RU2783649C2 - Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина - Google Patents
Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783649C2 RU2783649C2 RU2021129510A RU2021129510A RU2783649C2 RU 2783649 C2 RU2783649 C2 RU 2783649C2 RU 2021129510 A RU2021129510 A RU 2021129510A RU 2021129510 A RU2021129510 A RU 2021129510A RU 2783649 C2 RU2783649 C2 RU 2783649C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naftifine
- months
- skin
- composition
- growth
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title abstract description 18
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 210000000282 Nails Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N Undecylenic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 claims description 36
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 33
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 8
- DFMDAJMTLJGKFW-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O DFMDAJMTLJGKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims description 4
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 206010007134 Candida infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020648 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 claims 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 claims 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 claims 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001857 anti-mycotic Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract description 7
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 30
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 24
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 23
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 20
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 11
- 230000001408 fungistatic Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 10
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 8
- 241001149959 Fusarium sp. Species 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- OLUNPKFOFGZHRT-YGCVIUNWSA-N Naftifine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OLUNPKFOFGZHRT-YGCVIUNWSA-N 0.000 description 7
- 229960003979 Naftifine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 6
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 5
- 241001331781 Aspergillus brasiliensis Species 0.000 description 5
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N Squalene Natural products C(=C\CC/C(=C\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)(\CC/C=C(\C)/C)/C YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N 0.000 description 5
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 4
- 241000690372 Fusarium proliferatum Species 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N Ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-LNHMRCHQSA-N Ergosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3C([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)=CC=2)CC1 DNVPQKQSNYMLRS-LNHMRCHQSA-N 0.000 description 3
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 2
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 229940113116 Polyethylene Glycol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229940031439 Squalene Drugs 0.000 description 2
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108020003891 Squalene Monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 229940041677 Topical Spray Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Pentanediol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-2-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)C(C)(O)C(O)=O MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000613 Ear Canal Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 Endoplasmic Reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes Zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001480000 Microsporum audouinii Species 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 N-Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 241000818707 Nannizzia incurvata Species 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241000101040 Pityriasis Species 0.000 description 1
- 241001215088 Qia Species 0.000 description 1
- 229940042129 Topical Gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 Topical Solution Drugs 0.000 description 1
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 1
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N squalenes Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к дерматовенерологии, и раскрывает противогрибковую композицию для лечения микозов кожи и ногтей, включающую противогрибковый агент, жирную кислоту и вспомогательные вещества, при этом выполнена на водной основе, противогрибковым агентом является нафтифин, жирной кислотой является ундециленовая кислота, вспомогательными веществами являются диметилсульфоксид, молочная или уксусная кислота и хитозан при следующем соотношении компонентов, мас. %: нафтифин 0,1-10, ундециленовая кислота 0,5-5, или хлорнитрофенол 0,5-1, или бензилдиметил[3-миристолиамино)пропил] аммония хлорид 0,005 или 0,01, диметилсульфоксид 8-20, хитозан 1-20, молочная кислота или уксусная кислота 5-20, вода остальное. Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание жидкой противогрибковой фармацевтической композиции на основе нафтифина для наружного применения, стабильной при хранении, обеспечивающей длительный контакт с пораженным участком и пролонгированный терапевтический эффект, обеспечивающий постепенное высвобождение и высокую биодоступность. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 12 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, а также к фармацевтическому производству, и касается средства в форме раствора, спрея или геля для местного применения для лечения грибка ногтей и кожи. Средство на водной основе содержит нафтифин в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, жирную и молочные кислоту, диметилсульфоксид и хитозан.
Уровень техники
Микозы (происходит от греч. гриб) вызываются паразитическими грибами, поражают человека и животных. Грибковые поражения встречаются на коже и ногтях — дерматомикозы и даже на внутренних органах (кандидоз).
Эффективным средством для лечения микозов является МНН нафтифин ((E)-N-Метил-N-(3-фенил-2-пропенил)-1-нафталинметанамин) — противогрибковый агент, применяется наружно в виде гидрохлорида.
Нафтифина гидрохлорид — это синтетическое производное аллиламина, был разработан в 1974 году в Австрии компанией Сандоз Ресеч Институт. Исследования подтвердили активность нафтифина в борьбе с патогенными грибками человека, он оказывает противогрибковое, антибактериальное и противовоспалительное действие.
Нафтифин активен в отношении ряда грибков, в том числе дерматофитов, плесневых и дрожжевых грибков in vitro. Нафтифин оказывает в основном фунгицидное действие на дерматофиты и плесневые грибки; на дрожжевые грибки нафтифин — фунгистатическое или фунгицидное действие, в зависимости от штамма грибков. Причем, действие нафтифина зависит от рН: препарат наиболее активен при нейтральном диапазоне рН.
Нафтифин ингибирует скваленэпоксидазу, что ведет к уменьшению биосинтеза эргостерола — компонента клеточных мембран грибков, за счет чего рост грибковых клеток прекращается. Фунгистатическое действие нафтифина может объясняться недостатком эргостерола. Также накопление скваленов, вызванное ингибированием скваленэпоксидазы, ведет к дистрофическим внутриклеточным процессам, таких как отложению липидных капель. Подобное накопление сквалена происходит не только в клеточной мембране, но и в других мембранах грибка, в том числе в эндоплазматическом ретикулуме. Изменение свойств мембран и всех внутриклеточных процессов, связанных с липидными мембранами, может приводить к повреждению клеточной стенки грибка. Этим, соответственно, и объясняется фунгицидная активность нафтифина.
Таким образом, нафтифин ингибирует сквален-2,3-эпоксидазу, снижает биосинтез стеролов, особенно эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны гриба, и способствует накоплению в клетке сквалена. В условиях in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении дерматофитов (включая Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Microsporum audouinii, Microsporum gypseum) и фунгистатическую активность в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida, включая Candida albicans. Нафтифин способствует уменьшению проявлений воспаления на месте аппликации, уменьшает зуд. Особенно эффективен при лечении микозов волосистых участков кожи и кожи с гиперкератозом.
Нафтифин также обладает и местным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Согласно исследованиям, противовоспалительная активность нафтифина сопоставима с активностью комбинации азола с кортикостероидами 1 класса.
Применяется нафтифин наружно для лечения грибковых поражений кожи и кожных складок (включая эпидермофитии кистей и стоп, особенно вызванные Epidermophyton floccosum, трихофитии, в т.ч. вызванные Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes), онихомикоз, кандидоз кожи, отрубевидный (разноцветный) лишай, микозы со вторичной бактериальной инфекцией; микоз наружного слухового прохода (для раствора для наружного применения).
Нафтифин при наружном применении быстро проникает в кожу и ногти трансдермальным путём, создавая устойчивые противогрибковые концентрации в различных их слоях, что делает возможным его применение один раз в день. Системной абсорбции подвергается около 4,2-6 % нафтифина после аппликации на кожу крема, обнаруживается во всех слоях ногтевой пластинки.
Нафтифин хорошо переносится и не вызывает значимых побочных эффектов со стороны нервной системы и кровообращения, почти полностью метаболизируется, при этом образуется множество метаболитов. Метаболиты не обладают противогрибковым действием и выводятся с мочой и желчью. Период полувыведения препарата составляет 2-3 дня.
Несмотря на все перечисленные преимущества и достоинства уровень техники содержит немногочисленные примеры фармацевтических композиций нафтифина. Сложность разработки составов определяется тем, что действующее вещество – нафтифин - нерастворимо в воде, его растворимость в нетоксичных органических компонентах ограничена. В связи с этим получение геля или раствора на водной основе для нафтифина – очень трудоемкая задача.
Помимо указанной трудности, при создании композиции необходимо также гарантировать сопоставимое либо лучшее высвобождение действующего вещества для обеспечения эффективности препарата, поэтому более простым путём вывода на рынок препаратов нафтифина является воспроизведение качественного и количественного состава ранее разработанных составов. Так, по состоянию на июнь 2021 года в России зарегистрирован 21 препарат с нафтифином, из них
• 6 в форме крема 1% для наружного применения,
• 14 в форме раствора 1% для наружного применения,
• 1 в форме спрея 1% для наружного применения.
Однако все они воспроизводят два состава нафтифина, сводные данные по всем зарегистрированным в России лекарственным препаратам представлены в сводной Таблице 1.
Таблица 1. Сводные данные по препаратам на основе нафтифина гидрохлорида, зарегистрированным в РФ
Как видно из Таблицы 1, в пределах каждой формы выпуска для всех зарегистрированных препаратов используется одинаковый качественный и количественный состав.
Таким образом, недостатком представленных на фармацевтическом рынке составов нафтифина является отсутствие пролонгированного эффекта для растворов и ограниченная местная биодоступность для кремов, поскольку действующее вещество в них находится в виде эмульсии вместо истинного раствора.
Кроме того, из литературных источников известно, что нафтифин не обладает фунгицидной активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida, а лишь сдерживают их рост. В то время как грибы рода Candida, в частности, Candida albicans являются условно-патогенным микроорганизмом, присутствующим на коже человека и при различных нарушениях (включая, например, нарушения обмена веществ, различные соматические и инфекционные заболевания, нарушения иммунитета и т.д.) могут быть возбудителями дерматомикозов и онихомикозов, а в случае развития грибковой инфекции, вызванной другими микроорганизмами, их рост усиливается в отсутствии пролонгированного эффекта препаратов с нафтифином, что создает более благоприятную среду для роста патогенных грибов.
Из патентных источников известны некоторые составы аллиаминов и нафтифина в частности для лечения грибка. Патент RU2587064 (приоритет: 11.02.2011 г.) раскрывает фармацевтическую композицию для лечения грибковой инфекции ногтя, содержащую аллиламиновое противогрибковое соединение, присутствующее в количестве более 5%, C1-C8 карбоновую кислоту или ее C1-C4 алкиловый сложный эфир, диол, выбранный из пропандиола, бутандиола, пентандиола, гександиола или их смесей, и комплексообразующий агент аминоуксусного типа, и указанная фармацевтическая композиция, по существу, не содержит воды. Состав обеспечивает повышенное проникновение активного агента в ноготь, тем самым повышая эффективность терапии грибковой инфекции ногтя. Несмотря на преимущества изобретения согласно RU2587064, описанные композиции не обладают пролонгированным эффектом, а усиление противогрибкового действия достигается за счет увеличения содержания действующего вещества до 5-12%, что, в свою очередь, увеличивает нагрузку на организм пациента по сравнению с применением присутствующих на рынке препаратов, содержащих 1% действующего вещества.
В патенте RU2699653 (приоритет: 22.03.2019 г.) описывает средство для лечения грибка ногтей, которое содержит нафтифин гидрохлорид, спирт этиловый, полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-1000, при следующем соотношении компонентов, мас. %: нафтифин гидрохлорид - 1.4%; спирт этиловый 95% - 20.3%; полиэтиленглоколь-400 - 63%; полиэтиленгликоль-1000 - 15.3%. Изобретение по RU2699653 обладает пролонгированным эффектом и обеспечивает сопоставимое со спиртовым раствором нафтифина проникновение действующего вещества в ногтевую пластину, его фунгицидные и фунгистатические свойства частично превышают таковые для представленных на рынке препаратов, однако в отношении грибов рода Candida выявлено лишь усиление фунгистатических свойств. Техническое решение из патента RU2699653 не обладает фунгицидными свойствами в отношении данного рода дрожжеподобных грибов.
Прототипом предлагаемого технического решения является композиция противогрибкового средства, описанная в заявке на изобретение ЕА201990025 «СИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ» (приоритет 13.06.2016, 12.08.2016, 17.02.2017 г.), раскрывающей противогрибковую композицию, содержащую по меньшей мере один противогрибковый агент, по меньшей мере одну жирную кислоту или ее сложный эфир и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ, где жирная кислота имеет длину углеродной цепи в диапазоне от С-1 до С-14, и где композиция обладает синергической противогрибковой активностью. Техническое решение из заявки ЕА201990025 раскрывает принципы синергизма противогрибковых средств и жирных кислот или их сложных эфиров в отношении тест-микроорганизмов, который обеспечивает усиление противогрибкового эффекта, в том числе в отношении резистентных штаммов, но не расширение данного эффекта применительно к тем штаммам, которые не чувствительны либо обладают низкой чувствительностью к действующему веществу. Таким образом, для расширения спектра противогрибкового действия необходимо не только ввести в состав препарата компонент-синергист, усиливающий действие основного вещества, но и дополнительный действующий или вспомогательный компонент, обладающий фунгицидной активностью в отношении нечувствительных к основному веществу штаммов.
Таким образом, технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого технического решения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов, заключается в необходимости расширения арсенала фармацевтических композиций противогрибковых препаратов на основе нафтифина, которые:
• проявляют фунгицидную активность в отношении всех типов возбудителей микозов кожи, в том числе дрожжеподобных грибов рода Candida.
• обладают пролонгированным действием и обеспечивают более длительный контакт противогрибкового средства с пораженной поверхностью;
• обладают усиленным проникновением внутрь пораженных поверхностей (кожи, слизистых, ногтевых пластин) для более интенсивного воздействия на грибковые структуры, включая глубоко расположенный в слоях кожи и ногтей мицелий грибов.
Раскрытие сущности изобретения
Техническая проблема решается разработкой стабильной фармацевтической композиции нафтифина с пролонгированным действием и хорошей биодоступностью, а именно подбором оптимальной концентрации активного вещества, определения вспомогательных компонентов и их содержания в фармацевтической композиции для придания необходимых физико-химических, микробиологических свойств. Предпочтительными вариантами лекарственных форм жидкой фармацевтической композиции могут быть раствор, спрей или гель для местного применения.
Жидкие лекарственные формы – довольно популярные варианты исполнения фармацевтических композиций, однако трудность разработки жидкой лекарственной формы нафтифина определяется его нерастворимостью в воде и тем, что у жидких составов наблюдается неустойчивость при хранении, подверженность гидролизу и микробиологическому заражению, а также не все активные вещества эффективны в жидкой форме.
Согласно фармакологическим данным, в отношении условно-патогенного микроорганизма Candida albicans нафтифин не обладает фунгицидной активностью, только фунгистатической, т.е. нафтифин лишь временно сдерживает рост дрожжеподобных грибов, который возобновляется через некоторое время после окончания применения препарата. При грибковых поражениях кожи и ногтей данные микроорганизмы участвуют в развитии инфекции наряду с основным возбудителем заболевания. Следовательно, в препараты, содержащие нафтифин, для усиления его действия необходимо ввести ингредиент, обладающий фунгицидным или фунгистатическим действием.
Предложена жидкая фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковым действием, содержащая нафтифин и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:
| нафтифин | 0,1-10 |
| ундециленовая кислота | |
| или хлорнитрофенол | |
| или бензилдиметил[3-миристоиламино) | |
| пропил]аммония хлорид | 0,1-50 |
| диметилсульфоксид | 0,1-50 |
| хитозан | 0,1-50 |
| молочная кислота | 0,1-50 |
| вода | остальное |
Все диапазоны концентраций ограничиваются активностью действующих компонентов, растворимостью и учитывают дозировки, соответствующие нетоксичным концентрациям для соответствующих компонентов.
Частные варианты фармацевтической композиции и форм выпуска лекарственного препарата на основе нафтифина, мас. %:
Технический результат заключается в создании новой фармацевтической композиции на основе нафтифина в форме раствора, спрея и геля, которая:
• обеспечивает длительный контакт с пораженным участком и пролонгированный терапевтический эффект;
• обеспечивает постепенное высвобождение и высокую биодоступность;
• воздействует на такие группы возбудителей микозов кожи и ногтей, как Aspergillus spp, Candida spp., Fusarium spp, Microsporum spp и Trichophyton spp;
• стабильна при хранении в течение заявленного срока годности.
Технический результат обусловлен разработкой качественного и количественного состава фармацевтической композиции, отличающейся от представленных на рынке композиций препаратов и известных из уровня техники составов на основе нафтифина. В предложенной фармацевтической композиции содержится нафтифин, жирная кислота, молочная кислота, хитозан, диметилсульфоксид и вода в заданных количествах.
Для усиления противогрибкового действия нафтифина в состав фармацевтической композиции вводится дополнительный компонент с умеренным противогрибковым действием из группы органических кислот, карбоновых кислот производных фенолов и органических спиртов, включая, но не ограничиваясь, хлорнитрофенол, бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония хлорид моногидрат и ундециленовую кислоту.
В качестве частного примера в рамках данного технического решения рассматривается введения в состав ундециленовой кислоты для усиления противогрибкового эффекта препарата для наружного применения. Обнаружено, что в концентрациях свыше 5 мас. % ундециленовая кислота обладает противогрибковым действием в отношении дерматофитов Epidennophyton, Trichophyton, and Microsporumspp, и используется для лечения грибковых инфекций кожи, таких как микоз, стригущий лишай, опоясывающий лишай, дерматомикоз. Введение в состав композиции ундециленовой кислоты усиливает противогрибковое действие предлагаемой фармацевтической композиции.
В связи с тем, что нафтифин является практически нерастворимым в воде компонентом, в качестве растворителя в предлагаемую фармацевтическую композицию введен диметилсульфоксид (ДМСО), можно использовать и иной полярный растворитель, применяемый в фармацевтике. Однако обнаружено, что у ДМСО, помимо высокой солюбилизирующей способности, имеется свойство усиливать проникающую способность действующих веществ из растворов и гелей, кремов для наружного применения через кожные покровы в пораженные места, также диметилсульфоксид обладает умеренным антисептическим и противовоспалительным эффектом, таким образом дополняя терапевтический эффект действующих веществ.
Для обеспечения длительного контакта препарата с пораженной поверхностью и регулируемого высвобождения необходимо ввести в состав один или несколько загустителей, образующих на поверхности равномерную плёнку и препятствующих быстрому высыханию и стеканию раствора с места воздействия. В качестве загустителя для более продолжительного нахождения препарата в месте воздействия может быть использован хитозан или иные известные в фармацевтике загустители и корректоры вязкости. Хитозан представляет собой полусинтетический полисахарид на основе глюкозамина и N-ацетилглюкозамина, полученный из хитина путем частичного деацетилирования. Хитозан широко применяется в косметике и фармацевтической промышленности, является нетоксичным и не оказывающим раздражающего действия, а также биосовместимым при наружном применении, как со здоровой, так и с инфицированной и поврежденной кожей. Хитозан обладает умеренной противогрибковой активностью, в частности, в отношении дрожжеподобных грибов, включая грибы рода Candida за счет разрыхления их клеточных стенок.
Таким образом, хитозан способствует ослаблению защитных функций клеток грибов, облегчает проникновение действующих веществ к клеткам грибов и его введение в состав препарата в качестве вспомогательного вещества, усиливает активность состава в отношении данных микроорганизмов, расширяя спектр его противогрибкового действия. В рамках предложенной фармацевтической композиции допускается применение в составе препарата хитозана в диапазоне молекулярных масс от 500 до 1000000 Да, а также смеси низкомолекулярных и высокомолекулярных хитозанов со степенью деацетилирования до 100%.
Дополнительно в состав фармацевтической композиции вводится одна или несколько кислот, предпочтительно органических, для достижения значений рН, при которых достигается стабильность композиции выбранного качественного и количественного состава, а также, в случае использования хитозана в качестве загустителя – для достижения оптимальной вязкости / консистенции лекарственной формы. В частности, рекомендовано использовать молочную или уксусную кислоту в качестве загустителя хитозана и корректора рН для поддержания кислотности среды, препятствующей росту грибов или любую фармацевтически приемлемую кислоту либо комбинацию кислот.
Вспомогательные и действующие вещества могут (необязательно) находиться в водном растворе либо препарат может не содержать в составе воды.
Дополнительно в состав препарата могут быть включены подходящие солюбилизаторы, эмоленты, стабилизаторы, корректоры рН и вязкости, консерванты, антиоксиданты, ароматизаторы или отдушки, красители и иные вспомогательные ингредиенты.
Предложенная фармацевтическая композиция и ее варианты могут быть выполнены в лекарственной форме раствор, спрей или гель для местного применения.
Предлагаемый состав жидкой фармацевтической композиции является оптимальным, найден экспериментально и позволяет получить эффективную и стабильную жидкую лекарственную форму.
Для исследования предлагались несколько вариантов жидкой фармацевтической композиции нафтифина как на водной, так и на неводной основе.
Противогрибковая активность предлагаемой фармацевтической композиции определяется синергетическим взаимодействием входящих в ее состав компонентов, каждый из которых по отдельности также обладает противогрибковой активностью.
Авторами настоящего технического решения были проведены исследования противогрибковой активности разработанной фармацевтической композиции на четырех различных составах (надо показать концентрации еще и мас.%).
Таблица 2. Вариации составов для исследования:
Изучение фунгицидного и фунгистатичного действия фармацевтической композиции проводили с помощью определения чувствительности микроорганизмов к антимикотикам методом серийных разведений. Данный метод позволяет определить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) и минимальную биоцидную концентрацию (МБК)
Для определения чувствительности к антимикотику дрожжеподобных грибов использовали бульон Сабуро, который разливали в 8 пробирок - по 2 мл в каждую. Испытуемый раствор фармацевтической композиции в количестве 2 мл при помощи дозатора со стерильным наконечником вносили в первую пробирку, содержащую 2 мл бульона Сабуро. Тщательно перемешивали и новым стерильным наконечником переносили 2 мл во вторую пробирку. Эту процедуру повторяли, пока не будет приготовлен весь необходимый ряд разведений. В пустую пробирку вносили 2 мл стерильной воды для инъекций (ВДИ) – это контрольная пробирка. Далее приготовили в 0.9 % растворе натрия хлорида взвесь штамма Candida albicans в количестве 106 КОЕ\мл и в каждую пробирку вносили по 0,2 мл суспензии.
Пробирки закрывали ватно-марлевыми пробками и инкубировали в течение 24 часов. Рост культуры в присутствии антимикотика сравнивали с контрольной пробиркой. МПК определяли по наименьшей концентрации действующего вещества, которая подавляет видимый рост микроорганизма.
Для определения МБК делали высевы из пробирок на Агар Сабуро с декстрозой в чашки Петри и термостатировании их при (37 ± 1) °С в течение 48 часов. За МБК принимали наименьшую концентрацию антимикотика (в жидкой среде в пробирке), при высеве из которой рост на плотной среде отсутствует.
Аналогичным образом проводили испытания для грибов рода Fusarium spp.
Испытуемые растворы во всех разведениях подавляли рост грибов Aspergillus brasiliensis, Fusarium spp, Microsporum canis и Trichophyton rubrum, поэтому для большей точности эксперимента перед постановкой метода серийных разведений для этих микроорганизмов испытуемые растворы разбавляли в 1000 раз очищенной водой. Для этого 1 мл каждого раствора отбирали в мерные колбы на 1000 мл и доводили очищенной водой до метки, затем перемешивали.
Результаты исследований приведены в таблицах 3-4. Все концентрации приведены по нафтифину, поскольку он входит в состав всех испытуемых растворов.
Таблица 3. МПК экспериментальных растворов в отношении тест-штаммов, мг/л.
| Тест-штамм | Номер экспериментального состава | ||||
| №1 | №2 | №3 | №4 | ||
| Aspergillus brasiliensis АТСС 16404 | 4,0 | 4,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Candida albicans ATCC 10231 | 250 | 125 | 250 | 125 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1244 | 250 | 125 | 250 | 62,5 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1274 | 125 | 125 | 125 | 31,25 | |
| Candida albicans РКПГ Y 401 | 125 | 62,5 | 125 | 62,5 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1369 | 125 | 62,5 | 125 | 31,25 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1129 | 500 | 125 | 500 | 125 | |
| Fusarium sp. РКПГ F 1449 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 31,25 | |
| Fusarium proliferatum РКПГ F 1503 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1504 | 125 | 125 | 62,5 | 62,5 | |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1390 | 125 | 125 | 125 | 125 | |
| Fusarium sp. РКПГ F 1436 | 500 | 250 | 250 | 250 | |
| Microsporum canis 352 | 0,063 | 0,031 | 0,031 | 0,031 | |
| Trichophyton mentagrophytes granulosum 7/58 | 0,063 | 0,063 | 0,031 | 0,031 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1157 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1209 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | 0,063 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1408 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1220 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | 0,063 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1231 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | |
Таблица 4. МБК экспериментальных растворов в отношении тест-штаммов, мг/л.
| Тест-штамм | Номер экспериментального состава | |||
| №1 | №2 | №3 | №4 | |
| Aspergillus brasiliensis АТСС 16404 | 8,0 | 4,0 | 4,0 | 2,0 |
| Candida albicans ATCC 10231 | 250 | 125 | 250 | 125 |
| Candida albicans РКПГ Y 1244 | 250 | 125 | 250 | 62,5 |
| Candida albicans РКПГ Y 1274 | 125 | 125 | 125 | 62,5 |
| Candida albicans РКПГ Y 401 | 125 | 62,5 | 125 | 62,5 |
| Candida albicans РКПГ Y 1369 | 125 | 125 | 125 | 62,5 |
| Candida albicans РКПГ Y 1129 | 1000 | 250 | 500 | 125 |
| Fusarium sp. РКПГ F 1449 | 125 | 125 | 62,5 | 62,5 |
| Fusarium proliferatum РКПГ F 1503 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 62,5 |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1504 | 125 | 125 | 62,5 | 62,5 |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1390 | 250 | 250 | 125 | 125 |
| Fusarium sp. РКПГ F 1436 | 500 | 250 | 250 | 250 |
| Microsporum canis 352 | 0,125 | 0,063 | 0,063 | 0,063 |
| Trichophyton mentagrophytes granulosum 7/58 | 0,063 | 0,063 | 0,031 | 0,031 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1157 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,063 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1209 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | 0,063 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1408 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,125 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1220 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | 0,063 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1231 | 1,0 | 0,25 | 0,5 | 0,25 |
Как видно из Таблиц №3-4, наличие в составе препарата ундециленовой кислоты усиливает противогрибковое (как фунгистатическое, так и фунгицидное) действие в отношении большинства дерматофитов и плесневых грибов. Наличие в составе хитозана усиливает фунгистатическое и фунгицидное действие препарата в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Наиболее выраженным противогрибковым действием обладает экспериментальный состав №4, содержащий оба компонента (ундециленовую кислоту и хитозан).
С целью оценки продолжительности противогрибкового эффекта для растворов нафтифина и ундециленовой кислоты в присутствии хитозана и без него было проведено дополнительное исследование на образцах растворов №3 и №4. Для этого в пробирку с 1 мл исследуемого раствора вносили 0,1 мл взвеси штамма Candida albicans в концентрации 102 КОЕ/мл и инкубировали при температуре (37 ± 1) °С в течение 6 суток. Из пробирки делали высевы на Агар Сабуро с декстрозой через определенные промежутки времени (см. Таблица 5).
Таблица 5. Результаты высевов
| 4 ч | 8 ч | 12 ч | 24 ч | 2 сутки | 3 сутки | 4 сутки | 5 сутки | 6 сутки | |
| Раствор №3 | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Есть рост | Есть рост | Есть рост | Есть рост | Есть рост |
| Раствор №4 | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Есть рост | Есть рост | Есть рост |
Как видно из таблицы 5, при исследованиях in vitro состав №4 с хитозаном сдерживает рост тест-культуры на 2 суток дольше по сравнению с составом №3 в котором хитозан отсутствует. Продолжительность противогрибкового действия выше в присутствии хитозана благодаря созданию пленочного слоя за счет влияния хитозана на вязкость раствора, а также благодаря синергетическому эффекту, связанному с собственным противогрибковым действием хитозана. Результаты эксперимента позволяют судить о том, что in vivo ожидаемая продолжительность противогрибкового эффекта средства с хитозаном в составе без повторного нанесения средства также будет выше по сравнению с составами без хитозана, хотя количественная характеристика продолжительности действия (в часах / в сутках) будет зависеть от ряда факторов, включая степень грибкового поражения, сопутствующие заболевания, уровень гигиены, тип и материал используемой одежды или обуви и т.д.
На основании полученных данных сделан вывод о том, что наличие в составе загустителя, предпочтительно, хитозана, позволяет добиться более длительного воздействия фармацевтической композиции, что позволяет уменьшить кратность нанесения средства на пораженный участок без снижения эффективности и без увеличения продолжительности лечения.
Для оценки влияния подобранной базы компонентов на спектр действия нафтифина других противогрибковых действующих веществ были приготовлены тест-составы с хлорнитрофенолом и бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония хлорида моногидратом.
Таблица 6. Вариации составов для исследования:
Изучение фунгицидного и фунгистатичного действия фармацевтической композиции проводили с помощью определения чувствительности микроорганизмов к антимикотикам методом серийных разведений с определением МПК и МБК, как описано выше.
Результаты исследований приведены в таблицах 7-8. Все концентрации приведены по нафтифину, поскольку он входит в состав всех испытуемых растворов.
Таблица 7. МПК экспериментальных растворов в отношении тест-штаммов, мг/л.
| Тест-штамм | Номер экспериментального состава | ||||
| №5 | №6 | №7 | №8 | ||
| Aspergillus brasiliensis АТСС 16404 | 0,5 | 3,125 | 1,25 | 3,13 | |
| Candida albicans ATCC 10231 | 31,25 | 195,3 | 39,06 | 97,66 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1244 | 31,25 | 97,66 | 156,25 | 97,66 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1274 | 15,625 | 97,66 | 78,13 | 48,83 | |
| Candida albicans РКПГ Y 401 | 31,25 | 48,83 | 78,13 | 48,83 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1369 | 15,625 | 195,3 | 78,13 | 97,66 | |
| Candida albicans РКПГ Y 1129 | 31,25 | 97,66 | 312,5 | 97,66 | |
| Fusarium sp. РКПГ F 1449 | 62,5 | 97,66 | 39,06 | 48,83 | |
| Fusarium proliferatum РКПГ F 1503 | 62,5 | 48,83 | 78,13 | 48,83 | |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1504 | 62,5 | 97,66 | 78,13 | 97,66 | |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1390 | 125 | 97,66 | 78,13 | 97,66 | |
| Fusarium sp. РКПГ F 1436 | 250 | 390,63 | 156,25 | 195,31 | |
| Microsporum canis 352 | 0,0625 | 0,049 | 0,039 | 0,049 | |
| Trichophyton mentagrophytes granulosum 7/58 | 0,0625 | 0,098 | 0,039 | 0,049 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1157 | 0,125 | 0,195 | 0,156 | 0,195 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1209 | 0,125 | 0,098 | 0,078 | 0,098 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1408 | 0,25 | 0,195 | 0,156 | 0,098 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1220 | 0,25 | 0,195 | 0,078 | 0,049 | |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1231 | 0,25 | 0,195 | 0,078 | 0,098 | |
Таблица 8. МБК экспериментальных растворов в отношении тест-штаммов, мг/л.
| Тест-штамм | Номер экспериментального состава | |||
| №5 | №6 | №7 | №8 | |
| Aspergillus brasiliensis АТСС 16404 | 0,5 | 3,125 | 1,25 | 3,13 |
| Candida albicans ATCC 10231 | 31,25 | 195,3 | 78,13 | 195,3 |
| Candida albicans РКПГ Y 1244 | 31,25 | 390,63 | 156,25 | 97,66 |
| Candida albicans РКПГ Y 1274 | 62,5 | 195,3 | 78,13 | 97,66 |
| Candida albicans РКПГ Y 401 | 62,5 | 195,3 | 156,25 | 48,83 |
| Candida albicans РКПГ Y 1369 | 31,25 | 195,3 | 156,25 | 97,66 |
| Candida albicans РКПГ Y 1129 | 31,25 | 195,3 | 312,5 | 97,66 |
| Fusarium sp. РКПГ F 1449 | 62,5 | 97,66 | 78,13 | 195,3 |
| Fusarium proliferatum РКПГ F 1503 | 62,5 | 97,66 | 78,13 | 48,83 |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1504 | 62,5 | 97,66 | 78,13 | 97,66 |
| Fusarium oxysporum РКПГ F 1390 | 125 | 97,66 | 78,13 | 48,83 |
| Fusarium sp. РКПГ F 1436 | 250 | 390,63 | 156,25 | 195,3 |
| Microsporum canis 352 | 0,125 | 0,049 | 0,039 | 0,049 |
| Trichophyton mentagrophytes granulosum 7/58 | 0,0625 | 0,098 | 0,039 | 0,049 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1157 | 0,125 | 0,195 | 0,313 | 0,098 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1209 | 0,125 | 0,098 | 0,078 | 0,098 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1408 | 0,25 | 0,195 | 0,156 | 0,195 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1220 | 0,25 | 0,195 | 0,156 | 0,098 |
| Trichophyton rubrum РКПГ F 1231 | 0,25 | 0,195 | 0,078 | 0,098 |
Как видно из Таблиц №7-8, аналогично ундециленовой кислоте, хлорнитрофенол и бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония хлорид моногидрат также усиливают действие нафтифина, т.е. оказывают синергический эффект. В случае с хлорнитрофенолом также наблюдается синергический эффект не только по отношению к нафтифину, но и усиление эффекта, выявленного для хитозана, поскольку противогрибковое действие активного компонента хлорнитрофенола в отношении Candida spp. значительно более выраженное в сравнении с таковым для вспомогательного компонента.
С целью оценки продолжительности противогрибкового эффекта для растворов №№5-8 в присутствии хитозана проведено дополнительное исследование со штаммом Candida albicans в концентрации 102 КОЕ/мл (как описано выше).
Таблица 9. Результаты высевов растворов №№5-8
| 4 ч | 8 ч | 12 ч | 24 ч | 2 сутки | 3 сутки | 4 сутки | 5 сутки | 6 сутки | |
| Раствор №5 | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Есть рост | Есть рост |
| Раствор №6 | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Есть рост | Есть рост | Есть рост |
| Раствор №7 | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Есть рост | Есть рост | Есть рост |
| Раствор №8 | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Нет роста | Есть рост | Есть рост | Есть рост |
Как видно из таблицы 9, при исследованиях in vitro во всех составах сохраняется пролонгированный эффект, выявленный для растворов №3 и 4 с ундециленовой кислотой и хитозаном. Наиболее длительный эффект наблюдается для состава №5, содержащего наибольшее количество хитозана и хлорнитрофенола.
С целью подтверждения улучшенного высвобождения и проникновения композиции нафтифина согласно предложенному техническому решению через кожу были проведены сравнительные тестирования модельного раствора состава №9 и представленного на рынке состава раствора нафтифина с пропиленгликолем и этанолом (№10), а также геля состава №11 и представленного на рынке крема состава №12.
Таблица №10. Составы модельных растворов для сравнительного тестирования
Таблица №11. Составы модельного крема и геля для сравнительного тестирования
Сравнительное тестирование высвобождения и проникновения нафтифина проводили с применением ячейки вертикальной диффузии Франца объемом 12 мл на аппарате типа HDT1000 производства Copley Scientific Limited, Великобритания через комбинированную синтетическую многослойную мембрану типа Strat M диаметром 25 мм и толщиной 3 мм, моделирующую проницаемость кожных покровов человека.
Методику испытаний использовали следующую. Фланцы диффузионных ячеек закрывают мембраной и плотно герметизируют с помощью уплотнительного колпачка. Внутреннюю камеру ячеек заполняют физиологическим раствором с рН 7,4, избегая попадания пузырьков воздуха. В донорскую камеру ячеек вносят модельные растворы/гели №9, 10, 11, 12. Устанавливают все ячейки в термостат, устанавливают температуру 32 °С (естественная температура поверхности открытых участков кожи) и оставляют на экспозицию в течение 4 часов с отбором проб из внутренней камеры 1 раз в час и последующим контролем количественного содержания нафтифина в пробе методом ВЭЖХ, как описано в монографии USP 41 на нафтифина гидрохлорид.
Распределение нафтифина в % от заявленной дозы в течение 4 часов для модельных составов №№9-12 приведено на графике Фиг.1.
Как видно из графика Фиг.1, в обоих составах, предложенных в рамках изобретения (Состав раствора №9 и геля №11) наблюдается более быстрое и полное высвобождение нафтифина в сравнении с присутствующими на рынке составами в виде раствора (№10) и крема (№11) на 8-12%.
Вспомогательные вещества играют важную роль в фармакокинетике, эквивалентности, безопасности и стабильности фармацевтической композиции и влияют на физико-химические и микробиологические показатели.
Заявляемый набор компонентов является оптимальным, найден экспериментально и обеспечивает стабильность препарата в течение не менее 2 лет. Благодаря заявленному соотношению компонентов, фармацевтическая композиция сохраняет физико-химическую и микробиологическую стабильность даже при многократном применении препарата. Стабильность составов оценивали по показателям «Внешний вид композиции», «Количественное определение», «Родственные примеси нафтифина» и «Микробиологическая чистота» в соответствии с внутренними спецификациями. Испытания проводили в течение 2 лет согласно рекомендациям ICH QIA (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. Для всех экспериментальных составов значимых отклонений по качеству в процессе хранения выявлено не было. Основные тенденции изменений по нормируемым показателям сопоставимы с таковыми для составов №10 и №12, соответствующим составам представленных на рынке препаратов, что подтверждает отсутствие ухудшений по стабильности композиций при качественном изменении составов в сравнении с уже реализуемыми препаратами.
Данные по стабильности составов приведены в таблице 12.
Таблица 12. Исследование стабильности экспериментальных составов №№1-12
| № состава |
Срок хранения, мес | Контролируемые показатели | |||||||
| Внешний вид композиции | Микробиологическая чистота | Родственные примеси нафтифина | Количественное определение От 90 до 110% от номинального значения |
||||||
| Не должен значительно меняться при хранении | Категория 2 ГФ РФ (нестерильные ЛС для местного и наружного применения) |
Любой единичной примеси – не более 1,0 % | Сумма примесей – не более 2 % | Нафтифина гидрохлорид | Ундециленовая кислота | Хлорнитрофенол | Бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммония хлорид | ||
| 0 мес. | Прозрачный светло-желтый раствор | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,12 | 0,25 | 102,4 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,19 | 0,36 | 101,9 | ||||||
| 6 мес. | 0,26 | 0,47 | 101,1 | ||||||
| 9 мес. | 0,39 | 0,64 | 100,4 | ||||||
| 12 мес. | 0,47 | 0,83 | 99,6 | ||||||
| 18 мес. | 0,63 | 1,13 | 98,9 | ||||||
| 24 мес. | 0,78 | 1,44 | 97,7 | ||||||
| 0 мес. | Слегка опалесцирующий светло-желтый вязкий раствор | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,09 | 0,17 | 101,5 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,16 | 0,23 | 101,1 | ||||||
| 6 мес. | 0,22 | 0,31 | 100,6 | ||||||
| 9 мес. | 0,27 | 0,49 | 100,2 | ||||||
| 12 мес. | 0,34 | 0,53 | 99,4 | ||||||
| 18 мес. | 0,41 | 0,71 | 98,7 | ||||||
| 24 мес. | 0,55 | 0,94 | 97,9 | ||||||
| 0 мес. | Слегка опалесцирующий желтый раствор | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,13 | 0,19 | 99,5 | 98,6 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,18 | 0,27 | 98,9 | 98,4 | |||||
| 6 мес. | 0,25 | 0,39 | 98,6 | 98,1 | |||||
| 9 мес. | 0,35 | 0,51 | 98,2 | 97,9 | |||||
| 12 мес. | 0,43 | 0,65 | 97,6 | 97,6 | |||||
| 18 мес. | 0,56 | 0,87 | 97,1 | 97,2 | |||||
| 24 мес. | 0,67 | 1,04 | 96,2 | 96,9 | |||||
| 0 мес. | Непрозрачный светло-желтый вязкий раствор | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,15 | 0,24 | 102,2 | 103,5 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,18 | 0,29 | 101,8 | 103,2 | |||||
| 6 мес. | 0,23 | 0,45 | 101,5 | 102,9 | |||||
| 9 мес. | 0,27 | 0,52 | 101,1 | 102,8 | |||||
| 12 мес. | 0,33 | 0,69 | 100,6 | 102,5 | |||||
| 18 мес. | 0,40 | 0,84 | 99,8 | 102,1 | |||||
| 24 мес. | 0,52 | 1,07 | 99,2 | 101,4 | |||||
| 0 мес. | Непрозрачный гель светло-желто-зеленого цвета | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,08 | 0,15 | 100,6 | Компонент отсутствует | 103,2 | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,11 | 0,21 | 100,4 | 102,1 | |||||
| 6 мес. | 0,13 | 0,24 | 100,1 | 101,5 | |||||
| 9 мес. | 0,16 | 0,30 | 99,8 | 100,4 | |||||
| 12 мес. | 0,19 | 0,43 | 99,6 | 99,7 | |||||
| 18 мес. | 0,28 | 0,52 | 99,3 | 98,8 | |||||
| 24 мес. | 0,36 | 0,67 | 99,0 | 98,3 | |||||
| 0 мес. | опалесцирующий вязкий раствор желтого цвета | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,10 | 0,17 | 101,1 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | 102,3 | |
| 3 мес. | 0,16 | 0,24 | 100,8 | 102,2 | |||||
| 6 мес. | 0,23 | 0,32 | 100,2 | 101,7 | |||||
| 9 мес. | 0,29 | 0,42 | 99,7 | 101,3 | |||||
| 12 мес. | 0,37 | 0,56 | 99,3 | 101,0 | |||||
| 18 мес. | 0,52 | 0,72 | 98,5 | 100,6 | |||||
| 24 мес. | 0,68 | 0,89 | 97,6 | 100,1 | |||||
| 0 мес. | Опалесцирующий гель светло-желтого цвета | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,12 | 0,19 | 102,0 | Компонент отсутствует | 101,3 | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,16 | 0,26 | 101,7 | 101,1 | |||||
| 6 мес. | 0,20 | 0,38 | 101,4 | 100,8 | |||||
| 9 мес. | 0,25 | 0,47 | 101,1 | 100,6 | |||||
| 12 мес. | 0,34 | 0,59 | 100,8 | 100,3 | |||||
| 18 мес. | 0,43 | 0,76 | 100,3 | 99,7 | |||||
| 24 мес. | 0,52 | 0,88 | 99,6 | 99,3 | |||||
| 0 мес. | Непрозрачный гель светло-желтого цвета | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,14 | 0,22 | 100,1 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | 99,7 | |
| 3 мес. | 0,18 | 0,29 | 99,8 | 99,6 | |||||
| 6 мес. | 0,21 | 0,37 | 99,5 | 99,4 | |||||
| 9 мес. | 0,25 | 0,44 | 99,1 | 99,3 | |||||
| 12 мес. | 0,33 | 0,58 | 98,6 | 99,1 | |||||
| 18 мес. | 0,42 | 0,78 | 98,2 | 98,6 | |||||
| 24 мес. | 0,49 | 0,93 | 97,3 | 98,3 | |||||
| 0 мес. | Непрозрачный светло-желтый вязкий раствор | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,08 | 0,15 | 103,1 | 102,3 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,13 | 0,24 | 102,8 | 102,1 | |||||
| 6 мес. | 0,26 | 0,37 | 102,4 | 101,7 | |||||
| 9 мес. | 0,38 | 0,52 | 102,0 | 101,4 | |||||
| 12 мес. | 0,54 | 0,89 | 101,6 | 101,1 | |||||
| 18 мес. | 0,67 | 1,15 | 100,8 | 100,9 | |||||
| 24 мес. | 0,83 | 1,57 | 100,1 | 100,6 | |||||
| 0 мес. | Прозрачный светло-желтый раствор | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,18 | 0,27 | 100,7 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,25 | 0,39 | 100,4 | ||||||
| 6 мес. | 0,29 | 0,41 | 100,2 | ||||||
| 9 мес. | 0,37 | 0,62 | 99,9 | ||||||
| 12 мес. | 0,49 | 0,94 | 99,7 | ||||||
| 18 мес. | 0,56 | 1,28 | 99,1 | ||||||
| 24 мес. | 0,71 | 1,69 | 98,3 | ||||||
| 0 мес. | Опалесцирующий светло-желтый гель | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,09 | 0,16 | 103,8 | 104,5 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,14 | 0,26 | 103,6 | 104,4 | |||||
| 6 мес. | 0,20 | 0,39 | 103,3 | 104,2 | |||||
| 9 мес. | 0,27 | 0,52 | 103,1 | 103,7 | |||||
| 12 мес. | 0,34 | 0,67 | 102,9 | 103,4 | |||||
| 18 мес. | 0,45 | 0,86 | 102,4 | 102,2 | |||||
| 24 мес. | 0,53 | 1,01 | 102,0 | 101,7 | |||||
| 0 мес. | Светло-желтый непрозрачный крем | Выдерживает требования для Кат.2 | 0,08 | 0,14 | 100,1 | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | Компонент отсутствует | |
| 3 мес. | 0,17 | 0,25 | 99,8 | ||||||
| 6 мес. | 0,24 | 0,43 | 99,5 | ||||||
| 9 мес. | 0,36 | 0,59 | 99,4 | ||||||
| 12 мес. | 0,49 | 0,88 | 99,1 | ||||||
| 18 мес. | 0,61 | 1,07 | 98,6 | ||||||
| 24 мес. | 0,76 | 1,29 | 98,2 | ||||||
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 приведено распределение нафтифина в % от заявленной дозы в течение 4 часов для модельных составов №№9-12.
Осуществление изобретения
Далее приводятся примеры осуществления предлагаемого технического решения, которые его иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты его осуществления. Специалисту в данной области техники понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения, включающие иные жидкие фармацевтические композиции нафтифин в соответствии с предложенным техническим решением, не описанные в настоящих примерах (раствор, спрей или гель для местного применения и т.д.).
Для получения предложенной жидкой фармацевтической композиции берут следующие компоненты.
Нафтифина гидрохлорид – белый или почти белый кристаллический порошок без запаха, нерастворимый в воде, легко растворимый в метаноле и хлороформе. Используется в сухом виде, для получения раствора допускается использовать как микронизированную субстанцию, так и порошок без предварительного измельчения.
Молочная кислота – вязкая гигрокскопичная жидкость, практически без запаха и цвета, представляющая собой смесь 2-гидроксипропионовой кислоты, прод6уктов ее конденсации (лактоилмолочая кислота, полимолочная кислота и других) и воды. Смешивается с этанолом, эфиром, водой.
Ундециленовая кислота – белая или бледно-желтая масса либо бесцветная или слегка желтоватая жидкость, практически нерастворимая в воде и легко растворимая в этаноле, жирных и эфирных маслах.
Диметилсульфоксид – бесцветная вязкая жидкость (при температуре ниже 18 °С – бесцветные кристаллы) со слабым характерным запахом, очень гигроскопичная, смешивается во всех пропорциях с водой, эфиром, этанолом.
Хитозан – полимер, производное хитина, представляющее собой белый или кремовый порошок или хлопья, волокна, в зависимости от молекулярной массы.
Вода для инъекций или очищенная – универсальный и индифферентный растворитель, жидкость без цвета и запаха, основа большинства гидрофильных или комбинированных (многофазных) жидких и мягких композиций.
Предлагаемую фармацевтическую композицию получают следующим образом.
Пример 1
В реактор, оснащенный мешалкой, при температуре 25±5 °С загружают расчетное количество диметилсульфоксида и ундециленовой кислоты и перемешивают в течение 10-15 минут, затем вносят навеску нафтифина и перемешивают до полного растворения. В отдельную емкость отбирают навеску воды для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5 °С, добавляют навеску молочной и/или уксусной кислоты, а затем, струйно при перемешивании вносят навеску хитозана до получения густого раствора.
Полученный раствор переносят к раствору в реакторе и тщательно перемешивают до получения однородного раствора.
При необходимости – проводят корректировку рН молочной или уксусной кислотой до значений 4,0-6,0.
Пример 2
В реактор, оснащенный мешалкой, при температуре 25±5 °С загружают расчетное количество воды для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5 °С, добавляют навеску молочной и/или уксусной кислоты, а затем, струйно при перемешивании вносят навеску хитозана до получения густого раствора.
В отдельную емкость отбирают навеску расчетное количество диметилсульфоксида и ундециленовой кислоты и перемешивают в течение 10-15 минут, затем вносят навеску нафтифина.
Полученный раствор переносят к раствору в реакторе и тщательно перемешивают до получения однородного раствора.
При необходимости – проводят корректировку рН молочной или уксусной кислотой до значений 4,0-6,0.
Пример 3
Разработанную жидкую композицию нафтифин применяют для лечения грибковых заболеваний, вызванных Aspergillus spp, Candida spp., Fusarium spp, Microsporum spp и Trichophyton spp, наружно, нанося небольшое количество раствора или геля на сухие и чистые пораженные участки кожи или на ногтевую пластинку, слегка втирают и оставляют до впитывания либо до образования тонкой пленки. При необходимости процедуру повторяют.
Обработку производят 1 раз в сутки. В случае невозможности проводить обработку каждые сутки – повторную обработку допускается проводить не более чем через 2 суток.
Таким образом, новая фармацевтическая композиция для лечения микозов кожи и ногтей в жидкой форме, удачно сочетающая активные вещества, обладающие противогрибковым действием со вспомогательными веществами, обеспечивает создание стабильной композиции нафтифина, направленной на улучшение терапевтических свойств, имеющей пролонгированное действие при лечении грибка, увеличение биодоступности, стабильности получаемого препарата.
Claims (6)
1. Противогрибковая композиция для лечения микозов кожи и ногтей, включающая противогрибковый агент, жирную кислоту и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что выполнена на водной основе, противогрибковым агентом является нафтифин, жирной кислотой является ундециленовая кислота, вспомогательными веществами являются диметилсульфоксид, молочная или уксусная кислота и хитозан при следующем соотношении компонентов, мас. %:
2. Противогрибковая композиция для лечения микозов кожи и ногтей по п. 1, отличающаяся тем, что нафтифин берется в виде основания или фармацевтически приемлемой соли.
3. Противогрибковая композиция для лечения микозов кожи и ногтей по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в лекарственной форме раствора, геля или спрея.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что применяется при лечении грибковых инфекций кожи и кожных складок, включая межпальцевые микозы, кандидозы кожи, отрубевидный лишай, дерматомикозы с сопутствующим зудом или без него, для лечения кожи в зонах роста волос и областях кожи с гиперкератозом, для лечения онихомикозов (грибковых инфекций ногтей).
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит метилпарагидроксибензоат или иной фармацевтически приемлемый консервант с противогрибковой активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021129510A RU2783649C2 (ru) | 2021-10-11 | Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021129510A RU2783649C2 (ru) | 2021-10-11 | Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021129510A RU2021129510A (ru) | 2022-04-11 |
| RU2783649C2 true RU2783649C2 (ru) | 2022-11-15 |
Family
ID=
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000892A1 (en) * | 1991-07-10 | 1993-01-21 | Jury Semenovich Krivoshein | Pharmaceutical preparation |
| RU2248202C2 (ru) * | 2002-09-26 | 2005-03-20 | Субоч Георгий Анатольевич | Противогрибковый препарат |
| RU2358748C2 (ru) * | 2003-06-23 | 2009-06-20 | Полишем С.А. | Композиции для местного применения, восстанавливающие структуру ногтей |
| GB2518826A (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-08 | Thanasis Athanasiou | Composition |
| RU2587064C2 (ru) * | 2011-02-11 | 2016-06-10 | Моберг Фарма Аб | Новая противогрибковая композиция |
| WO2017216722A2 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Synergistic antifungal compositions and methods thereof |
| WO2019046950A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Chinova Bioworks Inc. | MULTICIBLE ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS COMPRISING CHITOSAN |
| US20190105269A1 (en) * | 2015-08-05 | 2019-04-11 | Cmpd Licensing, Llc | Compositions, methods, combination treatments |
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000892A1 (en) * | 1991-07-10 | 1993-01-21 | Jury Semenovich Krivoshein | Pharmaceutical preparation |
| RU2248202C2 (ru) * | 2002-09-26 | 2005-03-20 | Субоч Георгий Анатольевич | Противогрибковый препарат |
| RU2358748C2 (ru) * | 2003-06-23 | 2009-06-20 | Полишем С.А. | Композиции для местного применения, восстанавливающие структуру ногтей |
| RU2587064C2 (ru) * | 2011-02-11 | 2016-06-10 | Моберг Фарма Аб | Новая противогрибковая композиция |
| GB2518826A (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-08 | Thanasis Athanasiou | Composition |
| US20190105269A1 (en) * | 2015-08-05 | 2019-04-11 | Cmpd Licensing, Llc | Compositions, methods, combination treatments |
| WO2017216722A2 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Synergistic antifungal compositions and methods thereof |
| WO2019046950A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Chinova Bioworks Inc. | MULTICIBLE ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS COMPRISING CHITOSAN |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2245715C2 (ru) | Композиция лака для ногтей | |
| EP2398459B1 (en) | Transdermal delivery of diclofenac, carbamazepine and benzydamine | |
| ES2756776T3 (es) | Formulación farmacéutica acuosa de tapentadol para administración oral | |
| AU2017283785A1 (en) | Synergistic antifungal compositions and methods thereof | |
| WO2017216722A2 (en) | Synergistic antifungal compositions and methods thereof | |
| RU2503453C2 (ru) | Фармацевтические композиции, обладающие желаемой биодоступностью | |
| JP5740393B2 (ja) | 皮膚および爪の真菌感染症の局所治療に適した組成物 | |
| RU2389483C2 (ru) | Химически устойчивые композиции 4-гидрокси-тамоксифена | |
| CN116585257A (zh) | 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法 | |
| KR20170036058A (ko) | 코 적용을 위한 시네올-함유 조성물 | |
| KR102217617B1 (ko) | 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| AU2014214166B2 (en) | Topical antifungal composition for treating onychomycosis | |
| US20100168233A1 (en) | Terbinafine formulation | |
| RU2783649C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина | |
| WO2011115585A1 (en) | Pharmaceutical combination of acetylsalicylic acid and antifungal compound for destroying or growth inhibition and reproduction of fungi | |
| KR102154252B1 (ko) | 바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물 | |
| US20210045986A1 (en) | Composition for prevention or treatment of skin infection | |
| JPH09110693A (ja) | 抗真菌剤 | |
| RU2337689C1 (ru) | Средство для лечения поверхностных микозов | |
| KR20210088528A (ko) | 진균 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| KR20160068302A (ko) | 폴리글리세린-3을 함유하는 항균 또는 보존용 조성물 | |
| EP3981402A1 (en) | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of tinea | |
| RU2706115C1 (ru) | Противогрибковое и антимикробное средство комплексного действия | |
| RU2797950C1 (ru) | Средство для лечения хронической венозной недостаточности | |
| KR20120056314A (ko) | 테르비나핀 또는 그의 염을 함유하는 국소 항진균 조성물 |