CN1368889A - 局部给药用眼压降低组合物 - Google Patents

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Abstract

一种用于局部投药、具有优良的眼压降低作用的组合物,它含有血管紧张肽II拮抗药、硼酸类和乙二胺四乙酸类。

Description

局部给药用眼压降低组合物
[技术领域]
本发明涉及具有优良眼压降低作用的、用于局部给药的新型药物组合物。
[背景技术]
已知过去通过局部投予血管紧张肽II拮抗药来使眼压降低(EP795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等)。特别是作为代表化合物，已知有例如下列化合物。
Figure A0081135100041
[发明的公开]
本发明者们对血管紧张肽II拮抗药的局部给药用组合物的制备和药理作用进行了深入的研究，结果发现通过向制剂中加入硼酸和乙二胺四乙酸，可以增强血管紧张肽II拮抗药的眼压降低作用，从而完成了本发明。
本发明涉及
(1)含有血管紧张肽II拮抗药、硼酸类和乙二胺四乙酸类的、用于局部给药的眼压降低组合物。
上述组合物中优选
(2)其中血管紧张肽II拮抗药为具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的组合物：
Figure A0081135100051
[式中R1表示具有下述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基团：
Figure A0081135100052
(3)其中R1为具有上述结构式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基团的组合物；
(4)其中具有通式(I)的化合物选自下述化合物的组合物：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸；
(5)在上述基础上还含有保存剂的组合物；以及
(6)其中保存剂为对羟基苯甲酸酯的组合物。
此外，本发明的另一目的是提供一种使眼压降低的方法，该方法包括将含有药学上有效量的血管紧张肽II拮抗药的上述(1)-(6)中任一项的组合物，投药给温血动物(优选人)，特别是提供一种使由于青光眼(包括正常眼压青光眼)或高眼压病而上升的眼压降低的方法。
在本发明中，
“硼酸类”表示硼酸以及与硼酸同等的物质。与硼酸同等的物质是指通过溶解于水而产生硼酸离子的化合物，这类化合物的例子有硼酸酐(B2O3)、四硼酸(H2B4O7)、以及硼酸、硼酸酐和四硼酸的药学上可接受的盐。优选硼酸、硼酸酐、硼砂和硼酸钠十水合物。特别优选硼酸。
上述硼酸类可以单独使用一种，也可以将两种或更多种结合使用。
“乙二胺四乙酸类”表示乙二胺四乙酸以及与乙二胺四乙酸同等的物质。与乙二胺四乙酸同等的物质表示通过溶解于水而产生乙二胺四乙酸离子的化合物，这类化合物的例子包括乙二胺四乙酸的药学上可接受的盐。优选的例子有乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠二水合物、乙二胺四乙酸三钠三水合物、乙二胺四乙酸二钠二水合物和乙二胺四乙酸四钠四水合物。最优选乙二胺四乙酸二钠二水合物。
上述乙二胺四乙酸可以单独使用一种，也可以将两种或更多种结合使用。
“血管紧张肽II拮抗药”优选具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
Figure A0081135100071
[式中R1表示具有下述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基团：
Figure A0081135100072
]。
更优选4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、或其药学上可接受的盐或衍生物。
“药学上可接受的盐”表示使上述通式(I)的化合物、硼酸等、乙二胺四乙酸与碱反应所形成的盐。这类盐的例子有钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐，钙盐、镁盐之类的碱土金属盐，铝盐、铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐。优选碱金属盐，更优选钠盐或钾盐。
将硼酸类、乙二胺四乙酸类、上述通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐放置在大气中，或者由于再结晶，会出现吸收水分、结合吸附水，形成水合物的情况，这类水合物也包括在本发明中。
上述通式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物是指：在化合物(I)具有羟基和/或羧基的情况下，通过对这些基团进行修饰而形成的衍生物。这类衍生物的例子有“基于羟基的酯”、“基于羟基的醚”、“基于羧基的酯”以及“基于羧基的酰胺”，是指各酯残基、醚残基或酰胺残基为“普通保护基”或“可以在生物体内通过水解之类的生物学方法开裂的保护基”。
“普通保护基”指能通过氢化、水解、电解、光解之类的化学方法开裂的基团。
“基于羟基的酯”和“基于羟基的醚”中所述“普通保护基”的例子优选“脂肪族酰基”(优选碳原子数为1-6的低级脂肪族酰基)，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基之类的链烷酰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之类的卤代烷羰基，甲氧基乙酰基之类的低级烷氧基烷羰基，丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基之类的不饱和烷羰基等；“芳族酰基”，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基之类的芳羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基之类的卤代芳羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基之类的低级烷基化芳羰基，4-甲氧苯甲酰基之类的低级烷氧基化芳羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基之类的硝基化芳羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基之类的低级烷氧羰基化芳羰基，4-苯基苯甲酰基之类的芳基化芳羰基等；“烷氧羰基”，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基之类的低级烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之类被卤原子或三-低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基等；“四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基”，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基、4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基”，例如四氢呋喃-2-基、四氢硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基之类的三-低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基之类被1-2个芳基取代的三-低级烷基甲硅烷基等；“烷氧基甲基”，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类的低级烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基化低级烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基甲基等；“被取代的乙基”，例如1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基之类的低级烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之类的卤代乙基等；“芳烷基”，例如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之类被1-3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-溴代苄基、4-氰基苄基之类被1-3个芳基取代的低级烷基等，其中所述芳基的芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基所取代；“链烯基氧基羰基”，例如乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基；其中芳环可被1-2个低级烷氧基或硝基所取代的“芳烷基氧基羰基”，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基。
“基于羧基的酯”中所述“普通保护基”的例子优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基之类的“低级烷基”；乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之类的“低级链烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之类的“低级炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基之类的“卤代低级烷基”；2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3，4-二羟基丁基、4-羟基丁基之类的羟基“低级烷基”；乙酰基甲基之类的“低级脂肪族酰基”-“低级烷基”；上述“芳烷基”；上述“甲硅烷基”。
“可以在生物体内通过水解之类的生物学方法开裂的保护基”是指在人体内通过水解等生物学方法开裂，生成游离酸或其盐的保护基。是否是这样的衍生物，可以通过对大鼠、小鼠等实验动物进行静脉注射，之后检测动物的体液，根据是否能够检测出原来的化合物或其药学上可接受的盐来确定。
“基于羟基的酯”和“基于羟基的醚”中所述“可以在生物体内通过水解之类的生物学方法开裂的保护基”的例子优选“羰氧基烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之类的“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述“低级脂肪族酰基”；上述“芳族酰基”；“琥珀酸的半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”；“氨基酸等的酯形成残基”；氨基甲酰基；被1-2个低级烷基取代的氨基甲酰基；以及新戊酰氧基甲基氧基羰基之类的“1-(酰氧基)烷基氧基羰基”。所述羰氧基烷基的例子有1-(酰氧基)“低级烷基”，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基之类的1-(“低级脂肪族酰基”氧基)“低级烷基”，环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基丙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环戊基羰氧基丁基、1-环己基羰氧基丁基之类的1-(“环烷基”羰氧基)“低级烷基”，苯甲酰氧基甲基之类的1-(“芳族酰基”氧基)“低级烷基”等；(低级烷氧羰基氧基)烷基，例如甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、丙氧羰基氧基甲基、异丙氧羰基氧基甲基、丁氧羰基氧基甲基、异丁氧羰基氧基甲基、戊氧羰基氧基甲基、己氧羰基氧基甲基、环己氧羰基氧基甲基、环己氧羰基氧基(环己基)甲基、1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、1-(丙氧羰基氧基)乙基、1-(异丙氧羰基氧基)乙基、1-(丁氧羰基氧基)乙基、1-(异丁氧羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙基、1-(戊氧羰基氧基)乙基、1-(己氧羰基氧基)乙基、1-(环戊氧羰基氧基)乙基、1-(环戊氧羰基氧基)丙基、1-(环己氧羰基氧基)丙基、1-(环戊氧羰基氧基)丁基、1-(环己氧羰基氧基)丁基、1-(环己氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)丙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(丙氧羰基氧基)丙基、1-(异丙氧羰基氧基)丙基、1-(丁氧羰基氧基)丙基、1-(异丁氧羰基氧基)丙基、1-(戊氧羰基氧基)丙基、1-(己氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)丁基、1-(乙氧羰基氧基)丁基、1-(丙氧羰基氧基)丁基、1-(异丙氧羰基氧基)丁基、1-(丁氧羰基氧基)丁基、1-(异丁氧羰基氧基)丁基、1-(甲氧羰基氧基)戊基、1-(乙氧羰基氧基)戊基、1-(甲氧羰基氧基)己基、1-(乙氧羰基氧基)己基；氧代二氧戊环基(オキソジオキソレニル)甲基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。优选“羰氧基烷基”。
另一方面，“基于羧基的酯”中所述“可以在生物体内通过水解之类的生物学方法开裂的保护基”的例子优选“烷氧基低级烷基”，例如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类的低级烷氧基低级烷基，2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基化低级烷氧基低级烷基，苯氧基甲基之类的“芳基”氧基“低级烷基”，2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基低级烷基等；“(低级烷氧基)羰基(低级烷基)”，例如甲氧基羰基甲基；“氰基低级烷基”，例如氰基甲基、2-氰基乙基；“(低级烷基)硫代甲基”，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基；“(芳基)硫代甲基”，例如苯基硫代甲基、萘基硫代甲基；“可以被卤素取代的(低级烷基)磺酰基(低级烷基)”，例如2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基；“(芳基)磺酰基(低级烷基)”，例如2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基；上述“1-(酰氧基)“低级烷基””；上述“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述“低级烷基”；羧基甲基之类的“羧基烷基”；以及苯基丙氨酸之类的“氨基酸的酰胺形成残基”。[发明的实施形态]
本发明的局部投药用眼压降低组合物可以用血管紧张肽II拮抗药、硼酸类和乙二胺四乙酸类，按照常规方法进行制备，可以采用例如水性滴眼剂、水性悬浮滴眼剂、非水性滴眼剂和非水性悬浮滴眼剂之类的滴眼剂、凝胶、软膏等适于对眼进行局部给药的形态。制备这样的制剂时，可以向上述成分中加入药学上可接受的载体。只要是通常可用于制备眼用制剂的载体，则对所用的载体没有特别限制，其例子例如有惰性稀释剂、保存剂、等张剂、缓冲剂、pH调节剂、增稠剂、表面活性剂、软膏基剂等。
惰性稀释剂的例子有水、林格溶液、等张氯化钠溶液等水性溶剂；蓖麻油、橄榄油、芝麻油、大豆油、液体石蜡、丙二醇、β-辛基十二烷醇等油性溶剂等。
保存剂的例子有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯之类的对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、双氯苯双胍己烷、苄索氯铵、苯甲醇、山梨酸及其盐、硫柳汞、氯丁醇。优选使用对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、苄索氯铵。
而且，由于将对羟基苯甲酸酯类与硼酸类和乙二胺四乙酸类结合使用可以获得优异的防腐作用，因而从这一点出发，对羟基苯甲酸酯类最为适用。
等张剂的例子有例如氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇等。
缓冲剂的例子有磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等。
pH调节剂的例子有盐酸、醋酸、氢氧化钠。
软膏基剂的例子有凡士林、プラスチベ一ス、液体石蜡等。
增稠剂的例子有甲基纤维素、carmelose及其盐、羟乙基纤维素、藻酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯酮。
表面活性剂的例子有聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯。
当制备凝胶时，可以使用例如羧基乙烯基聚合物、甲基纤维素、藻酸钠、羟丙基纤维素、马来酸酐亚乙酯聚合物等。
本发明局部投药用组合物的配方可以含有血管紧张肽II拮抗药，其浓度下限值为0.001％(优选0.01％)，浓度上限值为10％(优选5％)。
本发明组合物的投药量根据症状等不同而不同，例如当本发明组合物作为滴眼剂使用时，可以1次1至数滴，优选1-2滴(1滴的量约为50μL)，1日约1-6次进行投药。
本发明的组合物可以投药给温血动物。优选投药给人。
[实施发明的最佳形态]
以下举出实施例和测试例，对本发明作更具体的详细描述，但是本发明并不限于此。[实施例][实施例1]滴眼剂
将6.6mg对羟基苯甲酸甲酯和3.6mg对羟基苯甲酸丙酯加温溶解在14ml注射用水中，冷却至室温，然后加入0.2g硼酸和1mg乙二胺四乙酸二钠二水合物，并使其溶解。
向该溶液中加入0.1g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(以下称为“化合物A”)和61mg氯化钠，加入大约0.4ml 1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌溶解。用氢氧化钠水溶液(浓度：1mol/L)将pH调节至7.0，之后加入注射用水，将总量调整至20ml。
通过用MILLIPORE公司生产的膜滤器[亲水性Durapore(材质：亲水性聚偏二氟乙烯)]、0.22μm(以下称为“GV”)对上述溶液进行灭菌过滤，制备滴眼剂。
Figure A0081135100151
[实施例2]滴眼剂
除了用2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(以下称为“化合物B”)代替化合物A之外，与实施例1一样进行操作，制备下述配方的滴眼剂。
    配方(mg/mL)
      化合物B                  20
      对羟基苯甲酸甲酯         0.33
      对羟基苯甲酸丙酯         0.18
      硼酸                     10
      EDTA·2Na                0.05
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二钠·二水合物。除上述物质外，为了将pH调节至7.0，使用了适量的氢氧化钠和盐酸。)[实施例3]
除了用N-戊酰基-N-[(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-缬氨酸(以下称为“化合物C”)代替化合物A之外，与实施例1一样进行操作，制备下述配方的滴眼剂。
    配方(mg/mL)
      化合物C                  39.1
      对羟基苯甲酸甲酯         0.33
      对羟基苯甲酸丙酯         0.18
      硼酸                     10
      EDTA·2Na                0.05
      氯化钠                   2.80
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二钠·二水合物。除上述物质外，为了将pH调节至7.0，使用了适量的氢氧化钠和盐酸。)[对照例]
为了对本发明的局部投药用组合物进行评价，制备下述组合物，在后述的测试例中将其与上述实施例的组合物进行了比较。[对照例1]
将6.6mg对羟基苯甲酸甲酯和3.6mg对羟基苯甲酸丙酯加温溶解在14ml注射用水中。
向该溶液中加入0.1g化合物A和166.2mg氯化钠，加入大约0.4ml 1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌溶解。用氢氧化钠水溶液(浓度：1mol/L)将pH调节至7.0，之后加入注射用水，将总量调整至20ml。
通过用GV对上述溶液进行灭菌过滤，制备滴眼剂。[对照例2]
将6.6mg对羟基苯甲酸甲酯和3.6mg对羟基苯甲酸丙酯加温溶解在14ml注射用水中，冷却至室温，然后加入1mg乙二胺四乙酸二钠二水合物，并使其溶解。
向该溶液中加入0.1g化合物A和166.2mg氯化钠，加入大约0.4ml 1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌溶解。用氢氧化钠水溶液(浓度：1mol/L)将pH调节至7.0，之后加入注射用水，将总量调整至20ml。
通过用GV对上述溶液进行灭菌过滤，制备滴眼剂。[对照例3]
将6.6mg对羟基苯甲酸甲酯和3.6mg对羟基苯甲酸丙酯加温溶解在14ml注射用水中，冷却至室温，然后加入0.2g硼酸，并使其溶解。
向该溶液中加入0.1g化合物A和61mg氯化钠，加入大约0.4ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌溶解。用氢氧化钠水溶液(浓度：1mol/L)将pH调节至7.0，之后加入注射用水，将总量调整至20ml。
通过用GV对上述溶液进行灭菌过滤，制备滴眼剂。[对照例4]
用化合物B代替化合物A，与对照例1至对照例3一样，制备下述配方a、配方b和配方c的滴眼剂。配方(mg/mL)
       成分     配方a     配方b     配方c
化合物B对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯硼酸EDTA·2Na氯化钠     200.330.18--5.41     200.330.18-0.05-     200.330.1810-5.41
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二钠·二水合物。除上述物质外，为了将pH调节至7.0，使用了适量的氢氧化钠和盐酸。)[测试例]
以下举出测试例，具体显示本发明的效果。[测试例1]眼压降低测试
用体重2-3kg的新西兰白种兔，按照栗原等的方法(眼药理学，第62-64页，第4卷，1990年)，制作眼压上升模型，研究被测组合物的眼压降低作用。即，用尿烷将兔全身麻醉后，用眼压计(AlconApplanation Pneumatonography)测定眼压。
用局部麻醉剂对兔子的眼进行滴眼后，通过30号注射器，将0.1ml的5％氯化钠注入玻璃体中。注射30分钟后，确认眼压上升，用50μl被测组合物滴眼(对照组则用生理盐水滴眼)。
滴眼后，每30分钟测定一次眼压。从用被测组合物滴眼的组和对照组的眼压测定值算出眼压降低幅度(mmHg)。
结果显示在表1-1和表1-2中(而且，本试验中所用各组合物的配方分别如表2-1和表2-2所示)。
表1-1.眼压降低作用
                                 眼压降低幅度(mmHg)
 被测组合物    0    30    60    90      120(分钟)
   组合物1    -0.6±1.0    -7.1±2.4    -6.9±3.0    -6.5±1.8      -1.5±1.8
   组合物2    -0.9±1.6    -4.3±3.2    -1.7±2.7    -2.6±3.4      2.0±1.6
   组合物3    -0.6±1.5    -5.0±2.5    -3.8±2.5    -3.2±2.5      0.3±1.9
   组合物4    -0.5±1.5    -4.1±2.5    -1.3±3.0    -2.3±2.2      2.0±2.3
表1-2.眼压降低作用
                          眼压降低幅度(mmHg)
 被测组合物    0     30     60      90(分钟)
   组合物5    -0.3±2.1    -8.3±2.3    -11.6±1.8      -9.5±2.1
   组合物6    0.1±1.6    -5.4±1.5    -6.6±2.3      -8.0±1.8
   组合物7    -0.1±1.6    -5.2±1.9    -9.0±2.0      -7.7±1.3
   组合物8    -0.2±1.0    -7.1±3.4    -6.2±3.0      -7.6±2.6
表2-1.各组合物的配方(mg/mL)
成分    组合物1(实施例1的制剂)    组合物2(对照例1的制剂)    组合物3(对照例2的制剂)   组合物4(对照例3的制剂)
化合物A     5     5      5     5
MP     0.33     0.33      0.33     0.33
PP     0.18     0.18      0.18     0.18
硼酸     10     -      -     10
EDTA·2Na     0.05     -      0.05     -
NaCl     3.05     8.31      8.31     3.05
表2-2各组合物的配方(mg/mL)
成分    组合物5(实施例2的制剂)   组合物6(对照例4的配方a)   组合物7(对照例4的配方b)   组合物8(对照例4的配方c)
化合物B     20     20     20     20
MP     0.33     0.33     0.33     0.33
PP     0.18     0.18     0.18     0.18
硼酸     10     -     -     10
EDTA-2Na     0.05     -     0.05     -
NaCl     -     5.41     5.41     -
(上表中，“MP”表示对羟基苯甲酸甲酯，“PP”表示对羟基苯甲酸丙酯，“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二钠·二水合物。此外，为了将pH调节至7.0，使用了适量的氢氧化钠和盐酸。)
从组合物2-4以及组合物6-8的结果可知，当硼酸或乙二胺四乙酸单独与血管紧张肽II拮抗药结合使用时，眼压降低幅度基本上不受影响。
与之相对，与组合物2-4相比，含有硼酸和乙二胺四乙酸的组合物1显示出显著的眼压降低作用；同样，与组合物6-8相比，组合物5显示出显著的眼压降低作用。即，从表1-1和表1-2可知，通过与硼酸和乙二胺四乙酸的结合使用，显著增强了血管紧张肽II拮抗药的眼压降低作用。
[产业上的可利用性]
本发明的局部给药用眼压降低组合物具有优良的眼压降低作用，而且副作用小，因而可以有效降低由于青光眼(包括正常眼压青光眼)和高眼压病等而上升的眼压。

Claims (10)

1.一种用于局部投药的眼压降低组合物，该组合物含有血管紧张肽II拮抗药、硼酸类和乙二胺四乙酸类。
2.权利要求1的组合物，其中所述血管紧张肽II拮抗药为具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
Figure A0081135100021
[式中R1表示具有下述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)
Figure A0081135100022
的基团]。
3.权利要求2的组合物，其中所述R1为具有结构式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基团。
4.权利要求2的组合物，其中所述具有通式(I)的化合物选自下述化合物：
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、
2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
5.权利要求1-5中任一项的组合物，所述组合物还含有保存剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述保存剂为对羟基苯甲酸酯类物质。
7.一种使眼压降低的方法，该方法包括将含有药学上有效量的血管紧张肽II拮抗药的权利要求1-6中任一项的组合物，投药给温血动物。
8.一种使眼压降低的方法，该方法包括将含有药学上有效量的血管紧张肽II拮抗药的权利要求1-6中任一项的组合物，投药给人。
9.一种使由于青光眼或高眼压病而上升的眼压降低的方法，该方法包括将含有药学上有效量的血管紧张肽II拮抗药的权利要求1-6中任一项的组合物，投药给温血动物。
10.一种使由于青光眼或高眼压病而上升的眼压降低的方法，该方法包括将含有药学上有效量的血管紧张肽II拮抗药的权利要求1-6中任一项的组合物，投药给人。
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