PL200009B1 - Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego - Google Patents

Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego

Info

Publication number
PL200009B1
PL200009B1 PL352161A PL35216100A PL200009B1 PL 200009 B1 PL200009 B1 PL 200009B1 PL 352161 A PL352161 A PL 352161A PL 35216100 A PL35216100 A PL 35216100A PL 200009 B1 PL200009 B1 PL 200009B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
groups
composition
salts
methyl
angiotensin
Prior art date
Application number
PL352161A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352161A1 (en
Inventor
Tomihisa Yokoyama
Takashi Shiokari
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL352161A1 publication Critical patent/PL352161A1/xx
Publication of PL200009B1 publication Critical patent/PL200009B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Kompozycja obni zaj aca ci snienie wewn atrz- ga lkowe do podawania miejscowego zawiera antagonist e angiotensyny II o wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczaln a sól albo pochodn a oraz kwas borowy i kwas etyleno- diaminotetraoctowy. PL PL PL PL

Description

[Opis wynalazku]
W wyniku różnych badań nad preparatami i farmakologią kompozycji do podawania miejscowego, zawierającymi antagonistów angiotensyny II, niniejsi wynalazcy odkryli, że aktywność obniżającą ciśnienie wewnątrzgałkowe antagonistów angiotensyny II można wzmocnić przez dodanie do kompozycji jednego lub więcej kwasów borowych i jednego lub więcej kwasów etylenodiaminotetraoctowych. Tak więc, ustanowiony został niniejszy wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe do podawania miejscowego, charakteryzująca się tym, że zawiera antagonistę angiotensyny II, kwas borowy i kwas etylenodiaminotetraoctowy, przy czym antagonistą angiotensyny II jest związek o następującym ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól albo pochodna:
1 w którym to wzorze R1 oznacza grupę o następującej strukturze (la):
Korzystnie, gdy kompozycja dodatkowo zawiera konserwant. Korzystnie, gdy wymienionym konserwantem jest paraben.
PL 200 009 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji opisanej powyższymi zastrzeżeniami i wzorami w wytwarzaniu lekarstwa do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Korzystnie, gdy zastosowany jest antagonista angiotensyny II w połączeniu z kwasem borowym i kwasem etylenodiaminotetraoctowym w wytwarzaniu lekarstwa do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Korzystnie, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe jest podniesione przez jaskrę lub nadciśnienie oczne.
W niniejszym wynalazku, „kwas borowy” obejmuje kwas borowy i równoważ nik kwasu borowego. Substancja równoważna wobec kwasu borowego jest związkiem, powoduje powstanie jonu boranowego po rozpuszczeniu w wodzie. Przykłady takich związków to bezwodnik borowy (B2O3), kwas tetraborowy (H2B4O7), jak również farmakologicznie dopuszczalne sole kwasu borowego, bezwodnika borowego, i kwasu tetraborowego. Korzystne są kwas borowy, bezwodnik borowy, boraks i dekahydrat boranu sodowego. Kwas borowy jest bardziej korzystny.
Te kwasy borowe można stosować pojedynczo lub w połączeniu dwóch lub większej liczby związków.
„Kwas etylenodiaminotetraoctowy” obejmuje kwas etylenodiaminotetraoctowy i substancje równoważne wobec kwasu etylenodiaminotetraoctowego. Substancja równoważna wobec kwas etylenodiaminotetraoctowy to związek, który powoduje powstanie jonu etylenodiaminotetraoctowego po rozpuszczeniu w wodzie. Takie związki obejmują farmakologicznie dopuszczalne sole kwasu etylenodiaminotetraoctowego, a odpowiednie ich przykłady to kwas etylenodiaminotetraoctowy, dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego, trihydrat etylenodiaminotetraoctanu trisodowego, dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego oraz tetrahydrat etylenodiaminotetraoctanu tetrasodowego. Najbardziej korzystny jest dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego.
Te kwasy etylenodiaminotetraoctowe można stosować pojedynczo lub w połączeniu dwóch lub większej liczby związków.
„Sole farmakologicznie dopuszczalne” oznaczają te sole, które można wytworzyć przez reakcję związku o powyższym ogólnym wzorze (I), kwasów borowych, lub kwasów etylenodiaminotetraoctowych z zasadą. Przykłady takich soli obejmują sole metali, włączając sole metali alkalicznych, takich jak sole sodowe, sole potasowe, sole litowe, itd., sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia, sole magnezu, itd., sole glinowe i sole żelazawe itd.; sole amin włączając sole nieorganiczne, takie jak sole amoniowe, itd., organiczne sole, takie jak sole t-oktyloaminy, sole dibenzyloaminy, sole morfoliny, sole glukozoaminy, sole estru alkilowego fenyloglicyny, sole etylodiaminy, sole N-metyloglukaminy, sole guanidyny, sole dietyloaminy, sole trietyloaminy, sole dicykloheksyloaminy, sole N,N-dibenzyloetylenodiaminy, sole chloroprokainy, sole prokainy, sole dietanoloaminy, sole N-benzylofenetyloaminy, sole piperazyny, sole tetrametyloamoniowe, sole tris(hydroksymetylo)aminometanu, itd.; i sole aminokwasów, takie jak sole glicyny, sole lizyny, sole argininy, sole ornityny, sole kwasu glutaminowego, sole kwasu asparaginowego itd. Spośród nich korzystne są sole metali alkalicznych, a sole sodowe i sole potasowe są bardziej korzystne.
Kwasy borowe, kwasy etylenodiaminotetraoctowe i związki o ogólnym wzorze (I) powyżej lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, mogą czasem absorbować wodę, tak że absorbowana woda jest włączona do cząsteczki, czyli stają się hydratem, przy pozostawieniu ich na powietrzu lub podczas krystalizacji. Takie hydraty są objęte niniejszym wynalazkiem.
Jeśli związek (I) posiada grupy hydroksylowe i/lub grupy karboksylowe, taki związek można przekształcić w jego pochodne, modyfikując te grupy. A więc, farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związku o powyższym ogólnym wzorze (I), oznaczają takie pochodne. Takie pochodne obejmują „estry grup hydroksylowych”, „etery grup hydroksylowych”, „estry grup karboksylowych” i „amidy grup karboksylowych”, a reszty takich grup estrowych, eterowych lub amidowych obejmują „ogólne grupy zabezpieczające” lub „grupy zabezpieczające zdolne do rozszczepiania sposobami biologicznymi, takimi jak hydroliza, w organizmach żywych”.
„Ogólne grupy zabezpieczające oznaczają grupy zabezpieczające możliwe do rozszczepiania metodami chemicznymi, takimi jak uwodornienie, hydroliza, elektroliza, fotoliza, itd.
„Ogólne grupy zabezpieczające” obejmujące resztę „estrów grup hydroksylowych” i „eterów grup hydroksylowych” korzystnie oznaczają alifatyczne grupy acylowe (korzystnie niższe alifatyczne grupy acylowe, posiadające 1 do 6 atomów węgla) włączając grupy alkanoilowe, takie jak formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoil, piwaloil, waleryl, izowaleryl, oktanoil, nonanoil, dekanoil, 3-metynonanoil, 8-metylononanoil, 3-etylooktanoil, 3,7-dimetylooktanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil, tetradekanoil, pentadekanoil, heksadekanoil, 1-metylopentadekanoil, 14-metylopentadekanoil,
PL 200 009 B1
13,13-dimetylotetradekanoil, heptadekanoil, 15-metyloheksadekanoil, oktadekanoil, 1-metyloheptadekanoil, nonadekanoil, eikozanoil, heneikozanoil, itd., grupy chlorowcoalkilokarbonylowe, takie jak chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, itd., niższe grupy alkoksyalkilokarbonylowe, takie jak metoksyacetyl, itd., nienasycone grupy alkilokarbonylowe, takie jak akryloil, propioloil, metakryloil, krotonoil, izokrotonoil, (E)-2-metylo-2-butenoil itd.; aromatyczne grupy acylowe, włączając grupy arylokarbonylowe, takie jak benzoil, α-naftoil, β-naftoil, itd., grupy chlorowcoarylokarbonylowe, takie jak 2-bromobenzoil, 4-chlorobenzoil, itd., niższe grupy alkiloarylokarbonylowe, takie jak 2,4,6-trimetylobenzoil, 4-toluoil, itd., niższe grupy alkoksyarylokarbonylowe, takie jak 4-anizoil, itd., grupy nitroarylokarbonylowe, takie jak 4-nitrobenzoil, 2-nltrobenzoil, itd., niższe grupy alkoksykarbonyloarylokarbonylowe, takie jak 2-(metoksykarbonylo)benzoil, itd. i grupy aryloarylokarbonylowe, takie jak 4-fenylobenzoil, itd.; grupy alkoksykarbonylowe, włączając niższe grupy alkoksykarbonylowe, takie jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, itd., niższe grupy alkoksykarbonylowe podstawione atomami chlorowca lub grupy tri-niższe alkilosililowe, takie jak 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2-trimetylosililoetoksykarbonyl, itd; tetrahydropiranyl lub grupy tetrahydrotiopiranylowe, takie jak tetrahydropiran-2-yl, 3-bromotetrahydropiran-2-yl, 4-metoksytetrahydropiran-4-yl, tetrahydrotiopiran-2-yl, 4-metoksytetrahydrotiopiran-4-yl, itd.; grupy tetrahydrofuranylowe lub tetrahydrotiofuranylowe, takie jak tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrotiofuran-2-yl, itd.; grupy sililowe, włączając grupy tri-niższe alkilosililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylodi-t-butylosilil, triizopropylosilil, itd., grupy tri-niższe alkilosililowe, gdzie 1 lub 2 grupy alkilowe zastępuje się 1 lub 2 grupami arylowymi, takimi jak difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil, fenylodiizopropylosilil, itd; grupy alkoksymetylowe, włączając niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak metoksymetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, butoksymetyl, t-butoksymetyl, itd., grupy niższe alkoksy-niższe alkoksymetylowe, takie jak 2-metoksyetoksymetyl, itd., grupy chlorowco niższe alkoksymetylowe, takie jak 2,2,2-trichloroetoksymetyl, bis(2-chloroetoksy)metyl, itd.; podstawione grupy etylowe, włączając grupy niższe alkoksyetylowe, takie jak 1-etoksyetyl, 1-(izopropoksy)etyl, itd., grupy chlorowcoetylowe, takie jak 2,2,2-trichloroetyl, itd.; grupy aralkilowe, włączając niższe grupy alkilowe podstawione 1 do 3 grupami arylowymi, takimi jak benzyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, α-naftylodifenylometyl, 9-antrylometyl, itd., niższe grupy alkilowe podstawione 1 do 3 grupami arylowymi, przy czym grupa arylowa jest podstawiona przez jedną lub więcej niższych grup alkilowych, niższych alkoksy, nitro, chlorowiec lub grupę cyjano, np. 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyi, 3,4,5-trimetylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyjanobenzyl,itd.; grupy alkenyloksykarbonylowe, takie jak winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, itd.; i grupy aralkilooksykarbonyIowę, w których grupa arylowa może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy niższe alkoksy lub nitro, np. benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl,
2- nitrobenzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, itd.
„Ogólne grupy zabezpieczające” obejmujące resztę „estrów grup karboksylowych” korzystnie oznaczają niższe grupy alkilowe, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, tertbutyl, n-pentyl, izopentyl, 2-metylobutyl, neopentyl, 1-etylopropyl, n-heksyl, izoheksyl, 4-metylopentyl,
3- metylopentyl, 2-metylopentyl, 1-metylopentyl, 3,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 2-etylobutyl, itd.; niższe grupy alkenylowe, takie jak winyl, 2-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-etyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo3- butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 2-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, itd.; niższe grupy alkinylowe, takie jak etynyl, 2-propynyl,
1- metylo-2-propynyl, 2-butynyl, 1-metylo-2-butynyl, 1-etylo-2-butynyl, 3-butynyl, 1-metylo-3-butynyl,
2- metylo-3-butynyl, 1-etylo-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-metylo-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-metylo-3-pentynyl, 2-metylo-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metylo-4-pentynyl, 2-metylo-4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl,
4- heksynyl, 5-heksynyl, itd.; niższe grupy chlorowce alkilowe, takie jak trifluorometyl, trichlorometyl, difluorometyl, dichlorometyl, dibromometyl, fluorometyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2-dibromoetyl, itd.; niższe grupy hydroksyalkilowe, takie jak 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 3,4-dihydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, itd.; grupy niższy alifatyczny acylo-niższy alkil, takie jak acetylometyl, itd.; grupy aralkilowe wymienione powyżej; i grupy sililowe wymienione powyżej.
PL 200 009 B1 „Grupy zabezpieczające zdolne do rozszczepiania sposobami biologicznymi, takimi jak hydroliza w żywych organizmach” oznaczają grupy zabezpieczające, które mogą być rozszczepione hydrolitycznie lub w podobny sposób, w żywych organizmach, z uzyskaniem wolnego kwasu lub jego soli. Czy grupa jest „grupą zabezpieczającą zdolną do rozszczepiania sposobami biologicznymi, takimi jak hydroliza w organizmach żywych czy nie, można określić podając taką pochodną przez iniekcję dożylną zwierzęciu testowemu, takiemu jak szczury lub myszy, badając potem płyn ustrojowy i wykrywając związek początkowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
„Grupy zabezpieczające zdolne do rozszczepiania sposobami biologicznymi, takimi jak hydroliza w żywych organizmach”, obejmujące resztę „estrów grup hydroksylowych” i „eterów grup hydroksylowych”, korzystnie oznaczają grupy karbonyloksyalkilowe, np., grupy 1-(acyloksy)niższe alkilowe, włączając grupy 1-(niższe alifatyczne acyloksy)niższe alkilowe, takie jak formyloksymetyl, acetoksymetyl, dimetyloaminoacetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, piwaloiloksymetyl, waleryloksymetyl, izowaleryloksymetyl, heksanoiloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 1-acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-butyryloksyetyl, 1-piwaloiloksyetyl, 1-waleryloksyetyl, 1-izowaleryloksyetyl, 1-heksanoiloksyetyl, 1-formyloksypropyl, 1-acetoksypropyl, 1-propionyloksypropyl, 1-butyryloksypropyl, 1-piwaloiloksypropyl, 1-waleryloksypropyl, 1-izowaleryloksypropyl, 1-heksanoiloksypropyl, 1-acetoksybutyl, 1-propionyloksybutyl, 1-butyryloksybutyl, 1-piwaloiloksybutyl, 1-acetoksypentyl, 1-propionyloksypentyl, 1-butyrytoksypentyl, 1-piwaloiloksypentyl, 1-piwaloiloksyheksyl, itd., grupy 1-(cykloalkilokarbonyloksy) niższe alkilowe, takie jak cyklopentylokarbonyloksymetyl, cykloheksylokarbonyloksymetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksyetyl, 1-cykloheksylokarbonyloksyetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksypropyl, 1-cykloheksylokarbonyloksypropyl, 1-cyklopentylokarbonyloksybutyl, 1-cykloheksylokarbonyloksybutyl, itd., grupy 1-(aromatyczne acyloksy)niższe alkilowe, takie jak benzoiloksymetyl, itd.; grupy niższe alkoksykarbonyloksy)alkilowe takie jak metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymetyl, izopropoksykarbonyloksymetyl, butoksykarbonyloksymetyl, izobutoksykarbonyloksymetyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyloksykarbonyloksy(cykloheksylo)metyl, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)etyl, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)etyl, 1-(t-butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)butyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)butyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(propoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)propyl, 1-(butoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)propyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy) propyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(metoksykarbonyloksy)butyl, 1-(etoksykarbonyloksy)butyl, 1-(propoksykarbo-nyloksy)butyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)butyl, 1-(butoksykarbonyloksy)butyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)butyl, 1-(metoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(etoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(detoksykarbonyloksy)heksyl, 1-(etoksykarbonyloksy)heksyl, itd.; grupy oksodioksolenylometylowe, takie jak (5-fenylo-2-okso1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, [5-(4-metylofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-metoksyfenylo)2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-fluorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]mety], [5-(4-chlorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, (2-okso-1,3-dioksolen-4ylo)metyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-etylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-propylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-izopropylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, (5-butylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)-metyl, itd.; grupy ftalidylowe, takie jak ftalidyl, dimetyloftalidyl, dimetoksyftalidyl, itd.; niższe alifatyczne grupy acylowe wymienione powyżej; aromatyczne grupy acylowe wymienione powyżej; reszty soli półestru kwasu bursztynowego; reszty soli estru kwasu fosforowego; i reszty grup tworzących ester, takich jak aminokwasy; grupy karbamoilowe; grupy karbamoilowe podstawione przez 1 lub 2 niższe grupy alkilowe; i grupy 1-(acyloksy)alkilooksykarbonylowe, takie jak piwaloiloksymetylooksykarbonyl, itd. Zaleca się grupy karbonyloksyalkilowe.
Z drugiej strony, „grupy zabezpieczające zdolne do rozszczepiania sposobami biologicznymi, takimi jak hydroliza, w żywych organizmach” obejmujące resztę „estrów grup karboksylowych”, korzystnie oznaczają grupy alkoksy-niższe alkilowe, włączając grupy niższe alkoksy-niższe alkilowe, takie jak metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-(izopropoksy)etyl, 2-rnetoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1,1-dimetylometoksyetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, izopropoksymetyl, n-butoksymetyl, t-butoksymetyl, itd., grupy niższe alkoksy-niższe alkoksy-niższe alkilowe, takie jak 2-metoksyetoksymetyl, itd., grupy aryloksy-niższe alkilowe, takie jak fenoksymetyl, itd., grupy (chlorowco niższe alkoksy)niższe alkilowe, takie jak 2,2,2-trichloroetoksymetyl, bis(2-chloroetoksy)metyl, itd.; grupy
PL 200 009 B1 (niższe alkoksy-karbonylo)niższe alkilowe, takie jak metoksykarbonylometyl, itd,; grupy cyjano-niższe alkilowe, takie jak cyjanometyl, 2-cyjanoetyl, itd,; grupy (niższe alkilo)tiometylo, takie jak metylotiometyl, etylotiometyl, itd.; grupy arylotiometylowe, takie jak fenylotiometyl, naftylotiometyl, itd.; (ewentualnie chlorowcowane grupy niższe alkilo)sulfonylo niższe alkilowe, takie jak 2-metanosulfonyloetyl, 2-trifluorometanosulfonyloetyl, itd.; grupy (arylo-sulfonylo)niższe alkilowe, takie jak 2-benzenosulfonyloetyl, 2-tolenesulfonyloetyl, itd.; grupy 1-(acyloksy)niższe alkilowe wymienione powyżej; grupy ftalidylowe wymienione powyżej; niższe grupy alkilowe wymienione powyżej; grupy karboksyalkilowe, takie jak karboksymetyl, itd.; i reszty grup tworzących amid aminokwasów, takie jak fenyloalanina, itd.
[Sposób realizacji wynalazku]
Kompozycję obniżającą ciśnienie wewnątrzgałkowe do podawania miejscowego według niniejszego wynalazku, można wytworzyć w konwencjonalny sposób, stosując jednego lub więcej antagonistów angiotensyny II, jeden lub więcej kwasów borowych i jeden lub więcej kwasów etylenodiaminotetraoctowych. Przykładowo, kompozycję oczną można stosować w preparacie odpowiednim do podawania miejscowego, takim jak krople do oczu, np. krople do oczu w postaci wodnego roztworu, wodnej zawiesiny ocznej, kropli do oczu w postaci roztworów nie wodnych i zawiesiny ocznej w postaci roztworów nie wodnych, żelów, maści ocznych, itd. Do sporządzenia takich preparatów, do wymienionych składników można dodawać farmakologicznie dopuszczalne podłoża. Nie podaje się ograniczeń w stosunku do stosowanych podłoży, jeśli są one zwyczajowo stosowane do preparatów ocznych i przykładowo obejmują oboję tne rozcień czalniki, konserwanty, środki izotoniczne, środki buforujące, środki regulujące pH, zagęszczacze, środki powierzchniowo czynne, podłoża maści, i inne.
Przykłady obojętnych rozcieńczalników obejmują wodne rozpuszczalniki, takie jak woda, roztwór Ringera, sól fizjologiczna, itd., lub rozpuszczalniki olejowe, takie jak olej rącznika, olej z oliwek, olej sezamowy, olej sojowy, ciekła parafina, glikol propylenowy, β-oktylododekanol, itd.
Przykłady konserwantów obejmują parabeny, takie jak metyloparaben, etyloparaben, propyloparaben, butyloparaben, itd., chlorek benzalkoniowy, chloroheksydyna, chlorek benzetoniowy, alkohol benzylowy, kwas sorbowy i jego sole, timerozal, chlorobutanol, itd. Korzystne są parabeny, chlorek benzalkoniowy i chlorek benzetoniowy.
Ponieważ znakomite efekty konserwujące można uzyskać stosując kwasy borowe i kwasy etylenodiaminotetraoctowe razem z parabenami, parabeny są najbardziej korzystne. Przykłady czynników izotonicznych to chlorek sodu, mannitol, sorbitol, gliceryna, itd.
Przykłady środków buforujących to fosforany, octany, cytryniany, itd.
Przykłady środków regulujących pH to kwas chlorowodorowy, kwas octowy, wodorotlenek sodu, i inne.
Przykłady podłoży maści to wazelina, kompozycja składająca się z niskocząsteczkowego polietylenu i oleju mineralnego (ang. plastibase), ciekła parafina, itd.
Przykłady zagęszczaczy to metyloceluloza, karmeloza i jej sole, hydroksyetyloceluloza, alginian sodu, polimer karboksywinylowy, poliwinylopirolidon, i inne. Przykłady środków powierzchniowo czynnych to glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, olej z rącznika utwardzony polioksyetylenem, polisorbat, itd.
Do sporządzenia żelu można stosować np. polimer karboksywinylowy, metylocelulozę, alginian sodu, hydroksypropylocelulozę, polimer bezwodnika etylenomaleinowego, i inne.
Odnośnie preparatu kompozycji do podawania miejscowego według niniejszego wynalazku, dolna granica antagonisty angiotensyny II wynosi 0,001% (korzystnie 0,01%) i górna granica wynosi 10% (korzystnie 5%).
Dawka kompozycji według niniejszego wynalazku jest różna, w zależności od stanu pacjenta. Jeśli kompozycję według niniejszego wynalazku stosuje się w postaci kropli do oczu, np. jedną do kilku kropli na dawkę jednostkową, korzystnie stosuje się 1 lub 2 krople (około 50 (0,1 na 1 kroplę), około 1 do około 6 razy dziennie.
Kompozycję według niniejszego wynalazku można podawać zwierzętom stałocieplnym, korzystnie ludziom.
[Najlepszy sposób realizacji wynalazku]
Konkretny opis niniejszego wynalazku zostanie obecnie zilustrowany przez następujące przykłady i doświadczenia.
PL 200 009 B1
P r z y k ł a d 1. Krople do oczu
Gorący roztwór 6,6 mg metyloparabenu i 3,6 mg propyloparabenu w 14 ml wody do wstrzyknięć, chłodzi się do temperatury pokojowej, i dodaje do niego 0,2 g kwasu borowego i 1 mg dihydratu etylenodiaminotetraoctanu disodowego, uzyskując roztwór.
Do tego roztworu dodawano 0,1 g kwasu 4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2-propylo-1-{4-[2-(tetrazol-5-ilo)fenylo]fenylo}metyloimidazolo-5-karboksylowego (przytaczanego w niniejszym później jako „związek A”) oraz 61 mg chlorku sodu, a następnie około dodawano 0,4 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mol/litr. pH otrzymanej mieszaniny regulowano do 7,0 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (stężenie: 1 mol/L) i rozcieńczano wodą do wstrzyknięć, do całkowitej objętości wynoszącej 20 ml.
Roztwór ten poddawano aseptycznej filtracji przez Membrane Filter (wyprodukowany przez
MILLIPORE Corp.) [Hydrophilic Durapore (materiał: hydrofilowy difluorek poliwinylidenowy), o średnicy oczka 0,22 μm (przytaczanego w niniejszym później jako „GV”)], uzyskując preparat kropli do oczu.
P r z y k ł a d 2. Krople do oczu
Sporządzono preparat, w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że zamiast związku A stosowano kwas 2-etoksy-1-[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]metylo-1H-benzimidazolo-7-karboksylowy (przytaczany w niniejszym później jako „związek B”), uzyskując następujący preparat kropli do oczu.
Preparat (mg/ml)
Związek B 20
Metyloparaben 0,33
Propyloparaben 0,18
Kwas borowy 10
EDTA-2Na 0,05
(„EDTA-2Na oznacza dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego. Oprócz powyższego
opisu, dodawano odpowiednie ilości wodorotlenku sodu i kwasu chlorowodorowego, aby wyregulować pH do 7,0.)
P r z y k ł a d 3
Sporządzono preparat, w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że zamiast związku A stosowano N-walerylo-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenylo-4-ilo)metylo]-walinę (przytaczaną w niniejszym później jako „związek C”), uzyskując następujący preparat kropli do oczu.
PL 200 009 B1
Preparat (mg/ml)
Związek C 39,1
Metyloparaben 0,33
Propyloparaben 0,18
Kwas borowy 10
EDTA-2Na 0,05
Chlorek sodu 2,80
(„EDTA-2Na” oznacza dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego. Oprócz powyższego
opisu, dodawano odpowiednie ilości wodorotlenku sodu i kwasu chlorowodorowego, aby wyregulować pH do 7,0.)
P r z y k ł a d y p o r ó w n a w c z e
Aby ocenić kompozycję do podawania miejscowego według niniejszego wynalazku, następujący kompozycje sporządzono, i porównywano z kompozycją z przykładów powyżej, w doświadczeniach opisanych poniżej.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
W 14 ml wody do wstrzyknięć rozpuszczano przy ogrzewaniu 6,6 mg metyloparabenu i 3,6 mg propyloparabenu. Do tego roztworu dodawano 0,1 g związku A i 166,2 mg chlorku sodu, a następnie dodawano około 0,4 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mol/litr i rozpuszczano mieszając. pH tego roztworu regulowano do 7,0 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (stężenie: 1 mol/litr) i rozcieńczano wodą do wstrzyknięć, do całkowitej objętości wynoszącej 20 ml. Roztwór ten poddawano aseptycznej filtracji z użyciem GV, uzyskując preparat kropli do oczu.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
W 14 ml wody do wstrzyknięć rozpuszczano przy ogrzewaniu 6,6 mg metyloparabenu i 3,6 mg propyloparabenu. Otrzymany roztwór chłodzono do temperatury pokojowej i mieszano z 1 mg dihydratu etylenodiaminotetraoctanu disodowego, uzyskując roztwór.
Do tego roztworu dodawano 0,1 g związku A i 166,2 mg chlorku sodu i dodawano, mieszając, około 0,4 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mol/litr, uzyskując roztwór. pH roztworu regulowano do 7,0 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (stężenie: 1 mol/litr) i rozcieńczano wodą do całkowitej objętości wynoszącej 20 ml.
Roztwór ten poddawano aseptycznej filtracji z użyciem GV, uzyskując preparat kropli do oczu.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
W 14 ml wody do wstrzyknięć rozpuszczano przy ogrzewaniu 6,6 mg metyloparabenu i 3,6 mg propyloparabenu. Roztwór chłodzono do temperatury pokojowej i mieszano z 0,2 g kwasu borowego, uzyskując roztwór.
Do tego roztworu dodawano 0,1 g związku A i 61 mg chlorku sodu i dodawano, mieszając, około 0,4 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mol/litr, uzyskując roztwór. pH roztworu regulowano do 7,0 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (stężenie: 1 mol/litr) i mieszano wodą do wstrzyknięć, do całkowitej objętości wynoszącej 20 ml. Roztwór ten poddawano aseptycznej filtracji z użyciem GV, uzyskując preparat kropli do oczu.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4
Sporządzono preparat, w taki sam sposób jak opisano w przykładzie porównawczym 1 do 3, z wyjątkiem tego, że zamiast związku A stosowano Związek B. Tak więc, sporządzono następujące preparaty kropli do oczu a, b i c.
PL 200 009 B1
Preparat (mg/ml)
Składnik Preparat a Preparat b Preparat c
Związek B 20 20 20
Metyloparaben 0,33 0,33 0,33
Propyloparaben 0,18 0,18 0,18
Kwas borowy - - 10
EDTA-2Na - 0,05
Chlorek sodu 5,41 - 5,41
(„EDTA-2Na” oznacza dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego. Oprócz powyższego opisu, dodawano odpowiednie ilości wodorotlenku sodu i kwasu chlorowodorowego, aby pH wyregulować do 7,0.)
Doświadczenie
Efekty niniejszego wynalazku ilustruje się w następującym doświadczeniu.
Przykład testowy 1 Test obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego
Wykonano model podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego, stosując białe króliki New Zealand ważące 2 do 3 kg, według metody Kurihara i innych (Ophthalmic Pharmacology, tom 4, 62-64, 1990), i badano aktywność testowych kompozycji obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe. Czyli, króliki zostały całkowicie sparaliżowane uretanem i mierzono ciśnienie wewnątrzgałkowe z użyciem Alcon Applanation Pneumotonography.
Oko królika traktowano miejscowym środkiem znieczulającym i do ciałka szklistego wstrzykiwano 0,1 ml 5% wodnego roztworu chlorku sodu przez igłę do wstrzykiwania o grubości 30. Pół godziny po wstrzyknięciu, potwierdzano wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, i wkraplano 50 μΐ kompozycji testowej. (Jako kontrolę, wkraplano roztwór soli fizjologicznej.)
Po wkropleniu, ciśnienie wewnątrzgałkowe mierzono co 30 minut. Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (mmHg) obliczano z ciśnienia wewnątrzgałkowego grupy, w której wkraplano kompozycję testową i ciśnienia grupy, w której wkraplano kompozycję kontrolną.
Wyniki są ukazane w tabeli 1-1 i tabeli 1-2. (Uwaga: preparat każdej kompozycji stosowanej do doświadczenia, jest ukazany, odpowiednio w tabeli 2-1 i tabeli 2-2).
T a b e l a 1-1. Aktywność obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego
Obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego (mmHg)
Kompozycja testowa 0 30 60 90 120 (min)
Kompozycja 1 -0,6 ± 1,0 -7,1 ± 2,4 -6,9 ± 3,0 -6,5 ± 1,8 -1,5 ± 1,8
Kompozycja 2 -0,9 ± 1,6 -4,3 ± 3,2 -1,7 ± 2,7 -2,6 ± 3,4 2,0 ± 1,6
Kompozycja 3 -0,6 ± 1,5 -5,0 ± 2,5 -3,8 ± 2,5 -3,2 ± 2,5 0,3 ± 1,9
Kompozycja 4 -0,5 ± 1,5 -4,1 ± 2,5 -1,3 ± 3,0 -2,3 ± 2,2 2,0 ± 2,3
T a b e l a 1-2. Aktywność obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe
Obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego (mmHg)
Kompozycja testowa 0 30 60 90 (min)
Kompozycja 5 -0,3 ± 2,1 -8,3 ± 2,3 -11,6 ± 1,8 -9,5 ± 2,1
Kompozycja 6 0,1 ± 1,6 -5,4 ± 1,5 -6,6 ± 2,3 -8,0 ± 1,8
Kompozycja 7 -0,1 ± 1,6 -5,2 ± 1,9 -9,0 ± 2,0 -7,7 ± 1,3
Kompozycja 8 -0,2 ± 1,0 -7,1 ± 3,4 -6,2 ± 3,0 -7,6 ± 2,6
PL 200 009 B1
T a b e l a 2-1. Preparat każdej kompozycji (mg/ml)
Składnik Kompozycja 1 (Kompozycja z przykładu 1) Kompozycja 2 (Kompozycja z przykładu porównawczego 1) Kompozycja 3 (Kompozycja z przykładu porównawczego 2) Kompozycja 4 (Kompozycja z przykładu porównawczego 3)
Związek A 5 5 5 5
MP 0,33 0,33 0,33 0,33
PP 0,18 0,18 0,18 0,18
Kwas borowy 10 - - 10
EDTA-2Na 0,05 - 0,05 -
NaCl 3,05 8,31 8,31 3,05
T a b e l a 2-2. Preparat każdej kompozycji (mg/ml)
Składnik Kompozycja 5 (Kompozycja z przykładu 2) Kompozycja 6 (Kompozycja z preparatu a, przykład porównawczy 4) Kompozycja 7 (Kompozycja z preparatu b, przykład porównawczy 4) Kompozycja 8 (Kompozycja z preparatu c, przykład porównawczy 4)
Związek B 20 20 20 20
MP 0,33 0,33 0,33 0,33
PP 0,18 0,18 0,18 0,18
Kwas borowy 10 - - 10
EDTA-2Na 0,05 - 0,05 -
NaCl - 5,41 5,41 -
(W powyższych tablicach, „MP” oznacza metyloparaben, „PP” oznacza propyloparaben i „EDTA-2Na” oznacza dihydrat etylenodiaminotetraoctanu disodowego. Oprócz powyższego opisu, dodawano odpowiednią ilość wodorotlenku sodu i kwasu chlorowodorowego, aby pH wyregulować do 7,0.)
Odkryto na podstawie wyników kompozycji 2 do 4 i kompozycji 6 do 8, że miały one niewielki wpływ na stopień obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego gdy stosowano same kwasy borowe lub same kwasy etylenodiaminotetraoctowe w połączeniu z antagonistami angiotensyny II.
Przeciwnie do tych wyników, kompozycja 1 zawierająca kwasy borowe i kwasy etylenodiaminotetraoctowe razem, wykazywała aktywność znacznie obniżającą ciśnienie wewnątrzgałkowe w porównaniu z kompozycjami 2 do 4. Podobnie, kompozycja 5 wykazywała znaczną aktywność obniżającą ciśnienie wewnątrzgałkowe w porównaniu z kompozycjami 6 do 8. Tak więc, aktywność obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe antagonistów angiotensyny II była znacznie zwiększona przez dodanie połączenia kwasów borowych i kwasów etylenodiaminotetraoctowych, jak pokazują wyniki z tabeli 1-1 i tabeli 2-2.
[Możliwość zastosowania przemysłowego]
Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe do podawania miejscowego, według niniejszego wynalazku, wykazuje znakomitą aktywność obniżającą ciśnienie wewnątrzgałkowe przy słabych skutkach ubocznych i może skutecznie obniżać ciśnienie wewnątrzgałkowe podniesione przez jaskrę (włączając jaskrę z normalnym ciśnieniem) i nadciśnienie oczne, itd.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe do podawania miejscowego, zawierająca antagonistę angiotensyny II, kwas borowy i kwas etylenodiaminotetraoctowy, znamienna tym, że antagonistą angiotensyny II jest związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól albo pochodna:
    PL 200 009 B1
    R
    N=N
    NH (I) 1 w którym to wzorze R1 oznacza grupę o następującej strukturze (la):
    (la)
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera konserwant.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że wymienionym konserwantem jest paraben.
  4. 4. Zastosowanie kompozycji według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3 w wytwarzaniu lekarstwa do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego.
  5. 5. Zastosowanie antagonisty angiotensyny II według zastrz. 1 w połączeniu z kwasem borowym i kwasem etylenodiaminotetraoctowym w wytwarzaniu lekarstwa do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, znamienne tym, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest podniesione przez jaskrę lub nadciśnienie oczne.
PL352161A 1999-06-11 2000-06-09 Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego PL200009B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16494599 1999-06-11
PCT/JP2000/003779 WO2000076543A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-09 Composition permettant de reduire la tension oculaire et destinee a l'administration topique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352161A1 PL352161A1 (en) 2003-07-28
PL200009B1 true PL200009B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=15802847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352161A PL200009B1 (pl) 1999-06-11 2000-06-09 Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6777436B2 (pl)
EP (1) EP1186302B1 (pl)
KR (1) KR100611543B1 (pl)
CN (1) CN1198650C (pl)
AT (1) ATE295721T1 (pl)
AU (1) AU759513B2 (pl)
BR (1) BR0011477A (pl)
CA (1) CA2376780C (pl)
CZ (1) CZ300553B6 (pl)
DE (1) DE60020230T2 (pl)
ES (1) ES2242619T3 (pl)
HK (1) HK1042050A1 (pl)
HU (1) HUP0201466A3 (pl)
IL (2) IL146917A0 (pl)
MX (1) MXPA01012752A (pl)
NO (1) NO328211B1 (pl)
NZ (1) NZ516033A (pl)
PL (1) PL200009B1 (pl)
PT (1) PT1186302E (pl)
RU (1) RU2227740C2 (pl)
TR (1) TR200103603T2 (pl)
TW (1) TWI245639B (pl)
WO (1) WO2000076543A1 (pl)
ZA (1) ZA200109943B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290470B (en) * 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
TW200304812A (en) * 2002-03-08 2003-10-16 Sankyo Co An eye drop containing a tetrazole derivative
US20050119299A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives
US20090042962A1 (en) * 2005-04-21 2009-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
PL2684574T3 (pl) 2007-11-30 2017-08-31 Toltec Pharmaceuticals, Llc Kompozycje i sposoby leczenia zakażeń pochwy i chorobotwórczych biofilmów pochwy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991015206A1 (en) * 1990-04-05 1991-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
CZ154994A3 (en) 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
ES2243933T3 (es) * 1994-02-08 2005-12-01 Novartis Ag Tratamiento de glaucoma normotensivo con antagonistas de angiotensina ii.
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
JPH07324034A (ja) * 1994-05-30 1995-12-12 Toa Yakuhin Kk フマル酸ケトチフェン含有の点眼剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL146917A0 (en) 2002-08-14
TR200103603T2 (tr) 2002-05-21
CZ20014415A3 (cs) 2002-04-17
EP1186302A4 (en) 2004-03-24
BR0011477A (pt) 2002-03-19
NO20016023D0 (no) 2001-12-10
CN1198650C (zh) 2005-04-27
AU759513B2 (en) 2003-04-17
RU2227740C2 (ru) 2004-04-27
US20020147211A1 (en) 2002-10-10
MXPA01012752A (es) 2002-07-02
PT1186302E (pt) 2005-07-29
CZ300553B6 (cs) 2009-06-17
CA2376780A1 (en) 2000-12-21
ATE295721T1 (de) 2005-06-15
US6777436B2 (en) 2004-08-17
EP1186302B1 (en) 2005-05-18
DE60020230T2 (de) 2006-03-09
HK1042050A1 (en) 2002-08-02
TWI245639B (en) 2005-12-21
CA2376780C (en) 2008-05-06
KR100611543B1 (ko) 2006-08-10
DE60020230D1 (de) 2005-06-23
IL146917A (en) 2006-10-31
HUP0201466A2 (en) 2002-09-28
ES2242619T3 (es) 2005-11-16
CN1368889A (zh) 2002-09-11
KR20020015343A (ko) 2002-02-27
ZA200109943B (en) 2003-03-03
AU5108600A (en) 2001-01-02
EP1186302A1 (en) 2002-03-13
WO2000076543A1 (fr) 2000-12-21
HUP0201466A3 (en) 2003-04-28
NO328211B1 (no) 2010-01-11
NZ516033A (en) 2003-09-26
PL352161A1 (en) 2003-07-28
NO20016023L (no) 2002-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080221184A1 (en) Combined agents for treatment of glaucoma
PL200009B1 (pl) Kompozycja obniżająca ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego
JP4132798B2 (ja) 局所投与のための眼圧低下組成物
JP3790093B2 (ja) 局所投与用眼圧低下組成物
RU2318493C2 (ru) Глазные растворы, содержащие тетразольные производные
JP2003327530A (ja) テトラゾール誘導体を含有する点眼剤
JP2826077B2 (ja) 眼圧低下剤
US20050119299A1 (en) Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives
WO2002045748A1 (fr) Compositions d'abaissement de la tension oculaire pour administration topique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110609