JP2020079290A - 抗菌性組成物およびその生成法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)残留抗生物質がヒトの食物連鎖に入るのを防ぐため:従来の抗生物質治療は全て、治療中および治療後の何日かの間、乳の廃棄を必要とする。これは、食物連鎖に抗生物質が存在しないようにするためである。食物連鎖中の抗生物質は、2つの重要な影響を及ぼす−それらは、薬物との継続的な接触により、薬物に対する菌耐性の可能性を高める。(以前のフルオロキノロン使用の禁止後の)セファロスポリン類は、ヒト病原体治療のためのとても重要なクラスの薬物であるため、例えば、最近、米国における畜産での使用が禁止された(官報/77巻、4号/2012年1月6日金曜日)。第2に、抗生物質の存在は、ヒトの腸の細菌叢に非常に影響を与え、重要なプロバイオティック細菌を抑制し、通常は、そのような環境では「足場」を得ない潜在的な病原性細菌の増殖を可能にし得る。
(ii)チーズおよびヨーグルトの生産のための細菌スターター培養物が阻害されないことを確実にするため:残留抗生物質の存在は、チーズとヨーグルトの両方の生産に使用される(乳酸菌などの)スターター培養物を阻害する。これらの培養物は、典型的には、抗生物質に非常に敏感な生物で構成されており、したがって、スターター培養物が阻害されないことを確実にするためには、抗生物質の使用後に長い乳廃棄期間が必要とされる。酪農レベルでのDelvo試験の使用は、乳中の残留抗菌剤をスクリーニングするための比較的簡単な方法である。これは、抗菌剤に敏感な熱耐性微生物の使用に基づいており、酪農慣行における「ゴールドスタンダード」とみなされている。生物の阻害は、乳中の抗菌剤の存在を示す。微生物の増殖は、抗菌剤が存在しないことを示す。後処理での使用に適さないので、抗菌剤含有乳は破棄され、農家に大きな負担を強いる。様々な抗生物質が現在販売されているが、これらは全て、特定の期間の乳廃棄を必要とする。例えば、テトラデルタは、治療中の2日間および治療後5日間、乳廃棄を必要とする。ウブロイエロー(Ubro Yellow)は、治療中の3日間および治療後6日間、乳廃棄を必要とする。テレキシン(terrexine)は、治療の1日および治療後6日間、乳廃棄を必要とする。乳廃棄を必要としない抗生物質は販売されていない。酪農家は、乳廃棄が乳腺炎の場合によって被った主な費用と見なしている。
本発明のさらなる目的は、いくつかの他の細菌感染症の予防および治療である。薬物送達および抗生物質耐性は、嚢胞性線維症(CF)、結核(TB)および肺炎の治療における主要な問題である。抗生物質耐性は、標的部位、すなわち、肺に到達する薬物の唯一のサブ抑制濃度の結果として生じる場合が多い。慢性感染は、そのような状況から発症し、患者の健康をひどく損なう場合が多い。ヨウ化物および過酸化水素の組成物の添加は、CFと診断された人々に予防的に作用し得るか、またはすでに肺感染症を発症している患者を治療するために使用され得る。噴霧スプレーとして、または生理食塩水(または実際には担体として水を使用する)組成物として送達されるそのような組成物は、感染症、特に、細菌の抗生物質耐性株によって引き起こされる感染症を最小化および制御するために病院で使用される可能性を有する。これは、体腔が環境に開かれている外科手術中に特にリスクがある。
本発明の組成物および方法に適切な標的である他の感染症は、熱傷および開放創または慢性創傷の結果として発生したものである。現在の抗生物質治療計画を上回る組成物、治療または方法を使用することの利点は、安全性、有効性、および治療に対する細菌耐性の低いリスクに関して、CFまたはTB治療における上記のものと同様である。本発明者らは、記載の組成物がバイオフィルムベースの細胞(固体層に付着したもの)の治療に有効であることを示した。これは、TB/CF患者の肺、および開放創または熱傷における最も顕著な細菌表現型である。バイオフィルムの表現型は、広範囲の抗生物質に対して細菌に一般的な耐性を付与する。
本発明の抗菌性組成物の使用はまた、移植された医療装置上での細菌感染症の治療および予防に多くの利点を保持する。(扱いにくいバイオフィルムの形態での)感染は、カテーテルなどの様々な機器に非常に一般的である。
感染症は、酵母または真菌の増殖だけでなく、細菌の増殖の結果として生じ得る。このように、抗菌活性を発揮することが可能な治療計画は、(抗菌活性とは対照的に、抗生物質の場合のように)非常に有益である。この目的を達成するために、組成物の記載例は、以下のものを含むが、これらに限定されない多数の真菌株を根絶できる:カンジダ(真菌株は、一般的に日和見病原体として説明されている。真菌株は、様々な皮膚の状態だけでなく、外陰膣炎および尿路感染症を引き起こし得る);(一般的にパン酵母として知られている)出芽酵母は、食糧生産の重要な生物である。これはまた、飲料業界にとって大きな問題を提起し、ビールの生産ライン上で見られる典型的な生物であり、飲料腐敗の原因である。
a)グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方の微生物を死滅させるのに十分な抗菌活性を提供するため;
b)様々な表面上で増殖する細菌のバイオフィルムを除去するため;
c)治療設定で使用される場合に、哺乳動物の組織への刺激および損傷を避けるため;
d)牛の乳腺に注入された場合に、乳腺炎の感染を除去するため;
e)そのような治療中に生成される乳が、チーズ、ヨーグルトまたは他の後処理のための乳の使用を妨げ得る任意の抗菌活性を含まないことを確実にするため;
f)治療そのものに対するまたは抗生物質に対する耐性または抵抗特性を標的生物において誘発することなく、上記の目標を達成するため。
1.毎日または1日2回、乳房内装置により治療を行うための、過酸化水素およびヨウ化物(50〜1000mgの範囲の過酸化水素および35〜700mgの範囲のヨウ化カリウム)で構成された即時組成物。
結果1
過酸化水素とヨウ化カリウムの新たに調製した混合物(それぞれ100mg、過酸化水素に対するヨウ化物の重量比0.76:1)を10mlの滅菌水に混合した。マイクロブロス希釈法を用いて、本組成物を、96ウェルプレート方式で試験細菌性生物を含有するブロスに2倍希釈した。生物の感受性に応じて、カットオフポイントは、細菌培養物が本抗菌組成物の作用に耐えることができなくなる希釈度に到達した。これは、最小発育阻止濃度(MIC)として特徴付けられる。MICが低いほど、生物の感受性は高くなる。
本発明の抗菌組成物(過酸化物およびヨウ化物)ならびに過酸化物およびチオシアン酸塩を含む別の組成物のバイオフィルムモードで増殖する細菌細胞に対する活性は、改良型ロビン装置(MRD)によって実証された。大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、または全3種類の混合物のバイオフィルムは、改良型ロビン装置に接続された1リットルのガラス瓶の中のLB500mlに接種することにより確立された。MRDシステムは、医療グレードのポリウレタンクーポン(50mm2の表面積)が挿入された12個のサンプリングポートからなる。培養物を37℃で増殖させ、0.1/時間の速度で少なくとも48時間、MRDに培養物を供給/灌注した(開始24時間後に、さらにLB100mlを補充した)。その後、MRDを対照溶液または試験溶液で灌注した。全量がシステムを通過するのに約90秒かかるように、少量の一定の力を灌注に使用した。生理食塩水を対照として用いた。クーポンをそのままにして、MRDチャンバーを灌注することによって以下のいくつかの異なる溶液を試験した:0.3g/lのチオシアン酸カリウムおよび/またはヨウ化カリウム、ならびに0.003%過酸化水素を含む「1×」溶液;1.5g/lのチオシアン酸カリウムおよび/またはヨウ化カリウム、ならびに0.015%過酸化水素を含む「5×」溶液;6g/lのチオシアン酸カリウムおよび/またはヨウ化カリウム、ならびに0.06%過酸化水素を含む「20×」溶液。
ラクトペルオキシダーゼは、牛乳中に30mg/lまでの顕著な濃度で存在することが示されている。このレベルは、動物、牛の品種などの健康に依存し、したがって、個々の動物の治療に最適なレベルで存在することに依存し得ない。天然に存在するラクトペルオキシダーゼに依存しても、最適に計画された治療はできない。本明細書に記載の方法および開示した組成物は内因性ラクトペルオキシダーゼを必要としないことを実証するために、MICをブロス、生乳、低温殺菌乳、および超熱処理(UHT)乳で実施した。ラクトペルオキシダーゼ酵素は、低温殺菌プロセスで使用される温度などの高温で不活性化される。典型的な低温殺菌工程(72℃で15秒間)は、酵素の活性をかなりの割合(約70%)低下させ、80℃以上での(135℃でのUHT処理を含む)処理は、酵素の完全な破壊をもたらす。乳中に存在するラクトペルオキシダーゼは反応に必須であるので、UHT乳環境中の低濃度のヨウ化物および過酸化物の使用は、顕著な抗菌効果をもたらすべきではない。
抗菌剤に対する耐性を誘導する試みにおいて、マイクロブロス希釈法を用いて、大腸菌ATCC 25922および幾種類かの抗生物質、ならびに過酸化水素およびヨウ化カリウムを含有する本発明の組成物を用いて継代を繰り返した。カナマイシン、ポリミキシンB、およびレボフロキサシン(全て臨床上重要な関連抗生物質)のストック濃度を用いて、抗生物質に対する典型的な抵抗特性の発生を実証した。96ウェルプレートを用いて抗菌性組成物の2倍希釈を行った。ウェル内容物に104cfu/mlの大腸菌ATCC 25922を接種し、インキュベートした。さらに一晩成長させた最高濃度の抗菌剤を有するウェルは、翌日の継代のための接種物質として役立った。したがって、例えば、「カナマイシン継代」株は、試験中にカナマイシン以外の抗菌剤のいずれとも接触させなかった。
実験方法を、乳房内であるが、動物の搾乳後に乳中に残存しない抗菌作用を提供するために必要とされる組成物の最も適切な濃度を決定するために考案した。2つの入口流路を有する改良したゴム製の気体収集バッグを使用して、ウシの模擬乳房を設計した(図1参照)。過酸化水素およびヨウ化カリウムの反応によって新たに生成した様々な製剤を、入口を通してバッグに導入した。乳房環境をシミュレートするために、その後、一般的な牛が1日に12Lの牛乳を生産するのと同じ速度で牛乳を乳房に供給した。牛乳の試料を、様々な時点で定期的に採取し、牛乳の抗菌活性を、大腸菌を用いて試料をスパイクすることによって決定した。その後、スパイクされた牛乳試料をインキュベートした後に、残っている生存可能な大腸菌細胞の存在について試験した。生存細胞の欠如は、大腸菌を阻害する/死滅させるのに十分な抗菌活性があることを示した。逆に、生存細胞の存在は、細菌の増殖を阻害するのに十分な量の抗菌活性を牛乳が含んでいないことを示した。この方法を使用して、それぞれの予想される実施形態を調べ、その結果、治療/注入後少なくとも5〜6時間であるが治療後10時間以下までは活性が存在した(牛乳が乳房環境外にある場合は、活性はない)。ヨウ化カリウム100mgおよび過酸化水素100mg(過酸化水素に対するヨウ化物の重量比が0.76:1)を含む10ml量で所望の特性を達成した。50mg未満の過酸化物濃度(すなわち、過酸化物に対するヨウ化物の重量比が>1.52:1)では、有効治療の4〜5時間にわたって抗菌活性は不十分であった。300mgを上回る過酸化物濃度(過酸化物に対するヨウ化物の重量比が<0.38:1)で、抗菌活性が10時間超存在したことは、牛乳の後処理に対する潜在的な問題になり得る。過酸化物濃度の増加と共に、動物細胞組織への損傷の危険性も増加する。過酸化水素に対するヨウ化物の重量比が0.38〜1.52:1であることは、牛の模擬乳房において適切なペースの反応を提供するのに適していた。
過酸化物およびヨウ化物の正確な濃度は、乳腺炎の有効な治療を確実にするために、かつ乳の後処理に影響しないことを確実するために必要とされる。乳房モデルシステムの使用は、正確な濃度の組成物の開発を可能にした。不正確な濃度を使用すると、同じ結果は観察されない。
本治療法が、後処理を妨げないことを実証するために、ヨウ化カリウム100mgおよび過酸化水素100mgを含有する組成物を注入した健康な動物から採取した乳を、Delvo試験を用いて試験した。これは、抗菌剤の存在(10億分の1レベルのいくつかの抗菌剤および広範囲の化合物に対する感受性)についての試験の「ゴールドスタンダード」である。健康な牛および本組成物で治療した臨床型乳腺炎の牛から生産された乳は、治療中に試験した場合に抗菌剤について「負」の結果を記録し、したがって、抗菌性組成物が限られた期間、すなわち、搾乳中のみ活性があることを証明した。決定的に、これは、この実施形態が乳の後処理に影響を与えないことを実証する−Delvoの試験生物を阻害するのに不十分な抗菌活性が搾乳直後に存在する場合は、スターター培養物の阻害に関する問題はない。
黄色ブドウ球菌感染による慢性臨床型乳腺炎を患う幾頭かの病気の動物を特定した。これらの動物は、試験前の数ヶ月間は以前の抗生物質療法に対して応答せず、慢性乳腺炎に関連した典型的な循環SCCの増加を示した。これらの動物のうちの11頭を、ヨウ化カリウム100mgと過酸化水素100mg(重量で0.76:1)を含む本発明の実施形態で治療した。これらの動物を2日間、1日2回、搾乳後に治療した。体細胞数は、治療開始後21日目に測定した。これは、欧州医薬品庁のガイドラインデータに沿ったものである(記載の全ての効果は単に一時的ではないことを保証する)。21日目に、乳のSCC数、乳房の感受性、腫脹、温度または他の乳品質指標に基づいて残っている臨床感染の証拠はなく、したがって、黄色ブドウ球菌に慢性的に感染した牛においても本方法の治療有効性が実証された(SCC数のデータについては図3を参照されたい)。この試験は、本組成物が、慢性的性質の黄色ブドウ球菌感染症を治療できたことを示す。重要なことに、これはまた、過酸化水素を使用する方法の場合のように、本組成物が動物に有害ではなかったことも示す。これらの動物を(低乳量、多数の抗生物質に対する非応答、およびSCCの連続的上昇について)選別される予定であったが、群れに戻され、本発明を使用した治療後数ヶ月間は正常に搾乳された。乳生産量の増加、廃棄される乳が無いこと、獣医師料、および動物の交換により、農家への推定貯蓄は、10,000ユーロ(13,000ドル)を上回った。
シミュレートした乳房モデル法は、抗菌活性の評価に対する先行技術における重要な進歩を表している。上記の結果6および8は、ヨウ化カリウム100mgおよび過酸化水素100mg(重量でヨウ化物:過酸化水素は0.76:1)を用いた治療法の使用について説明している。低すぎる濃度の成分を使用すると、治療中または治療後に動物に対して刺激または他の負の効果も、SCC数の著しい低下もしくは感染の向上ももたらされなかった。しかし、従来の最小阻止濃度試験を用いたインビトロ実験は、この溶液が1Lの量で約24時間抗菌活性を示すことを示唆した。しかし、シミュレートした乳房モデル法により、病原体の十分な死滅をもたらすのに十分な時間、インビボで抗菌性を示さないことが正しく予想された。インビボのデータは、実験モデルの予測を検証し、乳房環境の動態のマッピング時にその重要性を実証した。乳腺炎の治療薬として使用するのに有効であるように反応で達成されなければならない濃度および比の範囲が存在すること、かつ結果8に記載の実施形態がウシの乳腺炎の治療のためのこの効果的な濃度を達成することは明らかである。
従来のヨウ化物ベースの抗菌剤と本明細書に記載の活性化IO−型の差異を実証するために、水、LBブロス、および乳を含む様々な培地中で、試験生物として大腸菌ATCC 25922を使用してMICを行った。比較として、局所防腐剤として病院環境で頻繁に使用されるPVP−Iまたはポビドンヨードを遊離ヨウ素源(I2)として用いた。PVP−Iは水および生理食塩水中で強い抗菌性を示すが、LBおよび乳中に存在する有機物質の存在下で非常に迅速に分解する(表6参照)。これは、有機物質が存在しないかかる領域に対するPVP−Iの有効性を制限する。これは、本発明のOI−構造を用いた場合ではない。有機物質は溶液を不可逆的に無効にさせない。不思議なことに、PVP−Iが明らかに過酸化物の抗菌活性に対して負の影響を及ぼすので、生理食塩水環境中で過酸化水素およびPVP−Iを組み合わせて使用すると、抗菌活性が示されなかった(表6)。ブロス環境での再現は、過酸化物に影響を与えることができる前にPVP−Iを破壊させ、MICはPVP−Iの非存在下での過酸化物のMICと同じである。H2O2100mgおよびKI 100mgの組成物を使用すると、試験環境(乳、ブロスおよび水)のそれぞれにおいてMICが20〜40mg/Lに達するので、有機物質の存在が所望の抗菌活性を阻害しないことが示された。
Claims (31)
- 医薬的に有効な担体または希釈剤と共に、ヨウ化物(I−)および過酸化水素源を含む医薬組成物。
- 前記過酸化水素の濃度が、重量/容積または重量/重量に基づいて1%未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ペルオキシダーゼ酵素を含まない、請求項1または2に記載の医薬組成物
- 過酸化水素に対するヨウ化物の重量比が0.2:1〜3:1である、請求項1〜3に記載の医薬組成物。
- 過酸化水素に対するヨウ化物の重量比が0.38:1〜1.52:1である、請求項1〜4に記載の医薬組成物。
- ヨウ化物を5〜5,000mg含み、過酸化水素に対するヨウ化物の重量比0.2:1〜3:1で調製された、請求項1〜5に記載の医薬組成物。
- ヨウ化物を5〜5,000mg含み、過酸化水素に対するヨウ化物の好ましい重量比0.38:1〜1.52:1で調製された、請求項1〜6に記載の医薬組成物。
- ヨウ化物を5〜5,000mg含み、過酸化水素に対するヨウ化物のより好ましい重量比0.76:1で調製された、請求項1〜7に記載の医薬組成物。
- 搾乳サイクルの間、乳1リットル当たり過酸化物50mgおよびヨウ化物38mgの最小濃度に達するように適合された、請求項1〜8に記載の医薬組成物。
- 前記ヨウ化物源が、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化水素、ヨウ化ロジウム、またはそれらの徐放性形態であり得る、請求項1〜9に記載の医薬組成物。
- 前記過酸化水素源が、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化リチウムまたは過酸化物放出クエン酸もしくはビタミンC、酸化バリウム、過ホウ酸ナトリウム、過酸化水素−尿素付加物を含む過酸化物塩、スーパーオキシド、ジオキシゲニル、オゾン類、およびオゾニド類を含む酸素放出擬似過酸化物、ペルオキシ酸、ハロゲン化アシル、脂肪族過酸化物を含む有機過酸化物である、請求項1〜10に記載の医薬組成物。
- 前記過酸化水素源が、過炭酸ナトリウムもしくは過炭酸カリウムなどの過酸化物放出過炭酸塩、または徐放性形態であり得る、請求項1〜11に記載の医薬組成物。
- ヨウ化物を5〜5,000mg含み、過炭酸ナトリウムに対するヨウ化物の重量比0.2:1〜1:1で調製された、請求項1〜12に記載の医薬組成物。
- ラクトフェリンまたはグルココルチコイドをさらに含む、請求項1〜13に記載の医薬組成物。
- 前記グルココルチコイドが、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはヒドロコルチゾンである、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、乳腺炎泌乳反芻動物の治療のために適合される、請求項1〜15に記載の組成物。
- 前記過酸化物およびヨウ化物の構成成分の同時または連続送達に適合された、請求項1〜16に記載の組成物。
- 前記薬学的に有効な担体が、水、生理食塩水、エマルション、ゲルまたはヒドロゲルである、請求項1〜17に記載の組成物。
- 乳房内装置による送達に適合された、請求項1〜18に記載の組成物。
- 湿らせた包帯による送達に適合された、請求項1〜19に記載の組成物。
- 前記組成物が抗菌鼻洗浄剤としての使用に適合される、請求項1〜20に記載の組成物。
- 前記組成物が抗菌性口内洗浄剤としての使用に適合される、請求項1〜21に記載の組成物。
- 前記組成物が、創傷もしくは熱傷感染の治療のための包帯または湿布に適合される、請求項1〜22に記載の組成物。
- 前記組成物が、ヒトもしくは動物の肺の細菌または真菌感染症の治療のためにスプレー形態で噴霧される、請求項1〜23に記載の組成物。
- 前記組成物が抗真菌洗浄剤としての使用に適合される、請求項1〜24に記載の組成物。
- 過酸化水素およびヨウ化物が、過酸化水素を10〜5,000mg/Lおよびヨウ化物を7〜3,800mg/L含む作業溶液の生成に適する、医療機器内で濃縮された形態で提供される、請求項1〜25に記載の医薬組成物。
- ヨウ化物を7〜3,800mg/Lおよび過酸化水素を10〜5,000mg/L含み、殺菌剤として使用するための組成物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組成物でコーティングされた医療機器。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組成物を含浸させた包帯または湿布。
- ヨウ化物および過酸化水素源を含む殺菌剤または消毒薬組成物。
- そのような治療を必要とする対象に同時にまたは連続して、ヨウ化物および過酸化水素源を投与することを含む、感染症を予防または治療する方法。
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