はACTHのいずれかを処方する研究クリニックに戻り、患者は、適切な研究アームに無作為化される。以下の活動は完了される:1.包含及び除外基準の審査;2)検尿のための尿試料を得る;3.併用薬物療法及び併用手順を記録する;4.バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温の測定)を記録する;5.身長及び体重を含めた完全な理学的検査を行う。この訪問中に得られた体重は、用量体積を算出するために使用される。投薬体積は、滴定及び治療期間の全体にわたって一定のままである。;6.血液学及び化学のための血液試料を採取する;7.簡易な神経学検査を行う、並びに8.AE及び重篤なAE(「SAE」)を記録する。
一旦、処方ACTH又はビガバトリンが分注される準備が整うと、対象を、0日目に入院患者として研究センターに入所させる。以下の手順及び判定は、1日目のIP投与の前に全ての対象について0日目に行われなければならない;1.併用薬物療法及び併用手順を記録する;2.簡易な神経学検査を行う;3.バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温の測定)を記録する、4.毎日の発作日誌を記録及び審査する;5.AE及びSAEを記録する、並びに6.24時間ビデオ−EEGを行う。
患者は、対象の割り当てコホートに従って1日目〜14日目まで1日2回(即ち、0mg/kg/日、20mg/kg/日又は40mg/kg/日の全日用量)投薬される。用量は、およそ12時間間隔で投与される。患者は、判定後に研究センターから解放され、6時間の薬物動態採血が完了する。調査用生成物の最終用量は、14日目の夕方に投与される。患者を、24時間ビデオEEGを含む14日目の治療訪問の終了のために入所させる。
以下の活動は、治療期間終了後1カ月、2カ月、3カ月、6カ月及び9カ月で発生する各パートB訪問中に完了される:1.併用薬物療法及び併用手順を記録する;2.バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸速度及び体温の測定)を記録する;4.毎日の発作及び食物日誌を記録及び審査する;5.身長及び体重を含めた理学的検査を行う;6.簡易な神経学検査を行う、並びに7.AE及びSAEを記録する。
Claims (22)
- プラダー−ウィリー症候群を治療する方法であって、
カンナビジオール;並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法。 - カンナビジオールが、98%より高い純度を有する、請求項1に記載の方法。
- ビヒクルが中鎖グリセリドである、請求項1に記載の方法。
- 中鎖グリセリドが、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルである、請求項3に記載の製剤。
- アルファ−トコフェロールをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- ビヒクルがゴマ油である、請求項1に記載の方法。
- ビヒクルが、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び水の組合せである、請求項1に記載の方法。
- アルファ−トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 製剤が、
約8%〜約31%w/wのカンナビジオール;並びに
約60%〜約90%w/wの脂質からなるビヒクル、又は約40%〜約60%w/wのエタノール、約1%〜約5%w/wのポリエチレングリコール、約5%〜約10%w/wのプロピレングリコール及び約20%〜約40%w/wの水の組合せからなるビヒクル
を含み、ここでw/wが、製剤の重量に対する重量を示す、請求項1に記載の方法。 - カンナビジオールが、約10%w/wの濃度であり、ビヒクルが、約89%w/wの濃度のトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルである、請求項9に記載の方法。
- カンナビジオールが、約31%w/wの濃度であり、ビヒクルが、約68%w/wの濃度のトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルである、請求項10に記載の方法。
- カンナビジオールが、約11%w/wの濃度であり、ビヒクルが、約80%w/wの濃度のゴマ油である、請求項9に記載の製剤。
- カンナビジオールが、約8.8%w/wの濃度であり、ビヒクルが、約50%w/wの濃度のエタノール、約3%w/wの濃度のポリエチレングリコール、約7.5%w/wの濃度のプロピレングリコール及び約30%w/wの濃度の水の組合せである、請求項9に記載の製剤。
- 有効量が、1日当たり1キログラム当たり約0.5〜約100ミリグラムである、請求項1に記載の方法。
- 有効量が、1日当たり1キログラム当たり約10〜約40ミリグラムである、請求項1に記載の方法。
- プラダー−ウィリー症候群の1つ以上の症状を治療する方法であって、
カンナビジオール;並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法。 - プラダー−ウィリー症候群の症状が、過食症である、請求項16に記載の方法。
- 幼児痙攣を治療する方法であって、
カンナビジオール;並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。 - 経口医薬製剤の投与の前に、ビガバトリン又は副腎皮質刺激ホルモンが患者に投与される、請求項18に記載の方法。
- 小児欠神てんかんを治療する方法であって、
実質的に純粋なカンナビジオール;並びに
脂質、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びこれらの組合せからなる群から選択されるビヒクル
を含む、有効量の経口医薬製剤を投与することを含む、方法。 - カンナビジオールが、98%より高い純度を有する、請求項19に記載の方法。
- カンナビジオールが合成カンナビジオールである、請求項19に記載の方法。
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