WO2000076543A1 - Composition permettant de reduire la tension oculaire et destinee a l'administration topique - Google Patents

Composition permettant de reduire la tension oculaire et destinee a l'administration topique Download PDF

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angiotensin
antagonist
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Tomihisa Yokoyama
Takashi Shiokari
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Sankyo Company, Limited
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    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition for topical administration having an excellent intraocular pressure lowering action
  • angiotensin II antagonists have been known to reduce intraocular pressure by topical administration (EP795332, EP6311780, W095 / 216) 09, WO 91Z1 5206, etc.), and particularly typical compounds are, for example, the following compounds.
  • the present inventors have prepared a composition for topical administration of an II antagonist and As a result of intensive studies on the physiological effects, it was found that the addition of boric acid and ethylenediaminetetraacetic acid to the preparation enhances the intraocular pressure-lowering effect of an angiotensin II antagonist, thus completing the present invention. .
  • the present invention
  • An intraocular pressure-lowering composition for topical administration containing an angiotensin II antagonist, boric acids, and ethylenediaminetetraacetic acids
  • composition wherein the angiotensin II antagonist is a compound having the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
  • R 1 represents the following structural formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (IfH
  • composition wherein R 1 is a group having the above structural formula (Ia), (Ib) or (Ic); (4) A composition wherein the compound having the general formula (I) is a compound selected from the following:
  • composition wherein the preservative is a paraben
  • Another object of the present invention is to provide a composition according to any one of the above (1) to (6), containing a pharmacologically effective amount of an angiotensin II antagonist, in a warm-blooded animal. (Preferably to humans) to provide a method of lowering intraocular pressure, particularly to reduce intraocular pressure increased by glaucoma (including normal tension glaucoma) or ocular hypertension. Is to provide a way to In the present invention,
  • Boric acids refers to boric acid and substances equivalent to boric acid.
  • a substance equivalent to boric acid refers to a compound that generates borate ions when dissolved in water.
  • examples of such a compound include boric anhydride (B 2 ⁇ 3 ) and tetraboric acid (H 2 B 4 0 7), and e ⁇ acid, and pharmacologically acceptable salts of boric anhydride and tetraborate.
  • the above boric acids can be used alone or in a combination of two or more.
  • Ethylenediaminetetraacetic acid refers to ethylenediaminetetraacetic acid and substances equivalent to ethylenediaminetetraacetic acid.
  • a substance equivalent to ethylenediaminetetraacetic acid is It indicates a compound that produces an ethylenediaminetetraacetic acid ion when dissolved, and examples of such a compound include pharmacologically acceptable salts of ethylenediaminetetraacetic acid.
  • Preferable examples include ethylenediaminetetraacetic acid, sodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate, sodium sodium ethylenediaminetetraacetate trihydrate, sodium ethylenediaminetetraacetate sodium dihydrate, and sodium ethylenediaminetetraacetate tetrahydrate.
  • Tetrahydrate can be mentioned, and most preferably, ethylenediaminetetraacetic acid dinatriduminium hydrate.
  • the ethylenediaminetetraacetic acid can be used alone or in combination of two or more.
  • angiotensin II antagonist is preferably a compound having the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof:
  • R 1 represents the following structural formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (If)
  • “Pharmacologically acceptable salt” means that the compound of the above general formula (I), boric acid, etc., and ethylenediaminetetraacetic acid can be converted into a salt by reacting with a base. Show.
  • Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, metal salts such as aluminum salts and iron salts, and ammonium salts.
  • Inorganic salts such as octylamine, dibenzylamine, morpholinate, dalcosamine, phenyldalisine alkyl ester, ethylenediamine, N-methyldalcamine, guanidine, getylamine, triethylamine, dicyclo Xylamine salt, N, N 'dibenzylethylenediamine salt, black pro-proin salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium Salt, like tris (hydroxymethyl) amino methane salt
  • Amine salts such as organic salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Jin salts, glutamic acid salts, amino acid salts such as Asuparagin acid salt.
  • it is an alkali metal salt, and more preferably, a sodium salt or a sodium salt.
  • Boric acids, ethylenediaminetetraacetic acids, and the compounds of the above general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts absorb moisture by leaving them in the air or recrystallizing them. In some cases, water may be formed or hydrates may be formed, and such hydrates are also included in the present invention.
  • a pharmacologically acceptable derivative of the compound of the above general formula (I) means that the compound (I) is hydroxyl When the compound has a group and z or a carboxyl group, the derivative can be obtained by modifying those groups. Therefore, derivatives thereof are shown.
  • esters based on hydroxyl groups examples include "esters based on hydroxyl groups” and " Examples include an ether based on a hydroxyl group, an ester based on a carboxy group, and an amide based on a carboxy group, and each ester residue, ether residue or amide residue is a general protecting group. Or, a compound that is a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.
  • General protecting group refers to a protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • Alkyl groups such as lower alkyl groups substituted with a phenyl group; “alkenyloxycanolebonyl groups” such as bieroxycarbonyl and aryloleoxycarbonyl; benzinoleoxycanolevonyl; 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-dibenzobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzoyloxycarbonyl Examples include an “aralkyloxycarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with 1 to 2 lower alkoxy or 2-hydroxy groups such as carbonyl.
  • the “general protecting group” for the “ester based on a carboxy group” preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, Isopentynole, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexynole, isohexynole, 4-methylpentyl, 3-methylpentynole, 2-methynolepentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2 “Lower alkyl groups” such as dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl; vinyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-prop
  • Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis means a protective group that is cleaved in the human body by a biological method such as hydrolysis to produce free acids or salts thereof.
  • a compound is administered by intravenous injection to a laboratory animal such as a rat or a mouse, and then the body fluid of the animal is examined to determine whether the derivative is the original compound or its pharmacologically acceptable Can be determined by the ability to detect the salt,
  • Ester of "Residue” a carbamoyl group: a carbamoyl group substituted with one or two lower alkyl groups: and an "(a) yloxyalkyloxycarbonyl group” such as bivaloyloxymethyloxycarbonyl.
  • it is a "carbonyloxyalkyl group I.
  • the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester based on a carboxy group” preferably, methoxyxyl, 1-ethoxyxyl, 1-methyl-1 -Methoxyxetil, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxytoxyl, 2-ethoxytoxyl, 1,1 dimethinole 1-methoxytoxyl, ethoxymethyl, n -propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, a lower alkoxy lower alkyl group such as t-butoxymethyl, a lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl group such as 2-methoxyethoxymethyl, an “aryl” oxy “lower alkyl group” such as phenoxymethyl, 2, 2, 2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl "Alkoxy lower alkyl group” such
  • the intraocular pressure-lowering composition for topical administration of the present invention can be prepared according to a conventional method using an angiotensin II antagonist, boric acids, and ethylenediaminetetraacetic acids, for example, an aqueous eye drop, an aqueous suspension ophthalmic solution. It can be used in a form suitable for topical administration to the eye, such as a solution, eye drops such as non-aqueous eye drops and non-aqueous suspension eye drops, gels, eye ointments and the like. When preparing such preparations, a pharmacologically acceptable carrier is used in addition to the above ingredients. Can be.
  • the carrier to be used is not particularly limited as long as it is used for preparation of a preparation usually applied to the eye, and examples thereof include an inert diluent, a preservative, an isotonic agent, a buffer, and a pH adjuster. And thickeners, surfactants, ointment bases and the like.
  • Inert diluents include, for example, aqueous solvents such as water, Ringer's solution, isotonic saline, castor oil, olive oil, sesame oil, soybean oil, liquid paraffin, propylene glycol, and octyldodecanol. Solvents and the like can be mentioned.
  • preservative examples include parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and butylparaben, benzalkonium chloride, chlorhexidine, benzethonium chloride, benzyl alcohol, sorbic acid and salts thereof, thimerosal, and chlorobutanol. it can.
  • parabens, benzalcodium chloride, and benzethonium chloride are used.
  • parabens are used in combination with boric acids and ethylenediaminetetraacetates, an excellent preservative action can be obtained. In this respect, parabens are most preferred.
  • tonicity agent examples include sodium chloride, mannitol, sorbitol, glycerin and the like.
  • buffer examples include phosphate, acetate, citrate and the like.
  • pH adjuster examples include hydrochloric acid, acetic acid, and sodium hydroxide.
  • Ointment bases include, for example, petrolatum, plastibase, liquid paraffin and the like.
  • thickener examples include methylcellulose, carmellose and salts thereof, hydroxyshethylcellulose, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, and polyvinylpyrrolidone.
  • surfactant examples include polyethylene glycol, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polysorbate.
  • composition for topical administration of the present invention has a lower limit of 0.001% (preferably 0.01%) and an upper limit of 10% (preferably 5%).
  • concentration an angiotensin II antagonist can be included.
  • the dose of the composition of the present invention varies depending on the disease state and the like.
  • one to several drops preferably one or two drops (one drop of The volume is about 50 ⁇ L) can be administered about 1 to 6 times a day.
  • composition of the present invention can be administered to a warm-blooded animal. Preferably, it is administered to a human.
  • Compound A 4- (1-hydroxyl-methylethyl) -l-propynole-l- ⁇ 4-[2- (tetrazol-5-yl) feninole] feninol] methinolay 5-Rubonic acid (hereinafter, referred to as “Compound A”) and 61 mg of sodium chloride were added, and about 0.4 ml of aqueous ZL sodium hydroxide solution was added, followed by stirring to dissolve. After adjusting the pH to 7.0 using an aqueous sodium hydroxide solution (concentration: lmo1 / L), water for injection was added to adjust the total volume to 20 ml.
  • Compound A 4- (1-hydroxyl-methylethyl) -l-propynole-l- ⁇ 4-[2- (tetrazol-5-yl) feninole] feninol] methinolay 5-Rubonic acid
  • EDTA'2Na represents ninadium ethylenediaminetetraacetate 'dihydrate.
  • appropriate amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were used to adjust the pH to 7.0.
  • EDTA'2Na represents ninadium ethylenediaminetetraacetate 'dihydrate.
  • appropriate amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were used to adjust the pH to 7.0.
  • composition for topical administration of the present invention the following composition was prepared, and in the test examples described later, the composition was compared with the composition of the above example.
  • This solution was aseptically filtered using GV to prepare an eye drop.
  • This solution was aseptically filtered using GV to prepare an eye drop.
  • EDTA'2Na indicates ninadium ethylenediaminetetraacetate 'dihydrate.
  • appropriate amounts of sodium hydroxide and hydrochloric acid were used to adjust the pH to 7.0.
  • 0.1 lm 1 of 5% aqueous sodium chloride was injected into the vitreous body through a 30 gauge injection needle. It was confirmed that the intraocular pressure had risen 30 minutes after the injection, and the test composition 501 was instilled (the control group was instilled with saline).
  • intraocular pressure was measured every 30 minutes.
  • the intraocular pressure drop width was calculated from the measured values of the intraocular pressure in the group in which the test composition was instilled and the control group.
  • compositions 2 to 4 and Compositions 6 to 8 indicate that when boric acid or ethylenediaminetetraacetic acid alone is used in combination with an angiotensin II antagonist, the extent of reduction in intraocular pressure is almost unaffected. Clearly not.
  • composition 1 containing boric acid and ethylenediaminetetraacetic acid shows a remarkable intraocular pressure lowering effect as compared with compositions 2 to 4, and similarly, composition 5 has a lower effect than compositions 6 to 8. It showed a remarkable effect of lowering intraocular pressure. That is, as is clear from Tables 11 and 12, the combination of boric acid and ethylenediaminetetraacetic acid markedly enhanced the intraocular pressure lowering effect of the angiotensin II antagonist.
  • composition for reducing intraocular pressure for topical administration has an excellent intraocular pressure-lowering effect and has only a small side effect. Can be lowered.

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Description

明 細 書 局所投与用眼圧低下組成物
[技術分野]
本発明は、 優れた眼圧低下作用を有する新規な局所投与用医薬組成物に関する ,
[背景技術]
従来、 アンジォテンシン I I拮抗剤は、 局所投与によ り眼圧を低下させることが 知られており （E P 7 9 5 3 2 6、 E P 6 3 1 7 8 0, W 09 5/2 1 6 0 9, W O 91Z1 5206等）、 特に代表的な化合物としては、 例えば下記のような化合物 が知られている。
Figure imgf000002_0001
[発明の開示]
本発明者らは、 I I拮抗剤の局所投与用組成物の調製および薬 理作用について鋭意研究を行った結果、 製剤中にホウ酸及びエチレンジァミン四酢 酸を添加することにより、 アンジォテンシン I I拮抗剤の眼圧低下作用が増強され ることを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、
( 1 ) アンジォテンシン I I拮抗剤、 ホウ酸類、 及びエチレンジァミン四酢酸類を 含有する局所投与用眼圧低下組成物
に関する。 上記組成物において、 好適には、
(2) アンジォテンシン I I拮抗剤が、 下記一般式 （ I ) を有する化合物又はその 薬理上許容される塩若しくは誘導体である組成物 ：
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は、下記構造式（ I a )、 （ I b)、 （ I c )、 （ I d)、 （ I e )又は（ I f H
Figure imgf000003_0002
を有する基を示す]、
(3) R1が、 上記構造式 （ I a )、 （ I b ) 又は （ I c ) を有する基である組成物、 ( 4 ) 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記から選択される化合物である組成物 ：
• 4— ( 1 —ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 2 —プロピル一 1 一 { 4 一 [ 2 - (テトラゾーノレ一 5 —ィル） フエ二ノレ] フエ二ノレ } メチノレイ ミダゾーノレ一 5—力ノレ ボン酸、
. 2 —エ トキシー 1— [ 2， 一 （ 1 H—テ トラゾールー 5 —ィル） ビフエ二ルー 4 —ィル] メチル } 一 1 H—ベンズイ ミダゾールー 7 —カルボン酸、
( 5 ) 上記に加えて、 保存剤を含有する組成物、 及び
( 6 ) 保存剤が、 パラベン類である組成物
を挙げることができる。 また、 本発明の他の目的は、 薬理学的に有効量のアンジォテンシン I I拮抗剤を含有 する上記 （ 1 ) 乃至 （6 ) のいずれか 1に記載された組成物を、 温血動物に （好適には、 ヒ トに） 投与することからなる、 眼圧を低下させる方法を提供することであり、 特に、 緑内障 （正常眼圧緑内障を含む） 又は高眼圧症により上昇した眼圧を低下させる方法を 提供することである。 本発明において、
「ホウ酸類」 とは、 ホウ酸及びホウ酸と同等の物質を示す。 ホウ酸と同等の物質 とは、 水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物を示し、 そのような 化合物としては、 例えば、 無水ホウ酸 （B 2〇3)、 四ホウ酸 （H 2 B 407)、 並びにホ ゥ酸、 無水ホウ酸及び四ホウ酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。 好適 には、 ホウ酸、 無水ホウ酸、 ホウ砂及びホウ酸ナトリ ウム十水和物であり、 特に好 適には、 ホウ酸である。
上記ホウ酸類は、 一種を単独で用いることができ、 二種以上を組み合わせて用い ることもできる。
「エチレンジァミン四酢酸類」 とは、 エチレンジァミン四酢酸及ぴエチレンジァ ミン四酢酸と同等の物質を示す。 エチレンジァミン四酢酸と同等の物質とは、 水に 溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を示し、 その ような化合物としては、 エチレンジァミン四酢酸の薬理上許容される塩を挙げるこ とができる。 好適な例としては、 エチレンジァミン四酢酸、 エチレンジァミン四酢 酸ニナトリ ウム二水和物、 エチレンジァミン四酢酸三ナトリ ウム三水和物、 ェチレ ンジァミン四酢酸ニナトリ ゥムニ水和物、 及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリ ウ ム四水和物を挙げることができ、 最も好適には、 エチレンジァミン四酢酸ニナト リ ゥムニ水和物である。
上記エチレンジァミン四酢酸は、 一種を単独で用いることができ、 二種以上を組 み合わせて用いることもできる。
「アンジォテンシン I I拮抗剤」 とは、 好適には、 下記一般式 （ I ) を有する化 合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1は、下記構造式（ I a )、 （ I b )、 （ I c )、 （ I d )、 （ I e )又は（ I f )
Figure imgf000005_0002
を有する基を示す]。
更に好適には、 • 4— ( 1ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル） 一 2—プロピル一 1— { 4 一 [ 2— (テトラゾールー 5—ィル） フエニル] フエ二ル} メチルイミダゾールー 5—カル ボン酸、
. 2—エトキシ一 1— [ 2 ， 一 （ 1 H—テトラゾール一 5 _ィル） ビフエニル一 4 —ィル] メチル } 一 1 H—ベンズイミダゾ一ノレ _ 7—力ルボン酸、
又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である。
「薬理上許容される塩」 とは、 上記一般式 （ I ) の化合物、 ホウ酸等、 及びェチ レンジアミン四酢酸は、 塩基と反応させることにより塩にすることができるので、 その塩を示す。 そのような塩としては、 ナトリ ウム塩、 カリ ウム塩、 リチウム塩の ようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属 塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォク チルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリ ン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダ リシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァ 二ジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラ メチルアンモニゥム塩、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有機 塩等のアミン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グ ルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 好適 には、 アル力リ金属塩であり、 更に好適には、 ナトリ ゥム塩又は力リ ゥム塩である。 ホウ酸類、 エチレンジァミン四酢酸類、 並びに上記一般式 （ I ) の化合物及びそ の薬理上許容される塩は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も 本発明に包含される。 上記一般式 （ I ) の化合物の薬理上許容される誘導体とは、 化合物 （ I ) が水酸 基及び z又はカルボキシル基を有する場合に、 それらの基を修飾することにより誘 導体にすることができるので、 その誘導体を示し、 そのような誘導体としては、 「水 酸基に基づくエステル」、 「水酸基に基づくエーテル」、 「カルボキシ基に基づくエス テル」 及び 「カルボキシ基に基づくアミ ド」 を挙げることができ、 各々のエステル 残基、 エーテル残基又はアミ ド残基が 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解の ような生物学的方法により開裂し得る保護基」 である化合物をいう。
「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学 的方法により開裂し得る保護基をいう。
「水酸基に基づくエステル」 及び 「水酸基に基づくエーテル」 に斯かる 「一般的 保護基」 としては、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ィ ソブチリノレ、 ペンタノィル、 ビバロイル、 ノくレリノレ、 イソノくレリノレ、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェ チルォクタノィル、 3 ， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィ ル、 ト リデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 1 4 —メチルペンタデカノィル、 1 3 ， 1 3—ジメ チルテ トラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5 —メチルへキサデカノィル、 ォク タデカノィル、 1—メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなァノレカノィル基、 クロロアセチノレ、 ジクロロアセチル、 トリクロ口ァセチル、 トリフルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボ二 ル基、 メ トキシァセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァクリ ロ ィノレ、 プロピオロイル、 メタクリ ロイノレ、 クロ トノィノレ、 イソクロ トノィル、 ( E ) ― 2ーメチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の 「脂肪族 ァシル基」 （好適には、炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。）；ベンゾィ ル、 α —ナフトイル、 j3—ナフ トイルのようなァリールカルボニル基、 2—ブロモ ベンゾィル、 4 —クロ口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボニル基、 2 ， 4 , 6—トリメチルベンゾィル、 4 一 トルオイルのような低級アルキル化ァリール カルボニル基、 4ーァ-ソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 4 一二ト口べンゾィル、 2 —二ト口べンゾィノレのような二トロイヒアリ一ルカノレボニ ル基、 2— （メ トキシカルボニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボニル 化ァリールカルボニル基、 4 一フエニルベンゾィルのようなァリ—ル化ァリ一ルカ ルボニル基等の 「芳香族ァシル基」 ； メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボニル、 プ 口ポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 tーブトキ シカルボニル、 イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2 , 2， 2— トリクロ口エトキシカルボニル、 2— トリメチルシリルエトキシカルボ二 ルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシ力 ルボニル基等の 「アルコキシカルボニル基」；テトラヒ ドロピラン一 2 —ィル、 3— プロモテトラヒ ドロピラン一 2 —ィル、 4 —メ トキシテトラヒ ドロピラン一 4 —ィ ル、 テトラヒ ドロチォピラン一 2 —ィル、 4ーメ トキシテ トラヒ ドロチォピラン一 4—ィルのような 「テトラヒ ドロピラエル又はテ トラヒ ドロチォピラニル基」；テト ラヒ ドロフラン一 2—ィル、 テトラヒ ドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラ ヒ ドロフラニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 トリエチル シリノレ、 イソプロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 メチノレジイソ プロピルシリノレ、 メチルジー tーブチルシリル、 トリイソプロビルシリルのような トリ低級アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシリノレ、 ジフエ二ルブチルシリノレ、 ジフエ二ルイソプロビルシリノレ、 フエニノレジィソプロピノレシリノレのような 1乃至 2 個のァリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」；メ トキシ メチル、 1 ， 1 一ジメチルー 1ーメ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメ チル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t 一ブトキシメチルのような低級 アルコキシメチル基、 2—メ トキシエ トキシメチルのような低級アルコキシ化低級 アルコキシメチル基、 2， 2， 2— トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ口 エトキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチノレ 基」； 1 一エトキシェチル、 1 — (イソプロポキシ） ェチルのような低級アルコキシ 化工チル基、 2 ， 2 , 2— トリ クロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置 換ェチル基」；ベンジル、 α—ナフチルメチル、 /3—ナフチルメチル、 ジフエ二ルメ チル、 トリフエニルメチル、 α —ナフチルジフエニノレメチル、 9 一アンスリルメチ ルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベン ジル、 2， 4， 6 — トリメチルベンジル、 3， 4 , 5 — トリメチノレべンジノレ、 4— メ トキシベンジル、 4ーメ トキシフエニルジフエニルメチル、 2 —二ト口ベンジル、 4 一二トロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4ーブ、ロモベンジノレ、 4—シァノベン ジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリ ール環が置換された 1乃至 3個のァリ —ル基で置換された低級アルキル基等の 「ァ ラルキル基」； ビエルォキシカルボニル、 ァリ ノレオキシカルボニルのような 「アルケ ニルォキシカノレボニル基」；ベンジノレォキシカノレボニル、 4ーメ トキシべンジルォキ シカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —二トロべンジ ルォキシカルボニル、 4 一二トロべンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個 の低級アルコキシ又は二ト口基でァリ ール環が置換されていてもよい 「ァラルキル ォキシカルボニル基」 を挙げることができる。
「カルボキシ基に基づくエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 としては、 好適に は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—ブ チル、 tert—ブチル、 n —ペンチル、 イソペンチノレ、 2—メチルブチル、 ネオペン チル、 1—ェチルプロピル、 n —へキシノレ、 イソへキシノレ、 4ーメチルペンチル、 3 —メチルペンチノレ、 2—メチノレペンチル、 1 —メチルペンチル、 3 ， 3 —ジメチ ルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチル ブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチルの ような 「低級アルキル基」 ； ビニル、 2—プロぺニル、 1—メチル— 2—プロぺニル、
2—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—ェチルー 2—プロぺニノレ、 2—ブテニル、 1— メチルー 2—ブテニル、 2—メチル— 2—ブテニル、 1ーェチルー 2—ブテニル、
3 —ブテニル、 1 —メチル— 3 —ブテニル、 2 —メチル— 3—ブテニル、 1ーェチ ルー 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 1 —メチル一 2 —ペンテニル、 2—メチノレー 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテニル、 1 —メチル一 3 —ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 3 —ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 1 —メチノレ一 4 一ペンテ二ノレ、 2—メチノレー 4 一 ペンテ二ノレ、 2 —へキセニノレ、 3 —へキセニノレ、 4 一へキセニノレ、 5 —へキセニノレ のような 「低級アルケニル基」 ；ェチュル、 2—プロビュル、 1 —メチルー 2—プロ ピニノレ、 2—ブチニノレ、 1—メチノレー 2—ブチニノレ、 1 ーェチノレー 2—ブチニノレ、 3—ブチニル、 1ーメチルー 3—ブチニル、 2—メチルー 3 —ブチニル、 1 —ェチ ノレ一 3—ブチュル、 2 —ペンチニル、 1 ーメチルー 2 —ペンチニル、 3—ペンチ二 ル、 1 —メチノレー 3 —ペンチニル、 2 —メチノレー 3 —ペンチ二ノレ、 4 一ペンチニル、 1 —メチノレー 4 —ペンチ二ノレ、 2 —メチノレ一 4 一ペンチ二ノレ、 2 —へキシニノレ、 3 一へキシニル、 4 一へキシェル、 5 —へキシニルのような 「低級アルキニル基」 ； ト リ フノレオロメチノレ、 ト リ クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 ジブ ロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2 , 2— ト リ クロロェチル、 2， 2 , 2— ト リ フノレオロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2—フノレオロェチノレ、 2， 2 一ジブロモェチルのよ うな 「ハロゲノ低級アルキル」 ； 2—ヒ ドロキシェチル、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3—ヒ ドロキシプロピル、 '3 ， 4—ジヒ ドロキシブチ ル、 4ーヒ ドロキシブチルのよ うなヒ ドロキシ 「低級アルキル基」 ； ァセチルメチル のような 「低級脂肪族ァシル」 一 「低級アルキル基」 ； 前記 「ァラルキル基」 ； 前記 「シリル基」 を挙げることができる。
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、 フリ一の酸又はその塩を生成する保 護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのような実験動物に静脈 注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理学的 に許容される塩を検出できることにより決定でき、
「水酸基に基づくエステル」 及び 「水酸基に基づくエーテル」 に斯かる 「生体内 で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 ホルミノレオキシメチル、 ァセ トキシメチル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プ 口ピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 ノく レ リルォキシメチル、 イソバレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一 •ホルミルォキシェチル、 1 ーァセ トキシェチノレ、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1 ーブチリルォキシェチル、 1ーピバロィルォキシェチル、 1 一バレリルォキシェ チル、 1 一イソバレリルォキシェチル、 1 一へキサノイノレオキシェチル、 1 一ホル ミルォキシプロピル、 1 ーァセトキシプロピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 ーブチリルォキシプロピル、 1 —ピバロィルォキシプロピノレ、 1 ーノ レリノレォキ シプロピル、 1 一イソノく レリルォキシプロピル、 1 キサノイ ノレオキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1 一プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチ Λ^ 1ーピバロイ ノレオキシブチ Λ^ 1 —ァセトキシペンチ Λ^ 1 一プロピオニノレオ キシペンチル、 1—ブチリノレオキシペンチル、 1ーピバロィルォキシペンチル、 1 一ビバロイルォキシへキシルのような 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級ァ ルキノレ基」、 シクロペンチルカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカノレボニルォ キシメチル、 1ーシクロペンチノレカノレボニルォキシェチル、 1ーシクロへキシノレ力 ルボニルォキシェチル、 1 ーシクロペンチルカノレボニルォキシプロピル、 1ーシク 口へキシルカノレボニルォキシプロピノレ、 1ーシク口ペンチルカルボニノレオキシブチ ル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシブチルのような 1 一 （「シクロアノレキル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 一 （「芳 香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル 基」；メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロボ キシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシ カルボニルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシ カルボニルォキシメチル、 へキシルォキシカルボニノレオキシメチル、 シクロへキシ ルォキシカノレボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシ力ノレボニルォキシ （シク 口へキシノレ） メチ Λ^ 1 一 （メ トキシカノレポニノレオキシ） ェチノレ、 1 一 （エトキシ カルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ィ ソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ブトキシカルボニルォキシ） ェチ ル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （ t 一ブトキシカルボ二 ノレォキシ） ェチノレ、 1 一 （ペンチルォキシカノレボニルォキシ） ェチノレ、 1 一 （へキ シルォキシカノレボニルォキシ） ェチノレ、 1 一 （シクロペンチノレォキシカルボニノレオ キシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチノレォキシカノレボニノレオキシ） プロピノレ、 1 一 （シ クロへキシノレォキシカルボニノレオキシ） プロピル、 1 一 （シクロペンチノレオキシカ ルボニルォキシ） ブチル、 1 — (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシノレォキシカノレボニノレオキシ） ェチ Λ^ 1 一 （エトキシカ ボニ ルォキシ） プロピル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (ェトキ シカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ブトキシカルボニルォ キシ） プロピル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチ ルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （エトキシカルボニル ォキシ） プチル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソプロボ キシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 (イソブトキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ぺ ンチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （メ トキシカルボ二ノレ ォキシ） へキシル、 1— (エトキシカルボニルォキシ） へキシルのような （低級ァ ルコキシカルボニルォキシ） アルキル基； （ 5 —フエ二ルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジ ォキソレン一 4—ィル） メチル、 〔5— （4 一メチルフエニル） 一 2 —ォキソー 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—メ トキシフエニル） ー 2—ォキ ソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4 —ィノレ〕 メチノレ、 〔 5— ( 4 —フルオロフェニノレ） 一
2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィノレ〕 メチル、 〔5— ( 4—クロ口フエ二 ル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチル、 （2 —ォキソ一 1，
3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （5 —メチルー 2 —ォキソ一 1 , 3—ジォキ ソレン— 4 —ィル） メチル、 （ 5 —ェチル一 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （ 5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチ ル、 （5—ブチルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチルのような ォキソジォキソレニルメチル基；等の 「カルボニルォキシアルキル基」 ： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタ リジルのような 「フタリジル基」 ：前記 「低級 脂肪族ァシル基」：前記「芳香族ァシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐 酸エステル塩残基」：「ァミノ酸等のエステル形成残基」：力ルバモイル基： 1乃至 2 個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基：及び、 ビバロイルォキシメチル ォキシカルボニルのような 「 1 一 （ァシルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができ、 好適には、 「カルボニルォキシアルキル基 I である。 一方、 「カルボキシ基に基づくエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生 物学的方法により開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 — エトキシェチル、 1ーメチルー 1ーメ トキシェチル、 1 一 （イソプロポキシ） ェチ ル、 2—メ トキシェチル、 2—エトキシェチル、 1 , 1ージメチノレー 1—メ トキシ ェチル、 エトキシメチル、 n—プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 n—ブ トキシメチル、 t—ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、 2— メ トキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、 フエノキシメチルのような 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2， 2 , 2— ト リクロロエトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲンィ匕 低級アルコキシ低級アルキル基等の 「アルコキシ低級アルキル基」；メ トキシカルボ ニルメチルのような 「「低級アルコキシ」 カルボニル 「低級アルキル基」」 ； シァノメ チル、 2—シァノエチルのような 「シァノ 「低級アルキル基」 ； メチルチオメチル、 ェチルチオメチルのような 「「低級アルキル」 チオメチル基」； フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルのような 「「ァリール」 チオメチル基」 ； 2—メタンスルホニル ェチル、 2— トリフルォロメタンスルホニルェチルのような 「ハロゲンで置換され ていてもよい 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ； 2—ベンゼンスル ホニルェチル、 2— トルェンスルホニルェチルのような「「ァリール」スルホ二ノレ「低 級アルキル基」」 ；前記 「 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」」 ；前記 「フタリジ ル基」 ； 前記 「低級アルキル基」 ； カルボキシメチルのような 「カルボキシアルキル 基」 ；及びフエ二ルァラニンのような 「アミノ酸のアミ ド形成残基」 を挙げることが できる。
[発明の実施の形態]
本発明の局所投与用眼圧低下組成物は、 アンジォテンシン I I拮抗剤、 ホウ酸類、 及びエチレンジァミン四酢酸類を用いて常法に従って調製することができ、例えば、 水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、 非水性点眼剤及び非水性懸濁点眼剤のような点眼剤、 ゲル、 眼軟膏等の、 眼に局所投与するのに適した形状で使用することができる。 そ のような製剤を調製する場合には、 上記の成分に加え、 薬理上許容される担体を用 いることができる。 用いられる担体としては、 通常眼に適用される製剤の調製に用 いられるものであれば特に限定はなく、 例えば、 不活性希釈剤、 保存剤、 等張化剤、 緩衝剤、 p H調整剤、 増粘剤、 界面活性剤、 軟膏基剤等を挙げることができる。 不活性希釈剤としては、 例えば、 水、 リ ンゲル液、 等張食塩液などの水性溶剤、 ヒマシ油、 ォリーブ油、 ゴマ油、 ダイズ油、 流動パラフィン、 プロピレングリコ一 ル、 —ォクチルドデカノ一ルなどの油性溶剤等を挙げることができる。
保存剤としては、 例えば、 メチルパラベン、 ェチルパラベン、 プロピルパラベン、 ブチルパラベンのようなパラベン類、 塩化ベンザルコニゥム、 クロルへキシジン、 塩化べンゼトニゥム、 ベンジルアルコール、 ソルビン酸及びその塩、 チメロサール、 クロロブタノールを挙げることができる。 好適には、 パラベン類、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥムが用いられる。
尚、 パラベン類を、 ホウ酸類及びエチレンジァミン四酢酸塩類と組み合わせて用 いることにより優れた防腐作用が得られるので、 この点から、 パラベン類が最も好 適である。
等張化剤としては、 例えば、 塩化ナトリ ウム、 マンニトール、 ソルビトール、 グ リセリ ン等を挙げることができる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 クェン酸塩等を挙げることができ る。
p H調整剤としては、 例えば、 塩酸、 酢酸、 水酸化ナトリ ウムを挙げることがで きる。
軟膏基剤としては、 例えば、 ワセリ ン、 プラスチベース、 流動パラフィン等を挙 げることができる。
増粘剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 カルメロ一ス及びその塩、 ヒ ドロ キシェチルセルロース、 アルギン酸ナトリ ウム、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリ ビニルピロリ ドンを挙げることができる。
界面活性剤としては、 例えば、 ポリエチレングリ コール、 プロピレングリ コール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルベートを挙げることができる。
ゲル剤を調製する場合には、 例えば、 カルボキシビ二ルポリマー、 メチルセル口 ース、 アルギン酸ナト リ ウム、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 エチレン無水マレ ィン酸ポリマー等を用いることができる。 本発明の局所投与用組成物の処方は、 下限値としては、 0. 00 1 % (好適には、 0. 0 1%) で、 上限としては、 10% (好適には、 5%) の濃度で、 アンジォテ ンシン I I拮抗剤を含むことができる。
本発明の組成物の投与量は、 病状等によって異なるが、 例えば本発明の組成物を 点眼剤として使用する場合には、 1回量 1乃至数滴、 好ましくは 1又は 2滴 （1滴 の量は約 50 μ Lである） を、 1 日 1乃至 6回程度投与することができる。
本発明の組成物は、 温血動物に投与することができる。 好適には、 ヒ 卜に投与される。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例及ぴ試験例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳述するが、 本 発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ] 点眼剤
6. 6 m gのメチルパラベン及び 3. 6 m gのプロピルパラベンを注射用水 1 4 m 1に加温溶解し、 室温に冷却後、 0. 2 gのホウ酸及び 1 m gのエチレンジアミ ン四酢酸ニナトリ ゥムニ水和物を添加し溶解した。
この溶液に 0. l gの 4— ( 1—ヒ ドロキシー 1—メチルェチル） 一 2—プロピ ノレ一 1— {4— [ 2 - (テ トラゾールー 5—ィル） フエニノレ] フエ二ル} メチノレイ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 （以下 「化合物 A」 という。） 及び 6 1 m gの塩化ナト リ ウムを加え、 l mo l ZL 水酸化ナトリ ウム水溶液を約 0. 4m l加えて攪拌 し溶解した。 水酸化ナトリ ゥム水溶液 （濃度 ： l mo 1 /L) を用いて pHを 7. 0に調整した後、 注射用水を加え、 全量を 20 m 1に調整した。
この溶液を MILLIPORE社製メンブレンフィルター [親水性デユラポア （材質： 親水性ポリ ビニリデンジフロラィ ド） 、 0. 22 μπι (以下 「GV」 という。）] を 用いて無菌濾過することにより、 点眼剤を調製した。 化合物 A
Figure imgf000016_0001
[実施例 2] 点眼剤
化合物 Aの代わりに、 2—エトキシー 1一 [ 2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5— ィル） ビフヱニル一 4一ィル] メチル } 一 1 H—べンズイ ミダゾ一ルー 7—カルボ ン酸 （以下、 「化合物 B」 という。） を用いて、 実施例 1 と同様に製剤し、 下記処方 の点眼剤を調製した。
化合物 B
Figure imgf000016_0002
処カ (m g / m L )
化合物 B 20
メチルパラ ：ン 0.33
プロピルパラベン 0.18
ホウ酸 10
EDTA-2Na 0.05
(「EDTA'2Na」 はエチレンジァミン四酢酸ニナトリ ウム ' 二水和物を示す。 上記 の他に、 pHを 7. 0に調整するために、 適量の水酸化ナトリ ウム及び塩酸を用い た。）
[実施例 3]
化合物 Aの代わりに、 N—バレリル一 N— [( 2 ' - ( 1 H—テ トラゾ一ル— 5—ィ ル） ビフエ二ルー 4一ィル） メチル] —バリ ン （以下、 「化合物 C」 という。） を用いて. 実施例 1 と同様に製剤し、 下記処方の点眼剤を調製した c
化合物 c
Figure imgf000017_0001
処方 (m g / m L
化合物 C 39.1
メチルパラベン 0.33
プロピルパラベン 0.18
ホウ酸 10
EDTA-2Na 0.05
塩化ナトリ ウム 2.80
(「EDTA'2Na」 はエチレンジァミン四酢酸ニナトリ ウム ' 二水和物を示す。 上記 の他に、 p Hを 7. 0に調整するために、 適量の水酸化ナトリ ウム及び塩酸を用い た。）
[比較例]
本発明の局所投与用組成物を評価するために、 下記のような組成物を調製し、 後 述する試験例において、 上記実施例の組成物との比較をおこなった。
[比較例 1 ]
6. 6 m gのメチルパラベン及び 3 · 6 m gのプロピルパラベンを注射用水 1 4 m 1に加温溶解した。
この溶液に 0. 1 gの化合物 A及び 1 6 6. 2 m gの塩化ナトリ ウムを加え、 1 m o 1 /L 水酸化ナトリ ウム水溶液を約 0. 4 m 1加えて攪拌溶解した。 水酸化 ナトリ ゥム水溶液 （濃度： 1 m o 1 / L) を用いて p Hを 7. 0に調整した後、 注 射用水を加え、 全量を 2 0 m 1 に調整した。
この溶液を G Vを用いて無菌濾過することにより、 点眼剤を調製した。 [比較例 2]
6. 6 m gのメチルパラベン及び 3. 6 m gのプロピルパラベンを注射用水 1 4 m l に加温溶解し、 室温に冷却後、 1 m gのエチレンジァミン四酢酸ニナトリ ウム 二水和物を添加し溶解した。
この溶液に 0. 1 gの化合物 A及び 1 6 6. 2 m gの塩化ナトリ ウムを加え、 1 m o 1 /L 水酸化ナトリ ウム水溶液を約 0. 4 m 1加えて攪拌溶解した。 水酸化 ナトリ ゥム水溶液 （濃度 ： 1 mo 1 /L) を用いて p Hを 7. 0に調整した後、 注 射用水を加え、 全量を 2 0 m 1 に調整した。
この溶液を GVを用いて無菌濾過することにより、 点眼剤を調製した。
[比較例 3 ]
6. 6 m gのメチルパラベン及び 3 · 6 m gのプロピルパラベンを注射用水 1 4 m 1 に加温溶解し、 室温に冷却後、 0. 2 gのホウ酸を添加し溶解した。
この溶液に 0. 1 gの化合物 A及び 6 1 m gの塩化ナトリ ウムを加え、 l m o l /L 水酸化ナトリ ウム水溶液を約 0. 4 m 1加えて攪拌溶解した。 水酸化ナトリ ゥム水溶液 （濃度 ： l m o l /L) を用いて p Hを 7. 0に調整した後、 注射用水 を加え、 全量を 2 0 m 1 に調整した。
この溶液を GVを用いて無菌濾過することにより、 点眼剤を調製した。
[比較例 4]
化合物 Aの代わりに、化合物 Bを用いて、 比較例 1乃至比較例 3 と同様に製剤し, 下記処方 a、 処方 b及び処方 cの点眼剤を調製した。 処方 (m g / . L )
成分 処方 a 処方 b 処方 c 化合物 B 20 20 20
メチノレノ ラベン 0.33 0.33 0.33
プ口ピノレノ ラベン 0.18 0.18 0.18
ホゥ酸 10
EDTA-2Na 0.05
塩化ナトリ ウム 5.41 5.41 (「EDTA'2Na」 はエチレンジァミン四酢酸ニナトリ ウム ' 二水和物を示す。 上記 の他に、 p Hを 7. 0に調整するために、 適量の水酸化ナトリ ウム及ぴ塩酸を用い た。）
[試験例]
以下に試験例を挙げて、 本発明の効果を具体的に示す。
[試験例 1 ] 眼圧低下試験
体重 2乃至 3 k gのニュージ一ランド ホワイ ト種ゥサギを用いて、 栗原らの方 法 （眼薬理、 第 6 2〜 64頁、 第 4卷、 1 9 90年） に従い、 眼圧上昇モデルを作 製し、 被検組成物の眼圧低下作用を検討した。 即ち、 ゥサギをウレタンにて全身麻 酔した後、 眼圧計 (Alcon Applanation Pneumatonography)を用いて眼圧を測定し た。
ゥサギの眼に局所麻酔剤を点眼した後、 3 0ゲージの注射針を介して、 0. l m 1 の 5%塩化ナトリ ゥム水を硝子体内に注入した。 注入 3 0分後に眼圧が上昇した ことを確認し、 被検組成物 50 1 を点眼した （対照群には、 生理食塩液を点眼し た丄
点眼後、 3 0分毎に眼圧を測定した。 被検組成物を点眼した群及び対照群の眼圧 の測定値から、 眼圧低下幅 （mmHg) を算出した。
結果を表 1一 1及び表 1 一 2に示す （なお、 本試験に用いた各組成物の処方は、 それぞれ、 表 2— 1及び表 2— 2の通りである。）。
. 眼圧低下作用
眼圧低下幅 （mmHg)
被検組成物 0 30 6 0 90 1 2 0 (分） 組成物 1 -0.6±1.0 -7.1±2.4 -6.9±3.0 -6.5±1.8 -1.5±1.8 組成物 2 -0.9±1.6 -4.3±3.2 -1.7±2.7 -2.6±3.4 2.0±1.6 組成物 3 -0.6±1.5 -5.0±2.5 -3.8±2.5 -3·2±2.5 0.3±1.9 組成物 4 -0.5±1.5 -4.1±2.5 -1.3±3.0 -2.3±2.2 2.0±2.3 2. 眼圧低下作用
Figure imgf000020_0001
表 2 各組成物の処方 （m gZmL)
Figure imgf000020_0002
表 2— 2. 各組成物の処方 （m g/mL)
Figure imgf000020_0003
(上記表中、 「MP」 ベンを示し、 「P P」 はプロピルパラベンを示し、 「EDTA'2Na」 はェ ン四酢酸ニナトリ ウム .二水和物を示す。 更に、 上記各組成物の p Hを 7 0に調整するために、 適量の水酸化ナトリ ウム又は塩酸 を用いた。） 組成物 2乃至 4、 及び組成物 6乃至 8についての結果から、 ホウ酸又はエチレン ジァミン四酢酸を単独でアンジォテンシン I I拮抗剤と併用した場合には、 眼圧低 下幅はほとんど影響を受けないことが明らかである。
これに対し、 ホウ酸及びエチレンジァミン四酢酸を含有する組成物 1は、 組成物 2乃至 4に比べ、 顕著な眼圧低下作用を示し、 同様に、 組成物 5は、 組成物 6乃至 8に比べ、 顕著な眼圧低下作用を示した。 すなわち、 表 1一 1及び表 1 一 2から明 らかなように、 ホウ酸とエチレンジァミン四酢酸との組み合わせにより、 アンジォ テンシン I I拮抗剤の眼圧低下作用が顕著に増強された。
[産業上の利用の可能性]
本発明の局所投与用眼圧低下組成物は、 優れた眼圧降下作用を有し、 かつ副作用 も弱いので、 緑内障 （正常眼圧緑内障を含む） 及び高眼圧症等により上昇した眼圧 を効果的に下降させることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. アンジォテンシン I I拮抗剤、 ホウ酸類、 及びエチレンジァミン四酢酸類を含 有する局所投与用眼圧低下組成物。
2. 請求の範囲第 1項において、 アンジォテンシン I I拮抗剤が、 下記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である組成物 ：
Figure imgf000022_0001
[式中、 R1は、下記構造式（ I a：)、 （ I b)、 （ I c )、 （ I d)、 ( I e)又は（ I f )
Figure imgf000022_0002
を有する基を示す] t
3. 請求の範囲第 2項において、 R1が、 構造式 （ I a)、 （ I b) 又は （ I c ) を有 する基である組成物。
4. 請求の範囲第 2項において、 一般式 （ I ) を有する化合物が、 下記から選択さ れる化合物である組成物 ： • 4— ( 1 ーヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—プロピル一 1 _ { 4一 [ 2 - (テ トラゾ—ルー 5 —ィル） フエニル] フエ二ル} メチルイ ミダゾ一ノレ一 5—力ノレ ボン酸、
• 2—エ トキシー 1 一 [ 2 ' — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィル） ビフエニル一 4
メチル } - 1 H—ベンズィ ミダゾールー 7—力ルボン酸。
5 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項から選択されるいずれか 1項において、 更に、 保 存剤を含有する組成物。
6 . 請求の範囲第 5項において、 保存剤が、 パラベン類である組成物。
7 . 薬理学的に有効量のアンジォテンシン I I拮抗剤を含有する請求の範囲第 1項 乃至第 6項から選択されるいずれか 1項に記載された組成物を、 温血動物に投与す ることからなる、 眼圧を低下させる方法。
8 . 薬理学的に有効量のアンジォテンシン I I拮抗剤を含有する請求の範囲第 1項 乃至第 6項から選択されるいずれか 1項に記載された組成物を、 ヒ トに投与するこ とからなる、 眼圧を低下させる方法。
9 . 薬理学的に有効量のアンジォテンシン I I拮抗剤を含有する請求の範囲第 1項 乃至第 6項から選択されるいずれか 1項に記載された組成物を、 温血動物に投与す ることからなる、 緑内障又は高眼圧症により上昇した眼圧を低下させる方法。
1 0 . 薬理学的に有効量のアンジォテンシン I I拮抗剤を含有する請求の範囲第 1 項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項に記載された組成物を、 ヒ トに投与する ことからなる、 緑内障又は高眼圧症により上昇した眼圧を低下させる方法。
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