HUT74734A

HUT74734A - Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity

Info

Publication number: HUT74734A
Application number: HU9602534A
Authority: HU
Inventors: Tsunemichi Hosokawa; Hiroaki Yanagisawa; Tomihisa Yokoyama
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 1997-02-28
Also published as: CN1387846A; HU9602534D0; DE69533045T2; NZ282485A; HK1000551A1; DE69533045D1; FI963645A0; EP1110551A2; EP0795326A4; NO963854L; CN1202819C; ES2221872T3; DE69522955T2; WO1995024902A1; DK1110551T3; NO311068B1; CN1148809A; RU2123847C1; GR3036989T3; EP0795326B1

Description

A találmány új, kiváló hatású, szemcseppekhez okuláris nyomást csökkentő ágensre és/vagy glaukóma kezelésére alkalmas ágensre és/vagy ezek szemcseppekhez a szemnyomást csökkentő ágensként és/vagy glaukóma kezelésére szolgáló ágensként való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti ágensekkel emlősök kiváló eredményekkel kezelhetők okuláris túlnyomás és/vagy glaukómás megbetegedések esetén.

Ismeretes, hogy egy angiotenzin II inhibitor felhasználható az okuláris nyomás csökkentésére. Azonban csak néhány esetben sikerült tényleges kísérletben ilyen hatást igazolni, továbbá ennek az inhibitornak csak az orális alkalmazását írták le.

Másrészt viszont ha egy ilyen inhibitort csak az okuláris nyomás csökkentésére használnak, akkor lokális alkalmazása lenne előnyös, minthogy ebben az esetben kevesebb hátrányos mellékhatás jelentkezik. Az orvostudomány részéről is ilyen hatóanyagokra van igény. Eddig azonban kizárólag a WO 91/15206 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertettek olyan angiotenzin II inhibitorokat, például a (II) képletú, DUP-753 jelzésű vegyületet, amelyek lokálisan alkalmazhatók, azaz a szembe cseppenthetök az okuláris túlnyomás kezelése céljából.

84404-3096a MR/JG

-2···· · ·· ·· ···· • · · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ······· * «

Szemcseppekben mint inhibitorként való felhasználás céljából azonban az említett nemzetközi közrebocsátási iratban felsorolt vegyületek nem alkalmasak, minthogy hatásuk nem kielégítő.

Bejelentésünk elsőbbségi napját követően Mathis, G. A. és munkatársai (a CIBA Vision Ophtha cég munkatársai) ismertették, hogy angiotenzin II inhibitorok, éspedig a CGP 48933 és CGP 49870 jelölésű vegyületek az okuláris nyomást csökkentik. Erre az ismertetésre az 1994. május 1. és 6. közötti időszakban Floridában, a “The Association fór Research in Vision and Ophthalmalogy” elnevezésű társaság éves közgyűlésén került sor, illetve az előadás kivonatait 1994. március 15-ei dátummal publikálták.

Hosszabb idő óta igen nagy intenzitással folytattunk kutatásokat olyan új, a szemcseppekhez okuláris nyomást csökkentő ágensek és/vagy glaukóma kezelésére alkalmas ágensek kidolgozására, amelyek lokális úton egyszerűen felhasználhatók emlősöknél az okuláris túlnyomás és/vagy glaukómás megbetegedések kezelésére. Kutatásaink eredményeképpen sikerült olyan új kompozíciókat kidolgoznunk, amelyeknek kiváló az okuláris nyomást csökkentő és/vagy a glaukómát kezelő hatása, továbbá helyi alkalmazásukkor, például a szembe cseppentve nem mutatnak hátrányos mellékhatásokat.

így a találmány olyan új, szemcseppekhez az okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma kezelésére alkalmas ágensekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletü vegyületet - a képletben

RÍ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport vagy RS-A-B- általános képletü csoport (az utóbbi képletben R^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy alifás acilcsoport; A jelentése oxigén- vagy kénatom; és B jelentése egyszeres kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport);

R^ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport vagy -C(r6)(R?)(r8) általános képletü csoport (az utóbbi képletben RÓ •··· · ·· ·· ···· ······· · • · · · · · • · · · · · · • · ······· · · . 3 .

jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; továbbá r7 és R⁸azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, cikloalkil-, arilvagy aralkilcsoportot jelent);

R⁸ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(RÍ0) általános képletü csoport [az utóbbi képletben R^ és R^ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy a következőkben definiált (I) szubsztituens-csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot jelent]; és

R⁴ jelentése karboxil-, karboxi-karbonil- vagy tetrazolil-5-il-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét vagy egyéb származékát tartalmazzák.

A találmány továbbá az említett (I) általános képletü vegyületek új alkalmazására, éspedig szemcseppekhez okuláris nyomást csökkentő ágensekben és/vagy glaukóma kezelésére alkalmas ágensekben hatóanyagként való alkalmazására vonatkozik.

A találmány értelmében alkalmazásra kerülő (I) általános képletü vegyületek közül a következőkben definiált helyettesítőket tartalmazó vegyületek előnyös csoportokat alkotnak:

(1) R1 jelentése R^-A-B- általános képletü csoport (a képletben R^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy alifás acilcsoport; A jelentése oxigén- vagy kénatom; és B jelentése egyszeres kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport);

(2) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

(3) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

(4) R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(5) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(6) R.2 jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képlet-4- ben RÖ jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, míg R⁷ és R.8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkenilcsoportot jelent);

(7) R⁷ és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent;

(8) RÓ jelentése hidroxilcsoport, míg R⁷ és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

(9) R⁷ és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

(10) R² jelentése 1 -hidroxi- 1-metil-etilcsoport;

(11) R³ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r!0) általános képletú csoport (ebben a képletben R^ és R^ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent);

(12) R³ jelentése karboxilcsoport;

(13) R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport;

(14) R⁴ jelentése tetrazol-5-il-csoport;

(15) R¹ jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

R² jelentése -C(r6)(R⁷)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben r6 jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R⁷ és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletú csoport (ebben a képletben R^ és RIO egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(16) R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport; R² jelentése -C(RŐ)(R⁷)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R⁷ és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport vagy i

(17) (18) (19) (20) •··· · · · ·· ···· • · · · · · · · • · · · · · • · ♦ · · · · • · ······· · ·

- 5 -CON(R9)(R10) általános képletü csoport (ebben a képletben r9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R.4 jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport; r2 jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport; r2 jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R7 és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); r3 jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport; r2 jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg r7 és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletü csoport (ebben a képletben r9 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport; r2 jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R7 és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletü csoport (ebben a képletben r9 és R^ egymástól függetlenül hidrogén- 6 atomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R.4 jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(21) R.1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben RŐ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(22) R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

R^ jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(23) R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

R^ jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben RŐ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletű csoport (ebben a képletben R^ és R^O egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(24) R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport; R^ jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletű csoport (ebben a képletben R^ és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

···· · · · · · · · ·· ···· · · · · * · · · · · (25) R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

r2 jelentése -C(r6)(R?)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben R.6 jelentése hidroxilcsoport; míg R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R.3 jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(26) jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

R^ jelentése -C(r6)(R?)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(27) R1 jelentése rövid szénláncú alkil; R^ jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R7 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(RÍ0) általános képletü csoport (ebben a képletben és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(28) RÍ jelentése rövid szénláncú alkil; jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R7 és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ tetrazolil-5-il-csoport;

(29) R1 jelentése rövid szénláncú alkil; jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RŐ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R7 és R^ egymástól függetlenül híd<

rogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jeleni); jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-ilcsoport;

(30) RÍ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R^ jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R^ és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(31) RÍ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R^ jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg r7 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(RÍ0) általános képletű csoport (ebben a képletben R^ és RÍ® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(32) RÍ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben RÚ jelentése hidroxilcsoport; míg R^ és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(RÍ0) általános képletű csoport (ebben a képletben R^ és RÍ® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(33) RÍ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R^ jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletű csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(34) RÍ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R^ jelentése -C(RŐ)(r7)(r8)

áhalános képletü csoport (ebben a képletben jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(35) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R⁷ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(36) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R⁷ jelentése -C(RŐ)(R⁷)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R⁷ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(RÍ0) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és r4 jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(37) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R⁷ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(38) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R⁷ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

···· · ·· ·· ···· ···· · · · · • · · · · · (39) RÍ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R^ és R⁸egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R⁸ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(R9)(RÍ0) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ és RÍ® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(40) RÍ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R^ és R⁸egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R² jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ és RÍO egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(41) RÍ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; r2 jelentése -C(RÓ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg és R⁸egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és r4 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(42) RÍ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben RŐ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; míg R? és R⁸egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); R² jelentése karboxilcsoport; és R4 jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(43) RÍ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; r2 jelentése ···· · ·· ♦· ···· «··· ·· · · • · · · · ·

-C(R6)(R7)(R8) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletú csoport (ebben a képletben R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(44) RÍ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R³ jelentése -C(r6)(R⁷)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(rJ θ) általános képletú csoport (ebben a képletben R*⁷ és RlO egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(45) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R³ jelentése -C(r6)(R⁷)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxil- vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(46) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R³ jelentése -C(RŐ)(R⁷)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport; és jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(47) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R³ jelentése -C(RŐ)(R⁷)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben jelentése hidroxilcsoport; míg R⁷ és R& egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R³ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletú csoport (ebben a • · · «

- 12 képletben és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-il-csoport;

(48) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R^ jelentése -C(r6)(R?)(r8) általános képletéi csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg R? és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletéi csoport (ebben a képletben R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent); és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(49) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R^ jelentése -C(r6)(R?)(r8) általános képletéi csoport (ebben a képletben RÓ jelentése hidroxilcsoport; míg R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolil-5-ilcsoport;

(50) R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R^ jelentése -C(RŐ)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport; míg R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent); R^ jelentése karboxilcsoport; és R^ jelentése tetrazolil-5-il-csoport;

(51) (A), (Β), (E), (G) vagy (H) képletéi vegyület; vagy (52) (A) képletü vegyület.

(I) szubsztituens-csoport: arilcsoport, 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűréís csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport, aminocsoport, alifás acil-amidocsoport és aromás acil-amidocsoport.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ezek jelentése közelebbről a következő lehet: RÍ, R^, r5_? r7, r8_? r9 és RlO jelentésében a “rövid szénián- 13 cú alkilcsoport”, továbbá és rIO jelentésében az “(I) szubsztituens-csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport” “rövid szénláncú alkilcsoport”-ja lehet 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1 -etil-propil-, η-hexil-, izohexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil- vagy 2-etil-butilcsoport; és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. Még előnyösebben R^ és R⁷ 2-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, továbbá különösen előnyösen R^, R⁷, r8, r9 és rIO jelentésében a “rövid szénláncú alkilcsoport”, továbbá R^ és RÍθ jelentésében az “(I) szubsztituens-csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport” “rövid szénláncú alkilcsoport”-ja 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkilcsoportot jelent.

Rl, R^, R⁷ és r8 jelentésében a “rövid szénláncú alkenilcsoport” 2-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportot, például etenil-, 1-propenil-, 2-propenil-, l-metil-2-propenil-, 1-metil-1-propenil-, 2-metil-Ι-propenil-, 2-metil-2-propenil-, 2-etil-2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 1-metil-2-butenil-, 1-metil-1-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-etil-2-butenil-, 3-butenil-, l-metil-3-butenil-, 2-metil-3-butenil-, l-etil-3-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, l-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-pentenil-, l-metil-3-pentenil-, 2-metil-3-penteniI-, 4-pentenil-, l-metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- vagy 5-hexenilcsoportot jelent és előnyösen 3-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportot.

R⁵, R⁷ és RS jelentésében a “cikloalkilcsoport” 3-10-tagú telített ciklusos szénhidrogén-csoportot jelent, amely adott esetben egy kondenzált gyűrűs csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, norbomil- vagy adamantilcsoportot. Előnyösek az 5-10• · ·· · ·· *· ···· ♦ · · · ·· « ·

-tagú telített ciklusos szénhidrogén-csoportok.

r5 jelentésében az “alifás acilcsoport” és az (I) szubsztituens-csoport jelentésében az “alifás acil-amidocsoport” “alifás acilcsoport”-ja alkil-karbonilcsoportot, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, oktanoil-, nonanoil-, dekanoil-, 3-metil-nonanoil-, 8-metil-nonanoil-, 3-etil-oktanoil-, 3,7-dimetil-oktanoil-, undekanoil-, dodekanoil-, tridekanoil-, tetradekanoil-, pentadekanoil-, hexadekanoil-, l-meti 1-pentadekanoil-, 14-metil-pentadekanoil-, 13,13-dimetil-tetradekanoil-, heptadekanoil-, 15-metil-hexadekanoil-, oktadekanoil-, 1-metil-heptadekanoil-, nonadekanoil-, eikozanoil- vagy heneikozanoilcsoportot; “karboxilezett alkil-karbonilcsoportot”, például szukcinoil-, glutaroil- vagy adipoilcsoportot; “halogén-(rövid szénláncú)alkil-karbonilcsoportot”, például klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetilvagy trifluor-acetilcsoportot; “(rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncú)alkil-karbonilcsoportot”, például metoxi-acetilcsoportot; “telítetlen alkil-karbonilcsoportot”, például (E)-2-metil-2-butenoilcsoportot; és előnyösen “alkil-karbonilcsoportot” jelent.

B jelentésében a “rövid szénláncú alkiléncsoport” 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot, például metilén-, metil-metilén-, etilén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoportot; előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot; még előnyösebben metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot; és a leginkább előnyösen metilén- vagy etiléncsoportot jelent.

RÓ jelentésében a “rövid szénláncú alkoxicsoport”, továbbá az (I) szubsztituens-csoport jelentésében a “rövid szénláncú alkoxicsoport”, illetve “(rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport” jelentésén belül a “rövid szénláncú alkoxicsoport” olyan, a korábbiakban említett “rövid szénláncú alkilcsoport”, amely oxigénatomot át kapcsolódik. Az ilyen rövid szénláncú alkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetünk 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú al- 15 koxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, π-pentoxi-, izopentoxi-, 2-metil-butoxi-, neopentoxi-, η-hexil-oxi-, 4-metil-pentoxi-, 3-metil-pentoxi-, 2-metil-pentoxi-,

3.3- dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-,

1.3- dimetiI-butoxi- vagy 2-,3-dimetil-butoxicsoportot; és előnyösen az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat.

R⁷ és r8 jelentésében a “rövid szénláncú alkinilcsoport” 2-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoportot, például etinil-, 2-propinil-, l-metil-2-propinil-, 2-metil-2-propinil-, 2-etil-2-propinil-, 2-butinil-, l-metil-2-butinil-, 2-metil-2-butinil-, l-etil-2-butinil-, 3-butinil-, l-metil-3-butinil-, 2-metil-3-butinil-, l-etil-3-butinil-, 2-pentinil-, l-metil-2-pentinil-, 2-metil-2-pentinil-, 3-pentinil-, l-metil-3-pentinil-, 2-metil-3-pentinil-, 4-pentinil-, l-metil-4-pentinil-, 2-metil-4-pentinil-, 2-hexinil-, 3-hexinil-, 4-hexinil- vagy 5-hexinilcsoportot; és előnyösen 3-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoportot jelent.

R⁷, r8 és az (I) szubsztituens-csoport jelentésében az “arilcsoport” jelentése 5-14 szénatomot tartalmazó, aromás szénhidrogén-csoport, például fenil-, indenil-, naftil-, fenantrenil- vagy antracenilcsoport, előnyösen fenil- vagy naftilcsoport; és különösen előnyösen fenilcsoport.

A fentiekben említett “arilcsoport” adott esetben kondenzálva lehet 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-indanilcsoportot.

R⁷ és RS jelentésében az “aralkilcsoport” jelentése 1-3 árucsoporttal szubsztituált “rövid szénláncú alkilcsoport”, például benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, α-naftil-metil-, (β-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 6-fenil-hexil-, a-naftil-difenil-metil- vagy 9-antril-metilcsoport; az arilrészben vagy arilrészekben balogénatommal vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitro-, ciano- és/vagy alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-3 arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, például 4-metil-benzil-, 2,4,6-16-trimctil-benzil-, 3,4,5-trimetil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-difenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil-, 4-ciano-benzil-, 4-ciano-benzil-difenil-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil-, piperonil- vagy

4- metoxi-karbonil-benzilcsoport; előnyösen olyan “aralkilcsoport”, amelyben a “rövid szénláncú alkilcsoport” 1-4 szénatomot tartalmaz; és különösen előnyösen 1 vagy 2 arilcsoporttal szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

Az (I) szubsztituens-csoport jelentésében az “5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrűs csoport” jelentése 1-3 kén-, oxigén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó,

5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrűs csoport. Az ilyen heteroaromás gyűrűs csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, tienil-, pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piranil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoportot; előnyösen a legalább 1 nitrogénatomot és adott esetben 1 oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrűs csoportokat, például a pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoportot; és különösen előnyösen az imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, triazolil-, tetrazolil- vagy piridilcsoportot.

Az “(I) szubsztituenscsoport” jelentésében a “halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot; és előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent.

Az (I) szubsztituens-csoport jelentésében az “aromás acil-amidocsoport” “aromás acilcsoport”-ja például egy “aril-karbonilcsoport”, így például benzoil-, α-naftoil- vagy β-naftoilcsoport; “halogén-aril-karbonilcsoport”, például 2-bróm-benzoil- vagy 4-klór-benzoilcsoport; “rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aril-karbonilcsoport”, például 2,4,6-trimetil-benzoil- vagy 4-toluoilcsoport; “rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített aril-karbonilcsoport”, például 4-anizoilcsoport; “karboxilcsoporttal helyettesített aril-karbonilcsoport”, például

2-karboxi-benzoil-, 3-karboxi-benzoil- vagy 4-karboxi-benzoilcsoport; “nitrocsoporttal szubsztituált aril-karbonilcsoport”, például 4-nitro-benzoil- vagy 2-nitro ····

-benzoilcsoport; “(rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített aril-karbonilesöpört”, például 2-(metoxi-karbonil)-benzoilcsoport; és “arilcsoporttal szubsztituált aril-karbonilcsoport”, például 4-fenil-benzoilcsoport lehet; a leginkább előnyös az “aril-karbonilcsoport”.

A “gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek a találmány szerinti (1) általános képletü vegyületekből állíthatók elő és a gyógyászatban hasznosíthatók. Ilyen sókként használhatunk például fémsókat, így alkálifémsókat (például nátrium-, kálium- vagy lítiumsót), alkálifóldfémsókat (például kalcium- vagy magnéziumsót), alumínium- vagy vassókat; aminsókat, például szervetlen sókat (így például ammóniumsót) vagy szerves sókat [például terc-oktil-amin-, dibenzil-amin-, morfolin-, glükózamin-, alkil-fenil-glicinát-, etilén-diamin-, Ν-metil-glükamin-, guanidin-, dietil-amin-, trietil-amin-, diciklohexil-amin-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-, klór-prokain-, prokain-, dietanol-amin, Ν-benzil-fenetil-amin-, piperazin-, tetrametil-ammónium- és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-sókatj; szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal), salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; szerves savakkal, így például rövid szénláncú alkán-szulfonsavakkal (például metán-szulfonsawal, trifluor-metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsawal), aril-szulfonsavakkal (például benzol-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal), ecetsavval, almasavval, fumársawal, borostyánkősavval, citromsavval, borkősavval, oxálsawal vagy maleinsavval képzett sókat; és aminosavakkal, például glicinnel, lizinnel, argininnel, omitinnel, glutaminsawal vagy aszparáginsawal képzett sókat.

Ha a találmány szerinti (I) általános képletú vegyületeket a környezet hőmérsékletén és nyomásán állni hagyjuk vagy átkristályosítjuk, akkor néha hidrátokat képeznek azáltal, hogy vizet abszorbeálnak, illetve hidratálódnak. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen sókat is.

Az “észterek vagy egyéb származékok” kifejezés alatt olyan származékokat értünk, amelyeket a legalább egy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képle- 18 tű vegyületek derivatizálása útján kapunk “hagyományos védőcsoport” vagy “/// vivő biológiai módszerekkel, például enzimatikus reakcióval lehasítható védőcsoport” alkalmazásával végzett módosítás útján; és/vagy olyan (I) általános képletü vegyületek esetében, amelyek legalább egy karboxilcsoportot vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmaznak, minthogy ezek a vegyületek is derivatizálásra kerülhetnek “hagyományos védőcsoport” vagy “zzj vivő biológiai módszerekkel, például enzimatikus reakcióval lehasítható védőcsoport” alkalmazásával végzett módosítás útján, vagy továbbá az említett kifejezések az említett karboxilcsoport vagy az említett karboxi-karbonilcsoport amidjára utalnak.

A “hagyományos védőcsoport” kifejezés alatt olyan védőcsoportot értünk, amely eltávolítható kémiai módszerekkel, például redukálással vagy hidrolízissel. A “hidroxilcsoport” “hagyományos védőcsoportja”-ként a következő csoportok jöhetnek számításba: a korábbiakban említett “alifás acilcsoport”; a korábbiakban említett “aromás acilcsoport”; “tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotiopiranilcsoport”, például tetrahidropirán-2-il-, 3-bróm-tetrahidropirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidropirán-4-il-, tetrahidrotiopirán-2-il- vagy 4-metoxi-tetrahidrotiopirán-4-il-csoport; “tetrahidrofuranil- vagy tetrahidrotiofuranilcsoport”, például tetrahidrofurán-2-il- vagy tetrahidrotiofurán-2-il-csoport; “szililcsoport”, például egy tri(rövid szénláncú)alkil-szililcsoport (így például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di-terc-butil-szilil- vagy triizopropil-szililcsoport) vagy egy, 1 vagy 2 arilcsoporttal szubsztituált tri(rövid szénláncú)alkil-szililcsoport (így például difenil-metil-szilil-, difenil-butil-szilil-, difenil-izopropil-szilil- vagy fenil-diizopropil-szililcsoport); “alkoxi-metilcsoport”, például (rövid szénláncú)alkoxi-metilcsoport (így például metoxi-metil-, 1,1-dimetil-l-metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- vagy terc-butoxi-metilcsoport); rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált alkoxi-metilcsoport (például 2-metoxi-etoxi-metilcsoport) vagy halogénatommal szubsztituált (rövid szénláncú)alkoxi-metilcsoport [így például 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy bisz(2-klór-etoxi)-metil• · · ·

- 19csoport]; szubsztituált etilcsoport, például rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált etilcsoport (így például 1-etoxi-etil- vagy 1-izopropoxi-etilcsoport) vagy halogénezett etilcsoport (így például 2,2,2-triklór-etilcsoport); a korábbiakban említett “aralkilcsoport”; “alkoxi-karbonilcsoport”, például (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport (így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy izobutoxi-karbonilcsoport) vagy halogénatommal vagy tri(rövid szénláncú)alkil-szililcsoporttal szubsztituált (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport (így például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport); “alkenil-oxi-karbonilcsoport”, például vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonilcsoport; és 1 vagy 2 rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált “aralkoxi-karbonilcsoport”, például benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport.

A “karboxilcsoport vagy karboxi-karbonilcsoport” “hagyományos védőcsoportja” lehet például a korábbiakban említett “rövid szénláncú alkilcsoport”; a korábbiakban említett “rövid szénláncú alkenilcsoport”; a korábbiakban említett “rövid szénláncú alkinilcsoport”; “halogén-(rövid szénláncú)alkilesöpört”, például a 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-jód-etil-, 3-klór-propil-, 4-fluor-butil-, 6-jód-hexil- vagy 2,2-dibróm-etilcsoport; hidroxilcsoporttal szubsztituált “rövid szénláncú alkilcsoport”, például a

2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 3,4-dihidroxi-butil- vagy

4-hidroxi-butilcsoport; “alifás acilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport”, például acetil-metilcsoport; a korábbiakban említett “aralkilcsoport”; és a korábbiakban említett “szililcsoport”.

A “védőcsoport, amely in vivő biológiai módszerekkel, például enzimatikus reakcióval távolítható el” kifejezés alatt olyan védőcsoportokat értünk, amelyek in vivő távolíthatók el biológiai módszerekkel, például enzimatikus reakcióban, egy megfelelő szabad savat vagy az utóbbi szabad sav sóját adva. Annak meghatározása céljából, hogy egy adott vegyület egy ilyen származék-e vagy sem, a • · · ·

- 20 vegyületet orálisan vagy intravénásán beadhatjuk egy kísérleti állatnak, például patkánynak vagy egérnek, majd ezt követően az állat testnedveit vizsgálatnak vetjük alá az adott eredeti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója kimutatására, illetve mennyiségi meghatározására.

A “védőcsoport, amely in vivő biológiai módszerekkel, például enzimatikus reakcióban eltávolítható” fogalomkörbe tartoznak a hidroxilcsoportok esetén például az “l-(acil-oxi)-(rövid szénláncú)alkilcsoportok”, például az “l-(alifás acil-oxi)-(rövid szénláncú)alkilcsoportok” [így például a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, dimetil-amino-acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, l-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, l-(propionil-oxi)-etil-, 1-(butiril-oxi)-etil-, l-(pivaloil-oxi)-etil-, l-(valeril-oxi)-etil-, l-(izovaleril-oxi)-etil-, l-(hexanoil-oxi)-etil-, l-(formil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, l-(propionil-oxi)-propil-, l-(butiril-oxi)-propil-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, l-(valeril-oxi)-propil-, l-(izovaleril-oxi)-propil-, l-(hexanoil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-butil-, l-(propionil-oxi)-butil-, l-(butiril-oxi)-butil-, l-(pivaloil-oxi)-butil-, 1-acetoxi-pentil-, l-(propionil-oxi)-pentil-, l-(butiril-oxi)-pentil-, l-(pivaloil-oxi)-pentil- vagy l-(pivaloil-oxi)-hexilcsoport, “l-(cikloalkil-karbonil-oxi)-(rövid szénláncú)alkilcsoport”, így például ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklopentil-karbonil-oxi)-butil- vagy l-(ciklohexil-karbonil-oxi)-butilcsoport; “1-(aromás acil-oxi)-(rövid szénláncú)alkilcsoport”, például benzoil-oxi-metilcsoport; “l-(alkoxi-karbonil-oxi)-alkilcsoportok”, például a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, pentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, hexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(butoxi-karbo-21 • ·* : · · ·····«. _t· · nil-oxi)-etil-, 1 -(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil-,

-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-hexil- vagy l-(etoxi-karbonil-oxi)-hexilcsoport; “2-oxo-l,3-dioxolenil-metilcsoport”, például (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5-(4-metil-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-klór-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, (2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil- vagy (5-butil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport; “ftalidilcsoport”, például ftalidil-, dimetil-ftalidil- vagy dimetoxi-ftalidilcsoport; a korábbiakban említett “alifás acilcsoport”; a korábbiakban említett “aromás acilcsoport”; “borostyánkősav-félészter maradékának sója”; “aminosav-maradék, amely észtert képes képezni”; karbamoilcsoport”; “1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport”; “l-(acil-oxi)-alkoxi-karbonilcsoport”, például pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoport; és előnyösen “2-oxo-l,3-dioxolenil-metilcsoport”, “ftalidilcsoport”, “alifás acilcsoport” vagy aromás acilcsoport”.

A “karboxilcsoport vagy karboxi-karbonilcsoport” “védőcsoportja, amely in vivő biológiai módszerekkel, például enzimatikus reakcióval lehasítható” vonat···«

-22 kozásában különösen a következő csoportokat említhetjük: “alkoxi-(rövid szénláncújalkilcsoport”, például rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport [így például metoxi-metil-, 1 -etoxi-etil-, 1-metil-1-metoxi-etil-, l-(izopropoxi)-etil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 1,1-dimetil-l-metoxi-metil-, etoxi-metil-, η-propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, n-butoxi-metil- vagy terc-butoxi-metilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, így például 2-metoxi-etoxi-metilcsoport; “aril-oxi-(rövid szénláncúj-alkilcsoport”, például fenoxi-metilcsoport”; halogénezett (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncújalkilcsoport, például 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy bisz(2-klór-etoxi)-metilcsoport; “(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-(rövid szénláncújalkilcsoport”, például metoxi-karbonil-metilesöpört; “ciano-(rövid szénláncújalkilesöpört, például ciano-metil- vagy

2-ciano-etilcsoport; “(rövid szénláncú)-alkil-tio-metilcsoport”, például metil-tiometil- vagy etil-tio-metilcsoport; “aril-tio-metilcsoport”, például fenil-tio-metilvagy naftil-tio-metilcsoport; “adott esetben halogénatommal szubsztituált (rövid szénláncú)alkil-szulfonil-(rövid szénláncújalkilcsoport”, például 2-(metán-szulfonil)-etil- vagy 2-(trifluor-metán-szulfonil)-etilcsoport; “aril-szulfonil-(rövid szénláncúj-alkilcsoport”, például 2-(fenil-szulfonil)-etil- vagy 2-(toluol-szulfonil)-etilcsoport, a korábbiakban említett “l-(acil-oxi)-(rövid szénláncújalkilcsoport”; a korábbiakban említett “ftalidilcsoport”; a korábbiakban említett “arilcsoport”; a korábbiakban említett “rövid szénláncú alkilcsoport”; “karboxi-alkilcsoport”, például karboxi-metilcsoport; “amidképzésre alkalmas aminosav-maradék”, például fenil-alanin; és előnyösen “alkoxi-(rövid szénláncújalkilcsoport”, “l-(acil-oxi)-(rövid szénláncújalkilcsoport”, “ftalidilcsoport”, “rövid szénláncú alkilcsoport” vagy “amidképzésre alkalmas aminosav-maradék”

A találmány szerinti kompozíciókban hatóanyagként használt vegyületek lehetnek különböző sztereoizomerek formájában a molekulában lévő aszimmetrikus szénatom R- vagy S-konfigurációjára tekintettel. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük azonban mind az egyes izomereket, mind ezek elegyeit.

···· • ·»·

- 23 A találmány szerinti vegyületek - akár az okuláris nyomás csökkentésére, akár glaukóma kezelésére kerülnek felhasználásra - ismert vegyületek és ismert módszerekkel, például a következőkben felsorolt szabadalmi publikációkban ismertetett módszerekkel állíthatók elő:

(1) Hei 5-78328 számú japán közrebocsátási irat, (2) Hei 6-49036 számú japán közrebocsátási irat, (3) EP 245637A, (4) EP 253310A, (5) EP 291969A, (6) EP

323841A, (7) EP 324377A, (8)	EP	380959A, (9) EP	392317A,
(10) EP 399731 A,	(Π)	EP	399732A,	(12)	EP	400835A,	(13)	EP	400974A,
(14) EP 401030A,	(15)	EP	403158A,	(16)	EP	403159A,	(17)	EP	407102A,
(18) EP 407342A,	(19)	EP	409332A,	(20)	EP	411507A,	(21)	EP	411766A,
(22) EP412594A,	(23)	EP	412848A,	(24)	EP	415886A,	(25)	EP	419048A,
(26) EP 420237A,	(27)	EP	424317A,	(28)	EP	425211 A,	(29)	EP	425921 A,
(30) EP 426021 A,	(31)	EP	427463A,	(32)	EP	429257A,	(33)	EP	430300A,
(34) EP 430709A,	(35)	EP	432737A,	(36)	EP	434038A,	(37)	EP	434249A,
(38) EP 435827A	(39)	EP	437103A,	(40)	EP	438869A,	(41)	EP	442473A,
(42) EP 443568A,	(43)	EP	443983A,	(44)	EP	445811 A,	(45)	EP	446062A,
(46) EP 447342A,	(47)	EP	449699A,	(48)	EP	450566A,	(49)	EP	453210A,
(50) EP 454511 A,	(51)	EP	455423A,	(52)	EP	456442A,	(53)	EP	456510A,
(54) EP 459136A,	(55)	EP	461039A,	(56)	EP	461040A,	(57)	EP	465323A,
(58) EP 465368A,	(59)	EP	467207A,	(60)	EP	467715A,	(61)	EP	468372A,
(62) EP 468470A,	(63)	EP	470543A,	(64)	EP	470794A,	(65)	EP	470795A,
(66) EP 475206A,	(67)	EP	475898A,	(68)	EP	479479A,	(69)	EP	480204A,
(70) EP 480659A,	(71)	EP	481448A,	(72)	EP	481614A,	(73)	EP	483683A,
(74) EP 485929A,	(75)	EP	487252A,	(76)	EP	487745A,	(71)	EP	488532A,
(78) EP 490587A,	(79)	EP	490820A,	(80)	EP	495626A,	(81)	EP	495627A,
(82) EP 497121A,	(83)	EP	497150A,	(84)	EP	497516A,	(85)	EP	503162A,
(86) EP 510812A,	(87)	US	4340598,	(88)	US	4355042,	(89)	US	4820843,
(90) US 4870186,	(91)	US	4874867,	(92)	US	4880804,	(93)	US	4916129,
(94) US 5015651,	(95)	US	5039814	(96)	US	5041552,	(97)	US	5043349,

• · · · (98) US 5045540 (99) US 5049565, (100) US 5053329, (101) US 5057522 (102) US 5064825, (103) US 5066586, (104) US 5081127 (105) US 5087634, (106) US 5087702, (107) US 5093346 (108) US 5098920, (109) US 5100897, (110) US 5102880 (111) US 5104891, (112) US 5126342, (113) US 5128327 (114) US 5128356, (115) US 5130318, (116) US 5130439 (117) US 5137906, (118) US 5138069, (119) WO 8906233 (120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO 9107404 (123) WO 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO 9112001, (126) WO 9112002, (127) WO 9113063, (128) WO 9114367 (129) WO 9114679, (130) WO 9115206, (131) WO 9115209, (132) WO 9115479, (133) WO 9115479, (134) WO 9116313, (135) WO 9117148, (136) WO 9118888, (137) WO 9119697, (138) WO 9119715, (139) WO 9200067, (140) WO 9200068, (141) WO 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257, (144) WO 9202508, (145) WO 9202510, (146) WO 9204335, (147) WO 9204343, (148) WO 9205161, (149) WO 9206081, (150) WO 9207852, (151) WO 9210179, (152) WO 9210180, (153) WO 9210181, (154) WO 9210182, (155) WO 9210183, (156) WO 9210184, (157) WO 9210185, (158) WO 9210186, (159) WO 9210187, (160) WO 9210188 és (161) WO 9211255, előnyösen a Hei 5-78328 és 6-49036 számú japán közrebocsátási iratok.

A karboxilcsoport és/vagy karboxi-karbonilcsoport “észterjei és más származékai” előállíthatok a megfelelő karbonsav-sókból vagy szabad karbonsavakból a következőképpen:

Ha a védőcsoport bevitelére szolgáló reakció alkilezés, akkor ez végrehajtható a következőkben ismertetésre kerülő módszerek valamelyikével:

1. módszer

E módszer értelmében legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet valamely R.H-X általános képletéi vegyülettel reagáltatunk oldószerben egy bázis jelenlétében, rendszerint -20 és 120 °C, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-10 órás reakcióidővel.

• · · ·

- 25 Az utóbb említett képletben

RÍ í jelentése a megfelelő észternek vagy más származéknak a maradéka; és X jelentése nukleofil csoportként kilépni képes csoport.

Az utóbb említett kilépőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, így például a klór-, bróm- vagy jódatomot; rövid szénláncú alkán-szulfonil-oxicsoportokat, például a metán-szulfonil-oxi- vagy etán-szulfonil-oxicsoportot; halogén-(rövid szénláncú)-alkán-szulfonil-oxicsoportokat, például a trifluor-metán-szulfonil-oxi- vagy pentafluor-etán-szulfonil-oxicsoportot; és aril-szulfonil-oxicsoportokat, például a benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxivagy p-nitro-benzol-szulfonil-oxicsoportot.

RÍ Í-X általános képletű vegyületként használhatunk például alifás acil-oxi-metil-halogenideket, például acetoxi-metil-kloridot, pivaloil-oxi-metil-bromidot vagy pivaloil-oxi-metil-kloridot; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-oxi-alkil-halogenideket, például az etoxi-karbonil-oxi-metil-kloridot, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-kloridot vagy l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-jodidot; ftalidil-halogenideket; és (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-halogenideket.

A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az előnyösen használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilén-glikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont; nitrileket, például az acetonitrilt; és amidokat, például a formamidot, Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.

Az alkalmazott bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, • · · ·

- 26 hogy bázisként hasznosítható az adott reakcióban. Az előnyösen használható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokat, például alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot); alkálifém-hidrogén-karbonátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidrogén-karbonátot); alkálifém-hidrideket (például lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet); alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot); alkálifém-fluoridoket (például nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot); alkálifém-alkoholátokat (például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-etilátot, kálium-metilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot); szerves bázisokat, például N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0Jundec-7-ént; és szerves fémtartalmú bázisokat, például butil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot.

2. módszer

E módszer értelmében legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet valamely R.11-OH általános képletú vegyülettel - a képletben jelentése a korábban megadott- reagáltatunk oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, kondenzálószer hatása alatt.

A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az előnyösen használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén • · · ·

-27-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofüránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilén-glikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt; és izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.

A felhasznált bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy bázisként hasznosítható az adott reakcióban. Az előnyösen használható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy N,N-dietil-anilint.

Kondenzálószerként a következőket hasznosíthatjuk:

(1) foszfátok, például difenil-foszforil-azid vagy dietil-ciano-foszfát és az előzőekben említett bázisok kombinációja;

(2) karbodiimidek, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid, 1,3-diizopropil-karbodiimid vagy 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid;

(3) az említett karbodiimidek és az említett bázisok kombinációja;

(4) az említett karbodiimidek és N-hidroxi-származékok, például N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboximid kombinációja;

(5) diszulfidok, például 2,2’-dipiridil-diszulfid vagy 2,2’-dibenzotiazolil-diszulfid és foszfinok, például trifenil-foszfin vagy tributil-foszfin kombinációja;

(6) karbonátok, például N,N’-diszukcinimidil-karbonát, di-2-piridil-karbonát vagy S,S’-bisz(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-ditiokarbonát;

(7) foszfmsav-kloridok, például N,N’-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid;

(8) oxalátok, például Ν,Ν’-diszukcinimidil-oxalát, Ν,Ν’-diftáliniid-oxalát, N,N’-bisz(5-norbornén-2,3-dikarboximidil)-oxalát, 1 ,l’-bisz(benztriazolil)-oxalát vagy 1,1 ’-bisz(6-trifluor-metil-benztriazol)-oxalát;

(9) az említett foszfinok és azodikarboxilátok vagy azodikarboxiamidok, például dietil-azo-dikarboxilát vagy l,r-(azo-dikarbonil)-dipiperidin kombinációja;

(10) az említett foszfinok és az említett bázisok kombinációja;

(11) N-(rövid szénláncú)alkil-5-aril-izoxazólium-3’-szulfonátok, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonát;

(12) diheteroaril-diszelemdek, például di-2-piridil-diszelenid;

(13) aril-szulfonil-triazolidok, például p-nitro-benzol-szulfonil-triazolid;

(14) 2-halogén-l-(rövid szénláncú)alkil-piridinium-halogenidek, például

2- klór-1 -metil-piridinium-jodid;

(15) imidazolok, például Ι,Γ-oxalil-diimidazol vagy N,N’-karbonil-diimidazol;

(16) (rövid szénláncú)alkil-2-halogén-bentiazólium-fluor-borátok, például

3- etil-2-klór-benztiazólium-fluor-borát;

(17) 3-(rövid szénláncú)alkil-benztiazol-2-szelonok, például 3-metil-benztiazol-2-szelon;

(18) foszfátok, például fenil-diklór-foszfát vagy polifoszfát;

(19) halogén-szulfonil-izocianátok, például klór-szulfonil-izocianát;

(20) halogén-szílánok, például trimetil-szilil-klorid vagy trietil-szilil-klorid;

(21) rövid szénláncú alkán-szulfonil-halogenidek, például metán-szulfonil-klorid és a következőkben ismertetésre kerülő bázisok kombinációja;

(22) N,N,N’,N’-tetra(rövid szénláncú)-alkil-halogén-formamidium-kloridok, például N,N,N’,N’-tetrametil-klór-formamidium-klorid.

Előnyösek a karbodiimidek, továbbá a foszfinok és azo-dikarboxilátok vagy azo-dikarboxi-amidok kombinációi.

A reagáltatást végrehajthatjuk katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil• · ·· ···· • · · ·

-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében más bázisokkal együtt. A reakció hatékony végrehajtása céljából hasznosíthatunk dehidratálószereket, például molekulaszitákat; kvaterner ammónium-sókat, például benzil-trietil-ammónium-kloridot vagy tetrabutil-ammónium-kloridot; korona-étereket, például dibenzo-18-korona-6 jelölésű vegyületet; valamint savmegkötő anyagokat, például 3,4-dihidro-2H-pirido[l,2-a]-pirimidin-2-ont.

A reagáltatást -20 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

A reagáltatáshoz szükséges idő elsősorban a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyag, a reagens és az oldószer jellegétől függően változhat, általában azonban a reakció 10 perc és 3 nap, előnyösen 30 perc és 1 nap közötti időn belül befejeződik.

3. módszer

E módszer értelmében legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy megfelelő alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal vagy butanollal reagáltatunk oldószerben egy savas katalizátor jelenlétében.

A reagáltatáshoz használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az előnyösen használható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a következőket: a reagensként használt alkohol; alifás szénhidrogének, például a hexán vagy heptán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol vagy diklór-benzol; éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter; de előnyösen a reagensként használt alkoholt hasznosítjuk oldószerként.

A reagáltatáshoz használt savas katalizátor jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy savas katalizátorként hat az adott reakcióban. Az

- 30 előnyösen alkalmazható savas katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk Bronsted-savakat, így például szervetlen savakat (például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, perklórsavat vagy foszforsavat) vagy szerves savakat (például ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy trifluor-metán-szulfonsavat); Lewis-savakat, például bór-trikloridot, bór-trifluoridot vagy bór-tribromidot; és savas ioncserélő gyantákat.

A reagáltatást 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reagáltatáshoz szükséges idő elsősorban a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyag, a reagens és az oldószer jellegétől függően változhat, általában azonban a reakció 1 óra és 24 óra közötti időn belül teljes.

4. módszer

E módszer értelmében legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletei vegyületet (1) egy halogénezőszerrel (így például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 30 perc és 5 óra közötti reakcióidővel reagáltatunk egy savhalogenid előállítása céljából, vagy pedig (2) egy klór-formiáttal, például metil-klór-formiáttal vagy etil-klór-formiáttal végzünk reagáltatást egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében egy vegyes savanhidrid előállítása céljából, és ezt követően egy így kapott savhalogenidet vagy vegyes savanhidridet egy megfelelő alkohollal reagáltatunk közömbös oldószerben egy bázis, például trietil-amin jelenlétében -10 °C és 150 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 10 perc és 15 óra, előnyösen 30 perc és 10 óra közötti reakcióidővel.

A felhasznált közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az előnyösen használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt vagy kloroformot; észtereket, például etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; és nitrileket, például az acetonitrilt.

5. módszer

E módszer értelmében legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületet egy diazo-alkánnal, például diazo-metánnal vagy diazo-etánnal (általában a diazo-alkán éteres oldatával) reagáltatunk szobahőmérséklet körül hőmérsékleten (a reakciórendszer jellegétől függően kívánt esetben melegítés közben).

6. módszer

Ha a védőcsoport bevitelére szolgáló módszer rövid szénláncú alkilcsoporttal végzett alkilezés, akkor ezt végrehajthatjuk úgy, hogy legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületet egy dialkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal vagy dietil-szulfáttal reagáltatunk szokásos módon, az 1. módszernél ismertetett bázisokhoz hasonló bázis jelenlétében.

A reakció befejeződése után a kapott célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el.

Egy ilyen elkülönítési módszer például abban áll, hogy a reakcióelegyet megfelelően semlegesítjük; vagy pedig az esetleg jelenlévő oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk; a reakcióelegyhez vizet és egy, vízzel elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk; a szerves fázist vízzel mossuk; a célvegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a szerves fázist például vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és végül az oldószert ledesztilláljuk.

Kívánt esetben az így kapott célvegyületek tovább szeparálhatók és szokásos módszerekkel tisztíthatok, például az utóbbi célból átkristályosítást, átcsapatást vagy pedig szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására alkalmazott módszerek egy megfelelő kombinációját, így például egy hordozóanyagon, pél- 32 dául szilikagélen, alumínium-oxidon vagy magnézium tartalmú szilikagélen (Florisil) végzett abszorpciós kromatografálást vagy egy hordozóanyagon, például Cephadex LH-20 márkanevű hordozóanyagon (a Pharmacia Inc. terméke), Amberlite XAD-11 márkanevű terméken (a Rohm and Haas Co. terméke) vagy a Diaion PH-20 márkanevű terméken (a Mitsubishi Kaséi Co. terméke) megosztásos kromatográfiát hajtva végre, illetve eluálószerként egy megfelelő oldószert vagy oldószerelegyet használva.

A karbonsav sói a következő reakciókban állíthatók elő:

(1) Karbonsav-fémsók esetén:

A fémsók előállítása során legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletéi vegyületet a megfelelő fém vegyületével, például hidroxidjával vagy karbonátjával reagáltatjuk vizes oldószerben. A e célra alkalmazható vizes oldószerekre példaképpen megemlíthetjük magát a vizet; alkoholokat, például metanolt vagy etanolt; acetont; víz és egy vagy több ilyen szerves oldószer elegyét; előnyösen egy hidrofil szerves oldószer és víz elegyét.

A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, kívánt esetben azonban melegítést alkalmazunk.

(2) Karbonsav-aminsók esetén:

Az aminsók előállítása során legalább egy karboxilcsoportot és/vagy karboxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletéi vegyületet egy megfelelő aminnal reagáltatunk oldószerben szokásos módon. A e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; alkoholokat, például metanolt vagy etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt; nitrileket, például az acetonitrilt; valamint víz és az említett oldószerek közül egy vagy' több elegyeit; és előnyösen az alkoholokat.

(3) Karbonsav-aminosav-sók esetén:

Az aminosavakkal alkotott sók előállítása során legalább egy szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletéi vegyületet egy megfelelő amino • · · · · · ·

- 33 savval reagáltalunk vizes oldószerben.

Az e célra alkalmazható vizes oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt; és víz vagy az említett oldószerek közül egy vagy több elegyeit.

A reagáltatást rendszerint melegítés közben hajtjuk végre, előnyösen 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

A hidroxilcsoporton képzett észtereket vagy más származékokat a megfelelő kiindulási anyagokból a következő módszerek valamelyikével állíthatjuk elő. A. módszer

Ennek a módszernek a végrehajtása során legalább egy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet 1-4 mólekvivalens, előnyösen 2-3 mólekvivalens mennyiségű RJ2-X’ vagy R.12-O-R.12 általános képletú vegyülettel reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében.

A fentiekben említett két képletben

R.12 jelentése az észter vagy más származéknak megfelelő maradék; és X’ jelentése kilépő csoport.

A kilépő csoportjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az hajlandó nukleofil csoportként kilépni. Az előnyösen alkalmazható kilépő csoportokra megemlíthetünk például halogénatomokat, így például a klór-, brómvagy jódatomot; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-oxicsoportokat, például metoxi-karbonil-oxi- vagy etoxi-karbonil-oxicsoportot; halogénezett alkil-karbonil-oxicsoportokat, például klór-acetil-oxi-, diklór-acetil-oxi-, triklór-acetil-oxivagy trifluor-acetil-oxicsoportot; (rövid szénláncú)alkán-szulfonil-oxicsoportokat, például metán-szulfonil-oxi- vagy etán-szulfonil-oxicsoportot; halogén-(rövid szénláncú)alkán-szulfonil-oxicsoportokat, például trifluor-metán-szulfonil-oxi- vagy pentafluor-etán-szulfonil-oxicsoportot; aril-szulfonil-oxicsoportokat, például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy p-nitro-benzol-szulfonil-oxicsoportot; és a leginkább előnyösen halogénatomot, halogén-(rövid szénláncú)alkán-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfoníl-oxicsoportot.

Az Rl2_x’ általános képletú' vegyületekre példaképpen megemlíthetünk acil-halogenideket, így alifás acil-halogenideket (például aceti1-kloridot, propionil-kloridot, butiril-kloridot, valeril-kloridot vagy hexanoil-kloridot), (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-halogenideket (például metoxi-karbonil-kloridot, metoxi-karbonil-bromidot, etoxi-karbonil-kloridot, propoxi-karbonil-kloridot, butoxi-karbonil-kloridot vagy hexoxi-karbonil-kloridot) vagy aril-karbonil-halogenideket (például benzoil-kloridot, benzoil-bromidot vagy naftoil-kloridot); szilil-halogenideket, például trimetil-szilil-kloridot vagy trietil-szilil-bromidot; aralkil-halogenideket, például benzil-kloridot vagy benzil-bromidot; és karbonil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-halogenideket, például pivaloil-oxi-metil-klorídot vagy etoxi-karbonil-oxi-metil-kloridot.

Az R12_O_r12 általános képletú vegyületekre példaképpen megemlíthetjük alifás karbonsavak anhidridjeit, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, valeriánsavanhidridet vagy hexán-karbonsav-anhidridet, illetve vegyes savanhidrideket, például ecetsav és hangyasav képezte vegyes anhidridet.

A reagáltatáshoz használható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. Az előnyösen használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.

Az alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, • ·· ·

- 35 hogy bázisként hat az adott reakcióban. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy N,N-dietil-anilint.

A reagáltatás végrehajtható katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin és más bázisok keveréke jelenlétében. A reakció hatékony végrehajtása céljából a reakcióelegyhez hozzáadhatunk kvatemer ammóniumsókat, például benzil-trietil-ammónium-kloridot vagy tetrabutil-ammónium-kloridot; illetve korona-étereket, például dibenzo-18-korona-6 megnevezésű terméket.

A reagáltatást rendszerint -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

A reakcióidő elsősorban a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok, a bázis és az oldószer jellegétől függ, általában azonban a reakció 10 perc és 3 nap, előnyösen 1 óra és 6 óra közötti időn belül teljes.

B. módszer

E módszer értelmében legalább egy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyűletet valamely R^-OH általános képletü vegyülettel - a képletben R12 jelentése a korábbiakban definiált acilcsoport - reagáltatunk oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, illetve a korábbiakban említett “kondenzálószer” jelenlétében.

Az alkalmazható oldószerek azonosak a 2. módszernél felsoroltakkal.

Az alkalmazható bázisok azonosak az A. módszernél felsoroltakkal.

A reagáltatást -20 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

A reakcióidő főleg a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok, a

- 36 ···· _ν• ·· • · · ♦ ·····« bázis és az oldószer jellegétől függ, általában azonban a reakció 10 perc és 3 nap, előnyösen 30 perc és 1 nap közötti időn belül teljes.

D. módszer

E módszer értelmében legalább egy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet rövid szénláncú alkilcsoporttal alkilezésnek vetünk alá, e célra például dialkil-szulfátokat, így például dimetil-szulfátot vagy dietil-szulfátot használva egy bázis jelenlétében.

Az e célra alkalmazott bázis előnyösen egy alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-hidrid.

A reagáltatást 0 °C és 120 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, 1-24 órás, előnyösen 1-16 órás reakcióidővel.

Kívánt esetben az így kapott célvegyületek tovább szeparálhatók és szokásos módszerekkel tisztíthatok, például az utóbbi célból átkristályosítást, átcsapatást vagy pedig szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására alkalmazott módszerek egy megfelelő kombinációját, így például egy hordozóanyagon, például szilikagélen, alumínium-oxidon vagy magnézium tartalmú szilikagélen (Florisil) végzett abszorpciós kromatografálást vagy egy hordozóanyagon, például Cephadex LH-20 márkanevű hordozóanyagon (a Pharmacia Inc. terméke), Amberlite XAD-11 márkanevű terméken (a Rohm and Haas Co. terméke) vagy a Diaion PH-20 márkanevű terméken (a Mitsubishi Kaséi Co. terméke) megosztásos kromatográfiát hajtva végre, illetve eluálószerként egy megfelelő oldószert • ·

- 37 vagy oldószerelegyet használva.

A találmány szerinti készítmények hatásosságát a következő kísérlettel vizsgáljuk.

Kísérleti módszer

Kísérleti állatként 2-3 kg tömegű, új-zélandi fehér nyulakat használunk.

Kurihara és munkatársai által az Ophthalmologic Pharmacology, 4, 62-64 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint az okuláris túlnyomás mérésére alkalmas modellt készítünk abból a célból, hogy a kísérleti vegyületek okuláris nyomást csökkentő hatását vizsgálni tudjuk. Uretánnal végzett általános érzéstelenítést követően a kísérleti nyúl okuláris nyomását Alcon Applanation Pneumatonography elnevezésű tononiéterrel mérjük.

A kísérleti állat szemének csepegtetés útján végrehajtott érzéstelenítését követően 0,1 ml 5 %-os nátrium-klorid-oldatot injektálunk az üvegtestbe “30gauge” jelölésű injekciós tűvel. 30 perccel az injektálás után - amikor az okuláris túlnyomás egyértelműen megállapítható - csepegtetés útján 50 μΐ kísérleti oldatot alkalmazunk. Ezt követően 2 óra leforgása alatt 30 perces időközökben méljük az okuláris nyomást.

Kísérleti eredmények

Megállapítjuk a kontrollcsoporttal (hatóanyag alkalmazása nélküli csoport) kapott okuláris nyomásgörbe és a hatóanyaggal kezelt csoporttal kapott okuláris nyomásgörbe közötti területet (AUC), majd a lecsökkent okuláris nyomás maximális értékét kiszámítjuk, mint az okuláris nyomást csökkentő hatás jelzőszámát.

Miként az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti készítmények az okuláris túlnyomás kezelésére kiválóan alkalmasak.

• ·

1. táblázat

Okuláris nyomást csökkentő hatás

Kísérleti vegyület	Alkalmazott koncentráció (%)	AUC (mmHg/óra)	A csökkentett okuláris nyomás maximális értéke (mmHg)
(A) vegyület	1,0	11,18	9,8
(B) vegyület	1,0	3,21	2,6
(C) vegyület	1,0	3,98	2,7
(D) vegyület	0,2	6,21	6,4
(E) vegyület	1,0	4,90	7,6
(F) vegyület	1,0	4,93	4,7
(G) vegyület	1,0	5,45	8,6
(H) vegyület	1,0	5,58	8,6
(I) vegyület	1,0	5,33	7,3
DUP 753	1,0	0,28	1,3
DUP 753	3,0	2,38	3,5

Miként a korábbiakban ismertettük, a találmány szerinti új, szemcseppenként használható készítmények okuláris nyomást csökkentő hatása kiváló, ugyanakkor toxicitást nem mutatnak, így ezek a készítmények felhasználhatók az okuláris nyomás csökkentésére és/vagy glaukóma ellen.

Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti készítményeknek az okuláris nyomást csökkentő hatása kiváló és toxicitásuk nincs, alkalmazásuk okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma elleni ágensként nagyon előnyös.

A találmány szerinti készítményekkel elsősorban emlősök kezelhetők. A találmány szerinti készítmények beadása az optalmológiai beadásra szokásos formákban történhet, az ilyen formák a szem helyi kezelésére alkalmasak, azaz lehetnek például oldatok, szuszpenziók, gélek, kenőcsök és szilárd halmazállapotú beültetett termékek.

• · • · · ·

- 39 Ezek a gyógyászati készítmények legalább 0,01 %, előnyösen 0,1 %, illetve legfeljebb 10 %, előnyösen 5 % hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületeken kívül a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak B-blokkolókat, például timolol-maleátot vagy paraszimpatomimetikus ágenseket, például pilokarpint.

A találmány szerinti készítmények előállításához bármely nem mérgező szerves vagy szervetlen hordozóanyagot - amely egyébként gyógyászati felhasználásra alkalmas - hasznosíthatunk. Jellegzetesen hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet; víz és egy vízzel elegyedő oldószer, például egy rövid szénláncú alkanol vagy aralkanol elegyét; növényi olajokat; polialkilén-glikolokat; petróleum-bázisú zseléket; etil-cellulózt; etil-oleátot; karboxi-metil-cellulózt; polivinil-pirrolidont; izopropil-mirisztátot; és más, előnyösen hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá nem mérgező adalékanyagokat, így például emulgeálószereket, fertőtlenítőszereket, nedvesítő szereket és hígítószereket, így például 200, 300, 400 vagy 600 molekulatömegű polietilén-glikolt; 1000, 1500, 4000, 6000 vagy 10 000 molekulatömegű karbovaxot; p-hidroxi-benzoátokat, például p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert vagy p-hidroxi-benzoesav-propil-észtert; baktericid hatású és alkalmazás során nem mérgező kvatemer ammónium-vegyületeket, például benzetónium-kloridot vagy benzalkónium-kloridot; antibakteriális hatóanyagokat, például fenil-merkurátot, timerozált, metil-parabént, propil-parabént, benzil-alkoholt vagy fenil-etanolt; pufferoló komponenseket, például nátrium-kloridot, nátrium-borátot vagy nátrium-acetátot; glükonsav típusú pufferoló anyagokat; szorbitán-monolaurátot; trietanol-amint; polioxi-etilén-szorbitán-monopalmitátot; dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot; monotioglicerint; tioszorbitot; vagy etilén-diamin-tetraacetátot.

Az optalmológiai alkalmazásra hasznosítható hígítóanyagok közé tartoznak továbbá szokásos összetételű foszfát-pufferek (így például nátrium-foszfát vagy kálium-foszfát alapú pufferek); izotóniás borát alapú hígítószerek, izotóniás nátrium-klorid alapú hígítószerek; és izotóniás nátrium-borát alapú hígítószerek.

Alternatív módon a találmány szerinti készítmény elkészíthető olyan, szilárd halmazállapotú beültetett anyag formájában, amely csaknem egyben marad alkalmazás után, vagy pedig olyan, biológiailag lebontható beültetett anyag formájában, amely fel tud oldódni a könny-folyadékban vagy szétesik bármely más mechanizmus szerint. Általában a találmány szerinti hatóanyagokat legalább 0,001 mg, előnyösen körül-belül 0,01 mg, illetve legfeljebb mintegy 50 mg, előnyösen mintegy 20 mg dózisban alkalmazzuk testtömegkg-ként. A szükséges napi dózis nagyságától függően a beadás történhet egy alkalommal vagy megosztva. Alkalmazhatunk dózisegységeket is.

A találmányt közelebbről a következő példákkal, illetve referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

Szemcsepp hatóanyag dibázikus nátrium-foszfát	0,002 g 0,716 g
monobázisos nátrium-foszfát	0,728 g
nátrium-klorid	0,400 g
p-hidroxi-benzoesav-metil-észter p-hidroxi-benzoesav-propil-észter sterilizált tisztított víz	0,026 g 0,014 g alkalmas mennyiség
nátrium-hidroxid	alkalmas mennyiség
összmennyiség	100 ml

A pH-érték 7,0 értékre való beállítását követően szokásos módon szemcseppként alkalmazható folyadék állítható elő.

• · ·· · ·

2. példa
Szemcsepp
hatóanyag	0,002 g
dibázikus nátrium-foszfát	0,500 g
monobázisos nátrium-foszfát	1,100 g
nátrium-klorid	0,300 g
benzetónium-klorid	0,010 g
p-hidroxi-benzoesav-propil-észter	0,014 g
sterilizált pufferolt víz	alkalmas mennyiség
összmennyiség	100 ml

3. példa

Szemcsepp hatóanyag 0,002 g dibázikus nátrium-foszfát 0,400 g monobázisos nátrium-foszfát 1,000 g nátrium-klorid 0,690 g %-os benzalkónium-klorid-oldat 100 pl sterilizált pufferolt víz alkalmas mennyiség összmennyiség 100 ml

A pH-értéket 7,0 értékre való beállítását követően szokásos módon szemcseppként alkalmazható folyadék állítható elő.

1. referenciapélda

4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-[4-(2-tetrazol-5-iI)-benzil]-imidazol-5 karbonsav ml, 1,00 g etil 5-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-4-karboxilátot tartalmazó, Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldathoz hozzáadunk 0,20 g 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakció• · · ·

- 42 elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, és ezután cseppenként hozzáadunk 20 ml, 1,95 g 4-(2-tritil-tetrazol-5-il)-benzil-bromidot tartalmazó, N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatot.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,51 g mennyiségben etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-l-[4-(2-tritil-tetrazol-5-il)-benzil]-imidazol-5-karboxilátot kapunk 187-189 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

^Η-NMR-spektrum (CDC1₃), δ, p.p.m.: 0,98 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20 (3H, t, J-7,5Hz), 1,68 (6H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=8Hz), 4,24 (2H, q, J=7,5Hz), 5,53 (2H, s), 5,78 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,177,41 (15H, m), 8,13 (2H, d, J=8Hz).

ml ecetsav és 5 ml víz elegyéhez hozzáadunk 1,44 g, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületet, majd az így kapott oldatot 60 °C-on 3,5 órán át keverjük, ezután lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletből a visszamaradt ecetsav és víz kis mennyiségét toluollal végzett azeotróp desztillálás útján eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,78 g mennyiségben gyantás csapadékként

4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 -[4-(2-tetrazol-5-il)-benzil]-imidazol-5-karboxilátot kapunk.

ml, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,78 g-ot tartalmazó, dioxánnal készült oldathoz hozzáadunk 11 ml, 0,486 g lítium-hidroxid-monohidrátot tartalmazó vizet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Ezután a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz 11,6 ml 1 N sósavoldatot

- 43 adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez nátriuin-kloridot adagolunk kisózás céljából. A célvegyületet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, kristályos maradékot kapva. Diizopropil-éterrel végzett szűrés után 0,41 g mennyiségben a 194-196 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dö), δ, p.p.m.: 0,89 (3H, t, J=7,5Hz), 1,58 (6H, s),

1,62 (2H, szextett, J=7,5Hz), 2,63 (2H, t, J=8Hz), 5,71 (2H, s), 7,18 (2H, d, J-8,5Hz), 8,00 (2H, d, J=8,5Hz).

Claims

1. Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik vagy egyéb származékaik alkalmazása az okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma kezelésére szolgáló, a szem helyi kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában - az (I) általános képletben

R.1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport vagy R.5-A-B- általános képletéi csoport (az utóbbi képletben R^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy alifás acilcsoport; A jelentése oxigén- vagy kénatom; és B jelentése egyszeres kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport);

R^ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport vagy -C(RŐ)(R⁷)(r8) általános képletéi csoport (az utóbbi képletben R^ jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; továbbá R⁷ és R⁸azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, cikloalkil-, arilvagy aralkilcsoportot jelent);

R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletéi csoport [az utóbbi képletben R^ és RÍ0 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy a következőkben definiált (I) szubsztituens-csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot jelent]; és

R^ jelentése karboxil-, karboxi-karbonil- vagy tetrazolil-5-il-csoport, és (I) szubsztituens-csoport: arilcsoport, 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyéírus csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncújalkoxi-karbonilcsoport, aminocsoport, alifás acil-amidocsoport és aromás acil-amidocsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport.

····

3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése

2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben r6 jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, míg R7 és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent).

6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport, míg R7 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent).

7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport, míg R7 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent).

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése karboxilcsoport vagy -CON(r9)(r10) általános képletú csoport (ebben a képletben és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent).

9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése karboxilcsoport .

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-ilcsoport.

11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R⁴ jelentése tetrazol-5-ilcsoport.

12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletú csoport (ebben a képletben

-46jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, míg R? és R⁸egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent);

r3 jelentése karboxilcsoport; és r4 jelentése karboxil-, karboxi-karbonil- vagy tetrazol-5-ilcsoport.

13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben jelentése hidroxilcsoport, míg R^ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent).

15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése -C(r6)(R?)(R⁸) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport, míg R? és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent).

16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése -C(r6)(r7)(r8) általános képletü csoport (ebben a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport, míg R? és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent).

17. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-ilcsoport.

18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy r4 jelentése tetrazol-5-ilcsoport.

19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (A), (B), (C), (D), (E), (G) vagy (H) képletü vegyületet használjuk.

20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (A), (B), (E), (G) vagy (H) képletü vegyületet használjuk.

21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (A) képletü vegyületet használjuk.

-4Ί -

22. Az (A) képletú vegyület alkalmazása az okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma kezelésére szolgáló, a szem helyi kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában.

23. Az (I) képletú vegyület alkalmazása az okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma kezelésére szolgáló, a szem helyi kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában.

24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerként szemcseppet használunk.

25. A szem helyi kezelésére alkalmas gyógyszer, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, észterét vagy egyéb származékát tartalmazza az okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma kezelésére szolgáló hatásos mennyiségben.

26. A szem helyi kezelésére alkalmas gyógyszer, azzal jellemezve, hogy valamely, a 22. vagy 23.. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza az okuláris nyomást csökkentő és/vagy glaukóma kezelésére szolgáló hatásos mennyiségben.

27. A 25. vagy 26. igénypont szerinti gyógyszer, azzal jellemezve, hogy szemcsepp formájú.