KR100211446B1

KR100211446B1 - 안압 저하제

Info

Publication number: KR100211446B1
Application number: KR1019960705082A
Authority: KR
Inventors: 도미히사 요꼬야마; 쓰네미찌 호소까와; 히로아끼 야나기사와
Original assignee: 가와무라 요시부미; 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 1999-08-02
Also published as: NO311068B1; DK1110551T3; CN1202819C; EP1110551B1; ATE266402T1; PT1110551E; DE69522955T2; CN1387846A; DE69533045T2; AU684916B2; ES2163501T3; EP1110551A3; NO963854L; CZ284395B6; FI114897B; FI963645A; DE69533045D1; DE69522955D1; HU9602534D0; ES2221872T3

Abstract

하기 화학식 1 의 화합물, 그의 염 및/또는 그의 에스테르를 함유하는 우수한 점안약용 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제.

[화학식 1]

[식 중, R¹은 알킬, 알케닐, 식 R⁵-A-B- (식 중, R⁵은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 아실이며; A 는 산소원자 또는 황 원자이며; B 는 단일 결합 또는 알킬렌이다) 이며;

R²은 알킬, 알케닐, 또는 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 알콕시이며; R⁷및 R⁸은 각각 수소원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다) 이며;

R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, R⁹및 R¹⁰은 수소원자, 임의로 치환된 알킬이다) 이고;

R⁴은 카르복실기, 카르복시카르보닐기 또는 테트라졸이다.]

Description

안압 저하제{OCULAR TENSION DEPRESSANT}

지금까지, 안압 저하의 목적으로 안지오텐신 II 저해제를 사용하는 것이 보고되어 왔다. 그러나, 실제 실험에서 효과가 입증된 경우는 적으며 단지 저해제의 경구적 용도만이 기술되었다.

한편, 저해제를 안압 저하의 목적만으로 사용하는 경우, 부작용이 적기 때문에 그의 국부적 사용이 바람직할 수 있으며 사실상 지금까지 그렇게 요구되어 왔다. 그러나, 유일하게 국제 공고 WO 91/15206 의 선행 발명은 안지오텐신 II 저해제 (특히, 하기 식으로 나타내는 DUP-753) 를 고안압의 치료에 있어서 눈에 국부적으로 적하할 수 있음을 개시하고 있다.

DUP-753

그러나, 점안약으로서 상기 저해제를 사용하는 데 있어서, 상기 국제 공고에 개시된 발명에서 점안약으로서 저해제를 투여하는 효과는 치료약으로서 저해제를 사용하기에는 충분치 않다.

본 발명의 우선일 이후, CIBA Vision Ophtha 의 G.A. Mathis 등은 1994 년 5 월 1 일부터 6 일까지 플로리다에서 개최된 연례 회의 The Association for Research in Vision and Ophthalmology 에서 안지오텐신 II 저해제, CGP 48933 및 CGP 49870 의 안과 사용이 안압 저하 활성을 나타냄을 보고하였으며; 이 보고서를 포함하는 초록은 1994 년 3 월 15 일에 출판되었다.

본 발명은 점안약용의 우수한 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제 및/또는 점안약용의 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서의 용도에 관한 것이며, 또한 고안압 및/또는 녹내장 질환을 앓고 있는 포유동물에 상기 시약을 투여하는 우수한 의학적 치료방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법

오랜동안, 본 발명가들은 점안약용의 신규한 안압저하제 및/또는 녹내장 치료제 및/또는 점안약용의 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서의 용도뿐만 아니라 고안압 및/또는 녹내장 질환을 앓고 있는 포유동물에 상기 시약을 투여하는 우수한 치료방법을 부단히 연구하였다. 연구 결과 본 신규한 조성물을 국부적으로 적하함으로써 이 조성물이 부작용 없이 우수한 안압 저하 및/또는 녹내장 치료효과를 나타냄을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.

[발명의구성]

본 발명의 점안약으로서의 신규한 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제는 하기 화학식 1 을 갖는 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 에스테르 또는 기타의 유도체의 유효량을 포함하며:

[식 중, R¹은 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 식 R⁵-A-B- (식 중, R⁵은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 지방족 아실기이며; A 는 산소원자 또는 황 원자이며; B 는 단일 결합 또는 알킬렌기이다) 의 기이며; R²은 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다) 이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 치환군 (I) 로부터 선택한 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 저급 알킬기이다) 이며; R⁴은 카르복실기, 카르복시카르보닐기 또는 테트라졸-5-일 기이다];

본 발명의 신규한 용도에서, 상기 화합물을 점안약용의 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서 사용하며; 그외에도,

본 발명에 따라 고안압 및/또는 녹내장 질환의 신규한 의학적 치료에서, 상기 화합물의 유효량을 포유동물에 투여한다.

본 발명에 따라 점안약용의 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제, 점안약용의 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서의 용도, 및/또는 고안압 및/또는 녹내장 질환의 치료에 사용되는 상기 화합물들 중, 바람직한 화합물은 하기와 같다:

(1) R¹이 식 R⁵-A-B- (식 중, R⁵은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 지방족 아실기이며; A 는 산소원자 또는 황 원자이며; B 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌기이다) 의 기이며;

(2) R¹이 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며;

(3) R¹이 저급 알킬기이며;

(4) R¹이 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이며;

(5) R¹이 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며;

(6) R²이 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이다) 이며;

(7) 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이며;

(8) R⁶은 히드록실기이며, 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이며;

(9) 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이며;

(10) R²는 1-히드록시-1-메틸에틸기이며;

(11) R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며;

(12) R³은 카르복실기이며;

(13) R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(14) R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(15) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(16) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(17) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(18) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(19) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(20) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(21) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(22) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(23) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(24) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(25) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(26) R¹은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(27) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(28) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(29) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(30) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(31) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(32) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(33) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(34) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(35) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(36) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(37) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(38) R¹은 저급 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(39) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(40) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(41) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(42) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(43) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(44) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(45) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(46) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(47) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(48) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 의 기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(49) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기이며;

(50) R¹은 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이며; R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 의 기이며; R³은 카르복실기이며; R⁴은 테트라졸-5-일기이며;

(51) 하기 식을 갖는 화합물:

(52) 하기 식을 갖는 화합물:

치환군 (I) : 아릴기, 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리기, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 지방족 아실아미드기 및 방향족 아실아미드기.

상기 화학식 1 에서:

R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰의 정의에서 사용된 저급 알킬기란 용어 및 R⁹및 R¹⁰의 정의에서 사용된 치환군 (I)에서 선택된 1 내지 3 의 치환체로 치환된 저급 알킬기 란 용어중의 저급 알킬기란, 예컨대 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2,-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸과 같은 1 내지 6 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기; 바람직하게는 1 내지 4 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R¹및 R²는 2 내지 4 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰의 정의에서 사용된 저급 알킬기란 용어 및 R⁹및 R¹⁰의 정의에서 사용된 치환군 (I)에서 선택된 1 내지 3 의 치환체로 치환된 저급 알킬기 란 용어중의 저급 알킬기란 1 또는 2 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다.

R¹, R², R⁷및 R⁸의 정의에서 사용된 저급 알케닐기 란 용어는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 또는 5-헥세닐 과 같은 2 내지 6 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐기 ; 바람직하게는 3 내지 5 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 나타낸다.

R⁵, R⁷및 R⁸의 정의에서 사용된 시클로알킬기 란 용어는 3- 내지 10-원 포화 고리 탄화수소기를 나타내고, 이것은 임의적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸과 같은 축합고리기일 수 있고 ; 바람직하게는 5- 내지 10-원 포화 고리 탄화수소기를 나타낸다.

R⁵의 정의에서 사용된 지방족 아실기 란 용어 및 치환군 (I)의 정의에서 사용된 지방족 아실아미드기 란 용어중의 지방족 아실기 란 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 에이코사노일 또는 헤네이코사노일과 같은 알킬카르보닐기 ; 숙시노일, 글루타로일 또는 아디포일과 같은 카르복실화 알킬카르보닐기 ; 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노-저급 알킬카르보닐기 ; 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시-저급 알킬카르보닐기 ; (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 ; 바람직하게는 알킬카르보닐기를 나타낸다.

B의 정의에서 사용된 저급 알킬렌기란 용어는 예컨대, 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌과 같은 1 내지 6 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기 ; 바람직하게는 1 내지 4 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기 ; 더욱 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 ; 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타낸다.

R⁶및 치환군 (I)의 정의에서 사용된 저급 알콕시기란 용어 및 치환군 (I)의 정의에서 사용된 저급 알콕시카르보닐기 란 용어중의 저급 알콕시기란 전술한 저급 알킬기에 산소원자가 결합된 기를 나타낸다. 저급 알콕시기의 예로는 : 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 또는 2,3-디메틸부톡시와 같은 1 내지 6 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 ; 바람직하게는 1 내지 4 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 포함한다.

R⁷및 R⁸의 정의에서 사용된 저급 알키닐기란 용어는, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4- 펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐과 같은 2 내지 6 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄알키닐기 ; 바람직하게는 3 내지 5 의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알키닐기를 나타낸다.

R⁷, R⁸및 치환군(1) 의 정의에서 사용된 아릴기란 용어는, 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐 또는 안트라세닐과 같은 5 내지 14 의 탄소원자를 포함하는 방향족 탄화수소기 ; 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 ; 더욱 바람직하게는 페닐을 나타낸다.

전술한 아릴기는 임의적으로 3 내지 10 의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬기와 축합된 고리기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 2-인다닐을 포함한다.

R⁷및 R⁸의 정의에서 사용된 아르알킬기란 용어는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 6-페닐헥실, α-나프틸디페닐메틸 또는 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 ; 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 피페로닐 또는 4-메톡시카르보닐벤질과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노 및/또는 알콕시카르보닐로 치환된, 1 내지 3 의 아릴기로 치환된 저급알킬기 ; 바람직하게는 저급 알킬기 가 1 내지 4 의 탄소원자를 갖는 아르알킬기 ; 더욱 바람직하게는 1 또는 2 의 아릴기로 치환된 1 내지 4 의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다.

치환군(I)의 정의에서 사용된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리기란 용어는 1 내지 3 의 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리기를 나타낸다. 이러한 헤테로방향족 고리기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 ; 바람직하게는 예컨대 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐과 같은 질소원자 하나 이상을 포함하고 임의적으로 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리기 ; 더욱 바람직하게는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 피리딜을 나타낸다.

치환군(I)의 정의에서 사용된 할로겐 원자란 용어는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자 ; 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자를 나타낸다.

치환군(I)의 정의에서 사용된 방향족 아실아미드기란 용어중의 방향족 아실기란 예컨대, 아릴카르보닐기 (예 : 벤조일, α-나프토일 또는 β-나프토일) ; 할로게노아릴카르보닐기 (예 : 2-브로모벤조일 또는 4-클로로벤조일); 저급 알킬화 아릴카르보닐기 (예 : 2,4,6-트리메틸벤조일 또는 4-톨루오일) ; 저급 알콕실화 아릴카르보닐기 (예 : 4-아니소일) ; 카르복실화 아릴카르보닐기 (예 : 2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일 또는 4-카르복시벤조일) ; 니트로화 아릴카르보닐기 (예 : 4-니트로벤조일 또는 2-니트로벤조일) ; 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기 (예 : 2-(메톡시카르보닐)벤조일) ; 및 아릴화 아릴카르보닐기 (예 : 4-페닐벤조일) ; 바람직하게는 아릴카르보닐기 를 나타낸다.

약리학적으로 허용가능한 염이란 용어는 본 발명의 화학식 1 의 화합물로부터 제조할 수 있는 염을 나타낸다. 이러한 염으로서 특별히 다음과 같은 것들이 언급된다 : 알칼리성 금속염 (예 : 나트륨 염, 칼륨염 및 리튬염), 알칼리토금속염 (예 : 칼슘염 및 마그네슘염), 알루미늄염 또는 철염과 같은 금속염 ; 무기염 (예 : 암모늄염) 또는 유기염 (예 : t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 알킬페닐글리시네이트염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염)과 같은 아민염 ; 할로겐화수소산염 (예 : 염산염, 브롬산염 및 요오드산염), 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산염 ; 저급 알칸술폰산 (예 : 메탄술폰산 염, 트리플루오로메탄술폰산 염 및 에탄술폰산 염), 아릴술폰산염 (예 : 벤젠술폰산염 및 p-톨루엔술폰산 염), 아세트산 염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 구연산염, 타르타르산염, 옥살산염 및 말레산염과 같은 유기산염 ; 아미노산염 (예 :글라이신염, 라이신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염 및 아스파르트산염).

본 발명의 화학식 1 의 화합물을 대기 중에 방치하거나 재결정화시키면, 때때로 물을 흡수하거나 수화되는 것을 기본으로 하는 수화 화합물을 형성한다. 본 발명은 또한 이러한 염을 포함한다.

에스테르 또는 기타의 유도체란 용어는, 본 발명의 화학식 1 의 화합물중 하나 이상의 히드록실기를 가지는, 통상적인 보호기 또는 생체내 효소반응과 같은 생물학적인 방법에 의해 분해할 수 있는 보호기로의 변형에 기인할 수 있고/있거나 ; 본 발명의 화학식 1 의 화합물은 하나 이상의 카르복실기 또는 카르복시카르보닐기를 가지고, 통상적인 보호기 또는 생체내 효소반응과 같은 생물학적인 방법에 의해 분해할 수 있는 보호기로의 변형에 기인할 수 있는 유도체를 나타내거나, 또는 상기 용어는 상기 카르복실기 또는 상기 카르복시카르보닐기의 아미드를 나타낸다.

통상적인 보호기란 용어는 환원반응이나 가수분해와 같은 화학적인 방법에 의해 제거될 수 있는 보호기를 나타낸다. 히드록실기의 통상적인 보호기로서 다음과 같은 것이 언급된다 : 전술한 지방족 아실기 ; 전술한 방향족 아실기 ; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일 또는 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기 ; 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기 ; 트리(저급 알킬)실릴기 (예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴) 또는 1 또는 2 의 아릴기로 치환된 트리(저급 알킬)실릴기 (예 : 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴) 와 같은 실릴기 ; 저급 알콕시메틸기 (예 : 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸), 저급 알콕실화 알콕시메틸기 (예 : 2-메톡시에톡시메틸) 또는 할로게노-저급 알콕시메틸기 (예 : 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸)와 같은 알콕시메틸기 ; 저급 알콕실화 에틸기 (예 : 1-에톡시에틸 및 1-(이소프로폭시)에틸) 또는 할로겐화 에틸기 (예 : 2,2,2-트리클로로에틸) 와 같은 치환 에틸기 ; 전술한 아르알킬기 ; 저급 알콕시카르보닐기 (예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐) 또는 할로겐 또는 트리(저급 알킬)실릴에 의해 치환된 저급 알콕시카르보닐기 (예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐) 과 같은 알콕시카르보닐기 ; 비닐옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐과 같은 알케닐옥시카르보닐기 ; 및 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 1 또는 2 의 저급 알콕시 또는 니트로기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아르알킬옥시카르보닐기.

카르복실기 또는 카르복시카르보닐기의 통상적인 보호기로서 특히 다음과 같은 것이 언급된다 : 전술한 저급 알킬기 ; 전술한 저급 알케닐기 ; 전술한 저급 알키닐기 ; 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오드에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실 또는 2,2-디브로모에틸과 같은 할로게노-저급 알킬기 ; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸 또는 4-히드록시부틸과 같은 히드록시-저급 알킬기 ; 아세틸메틸과 같은 지방족 아실-저급 알킬기 ; 전술한 아르알킬기 ; 및 전술한 실릴기.

생체에서 효소반응과 같은 생물학적인 방법에 의해 분해할 수 있는 보호기란 용어는 보호기가 생체에서 효소반응과 같은 생물학적인 방법에 의해 분해되어 유리산 또는 이의 염을 생성하는 것을 나타낸다. 화합물이 이러한 유도체인지 아닌지를 결정하기 위해, 랫트나 마우스 같은 실험동물에 화합물을 경구 또는 정맥투여한 후, 동물의 체액을 조사하여 원래의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 검출하여 구한다.

히드록실기의 생체에서 효소반응과 같은 생물학적인 방법에 의해 분해할 수 있는 보호기로서, 예컨대 1-(지방족 아실옥시)-저급 알킬기 (예 : 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 및 1-피발로일옥시헥실), 1-(시클로알킬카르보닐옥시)-저급 알킬기 (예 : 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸), 1-(방향족 아실옥시)-저급 알킬기 (예 : 벤조일옥시메틸) 등과 같은 1-(아실옥시)-저급 알킬기 ; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실 또는 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬기 ; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 또는 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸기 ; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 또는 디메톡시프탈리딜과 같은 프탈리딜기 ; 전술한 지방족 아실기 ; 전술한 방향족 아실기 ; 숙신산의 반 에스테르염 잔기 ; 에스테르를 형성할 수 있는 아미노산 잔기 ; 카바모일기 ; 1 또는 2 의 저급 알킬기에 의해 치환된 카바모일기 ; 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기 ; 바람직하게는 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸기, 프탈리딜기, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기가 언급된다.

카르복실기 또는 카르복시카르보닐기의 생체에서 효소반응과 같은 생물학적인 방법에 의해 분해할 수 있는 보호기로서, 특히 언급되는 것이 있다 : 저급 알콕시-저급 알킬기 (예 : 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸 및 t-부톡시메틸) 와 같은 알콕시-저급 알킬기 ; 저급 알콕실화 저급 알콕시-저급 알킬기 (예 : 2-메톡시에톡시메틸) ; 아릴옥시-저급 알킬기 (예 : 페녹시메틸) ; 할로겐화 저급 알콕시-저급 알킬기 (예 : 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스 (2-클로로에톡시)메틸) 등 ; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기 (예 : 메톡시카르보닐메틸) ; 시아노-저급 알킬기 (예 : 시아노메틸 또는 2-시아노에틸) ; 저급 알킬티노메틸기 (예 : 메틸티노메틸 또는 에틸티노메틸) ; 아릴티노메틸기 (예 : 페닐티노메틸 또는 나프틸티노메틸) ; 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬술포닐-저급 알킬기 (예 : 2-메탄술포닐에틸 또는 2-트리플루오로메탄술포닐에틸) ; 아릴술포닐-저급 알킬기 (예 : 2-벤젠술포닐에틸 또는 2-톨루엔술포닐에틸) ; 전술한 1-(아실옥시)-저급 알킬기 ; 전술한 프탈리딜기 ; 전술한 아릴기 ; 전술한 저급 알킬기 ; 카르복시알킬기 (예 : 카르복시메틸) ; 아미드를 형성할 수 있는 아미노산 잔기 (예 : 페닐알라닌) ; 바람직하게는 알콕시-저급 알킬기, 1-(아실옥시)-저급 알킬기. 프탈리딜기, 저급 알킬기 또는 아미드를 형성할 수 있는 아미노산잔기.

본 발명에 따른 조성물로 구성된 화합물은 분자내에서 R-또는 S-배열을 갖는 비대칭 탄소원자의 존재로 다양한 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 개개의 이성질체 및 이의 혼합물 둘 다를 아우른다.

점안약용 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제이고, 점안약용 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서의 용도가 제기되며 고안압 및/또는 녹내장 질환의 의학적 치료법으로 사용되는 본 발명의 모든 화합물은, 알려져 있고 예컨대 하기의 개시된 공정에 의해 합성될 수 있다 :

(1) 일본 특허공개출원 제 평5-78328 호, (2) 일본 특허공개출원 제 평6-49036 호, (3)EP 245637A, (4) EP 253310A, (5) EP 291969A, (6)EP 323841A, (7)EP324377A, (8)EP 380959A, (9)EP 392317A, (10)EP 399731A, (11) EP 399732A,(12)EP 400835A, (13)EP 400974A, (14)EP 401030A,(15)EP 403158A, (16) EP 403159A, (17) EP 407102A, (18)EP 407342A, (19) EP 409332A, (20) EP 411507A,(21)EP 411766A, (22) EP 412594A, (23) EP 412848A,(24)EP 415886A, (25) EP 419048A, (26) EP 420237A,(27)EP 424317A, (28) EP 425211A, (29) EP 425921A,(30)EP 426021A, (31) EP 427463A, (32) EP 429257A,(33)EP 430300A, (34) EP 430709A, (35) EP 432737A,(36)EP 434038A, (37) EP 434249A, (38) EP 435827A,(39)EP 437103A, (40) EP 438869A, (41) EP 442473A,(42)EP 443568A, (43) EP 443983A, (44) EP 445811A,(45) EP 446062A, (46) EP 447342A, (47) EP 449699A,(48) EP 450566A, (49) EP 453210A, (50) EP 454511A,(51) EP 455423A, (52) EP 456442A, (53) EP 456510A,(54) EP 459136A, (55) EP 461039A, (56) EP 461040A,(57) EP 465323A, (58) EP 465368A, (59) EP 467207A,(60) EP 467715A, (61) EP 468372A, (62) EP 468470A,(63) EP 470543A, (64) EP 470794A, (,65) EP 470795A,(66) EP 475206A, (67) EP 475898A, (68) EP 479479A,(69) EP 480204A, (70) EP 480659A, (71) EP 481448A,(72) EP 481614A, (73) EP 483683A, (74) EP 485929A,(75) EP 487252A, (76) EP 487745A, (77) EP 488532A,(78) EP 490587A, (79) EP 490820A, (80) EP 495626A,(81) EP 495627A, (82) EP 497121A, (83) EP 497150A,(84) EP 497516A, (85) EP 503162A, (86) EP 510812A,(87) US 4340598, (88) US 4355042, (89) US 4820843,(90) US 4870186, (91) US 4874867, (92) US 4880804,(93) US 4916129, (94) US 5015651, (95) US 5039814,(96) US 5041552, (97) US 5043349, (98) US 5045540,(99) US 5049565, (100) US 5053329, (101) US 5057522,(102) US 5064825, (103) US 5066586, (104) US 5081127,(105)US 5087634, (106) US 5087702, (107) US 5093346,(108) US 5098920, (109) US 5100897, (110) US 5102880,(111) US 5104891, (112) US 5126342, (113) US 5128327,(114) US 5128356, (115) US 5130318, (116) US 5130439,(117) US 5137906, (118) US 5138069, (119) WO 8906233,(120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO 9107404,(123) WO 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO 9112001,(126)WO 9112002, (127) WO 9113063, (128) WO 9114367,(129) WO 9114679, (130) WO 9115206, (131) WO 9115209,(132) WO 9115479, (133) WO 9115479, (134) WO 9116313,(135) WO 9117148, (136) WO 9118888, (137) WO 9119697,(138) WO 9119715, (139) WO 9200067, (140) WO 9200068,(141) WO 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257,(144) WO 9202508, (145) WO 9202510, (146) WO 9204335,(147)WO 9204343, (148) WO 9205161, (149) WO 9206081,(150) WO 9207852, (151) WO 9210179, (152) WO 9210180,(153) WO 9210181, (154) WO 9210182, (155) WO 9210183,(156)WO 9210184, (157) WO 9210185, (158) WO 9210186,(159) WO 9210187, (160) WO 9210188 및 (161) WO 9211255; 바람직하게는 일본 특허 공개출원 제 평5-78328 호 및 6-49036 호.

카르복실기 및/또는 카르복시카르보닐기의 에스테르 및 기타의 유도체는 하기의 상응하는 카르복실산 염 또는 유리 카르복실산으로부터 제조할 수 있다 :

상술한 보호 반응은 알킬화이고, 이는 다음의 방법중의 한가지에 따라 수행된다 :

방법 1

하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 하기 화학식의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에, 보통 -20 내지 120 ℃ (바람직하게는 0 내지 80 ℃) 에서 0.5 내지 10 시간동안 반응시키는 방법이다 : R¹¹-X

상기 화학식에서, R¹¹은 상응하는 에스테르 또는 기타의 유도체의 잔기를 나타내고 : X는 친핵기로서 유리될 수 있는 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로서는 할로겐 원자 (예 : 염소, 브롬 또는 요오드) ; 저급 알칸술포닐옥시기 (예 : 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시) ; 할로게노-저급 알칸술포닐옥시기 (예 : 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시기 ; 및 아릴술포닐옥시기 (예 : 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 p-니트로벤젠술포닐옥시) 가 있다.

R¹¹-X 의 화학식을 갖는 화합물로서 예컨대 다음과 같은 것들이 언급된다 : 지방족 아실옥시메틸 할라이드 (예 : 염화 아세톡시메틸, 브롬화 피발로일옥시메틸 또는 염화 피발로일옥시메틸) ; 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 할라이드 (예 : 염화 에톡시카르보닐옥시메틸, 염화 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 염화 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 또는 요오드화 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 ; 프탈리딜 할라이드 ; 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 할라이드.

사용된 용매가 반응에 불리한 영향을 미치지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매의 예로는 다음과 같은 것들을 포함한다 : 지방족 탄화수소 (예 : 헥산 또는 헵탄) ; 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 할로겐화 탄화수소 (예 :디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠) ; 에테르 (예 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르) ; 케톤 (예 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤) ; 니트릴 (예 :아세토니트릴) ; 및 아미드 (예 :포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드.

사용된 염기가 정상반응에서 염기로서 사용될 수 있는 한, 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 염기의 예로서는 다음과 같은 것들을 포함한다 : 알칼리성 금속 탄산염 (예 : 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 리튬), 알칼리성 금속 탄산수소염 (예 : 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 및 탄산수소 리튬), 알칼리성 금속 수소화물 (예 : 수소화 리튬, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨), 알칼리성 금속 수산화물 (예 : 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 및 수산화 리튬), 또는 알칼리성 금속 불소화물 (예 : 불소화 나트륨 및 불소화 칼륨) 과 같은 무기염기 ; 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 칼륨, t-부톡시화 칼륨 또는 메톡시화 리튬과 같은 알칼리성 금속 알콕시화물 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0.]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 유기염기 ; 및 부틸리튬, 디이소프로필아미드 리튬 또는 비스(트리메틸실릴)아미드 리튬과 같은 유기금속염기.

방법 2

하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 하기 화학식의 화합물을 용매중에서 축합제의 영향하에, 염기의 존재 또는 부재하에, 반응시키는 방법이다 : R¹¹-OH (R¹¹은 상기 정의한 바와 같다).

사용된 용매가 반응에 불리한 영향을 미치지 않고 어느 정도 출발물질을 용해시킬 수 있다면, 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매의 예로는 다음과 같은 것들을 포함한다 : 지방족 탄화수소 (예 : 헥산 또는 헵탄) ; 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 할로겐화 탄화수소 (예 :디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠) ; 에스테르 (예 : 포름산 에틸, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 탄산 디에틸) ; 에테르 (예 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르) ; 니트릴 (예 :아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴) ; 및 아미드 (예 :포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드.

사용된 염기가 정상반응에서 염기로서 사용될 수 있는 한, 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 염기의 예로서는 다음과 같은 것들을 포함한다 : N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기.

사용되는 축합제로서 다음과 같은 것들이 언급된다 :

(1) 디페닐포스포릴 아자이드 또는 디에틸 시아노포스페이트와 같은 포스페이트와 전술한 염기의 배합 ;

(2) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 ;

(3) 전술한 카르보디이미드와 전술한 염기의 배합 ;

(4) 전술한 카르보디이미드와 N-히드록시유도체 (예 : N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드)의 배합 ;

(5) 디술피드 (예 : 2,2′-디피리딜 디술피드 또는 2,2′-디벤조티아졸릴 디술피드) 와 포스핀 (예 : 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀) 의 배합 ;

(6) N,N′-디숙신이미딜 카르보네이트, 디-2-피리딜 카르보네이트 또는 S,S′-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일) 디티오카르보네이트와 같은 카르보네이트 ;

(7) 염화 N,N′-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀과 같은 염화 포스핀 ;

(8) N,N′-디숙신이미딜 옥살레이트, N,N′-디프탈이미드 옥살레이트, N,N′-비스(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미딜)옥살레이트, 1,1′-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1′-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트와 같은 옥살레이트 ;

(9) 전술한 포스핀과 아조디카르복실레이트 또는 아조디카르복시아미드 (예 : 디에틸 아조카르복실레이트 또는 1,1′-(아조디카르보닐)디피페리딘) 의 배합 ;

(10) 전술한 포스핀과 전술한 염기의 배합 ;

(11) N-저급 알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3′-설포네이트 (예 : N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3′-설포네이트) ;

(12) 디헤테로아릴 디셀레나이드 (예 : 디-2-피리딜 디셀레나이드) ;

(13) 아릴술포닐 트리아졸라이드 (예 : p-니트로벤젠술포닐 트리아졸라이드)

(14) 2-할로게노-1-저급 알킬피리디늄 할라이드 (예 : 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄) ;

(15) 이미다졸(예 :1,1′-옥살릴디이미다졸 또는 N,N-카르보닐디이미다졸) ;

(16) 3-저급 알킬-2-할로벤조티아졸륨 플루오로보레이트 (예 : 3-에틸-2-클로로벤조티아졸륨 플루오로보레이트) ;

(17) 3-저급 알킬벤조티아졸-2-셀론 (예 : 3-메틸벤조티아졸-2-셀론) ;

(18) 포스페이트 (예 : 페닐 디클로로포스페이트 또는 폴리포스페이트) ;

(19) 할로게노술포닐 이소시아네이트 (예 : 클로로술포닐 이소시아네이트) ;

(20) 할로게노실란 (예 : 염화 트리메틸실릴 또는 염화 트리에틸실릴) ;

(21) 저급 알칸술포닐 할라이드 (예 : 염화 메탄술포닐) 와 아래에 기술한 염기의 배합 ;

(22) N,N,N′,N′-테트라(저급 알킬)할로게노포름아미듐 염화물 (예 : N,N,N',N′-테트라메틸클로로포름아미듐 염화물 ; 바람직하게는 카르보디이미드 또는 포스핀과 아조디카르복실레이트 또는 아조디카르복시아미드의 배합.

반응을 또한 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 촉매적 양을 기타의 염기와 함께 사용하여 수행한다. 효과적으로 반응을 수행하기 위해서, 탈수제 (예 : 분자사(篩)) ; 사가 암모늄 염 (예 : 염화 벤질트리에틸암모늄 또는 염화 테트라부틸암모늄) ; 크라운 에테르 (예 : 디벤조-18-크라운-6) ; 산-포획제 (예 : 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온) 등을 반응혼합물에 첨가할 수 있다.

반응을 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다.

반응에 요구되는 시간은 주로 반응온도 뿐만 아니라 출발물질의 성질, 시약 및 사용된 용매에 따라 다양하지만, 반응은 보통 10 분 내지 3 일, 바람직하게는 30 분 내지 1 일의 기간내에 완결된다.

방법 3

이 방법은 하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 상응하는 알코올 (예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올)을 용매중에서 산촉매의 존재하에, 반응시키는 것이다.

사용된 용매가 반응에 불리한 영향을 미치지 않고 어느 정도 출발물질을 용해시킬 수 있다면, 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매의 예로는 다음과 같은 것들을 포함한다 : 시약으로 사용된 것과 동일한 알코올 ;지방족 탄화수소 (예 : 헥산 또는 헵탄) ; 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 할로겐화 탄화수소 (예 :디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠) ; 에테르 (예 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르) ; 바람직하게는 시약으로 사용된 것과 동일한 알코올.

사용된 산촉매가 정상반응에서 산촉매로서 사용될수 있는 한, 산촉매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 산촉매의 예로는 : 무기산 (예 : 염화수소, 브롬산, 황산, 과염소산 및 인산) 또는 유기산 (예 : 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산) 과 같은 브론스테드산 ; 삼염화 붕소, 삼불소 붕소 또는 삼브롬 붕소와 같은 루이스산 ; 및 산성 이온교환수지를 포함한다.

반응은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 온도에서 실시한다.

반응에 요구되는 시간은 주로 반응온도 뿐만 아니라 출발물질의 성질, 시약 및 사용된 용매에 따라 다양하지만, 반응은 보통 1 내지 24시간내에 완결된다.

방법 4

하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 (1) 산 할로겐화물을 생성하기 위해 실온근처에서 30 분 내지 5 시간동안 할로겐화제 (예 : 오염화 아인산, 염화 티오닐, 염화 옥살릴 등), (2) 또는 혼합 산 무수물을 생성하기 위해 유기염기 (예 : 트리에틸아민)의 존재하에, 메틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트 (메틸 클로로포르메이트 및 에틸 클로로포르메이트) 와를 반응시킨 후, 생성물을 -10 내지 150 ℃ (바람직하게는 실온근처에서) 의 온도에서, 10 분 내지 15 시간(바람직하게는 30 분 내지 10 시간) 동안, 염기 (예 : 트리에틸아민)의 존재하에 불활성 용매중에서 상응하는 알코올과 반응시키는 방법이다.

사용된 용매가 반응에 불리한 영향을 미치지 않고 어느 정도 출발물질을 용해시킬 수 있다면, 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매의 예로는 다음과 같은 것들을 포함한다 : 방향족 탄화수소 (예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 할로겐화 탄화수소 (예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름) ; 에스테르 (예 : 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트) ; 에테르 (예 : 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄) ; 및 니트릴 (예 : 아세토니트릴).

방법 5

이 방법은 실온부근 (반응계에 따라서 다름, 만약 필요하다면 가열한다) 에서, 하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 디아조메탄 또는 디아조에탄과 같은 디아조알칸 (일반적으로 디아조알칸의 에테르 용액) 을 반응시키는 것이다.

방법 6

또한, 보호 반응이 저급 알킬화인 경우, 이를 방법 1 에 기술된 것과 유사한 염기의 존재하에, 통상적인 방법으로 하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 황산 디메틸 또는 황산 디에틸과 같은 황산 디알킬을 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

반응 완결 후, 목적하는 화합물을 통상적인 방법으로 반응혼합물로부터 회수할 수 있다.

이러한 기술의 예는 : 반응혼합물을 적절하게 중화 ; 또는 불용성 물질 존재시 여과제거 ; 물 및 수-불혼화성 용매 (예 :에틸 아세테이트) 의 첨가 ; 유기상을 물로 세정 ; 목적하는 화합물을 함유하는 유기상의 분리 ; 무수 황산 마그네슘 등으로 건조 ; 최종적으로 용매의 증류제거하는 것으로 이루어진다.

만약 필요하다면, 이렇게 수득된 화합물을 통상적인 방법 (예 : 재결정화, 재침전)으로, 또는 유기화합물을 분리 및 정제하기 위한 통상적인 방법, 예컨대 실리카 겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘-실리카 겔) 과 같은 캐리어를 통한 흡수 크로마토그래피, Cephadex LH-20 (Pharmacia Inc.의 제품), Amberlite XAD-11 (Rohm Haas사의 제품) 또는 Diaion HP-20 (미쓰비시 가세이사의 제품)과 같은 캐리어를 통한 분배 크로마토그래피의 적당한 배합에 의해 적당한 용출용액을 사용하여 용출함으로써 추가로 분리 및 정제할 수 있다.

카르복실산 염의 제조반응 :

(1) 카르복실산 금속염의 경우

목적하는 금속염을 하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 상기 금속의 수산화물, 탄산염 등을 수성 용매중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

사용된 수성 용매의 예로는 : 물 ; 알코올 (예 : 메탄올 또는 에탄올) ; 아세톤 ; 물과 상기 1종 이상의 유기용매의 혼합물을 포함하고 ; 바람직하게는 친수성 유기용매와 물의 혼합물이다.

반응은 보통 실온근처에서, 필요시 가열하면서, 수행할 수 있다.

(2) 카르복실산 아민염의 경우

목적하는 아민염을 용매중에서 하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 상응하는 아민과를 통상적인 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

사용된 용매의 예로는 : 물 ; 알코올 (예 : 메탄올 또는 에탄올) ; 에테르 (예 : 테트라히드로푸란) ; 니트릴 (예 : 아세토니트릴) ; 물과 상기 1종 이상의 용매의 혼합물을 포함하고 ; 바람직하게는 알코올이다.

(3) 카르복실산 아미노산염의 경우

목적하는 아미노산염을 수성 용매중에서 하나 이상의 카르복실기 및/또는 하나의 카르복시카르보닐기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 상응하는 아미노산과를 통상적인 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

사용된 수성 용매의 예로는 : 물 ; 알코올 (예 : 메탄올 또는 에탄올) ; 에테르 (예 : 테트라히드로푸란) ; 물과 상기 1종 이상의 용매의 혼합물을 포함한다.

반응은 일반적으로 가열하면서, 바람직하게는 50 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다.

히드록실기의 에스테르 또는 기타의 유도체를 하기와 같이 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

그것은 하기의 방법 중 하나에 따라서 수행된다 :

방법 A

용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에, 하나 이상의 히드록실기를 가지는 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 화합물의 1 내지 4의 등가물 (바람직하게는 2 내지 3의 등가물) 과를 반응시키는 방법이다 : R¹²-X′ 또는 R¹²-O-R¹²(식중, R¹²는 아실기를 나타낸다).

상기 화학식에서, R¹²는 에스테르 또는 기타의 유도체의 상응하는 잔기를 나타내고 ; X′은 유리기를 나타낸다. 유리기가 일반적으로 친핵기로서 유리할 수 있으면, 유리기의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 유리기의 예로는 : 할로겐 원자 (예 : 염소, 브롬 또는 요오드) ; 저급 알콕시카르보닐옥시기 (예 : 메톡시카르보닐옥시 또는 에톡시카르보닐옥시) ; 할로겐화 알킬카르보닐옥시기 (예 : 클로로아세틸옥시, 디클로로아세틸옥시, 트리클로로아세틸옥시 또는 트리플루오로아세틸옥시) ; 저급 알칸술포닐옥시기 (예 : 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시) ; 할로게노-저급 알칸술포닐옥시기 (예 : 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시) ; 아릴술포닐옥시기 (예 : 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 p-니트로벤젠술포닐옥시) 를 포함하고 ; 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 할로게노-저급 알칸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기이다.

R¹²-X의 화학식을 가지는 화합물의 예로서 다음과 같은 것들이 언급된다 : 지방족 아실 할라이드 (예 : 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 염화 부티릴, 염화 발레릴 및 염화 헥사노일), 저급 알콕시카르보닐 할라이드 (예 : 염화 메톡시카르보닐, 브롬화 메톡시카르보닐, 염화 에톡시카르보닐, 염화 프로폭시카르보닐, 염화 부톡시카르보닐 및 염화 헥실옥시카르보닐) 또는 아릴카르보닐 할라이드 (예 : 염화 벤조일, 브롬화 벤조일 및 염화 나프토일)와 같은 아실 할라이드 ; 염화 트리메틸실릴 또는 브롬화 트리에틸실릴과 같은 실릴 할라이드 ; 염화 벤질 또는 브롬화 벤질과 같은 아르알킬 할라이드 ; 및 염화 피발로일옥시메틸 또는 염화 에톡시카르보닐옥시메틸과 같은 카르보닐옥시-저급 알킬 할라이드.

R¹²-O-R¹²의 화학식을 가지는 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 언급된다 : 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 발레산 무수물 또는 헥산노산 무수물과 같은 지방족 카르복실산 무수물 및 아세트 포름산 무수물과 같은 혼합산 무수물.

사용된 염기가 정상반응에서 염기로서 사용되면, 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 염기의 예로서는 다음과 같은 것들을 포함한다 : N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기.

4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 촉매적 양을 기타의 염기와 함께 사용하여 반응을 또한 수행할 수 있다. 반응을 효과적으로 수행하기 위해, 사가 암모늄 염 (예 : 염화 벤질트리에틸암모늄 또는 염화 테트라부틸암모늄) ; 크라운 에테르 (예 : 디벤조-18-크라운-6) 등을 반응혼합물에 첨가할 수 있다.

반응은 보통 -20 ℃ 내지 사용된 용매의 환류온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류온도의 온도에서 수행한다.

반응에 요구되는 시간은 주로 반응온도 뿐만 아니라 출발물질의 성질, 염기 및 사용된 용매에 따라 다양하지만, 반응은 보통 10 분 내지 3 일, 바람직하게는 1 내지 6 시간의 기간내에 완결된다.

방법 B

이 방법은 하나 이상의 히드록실기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 하기화학식의 화합물을 전술한 축합제의 영향하에서, 염기의 존재또는 부재하에, 용매중에서 반응시키는 것이다 : R¹²-OH (식중, R¹²은 아실기를 나타내고, 화학식에서 R¹²는 상기 정의한 바와 같다).

사용되는 용매는 방법 2 에서 사용된 것과 동일하다.

사용되는 염기는 방법 A 에서 사용된 것과 동일하다.

반응은 보통 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행한다.

반응에 요구되는 시간은 주로 반응온도 뿐만 아니라 출발물질의 성질, 염기 및 사용된 용매에 따라 다양하지만, 반응은 보통 10 분 내지 3 일, 바람직하게는 30 분 내지 1 일의 기간내에 완결된다.

방법 C

이 방법은 하나 이상의 히드록실기를 가지는 화학식 1 의 화합물과 하기화학식의 화합물을 용매중에서, 디알킬 할로겐화 포스페이트 예 : 디에틸 클로로포스페이트) 및 염기의 존재하에, 반응시키는 것이다 : R¹²-OH (식중, R¹²은 아실기를 나타내고, 화학식에서 R¹²는 상기 정의한 바와 같다)

사용되는 용매는 방법 3 에서 사용된 것과 동일하다.

사용되는 염기는 방법 A 에서 사용된 것과 동일하다.

반응은 보통 0 ℃ 내지 사용된 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 의 온도에서 수행한다.

방법 D

이 방법은 하나 이상의 히드록실기를 가지는 화학식 1 의 화합물과, 저급 알킬화의 경우, 황산 디알킬 (예 : 황산 디메틸 또는 황산 디에틸) 과를 염기의 존재하에, 반응시키는 것이다.

사용되는 염기는 바람직하게 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 리튬과 같은 알칼리 금속 수소화물이다.

반응은 보통 0 내지 120 ℃ (바람직하게는 20 내지 80 ℃) 의 온도에서 수행하고, 1 내지 24 시간 (바람직하게는 1 내지 16 시간) 내에 완결된다.

반응의 완결후, 목적하는 화합물을 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 이러한 기술의 한가지 예는 : 반응혼합물을 적절하게 중화 ; 또는 불용성 물질 존재시 여과제거 ; 물 및 수-불혼화성 유기용매 (예 :에틸 아세테이트) 의 첨가 ; 세정후 목적하는 화합물을 함유하는 유기상의 분리 ; 무수 황산 마그네슘 등으로 건조 ; 최종적으로 용매의 증류제거하는 것으로 이루어진다.

이렇게 수득된 목적하는 화합물을 통상적인 방법 (예 : 재결정화, 재침전)으로, 또는 유기화합물 분리 및 정제를 위한 통상적인 방법, 예컨대 실리카 겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘-실리카 겔) 과 같은 캐리어를 통한 흡수 크로마토그래피, Cephadex LH-20 (Pharmacia Inc.의 제품), Amberlite XAD-11 (Rohm Haas사의 제품) 또는 Diaion HP-20 (미쓰비시 가세이사의 제품)과 같은 캐리어를 통한 분배 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

[발명의효과]

[실험방법]

각각 2 내지 3 kg 중량의 뉴질랜드산 흰 토끼를 사용한다.

구리하라 등에 의해 보고된 방법 [Ophthalmologic Pharmacology 4, 62-64, (1990)] 에 따라서, 고안압 모델을 만들어 본 시험 화합물의 안압 저하효과를 조사한다. 우레탄으로 전신마취를 한 후, 시험 토끼의 안압을 토노미터 (tonometer, Alcon Applanation Pneumatonograpy) 를 사용하여 측정한다.

토끼눈에 점적해 국소마취를 한 후, 30-게이지의 주입바늘을 통해 초자체에 5 % 염화 나트륨 용액 0.1 ml 를 주입한다. 주입 후 30 분에 고안압이 확실해지면, 시료용액 50 ㎕ 를 점적한다. 다음에, 30 분 간격으로 2 시간에 걸쳐 안압을 측정한다.

[결과]

안압곡선 사이의 면적 (AUC) 을 대조군 (약물 적용을 하지 않음) 및 약물 적용군으로부터 얻고, 저하된 안압의 최대치를 계산해 안압저하 효과의 지표로 간주한다.

표 1 에 나타냈듯이, 본 발명의 조성물은 우수한 고안압 개선효과를 보여주었다.

안압 저하효과

화합물	적용농도(%)	AUC (mmHg/시간)	저하된 안압의 최대치 (mmHg)
화합물 A	1.0	11.18	9.8
화합물 B	1.0	3.21	2.6
화합물 C	1.0	3.98	2.7
화합물 D	0.2	6.21	6.4
화합물 E	1.0	4.90	7.6
화합물 F	1.0	4.93	4.7
화합물 G	1.0	5.45	8.6
화합물 H	1.0	5.58	8.6
화합물 I	1.0	5.33	7.3
DUP 753	1.0	0.28	1.3
DUP 753	3.0	2.38	3.5

[본 발명을 실행하는 최상의 형태]

이하의 제조예 및 참조예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명할 것이다.

[제조예 1] 점안약 제제

활성성분 0.002 g

이염기성 인산 나트륨 0.716 g

일염기성 인산 나트륨 0.728 g

염화 나트륨 0.400 g

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g

멸균 정제수 적당량

수산화 나트륨 적당량

총 100 ml

pH 7.0 으로 조절한 후, 통상적인 방법으로 점안액을 제조한다.

[제조예 2] 점안약 제제

활성성분 0.002 g

이염기성 인산 나트륨 0.500 g

일염기성 인산 나트륨 1.100 g

염화 나트륨 0.300 g

염화 벤제토늄 0.010 g

멸균 정제수 적당량

총 100 ml

[제조예 3] 점안약 제제

활성성분 0.002 g

이염기성 인산 나트륨 0.400 g

일염기성 인산 나트륨 1.000 g

염화 나트륨 0.690 g

10 % 염화 벤즈알코늄 용액 100 ㎕

멸균 정제수 적당량

총 100 ml

[참조예 3]

4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[4-(2-테트라졸-5-일)벤질]이미다졸-5-카르복실산

1.00 g 의 에틸-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-4-카르복실레이트를 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드 용액 10 ml 에, 오일중에 0.20 g 의 55 % 수소화 나트륨을 첨가한다.

반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1.95 g 의 브롬화 4-(2-트리틸테트라졸-5-일)벤질을 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드 용액 20 ml 을 반응 혼합물에 점적 첨가한다.

반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물을 여기에 첨가하고 에틸 아세테이트층을 분리한다. 추출용액을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래프 (용매계가 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)) 처리해 1.51 g 의 결정성 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[4-(2-트리틸테트라졸-5-일)벤질]이미다졸-5-카르복실레이트를 얻는다.

융점 : 187-189 ℃

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) ppm :

0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.20 (3H, t, J=7.5Hz), 1.68 (6H, s), 1.65-1.78 (2H, m), 2.66 ((2H, t, J=8Hz), 4.24 (2H, q, J=7.5Hz), 5.53 (2H, s), 5.78 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8Hz), 7.17-7.41 (15H,m), 8.13 (2H, d, J=8Hz)

물 5 ml 와 아세트산 15 ml 의 혼합용액중에, 상기 수득한 화합물 1.40 g 을 용해한다. 용액을 60 ℃ 에서 3.5 시간동안 교반한 후, 냉각하고, 침전물을 여과제거한다. 남아있는 아세트산과 물 소량을 톨루엔과의 공비에 의해 증류제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래프 (용매계가 메탄올-염화 메틸렌 (1:4)) 처리해 0.78 g 의 고무질 에틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[4-(2-테트라졸-5-일)벤질]이미다졸-5-카르복실레이트를 얻는다.

0.78 g 의 상기 화합물을 함유하는 디옥산 용액 12 ml 중에, 수산화 리튬 일수화물 0.486 g 을 함유하는 물 11 ml 를 첨가하고, 실온에서 4.5 시간동안 교반한다. 디옥산을 감압하에 증류제거한다. 남은 물 용액에 1N-염산 11.6 ml 를 첨가한다. 염화 나트륨을 추가로 여기에 첨가해 염석한다. 목표로 하는 화합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류제거하여, 결정성 잔류물을 얻는다. 이소프로필 에테르로 여과한 후, 0.41 g 의 목표 화합물을 얻는다.

융점 : 194-196 ℃

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆) ppm :

0.89 (3H, t, J=7.5Hz), 1.58 (6H, s), 1.62 (2H, 육중선, J=7.5Hz), 2.63 (2H, t, J=8Hz), 5.71 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5Hz)

상술한 바와 같이, 본 발명의 점안약용 신규 조성물은 우수한 안압저하 활성 및 무독성을 가지기 때문에, 본 조성물은 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서 유용하다.

게다가, 본 발명의 점안약용 신규 조성물은 우수한 안압저하 활성 및 무독성을 가지기 때문에, 안압 저하제 및/또는 녹내장 치료제로서 본 조성물을 사용하는 것은 유리하다.

상술한 것 외에도, 본 발명의 점안약용 신규 조성물은 우수한 안압저하 활성 및 무독성을 가지기 때문에, 고안압 및/또는 녹내장의 치료를 위해 포유동물에게 본 조성물을 투여하는 것은 유용하다.

본 발명의 조성물을 투여하고자 한다면, 이를 눈에 국소적용하기에 적당한 안과학적 용도를 위해 용액, 현탁액, 겔, 연고 및 고형 삽입물과 같은 약조성물 형태로 투여할 수 있다.

이 약조성물은 최저한도 0.01 % (바람직하게는 0.1 %)∼ 최고한도 10 % (바람직하게는 5 %) 의 활성성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물 이외에도, 본 조성물은 말레산 티몰롤과 같은 β-차단제 또는 필로카르핀과 같은 부교감신경효능약을 함유할 수 있다.

약리학적용도를 위한 임의의 비독성 무기 또는 유기 캐리어를 바람직하게 혼합하여 활성 조성물을 함유하는 약물 제제를 형성시킬수 있다.

대표적인 약제학적으로 허용가능한 캐리어로서, 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다 : 물 ; 물과 수-혼화성 용매 (예 : 저급 알칸올 또는 아르알칸올) 의 혼합용매 ; 식물유 ; 폴리알킬렌글리콜 ; 석유를 기재로 하는 젤리 ; 에틸셀룰로오스 ; 올레산 에틸 ; 카르복시메틸셀룰로오스 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 이소프로필 미리스테이트 ; 및 바람직하게 사용할 수 있는 기타 약제학적으로 허용가능한 캐리어. 약리학적 제제는 유화제, 방부제, 습윤제 및 부형제를 포함하는 비독성 첨가제를 함유할 수 있다 ; 예컨대, 폴리에틸렌글리콜 200, 300, 400 및 600 ; 카르보왁스 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000 ; p-히드록시벤조에이트 (예 : 메틸 p-히드록시벤조에이트 및 프로필 p-히드록시벤조에이트) ; 사용시 살균효과 및 비독성을 가진다고 알려진 사가 암모늄 화합물 (예 : 염화 벤제토늄 및 염화 벤즈알코늄) ; 항균제 (예 : 페닐 머큐레이트) ; 티메로살 ; 메틸파라벤 ; 프로필파라벤 ; 벤질 알코올 ; 페닐에탄올 ; 완충성분 (예 : 염화 나트륨, 붕산 나트륨, 아세트산 나트륨) ; 글루콘산형의 완충물질 ; 소르비탄 모노라우레이트 ; 트리에탄올아민 ; 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노팔미테이트 ; 디옥틸소듐 설포숙시네이트 ; 모노티오글리세롤 ; 티오소르비톨 ; 에틸렌디아민 테트라아세테이트.

안과적 사용을 위한 적당한 부형제는 본 발명을 위한 캐리어 물질로서 사용될 수 있다 : 캐리어로서, 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다 : 표준 인산염 완충액 부형제 (예 : 인산 나트륨 완충액 및 인산 칼륨 완충액) ; 붕산염 등장화 부형제 ; 염화나트륨 등장화 부형제 ; 및 붕산 나트륨 등장화부형제.

또한, 약물 제제를 투여후 거의 완전한 형태로 남을 수 있는 고형 삽입물 또는 누액중에서 용해하거나 임의의 다른 기전에 의해 붕해할 수 있는 생분해성 삽입물의 형태로 사용할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 활성성분은 최저한도 약 0.001 mg/kg (바람직하게는 약 0.01 mg/kg) ∼ 최고한도 약 50 mg/kg (바람직하게는 약 20 mg/kg) 의 투여양으로 사용할 수 있다. 필요로 하는 일일 투여량에 따라서, 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여할 수 있다. 단위 투여 또한 가능하다.

Claims

안압 저하, 녹내장 치료 또는 두 가지 모두에 사용되는, 유효량의 하기 화학식 1 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타의 유도체를 함유하는 눈에 국부 적용하기에 적합한 치료제.

[화학식 1]

[식 중, R¹은 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 식 R⁵-A-B- (식 중, R⁵은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 지방족 아실기이며; A 는 산소원자 또는 황 원자이며; B 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌기이다) 의 기이며;

R²은 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다) 이며;

R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기의 치환군

(I) 로부터 선택한 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 저급 알킬기이다) 이며;

R⁴은 카르복실기, 카르복시카르보닐기 또는 테트라졸-5-일 기이고 ;

치환군 (I) : 아릴기, 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리기, 할로겐 원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 지방족 아실아미드기 및 방향족 아실아미드기이다]
안압 저하, 녹내장 치료 또는 두 가지 모두에 사용되는, 유효량의 하기 화학식의 화합물을 함유하는 눈에 국부 적용하기에 적합한 치료제:
제 1 항에 있어서, 점안제로서 제조되는 치료제.
제 2 항에 있어서, 점안제로서 제조되는 치료제.
안압 저하, 녹내장 치료 또는 두 가지 모두에 사용되는, 유효량의 하기 화학식의 화합물을 함유하는 눈에 국부 적용하기에 적합한 치료제:
제 1 항에 있어서, R¹이 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 6 항에 있어서, R¹이 저급 알킬기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 7 항에 있어서, R¹이 탄소수 2 내지 4 의 알킬기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 1 항에 있어서, R²이 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이고 ; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 9 항에 있어서, R²이 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이고 ; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 저급 알킬기이다) 인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 10 항에 있어서, R²가 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬기이다) 인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 1 항에 있어서, R³이 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자, 저급 알킬기이다) 의 기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 12 항에 있어서, R³이 카르복실기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 1 항에 있어서, R⁴가 카르복실기 또는 테트라졸-5-일기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 14 항에 있어서, R⁴가 테트라졸-5-일기인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 1 항에 있어서, R¹이 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며;

R²은 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 이며;

R³은 카르복실기 또는 식 -CON(R⁹)(R¹⁰) (식 중, 동일 또는 상이한 R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 이며;

R⁴은 카르복실기 또는 테트라졸-5-일 기인 화학식 1 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타의 유도체를 함유하는 치료제.
제 16 항에 있어서, R¹이 2 내지 4 의 탄소수를 갖는 알킬기를 나타내는 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 16 항에 있어서, R²가 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기 또는 저급 알콕시기이고 ; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 18 항에 있어서, R²가 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이고 ; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 1 내지 4 의 탄소수를 갖는 알킬기이다) 인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 19 항에 있어서, R²가 식 -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (식 중, R⁶은 히드록실기이고 ; 동일 또는 상이한 R⁷및 R⁸은 각각 수소원자 또는 1 내지 2 의 탄소수를 갖는 알킬기이다) 인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 16 항에 있어서, R⁴가 카르복실기 또는 테트라졸-5-일인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 21 항에 있어서, R⁴가 테트라졸-5-일인 화학식 1 의 화합물을 함유하는 치료제.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타의 유도체를 함유하는 치료제 :
제 23 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타의 유도체를 함유하는 치료제 :
제 24 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타의 유도체를 함유하는 치료제: