JP2826077B2 - 眼圧低下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００３】

【化４】

【０００４】［式中、Ｒ¹ は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は式Ｒ⁵ −Ａ−Ｂ−を有する基（式中、Ｒ
⁵ は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基若
しくは脂肪族アシル基を示し、Ａは、酸素原子若しくは
硫黄原子を示し、Ｂは、単結合若しくは低級アルキレン
基を示す。）を示し、Ｒ² は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は式−Ｃ（Ｒ⁶ ）（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）を有す
る基（式中、Ｒ⁶ は、水酸基若しくは低級アルコキシ基
を示し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキ
ル基を示す。）を示し、Ｒ³ は、カルボキシ基又は式−
ＣＯＮ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）を有する基（式中、Ｒ⁹ 及びＲ
¹⁰は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基若
しくは置換基群（Ｉ）より選択される基で１乃至３個置
換された低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒ⁴ は、カ
ルボキシ基、カルボキシカルボニル基又はテトラゾール
−５−イル基を示す。］を有する化合物、その薬理上許
容される塩、又は、そのエステル若しくはその他の誘導
体、を含有する優れた、点眼用眼圧低下剤及び／又は点
眼用緑内障治療剤に関する。

【０００５】置換基群（Ｉ） アリール基、５乃至６員複素芳香環基、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アミノ基、脂肪族アシルアミド基及
び芳香族アシルアミド基。

【０００６】

【従来の技術】従来より、アンギオテンシンＩＩの阻害
剤を、眼圧低下の目的で使用することは記載されていた
が、実際の試験により効果を確認している例は少なく、
又、記載自体も、全て、経口投与による使用を目的とす
るものであった。

【０００７】一方、眼圧低下の目的のみで使用するので
あれば、副作用の少ない局所投与が好ましく、従来より
望まれていたが、点眼という局所投与を目的とした先行
発明は、国際公開第ＷＯ ９１／１５２０６号公報にお
いて、アンギオテンシンＩＩの阻害剤（特に、下記の式
で表される、ＤＵＰ−７５３）が、点眼で、高眼圧の治
療に使用できることが開示されているのみであった。

【０００８】しかしながら、上記国際公開公報に開示さ
れている発明は、点眼という局所投与では、医薬品とし
て使用するには、効果が十分ではなかった。

【０００９】

【化５】

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、新規な
点眼用眼圧低下剤及び／又は点眼用緑内障治療剤につい
て、永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規な組成物
が、点眼という局所投与によっても、優れた眼圧低下作
用及び／又は緑内障治療作用を有し、しかも、点眼とい
う局所投与のために副作用もないことを見出し、本発明
を完成した。

【００１１】

【発明の構成】

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な点眼用眼
圧低下剤及び／又は点眼用緑内障治療剤は、一般式
（Ｉ）

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中、Ｒ¹ は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は式Ｒ⁵ −Ａ−Ｂ−を有する基（式中、Ｒ
⁵ は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基若
しくは脂肪族アシル基を示し、Ａは、酸素原子若しくは
硫黄原子を示し、Ｂは、単結合若しくは低級アルキレン
基を示す。）を示し、Ｒ² は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は式−Ｃ（Ｒ⁶ ）（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）を有す
る基（式中、Ｒ⁶ は、水酸基若しくは低級アルコキシ基
を示し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキ
ル基を示す。）を示し、Ｒ³ は、カルボキシ基又は式−
ＣＯＮ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）を有する基（式中、Ｒ⁹ 及びＲ
¹⁰は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基若
しくは置換基群（Ｉ）より選択される基で１乃至３個置
換された低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒ⁴ は、カ
ルボキシ基、カルボキシカルボニル基又はテトラゾール
−５−イル基を示す。］を有する化合物、その薬理上許
容される塩、又は、そのエステル若しくはその他の誘導
体、を含有し、更に、好適には、上記において、（１）
Ｒ¹ が、式Ｒ⁵ −Ａ−Ｂ−を有する基（式中、Ｒ⁵ は、
水素原子、低級アルキル基若しくは脂肪族アシル基を示
し、Ａは、酸素原子若しくは硫黄原子を示し、Ｂは、単
結合若しくは低級アルキレン基を示す。）である、組成
物、（２）Ｒ¹ が、低級アルキル基又は低級アルケニル
基である、組成物、（３）Ｒ¹ が、低級アルキル基であ
る、組成物、（４）Ｒ¹ が、炭素数１乃至４個のアルキ
ル基である、組成物、（５）Ｒ¹ が、炭素数２乃至４個
のアルキル基である、組成物、（６）Ｒ² が、式−Ｃ
（Ｒ⁶ ）（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）を有する基（式中、Ｒ⁶ は、
水酸基若しくは低級アルコキシ基を示し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸
は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基若し
くは低級アルケニル基を示す。）である、組成物、
（７）Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、同一又は異なって、水素原子若
しくは低級アルキル基である、組成物、（８）Ｒ⁶ が、
水酸基で、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、同一又は異なって、水素原
子若しくは炭素数１乃至４個のアルキル基である、組成
物、（９）Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、同一又は異なって、水素原
子若しくは炭素数１乃至２個のアルキル基である、組成
物、（１０）Ｒ² が、１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル基である、組成物、（１１）Ｒ³ が、カルボキシ基又
は式−ＣＯＮ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）を有する基（式中、Ｒ⁹
及びＲ¹⁰は、同一又は異なって、水素原子若しくは低級
アルキル基を示す。）である、組成物、（１２）Ｒ³
が、カルボキシ基である、組成物、（１３）Ｒ⁴ が、カ
ルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基である、組成
物、（１４）Ｒ⁴ が、テトラゾール−５−イル基であ
る、組成物、（１５）

【００１５】

【化７】

【００１６】上記式を有する化合物、その薬理上許容さ
れる塩、又は、そのエステル若しくはその他の誘導体、
を含有する組成物、又は、（１６）

【００１７】

【化８】

【００１８】上記式を有する化合物、その薬理上許容さ
れる塩、又は、そのエステル若しくはその他の誘導体、
を含有する組成物、を含有する。

【００１９】置換基群（Ｉ） アリール基、５乃至６員複素芳香環基、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アミノ基、脂肪族アシルアミド基及
び芳香族アシルアミド基。

【００２０】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及び
Ｒ¹⁰の定義における「低級アルキル基」、並びに、Ｒ⁹
及びＲ¹⁰の定義における「置換基群（Ｉ）より選択され
る基で１乃至３個置換された低級アルキル基」の「低級
アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−
メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−
メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には、炭素数１乃至
４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適に
は、Ｒ^１及びＲ^２ については、炭素数２乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ
⁹ 及びＲ¹⁰の定義における「低級アルキル基」、並び
に、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰の定義における「置換基群（Ｉ）より
選択される基で１乃至３個置換された低級アルキル基」
の「低級アルキル基」については、炭素数１乃至２個の
直鎖アルキル基である。

【００２１】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ の定義における
「低級アルケニル基」とは、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１
−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−
２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテ
ニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブ
テニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メ
チル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−
３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−
４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３
−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのよう
な炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙
げることができ、好適には、炭素数３乃至５個の直鎖又
は分枝鎖アルケニル基である。

【００２２】Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ の定義における「シク
ロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノ
ルボルニル、アダマンチルのような縮環していてもよい
３乃至１０員飽和環状炭化水素基を示し、好適には５乃
至１０員飽和環状炭化水素基である。

【００２３】Ｒ⁵ の定義における「脂肪族アシル基」及
び置換基群（Ｉ）の定義における「脂肪族アシルアミド
基」の「脂肪族アシル基」とは、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペン
タノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オク
タノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノ
イル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイ
ル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、
ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペ
ンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタ
デカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１
３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１
５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−
メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノ
イル及びヘナイコサノイルのような「アルキルカルボニ
ル基」；スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのよ
うな「カルボキシ化アルキルカルボニル基」；クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのような「ハロゲノ低級アルキルカル
ボニル基」；メトキシアセチルのような「低級アルコキ
シ低級アルキルカルボニル基」；（Ｅ）−２−メチル−
２−ブテノイルのような「不飽和アルキルカルボニル
基」を挙げることができ、好適には、「アルキルカルボ
ニル基」である。

【００２４】Ｂの定義における「低級アルキレン基」と
は、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル
トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルト
リメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンのような
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げ
ることができ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は
分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、メチレン、
エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンであり、最
も好適には、メチレン及びエチレンである。

【００２５】Ｒ⁶ 及び置換基群（Ｉ）の定義における
「低級アルコキシ基」並びに置換基群（Ｉ）の定義にお
ける「低級アルコキシカルボニル基」の「低級アルコキ
シ」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合し
た基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ
ペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ
−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチル
ペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチル
ブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチ
ルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメ
チルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素
数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好
適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基
である。

【００２６】Ｒ⁷ 及びＲ⁸ の定義における「低級アルキ
ニル基」とは、エチニル、２−プロピニル、１−メチル
−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−
エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−
２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル
−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチ
ニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブ
チニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニ
ル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１
−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２
−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような炭素
数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を挙げるこ
とができ、好適には、炭素数３乃至５個の直鎖又は分枝
鎖アルキニル基である。

【００２７】Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及び置換基群（Ｉ）の定義にお
ける「アリール基」とは、例えば、フェニル、インデニ
ル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのよ
うな炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げるこ
とができ、好適には、フェニル及びナフチルであり、更
に好適には、フェニルである。尚、上記「アリール基」
は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環して
いてもよく、例えば、２−インダニルのような基を挙げ
ることができる。

【００２８】Ｒ⁷ 及びＲ⁸ の定義における「アラルキル
基」とは、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシ
ル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメ
チルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された「低
級アルキル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−ト
リメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、
４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニ
ルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、
４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノ
ベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス
（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メト
キシカルボニルベンジルのような低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカル
ボニル基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−
ル基で置換された低級アルキル基等を示し、好適には、
「低級アルキル基」の炭素数が１乃至４個の「アラルキ
ル基」であり、更に好適には、１乃至２個のアリ−ル基
で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基である。

【００２９】置換基群（Ｉ）の定義における「５乃至６
員複素芳香環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び
窒素原子を１乃至３個含む５乃至６員複素芳香環基を示
し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニルのような芳香族複素環基を挙げること
ができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸
素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至６員複素
芳香環基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ルのような芳香族複素環基を挙げることができ、さらに
好適には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリ
ジルである。

【００３０】置換基群（Ｉ）の定義における「ハロゲン
原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原
子であり、好適には、弗素原子及び塩素原子である。

【００３１】置換基群（Ｉ）の定義における「芳香族ア
シルアミド基」の「芳香族アシル基」とは、例えば、ベ
ンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような
「アリ−ルカルボニル基」；２−ブロモベンゾイル、４
−クロロベンゾイルのような「ハロゲノアリ−ルカルボ
ニル基」；２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−ト
ルオイルのような「低級アルキル化アリ−ルカルボニル
基」；４−アニソイルのような「低級アルコキシ化アリ
−ルカルボニル基」；２−カルボキシベンゾイル、３−
カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのよ
うな「カルボキシ化アリ−ルカルボニル基」；４−ニト
ロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのような「ニトロ
化アリ−ルカルボニル基」；２−（メトキシカルボニ
ル) ベンゾイルのような「低級アルコキシカルボニル化
アリ−ルカルボニル基」；４−フェニルベンゾイルのよ
うな「アリ−ル化アリ−ルカルボニル基」を挙げること
ができ、更に好適には、「アリ−ルカルボニル基」であ
る。

【００３２】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩
をいい、そのような塩としては、好適には、ナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム
塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジル
アミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグ
リシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ
−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸
塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギ
ニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

【００３３】又、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放
置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収
し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、その
ような塩も本発明に包含される。

【００３４】「そのエステル若しくはその他の誘導体」
とは、本発明の化合物（Ｉ）が水酸基を有する場合に
は、該基が、「一般的保護基」又は「生体内で酵素反応
のような生物学的方法により開裂し得る保護基」で修飾
された誘導体にすることができ、及び／又は、本発明の
化合物（Ｉ）がカルボキシ基若しくはカルボキシカルボ
ニル基を有する場合には、該基が、「一般的保護基」若
しくは「生体内で酵素反応のような生物学的方法により
開裂し得る保護基」で修飾された誘導体又は当該カルボ
キシ基若しくはカルボキシカルボニル基のアミド体にす
ることができるので、そのような誘導体をいう。

【００３５】「一般的保護基」とは、還元反応、加水分
解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、
「水酸基」に係る「一般的保護基」としては、例えば、
前記「脂肪族アシル基」；前記「芳香族アシル基」；テ
トラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロ
ピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テ
トラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル
基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチ
オフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、
トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリ
ル、メチルジ−tert−ブチルシリル、トリイソプロピル
シリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニル
メチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイ
ソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのよ
うな１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アル
キルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，
１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメ
チル、tert−ブトキシメチルのような低級アルコキシメ
チル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アル
コキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチ
ルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコ
キシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロ
ポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチ
ル基等の「置換エチル基」；前記「アラルキル基」；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置
換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシ
カルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル
基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至
２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換
されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を
挙げることができ、一方、「カルボキシ基若しくはカル
ボキシカルボニル基」に係る「一般的保護基」として
は、好適には、前記「低級アルキル基」；前記「低級ア
ルケニル基」；前記「低級アルキニル基」；２，２，２
−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオ
ロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４
−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブ
ロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−
ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３
−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、
４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキ
ル基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−
「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シ
リル基」を挙げることができる。「生体内で酵素反応の
ような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人
体内で酵素反応等の生物学的方法により開裂し、フリー
の酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘
導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈
注射又は経口により投与し、その後の動物の体液を調
べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を
検出できることにより決定でき、「水酸基」に係る「生
体内で酵素反応のような生物学的方法により開裂し得る
保護基」としては、例えば、ホルミルオキシメチル、ア
セトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレ
リルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホ
ルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロ
ピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチ
ル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイル
オキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセ
トキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１
−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロ
ピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリル
オキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１
−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、
１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチ
ル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシ
ペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイ
ルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのよ
うな１−（「脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル
基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチル
カルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシ
プロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−
シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−
（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキ
ル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香
族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の「１−（ア
シルオキシ）「低級アルキル基」」；メトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プ
ロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカル
ボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチ
ル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオ
キシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルオキシカ
ルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキ
シメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プ
ロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プ
ロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プ
ロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニ
ルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１
−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシ
カルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボ
ニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペン
チル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１
−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような「１
−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基」；（５
−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５
−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような「２
−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチル基」；フタリ
ジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよ
うな「フタリジル基」；前記「脂肪族アシル基」；前記
「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残
基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステ
ル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アル
キル基で置換されたカルバモイル基；及び、ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシル
オキシ）アルキルオキシカルボニル基」を挙げることが
でき、好適には、「２−オキソ−１，３−ジオキソレニ
ルメチル基」、「フタリジル基」、「脂肪族アシル基」
及び「芳香族アシル基」であり、一方、「カルボキシ基
若しくはカルボキシカルボニル基」に係る「生体内で酵
素反応のような生物学的方法により開裂し得る保護基」
としては、具体的には、メトキシメチル、１−エトキシ
エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソ
プロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エ
トキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシ
メチル、ｎ−ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルの
ような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエ
トキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ
低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリー
ル」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル
のようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の
「アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメ
チルのような「「低級アルコキシ」カルボニル「低級ア
ルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルのよう
な「シアノ「低級アルキル基」」；メチルチオメチル、
エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チオメチ
ル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのよ
うな「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホ
ニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチル
のような「ハロゲンで置換されてもよい「低級アルキ
ル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンス
ルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのよう
な「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前
記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記
「フタリジル基」；前記「アリール基」；前記「低級ア
ルキル基」；カルボキシメチルのような「カルボキシア
ルキル基」；及び、フェニルアラニンのような「アミノ
酸のアミド形成残基」を挙げることができ、好適には、
「アルコキシ低級アルキル基」、「１−（アシルオキ
シ）低級アルキル基」」、「フタリジル基」、「低級ア
ルキル基」及び「アミノ酸のアミド形成残基」である。

【００３６】本発明の組成物に含有される化合物は、分
子内に不斉炭素を有する場合があり、この場合には、各
々が Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、
その各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包
含される。

【００３７】本発明の組成物に含有される化合物は、全
て公知化合物であり、例えば、（１） 特開平第５−７
８３２８号公報、（２） 特開平第６−４９０３６号公
報、（３） ＥＰ２４５６３７Ａ、（４） ＥＰ２５３
３１０Ａ、（５） ＥＰ２９１９６９Ａ、（６） ＥＰ
３２３８４１Ａ、（７） ＥＰ３２４３７７Ａ、（８）
ＥＰ３８０９５９Ａ、（９） ＥＰ３９２３１７Ａ、
（１０） ＥＰ３９９７３１Ａ、（１１） ＥＰ３９９
７３２Ａ、（１２） ＥＰ４００８３５Ａ、（１３）
ＥＰ４００９７４Ａ、（１４） ＥＰ４０１０３０Ａ、
（１５） ＥＰ４０３１５８Ａ、（１６） ＥＰ４０３
１５９Ａ、（１７） ＥＰ４０７１０２Ａ、（１８）
ＥＰ４０７３４２Ａ、（１９） ＥＰ４０９３３２Ａ、
（２０） ＥＰ４１１５０７Ａ、（２１） ＥＰ４１１
７６６Ａ、（２２） ＥＰ４１２５９４Ａ、（２３）
ＥＰ４１２８４８Ａ、（２４） ＥＰ４１５８８６Ａ、
（２５） ＥＰ４１９０４８Ａ、（２６） ＥＰ４２０
２３７Ａ、（２７） ＥＰ４２４３１７Ａ、（２８）
ＥＰ４２５２１１Ａ、（２９） ＥＰ４２５９２１Ａ、
（３０） ＥＰ４２６０２１Ａ、（３１） ＥＰ４２７
４６３Ａ、（３２） ＥＰ４２９２５７Ａ、（３３）
ＥＰ４３０３００Ａ、（３４） ＥＰ４３０７０９Ａ、
（３５） ＥＰ４３２７３７Ａ、（３６） ＥＰ４３４
０３８Ａ、（３７） ＥＰ４３４２４９Ａ、（３８）
ＥＰ４３５８２７Ａ、（３９） ＥＰ４３７１０３Ａ、
（４０） ＥＰ４３８８６９Ａ、（４１） ＥＰ４４２
４７３Ａ、（４２） ＥＰ４４３５６８Ａ、（４３）
ＥＰ４４３９８３Ａ、（４４） ＥＰ４４５８１１Ａ、
（４５） ＥＰ４４６０６２Ａ、（４６） ＥＰ４４７
３４２Ａ、（４７） ＥＰ４４９６９９Ａ、（４８）
ＥＰ４５０５６６Ａ、（４９） ＥＰ４５３２１０Ａ、
（５０） ＥＰ４５４５１１Ａ、（５１） ＥＰ４５５
４２３Ａ、（５２） ＥＰ４５６４４２Ａ、（５３）
ＥＰ４５６５１０Ａ、（５４） ＥＰ４５９１３６Ａ、
（５５） ＥＰ４６１０３９Ａ、（５６） ＥＰ４６１
０４０Ａ、（５７） ＥＰ４６５３２３Ａ、（５８）
ＥＰ４６５３６８Ａ、（５９） ＥＰ４６７２０７Ａ、
（６０） ＥＰ４６７７１５Ａ、（６１） ＥＰ４６８
３７２Ａ、（６２） ＥＰ４６８４７０Ａ、（６３）
ＥＰ４７０５４３Ａ、（６４） ＥＰ４７０７９４Ａ、
（６５） ＥＰ４７０７９５Ａ、（６６） ＥＰ４７５
２０６Ａ、（６７） ＥＰ４７５８９８Ａ、（６８）
ＥＰ４７９４７９Ａ、（６９） ＥＰ４８０２０４Ａ、
（７０） ＥＰ４８０６５９Ａ、（７１） ＥＰ４８１
４４８Ａ、（７２） ＥＰ４８１６１４Ａ、（７３）
ＥＰ４８３６８３Ａ、（７４） ＥＰ４８５９２９Ａ、
（７５） ＥＰ４８７２５２Ａ、（７６） ＥＰ４８７
７４５Ａ、（７７） ＥＰ４８８５３２Ａ、（７８）
ＥＰ４９０５８７Ａ、（７９） ＥＰ４９０８２０Ａ、
（８０） ＥＰ４９５６２６Ａ、（８１） ＥＰ４９５
６２７Ａ、（８２） ＥＰ４９７１２１Ａ、（８３）
ＥＰ４９７１５０Ａ、（８４） ＥＰ４９７５１６Ａ、
（８５） ＥＰ５０３１６２Ａ、（８６） ＥＰ５１０
８１２Ａ、（８７） ＵＳ４３４０５９８、（８８）
ＵＳ４３５５０４２、（８９） ＵＳ４８２０８４３、
（９０） ＵＳ４８７０１８６、（９１） ＵＳ４８７
４８６７、（９２） ＵＳ４８８０８０４、（９３）
ＵＳ４９１６１２９、（９４） ＵＳ５０１５６５１、
（９５） ＵＳ５０３９８１４、（９６） ＵＳ５０４
１５５２、（９７） ＵＳ５０４３３４９、（９８）
ＵＳ５０４５５４０、（９９） ＵＳ５０４９５６５、
（１００） ＵＳ５０５３３２９、（１０１） ＵＳ５
０５７５２２、（１０２） ＵＳ５０６４８２５、（１
０３） ＵＳ５０６６５８６、（１０４） ＵＳ５０８
１１２７、（１０５） ＵＳ５０８７６３４、（１０
６） ＵＳ５０８７７０２、（１０７） ＵＳ５０９３
３４６、（１０８） ＵＳ５０９８９２０、（１０９）
ＵＳ５１００８９７、（１１０） ＵＳ５１０２８８
０、（１１１） ＵＳ５１０４８９１、（１１２） Ｕ
Ｓ５１２６３４２、（１１３） ＵＳ５１２８３２７、
（１１４） ＵＳ５１２８３５６、（１１５） ＵＳ５
１３０３１８、（１１６） ＵＳ５１３０４３９、（１
１７） ＵＳ５１３７９０６、（１１８） ＵＳ５１３
８０６９、（１１９） ＷＯ８９０６２３３、（１２
０） ＷＯ９１００２７７、（１２１） ＷＯ９１００
２８１、（１２２） ＷＯ９１０７４０４、（１２３）
ＷＯ９１１１９０９、（１２４） ＷＯ９１１１９９
９、（１２５） ＷＯ９１１２００１、（１２６） Ｗ
Ｏ９１１２００２、（１２７） ＷＯ９１１３０６３、
（１２８） ＷＯ９１１４３６７、（１２９） ＷＯ９
１１４６７９、（１３０） ＷＯ９１１５２０６、（１
３１） ＷＯ９１１５２０９、（１３２） ＷＯ９１１
５４７９、（１３３） ＷＯ９１１５４７９、（１３
４） ＷＯ９１１６３１３、（１３５） ＷＯ９１１７
１４８、（１３６） ＷＯ９１１８８８８、（１３７）
ＷＯ９１１９６９７、（１３８） ＷＯ９１１９７１
５、（１３９） ＷＯ９２０００６７、（１４０） Ｗ
Ｏ９２０００６８、（１４１） ＷＯ９２００２８５、
（１４２） ＷＯ９２００９７７、（１４３） ＷＯ９
２０２２５７、（１４４） ＷＯ９２０２５０８、（１
４５） ＷＯ９２０２５１０、（１４６） ＷＯ９２０
４３３５、（１４７） ＷＯ９２０４３４３、（１４
８） ＷＯ９２０５１６１、（１４９） ＷＯ９２０６
０８１、（１５０） ＷＯ９２０７８５２、（１５１）
ＷＯ９２１０１７９、（１５２） ＷＯ９２１０１８
０、（１５３） ＷＯ９２１０１８１、（１５４） Ｗ
Ｏ９２１０１８２、（１５５） ＷＯ９２１０１８３、
（１５６） ＷＯ９２１０１８４、（１５７） ＷＯ９
２１０１８５、（１５８） ＷＯ９２１０１８６、（１
５９） ＷＯ９２１０１８７、（１６０） ＷＯ９２１
０１８８、及び（１６１） ＷＯ９２１１２５５の文献
に開示されている方法、好ましくは、特開平第５−７８
３２８号公報及び特開平第６−４９０３６号公報に開示
されている方法によって製造することができる。

【００３８】尚、カルボキシ基及び／又はカルボキシカ
ルボニル基の「エステル若しくはその他の誘導体」は以
下のようにして、相当するカルボン酸塩又は遊離のカル
ボン酸から製造される。斯かる保護化反応がアルキル化
に属する場合には、＜方法１＞ カルボキシ基及び／又はカルボキシカルボニ
ル基を有する、一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般
式 Ｒ¹¹−Ｘを有する化合物とを、溶媒中、塩基の存在
下に、通常、−２０℃乃至１２０℃（好適には、０乃至
８０℃）で、０．５乃至１０時間反応させる方法。

【００３９】上記式中、Ｒ¹¹は、エステル若しくはその
他の誘導体の相当する残基を示し、Ｘは、例えば、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカ
ンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのよう
なハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルス
ルホニルオキシ基等の、求核残基として脱離する基を示
す。

【００４０】一般式 Ｒ¹¹−Ｘを有する化合物として
は、例えば、アセトキシメチルクロリド、ピバロイルオ
キシメチルブロミド、ピバロイルオキシメチルクロリド
のような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、エトキ
シカルボニルオキシメチルクロリド、イソプロポキシカ
ルボニルオキシメチルクロリド、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルクロリド、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチルヨーダイドのような低級アルコキシカ
ルボニルオキシアルキルハライド類、フタリジルハライ
ド類、又は、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルハライド類を挙げることが
できる。

【００４１】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのような
ケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。

【００４２】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金
属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウムメト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノ
ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピ
リジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機塩基類
又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有
機金属塩基類を挙げることができる。

【００４３】＜方法２＞カルボキシ基及び／又はカルボ
キシカルボニル基を有する、一般式（Ｉ）で表される化
合物と、一般式 Ｒ¹¹−ＯＨを有する化合物［上記式
中、Ｒ¹¹は、前記と同意義を示す。］とを、溶媒中、塩
基の存在又は非存在下に、「縮合剤」で反応させる方
法。

【００４４】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。

【００４５】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ) ピリジン、２，６−ジ（te
rt−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよう
な有機塩基類を挙げることができる。

【００４６】使用される「縮合剤」としては、 （１）ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチ
ルのような燐酸エステル類と上記塩基の組合せ； （２）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，
３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド類； （３）上記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ； （４）上記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ； （５）２，２’−ジピリジル ジサルファイド、２，
２’−ジベンゾチアゾリルジサルファイドのようなジサ
ルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホ
スフィンのようなホスフィン類の組合せ； （６）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ
−２−ピリジル カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−
フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカー
ボネートのようなカーボネート類； （７）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッ
ククロライド類； （８）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、
Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾ
トリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−ト
リフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートの
ようなオキザレート類； （９）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのような
アゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド
類の組合せ； （１０）前記ホスフィン類と上記塩基の組合せ； （１１）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム
−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−
アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類； （１２）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロ
アリールジセレニド類； （１３）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドの
ようなアリールスルホニルトリアゾリド類； （１４）２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダ
イドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム
ハライド類； （１５）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
類； （１６）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム
フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハ
ロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類； （１７）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンの
ような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロ
ン類； （１８）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェ
ートエステルのようなホスフェート類； （１９）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロ
ゲノスルホニルイソシアネート類； （２０）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリル
クロリドのようなハロゲノシラン類； （２１）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカ
ンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ； （２２）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホル
マミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類；を
挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、
及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はア
ゾジカルボキシアミド類の組合せである。

【００４７】尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ) ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わ
せて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に
行わせるために、モレキュラー・シーブのような脱水
剤、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラ
ブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウ
ム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウ
ンエーテル類、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−２−オンのような酸補足剤等を添
加することもできる。

【００４８】反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至室温である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶
媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間
で、好適には、３０分間乃至１日間である。

【００４９】＜方法３＞カルボキシ基及び／又はカルボ
キシカルボニル基を有する、一般式（Ｉ）で表される化
合物と、溶媒中、酸触媒の存在下、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールのような対応するアル
コールとを反応させる方法。使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、好適には、試薬と同一のアルコ
ール；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類を挙げることができ、更に好適
には、試薬と同一のアルコールである。使用される酸触
媒としては、通常の反応において酸触媒として使用され
るものであれば特に限定はないが、好適には、塩化水
素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸
又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは
ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロント
リブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂
を挙げることができる。反応温度は、０℃乃至１００℃
で行なわれるが、好適には、２０℃乃至６０℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１時間
乃至２４時間である。

【００５０】＜方法４＞カルボキシ基及び／又はカルボ
キシカルボニル基を有する、一般式（Ｉ）で表される化
合物のカルボン酸を、 ハロゲン化剤（例えば、五塩化リン、塩化チオニル、
塩化オキザリル等）と室温付近で３０分乃至５時間処理
し、相当する酸ハライド、又は、 トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、クロ
ロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルのようなクロロ蟻酸エ
ステル類と処理し、混合酸無水物 に変換した後、不活性溶媒中、塩基（例えば、トリエチ
ルアミン等）存在下、相当するアルコール体と、−１０
℃乃至１５０℃（好適には、室温付近）で、１０分乃至
１５時間（好適には、３０分乃至１０時間）反応させる
方法。使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸
プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類又はアセトニトリルのようなニトリル類である。

【００５１】＜方法５＞カルボキシ基及び／又はカルボ
キシカルボニル基を有する、一般式（Ｉ）で表される化
合物のカルボン酸を、ジアゾメタン、ジアゾエタンのよ
うなジアゾアルカン（通常、ジアゾアルカンのエーテル
溶液）と、室温付近で（反応系の種類によっては必要に
応じて加熱下で行なってもよい。）、接触させる方法。

【００５２】のいずれかの方法により達成される。

【００５３】＜方法６＞又、低級アルキル化の場合に
は、カルボキシ基及び／又はカルボキシカルボニル基を
有する、一般式（Ｉ）で表される化合物を、＜方法１＞
で記載したのと同様の塩基の存在下、例えば、ジメチル
硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸と、常法に
従って、反応させることによっても行われる。

【００５４】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化
合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカ
ゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリ
ジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィ
ー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社
製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・
ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社
製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー
法を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって
分離、精製することができる。

【００５５】更に、カルボン酸の塩を製造する反応は、（１）カルボン酸の金属塩の場合 カルボキシ基及び／又はカルボキシカルボニル基を有す
る、一般式（Ｉ）で表される化合物を、該金属の水酸化
物、炭酸塩等と、水性溶媒中で接触させることによって
得られる。使用される水性溶媒として、例えば、水：メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン
等の有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。特に親水
性有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応は、通
常、室温付近で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱
下で行なってもよい。

【００５６】（２）カルボン酸のアミン塩の場合 カルボキシ基及び／又はカルボキシカルボニル基を有す
る、一般式（Ｉ）で表される化合物と、対応するアミン
を、常法に従って、溶媒中、接触させることによって得
られる。使用される溶媒としては、例えば、水；メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル
類；及びこれらと水との混合溶媒等をあげることができ
るが、好ましくはアルコール類である。

【００５７】（３）カルボン酸のアミノ酸塩の場合 対応するアミノ酸を、水性溶媒中、相当する遊離のカル
ボン酸と接触させることによって得られる。使用される
水性溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエー
テル類と水との混合溶媒等を挙げることができる。反応
は、通常、加熱下、好ましくは、５０乃至６０℃付近で
行なわれる。

【００５８】又、水酸基のエステル若しくはその他の誘
導体は、以下のようにして、相当する化合物から製造さ
れる。＜方法Ａ＞ 水酸基を有する、一般式（Ｉ）で表される化
合物と、一般式 Ｒ¹²−Ｘ’を有する化合物、又は、一
般式 Ｒ¹²−Ｏ−Ｒ¹²を有する化合物（Ｒ¹²がアシル基
の場合） ［上記式中、Ｒ¹²は、エステル若しくはその他の誘導体
の相当する残基であり、Ｘ’は、脱離基を示すが、斯か
る脱離基とは、通常、求核残基として脱離する基であれ
ば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のよ
うなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシ、エトキ
シカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニル
オキシ基；クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオ
キシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチ
ルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ
基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
のような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスル
ホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル
オキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
のようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることがで
き、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカ
ンスルホニルオキシ基、及び、アリ−ルスルホニルオキ
シ基である。］の１乃至４当量（好適には、２乃至３当
量）とを、溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、反応さ
せる方法。

【００５９】一般式 Ｒ¹²−Ｘ’を有する化合物の具体
例としては、例えば、アセチルクロリド、プロピオニル
クロリド、ブチリルブロミド、バレリルクロリド、ヘキ
サノイルクロリドのような脂肪族アシルハライド；メト
キシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルブロミ
ド、エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボニ
ルクロリド、ブトキシカルボニルクロリド、ヘキシルオ
キシカルボニルクロリドのような低級アルコキシカルボ
ニルハライド若しくはベンゾイルクロリド、ベンゾイル
ブロミド、ナフトイルクロリドのようなアリールカルボ
ニルハライドのようなアシルハライド類又はトリメチル
シリルクロリド、トリエチルシリルブロミドのようなシ
リルハライド類、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド
のようなアラルキルハライド類若しくはピバロイルオキ
シメチルクロリド、エトキシカルボニルオキシメチルク
ロリドのようなカルボニルオキシ低級アルキルハライド
類を挙げることができる。一般式 Ｒ¹²−Ｏ−Ｒ¹²を有
する化合物の具体例としては、例えば、無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水バレリル酸、無水ヘキサン酸のよう
な脂肪族カルボン酸無水物を挙げることができ、更に、
ギ酸と酢酸のような混合酸無水物を使用することもでき
る。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げること
ができる。使用される塩基としては、通常の反応におい
て塩基として使用されるものであれば、特に限定はない
が、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブ
チル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機
塩基類を挙げることができる。尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンは、他
の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、
又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムク
ロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１
８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を添加
することもできる。反応温度は、通常、−２０℃乃至使
用する溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、０℃
乃至使用する溶媒の還流温度である。反応時間は、主に
反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される
溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日
間であり、好適には、１時間乃至６時間である。＜方法Ｂ＞ 水酸基を有する、一般式（Ｉ）で表される化
合物と、一般式 Ｒ¹²−ＯＨ を有する化合物（Ｒ¹²が
アシル基の場合） ［上記式中、Ｒ¹²は、前記と同意義を示す。］とを、溶
媒中、塩基の存在又は非存在下に、前記「縮合剤」で反
応させる方法。使用される溶媒としては、前記＜方法２
＞において使用される溶媒と同様である。

【００６０】使用される塩基としては、上記＜方法Ａ＞
において記載したのと同様の塩基を使用することができ
る。反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわれるが、
好適には、０℃乃至室温である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類
によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適
には、３０分間乃至１日間である。

【００６１】＜方法Ｃ＞水酸基を有する、一般式（Ｉ）
で表される化合物と、一般式 Ｒ¹²−ＯＨ を有する化
合物（Ｒ¹²がアシル基の場合） ［上記式中、Ｒ¹²は、前記と同意義を示す。］とを、溶
媒中で、塩化燐酸ジエチルのようなハロゲン化燐酸ジア
ルキルエステル類及び塩基の存在下に、反応させる方
法。

【００６２】のいずれかの方法に準じて実施される。

【００６３】使用される溶媒としては、前記＜方法３＞
において使用される溶媒と同様である。

【００６４】使用される塩基としては、上記＜方法Ａ＞
において記載したのと同様の塩基を使用することができ
る。反応温度は、０℃乃至使用される溶媒の還流温度で
行なわれるが、好適には、室温乃至５０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃
至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。

【００６５】＜方法Ｄ＞水酸基を有する、一般式（Ｉ）
で表される化合物を、低級アルキル化する場合には、例
えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル
硫酸を、塩基の存在下、反応させることにより行われ
る。使用される塩基は、好適には、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、水素化リチウムのようなアルカリ金属
水素化物である。反応温度は０乃至１２０℃（好適に
は、２０乃至８０℃）であり、反応時間は１乃至２４時
間（好適には、１乃至１６時間）である。

【００６６】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機
化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリ
カゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロ
リジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフ
ィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社
製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・
ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社
製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー
法を適宜組合せることによって分離、精製することがで
きる。

【００６７】

【発明の効果】本発明の新規な点眼用組成物は、優れた
眼圧低下作用を有し、且つ、毒性もないので、緑内障の
治療剤として有用である。

【００６８】本発明の組成物の投与形態としては、溶
液、懸濁液、ゲル、軟膏または固形挿入剤の如き、眼へ
の局所投与に適した眼科用医薬組成物の形で投与され
る。

【００６９】これらの点眼用組成物の処方は、下限値と
しては、０．０１％、好適には０．１％で、上限値とし
ては、１０％、好適には５％で、活性薬物を含むことが
できる。

【００７０】また本願発明化合物を単一の医薬として含
む以外にマレイン酸チモロールのようなβ−ブロッカー
剤もしくは副交感神経刺激興奮剤であるピロカルピンの
ような薬剤を共に含むこともできる。

【００７１】活性組成物を含む医薬製剤は、好便に無毒
の医薬用無機または有機担体を混合することができる。

【００７２】典型的な医薬的に受容し得る担体は、例え
ば水、低級アルカノールまたはアラルカノールのような
水と混和する溶剤と水との混合物、植物油、ポリアルキ
レングリコール、石油を基剤とするジェリー、エチルセ
ルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピ
ル及びその他の好便に使用する受容可能な担体である。
また医薬製剤は、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、賦形剤など
のような無毒の補助物質、例えばポリエチレングリコー
ル２００、３００、４００及び６００、カーボワックス
１０００、１５００、４０００、６０００及び１０００
０、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピルのようなｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル、低温殺菌性を持つことが知られており且つ使用して
無毒な、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベン
ゼトニウム、塩化ベンザルコニウム）、フェニル水銀塩
のような抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロピルパ
ラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、食
塩、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝剤
成分、グルコン酸緩衝剤、及びソルビタンモノラウレー
ト、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホ
スクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトー
ル、エチレンジアミン四酢酸などを含むこともできる。

【００７３】更に適当な眼科用賦形剤を本発明の目的の
担体媒質として使用することができ、それらには通常の
リン酸緩衝賦形剤系（例えば、リン酸ナトリウム緩衝
剤、リン酸カリウム緩衝剤）、等張性ホウ酸賦形剤、等
張性食塩賦形剤、等張性ホウ酸ナトリウム賦形剤などが
含まれる。

【００７４】また医薬製剤は、薬剤を投与した後にほぼ
完全な状態で残存する固形挿入剤の形、または涙液に溶
解するかまたは他の方法で崩壊する生崩壊性挿入剤の形
とすることもできる。

【００７５】一般に、本発明の活性薬物は、体重ｋｇ当
り、下限値として、約０．００１ｍｇ、好適には約０．
０１ｍｇを、上限値としては、約５０ｍｇ、好適には約
２０ｍｇを使用することができる。必要な１日当り投与
量により、投与は単一または頻回投与とし、また単位投
与とすることができる。

【００７６】以下に、実施例及び製剤例をあげて本発明
を更に具体的に説明する。

【００７７】

【実験例１】 〔実験方法〕体重２乃至３ｋｇのニュージーランド ホ
ワイト種ウサギを用いた。栗原らの方法（眼薬理、第６
２〜６４頁、第４巻、１９９０年）に従い、眼圧上昇モ
デルを作製し、被検化合物の眼圧低下作用を検討した。
即ち、 ウサギをウレタンにて全身麻酔した後、眼圧計(A
lcon Applanation Pneumatonography)を用いて眼圧を測
定した。ウサギの眼に局所麻酔剤を点眼した後、 ３０ゲ
ージの注射針を介し、 ０．１ｍｌの５％塩化ナトリウム
水を硝子体内に注入した。注入３０分後に眼圧が上昇し
たことを確認し、 被検薬液５０μl を点眼した。そし
て、その後３０分間隔で２時間にわたり眼圧を測定し
た。 〔結果〕対照群（薬物無点眼）の眼圧曲線と被検化合物
を点眼した群の眼圧曲線で囲まれた部分の面積（ＡＵ
Ｃ）並びに最大眼圧低下幅を算出し、眼圧低下作用の指
標とした。第１表にその結果を纏めたが、本発明の組成
物は優れた高眼圧の改善作用を示した。

【００７８】

【化９】

【００７９】 第１表 眼圧低下作用 ──────────────────────────────────── 化合物 点眼濃度 ＡＵＣ 最大眼圧低下幅 （％） （ｍｍＨｇ／ｈｒ） （ｍｍＨｇ） ──────────────────────────────────── 化合物Ａ １．０ １１．１８ ９．８ 化合物Ｂ １．０ ３．２１ ２．６ 化合物Ｃ １．０ ３．９８ ２．７ 化合物Ｄ ０．２ ６．２１ ６．４ 化合物Ｅ １．０ ４．９０ ７．６ 化合物Ｆ １．０ ４．９３ ４．７ 化合物Ｇ １．０ ５．４５ ８．６ 化合物Ｈ １．０ ５．５８ ８．６ 化合物Ｉ １．０ ５．３３ ７．３ ＤＵＰ７５３ １．０ ０．２８ １．３ ＤＵＰ７５３ ３．０ ２．３８ ３．５ ────────────────────────────────────

【００８０】

【製剤例１】（点眼剤） 活性薬物 ０．００２ｇ リン酸二ナトリウム ０．７１６ｇ リン酸一ナトリウム ０．７２８ｇ 塩化ナトリウム ０．４００ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ 滅菌精製水 適量 水酸化ナトリウム 適量 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００ｍｌ ｐＨ７．０として常法により点眼液を調製した。

【００８１】

【製剤例２】（点眼剤） 活性薬物 ０．００２ｇ リン酸二ナトリウム ０．５００ｇ リン酸一ナトリウム １．１００ｇ 塩化ナトリウム ０．３００ｇ 塩化ベンゼトニウム ０．０１０ｇ 滅菌精製水 適量 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００ｍｌ ｐＨ７．０として常法により点眼液を調製した。

【００８２】

【製剤例３】（点眼剤） 活性薬物 ０．００２ｇ リン酸二ナトリウム ０．４００ｇ リン酸一ナトリウム １．０００ｇ 塩化ナトリウム ０．６９０ｇ 10% 塩化ベンザルコニウム溶液 １００μｌ 滅菌精製水 適量 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 １００ｍｌ ｐＨ７．０として常法により点眼液を調製した。

【００８３】

【参考例１】４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−〔４−（２−テトラゾール−５−イル）ベン
ジル〕イミダゾール−５−カルボン酸 ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−４−カルボン酸エチル １．００ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌ溶液に、５５
％油性水素化ナトリウム０．２０ｇを加えた。室温で３
０分間攪拌した後、４−（２−トリチルテトラゾール−
５−イル）ベンジルブロマイド１．９５ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド２０ｍｌ溶液を滴加した。反応液を
室温にて２時間攪拌後、反応液に酢酸エチルと水を加
え、酢酸エチル層を分離した。抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を減圧留去した。残留物
をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、結晶性の４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル
−１−〔４−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）
ベンジル〕イミダゾール−５−カルボン酸エチル１．５
１ｇを得た。

【００８４】融点：１８７−１８９℃ 核磁気共鳴スペクトル (CDCl₃) δppm ：0.98 (3H, t,
J=7.5Hz),1.20 (3H, t, J=7.5Hz),1.68 (6H, s),1.65
- 1.78 (2H, m),2.66 (2H, t, J=8Hz),4.24 (2H, q, J=
7.5Hz),5.53 (2H, s),5.78 (1H, s),7.04 (2H, d, J=8H
z),7.17 - 7.41 (15H, m),8.13 (2H, d, J=8Hz) 上記化合物１．４０ｇの酢酸１５ｍｌ、水５ｍｌ溶液
を、６０℃で３．５時間攪拌後、冷却し、沈殿物を濾去
した。濾液を濃縮し、残留する少量の酢酸、水をトルエ
ンとの共沸留去により除去した後、残留物をメタノール
−塩化メチレン（１：４）のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して、ガム状の４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−プロピル−１−〔４−（２−
テトラゾール−５−イル）ベンジル〕イミダゾール−５
−カルボン酸エチル０．７８ｇを得た。

【００８５】本化合物０．７８ｇのジオキサン１２ｍｌ
溶液に、水酸化リチウム１水和物０．４８６ｇの水１１
ｍｌ溶液を加え、室温で４．５時間攪拌した。ジオキサ
ンを減圧留去し、残留水溶液に１Ｎ塩酸１１．６ｍｌを
加え、更に、塩析の目的で食塩を加え、目的化合物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶剤を減圧留去して結晶性の残留物が得られ
た。これをイソプロピルエーテルで濾取して、目的化合
物０．４１ｇを得た。

【００８６】融点：１９４−１９６℃ 核磁気共鳴スペクトル (DMSO-d₆) δppm ：０．８９
（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５８ （６
Ｈ， ｓ），１．６２ （２Ｈ， ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ
＝７．５Ｈｚ），２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈ
ｚ），５．７１ （２Ｈ， ｓ），７．１８ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ は、低級アルキル基、低級アルケニル基又は式Ｒ⁵
   −Ａ−Ｂ−を有する基（式中、 Ｒ⁵ は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基
   若しくは脂肪族アシル基を示し、 Ａは、酸素原子若しくは硫黄原子を示し、 Ｂは、単結合若しくは低級アルキレン基を示す。）を示
   し、 Ｒ² は、低級アルキル基、低級アルケニル基又は式−Ｃ
   （Ｒ⁶ ）（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）を有する基（式中、 Ｒ⁶ は、水酸基若しくは低級アルコキシ基を示し、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シク
   ロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を示
   す。）を示し、 Ｒ³ は、カルボキシ基又は式−ＣＯＮ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）
   を有する基（式中、 Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、同一又は異なって、水素原子、低級ア
   ルキル基若しくは置換基群（Ｉ）より選択される基で１
   乃至３個置換された低級アルキル基を示す。）を示し、 Ｒ⁴ は、カルボキシ基、カルボキシカルボニル基又はテ
   トラゾール−５−イル基を示す。］を有する化合物、そ
   の薬理上許容される塩、又は、そのエステル若しくはそ
   の他の誘導体、を含有する点眼用眼圧低下剤及び／又は
   点眼用緑内障治療剤。置換基群（Ｉ） アリール基、５乃至６員複素芳香環基、ハロゲン原子、
   水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル基、アミノ基、脂肪族アシルアミド基及
   び芳香族アシルアミド基。
2. 【請求項２】請求項１において、 Ｒ¹ が、式Ｒ⁵ −Ａ−Ｂ−を有する基（式中、 Ｒ⁵ は、水素原子、低級アルキル基若しくは脂肪族アシ
   ル基を示し、 Ａは、酸素原子若しくは硫黄原子を示し、 Ｂは、単結合若しくは低級アルキレン基を示す。）であ
   る、組成物。
3. 【請求項３】請求項１において、 Ｒ¹ が、低級アルキル基又は低級アルケニル基である、
   組成物。
4. 【請求項４】請求項１において、 Ｒ¹ が、低級アルキル基である、組成物。
5. 【請求項５】請求項１において、 Ｒ¹ が、炭素数１乃至４個のアルキル基である、組成
   物。
6. 【請求項６】請求項１において、 Ｒ¹ が、炭素数２乃至４個のアルキル基である、組成
   物。
7. 【請求項７】請求項１乃至請求項６より選択される１項
   において、 Ｒ² が、式−Ｃ（Ｒ⁶ ）（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）を有する基
   （式中、 Ｒ⁶ は、水酸基若しくは低級アルコキシ基を示し、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、水素原子、低級ア
   ルキル基若しくは低級アルケニル基を示す。）である、
   組成物。
8. 【請求項８】請求項７において、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、同一又は異なって、水素原子若しくは
   低級アルキル基である、組成物。
9. 【請求項９】請求項７において、 Ｒ⁶ が、水酸基で、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、同一又は異なって、水素原子若しくは
   炭素数１乃至４個のアルキル基である、組成物。
10. 【請求項１０】請求項９において、 Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が、同一又は異なって、水素原子若しくは
    炭素数１乃至２個のアルキル基である、組成物。
11. 【請求項１１】請求項１乃至請求項６より選択される１
    項において、 Ｒ² が、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基である、
    組成物。
12. 【請求項１２】請求項１乃至請求項１１より選択される
    １項において、 Ｒ³ が、カルボキシ基又は式−ＣＯＮ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）
    を有する基（式中、 Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、同一又は異なって、水素原子若しくは
    低級アルキル基を示す。）である、組成物。
13. 【請求項１３】請求項１乃至請求項１１より選択される
    １項において、 Ｒ³ が、カルボキシ基である、組成物。
14. 【請求項１４】請求項１乃至請求項１３より選択される
    １項において、 Ｒ⁴ が、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基で
    ある、組成物。
15. 【請求項１５】請求項１乃至請求項１３より選択される
    １項において、 Ｒ⁴ が、テトラゾール−５−イル基である、組成物。
16. 【請求項１６】請求項１において、 【化２】 上記式を有する化合物、その薬理上許容される塩、又
    は、そのエステル若しくはその他の誘導体、を含有する
    組成物。
17. 【請求項１７】請求項１において、 【化３】 上記式を有する化合物、その薬理上許容される塩、又
    は、そのエステル若しくはその他の誘導体、を含有する
    組成物。