CZ300553B6

CZ300553B6 - Místne podávané prostredky ke snížení nitroocního tlaku

Info

Publication number: CZ300553B6
Application number: CZ20014415A
Authority: CZ
Inventors: Yokoyma@Tomihisa; Shiokari@Takashi
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2009-06-17
Also published as: PT1186302E; CN1368889A; PL200009B1; BR0011477A; IL146917A0; NO20016023L; US6777436B2; EP1186302A1; TWI245639B; CA2376780C; WO2000076543A1; TR200103603T2; HK1042050A1; HUP0201466A3; KR100611543B1; CN1198650C; AU5108600A; NZ516033A; RU2227740C2; HUP0201466A2

Abstract

Místne podávaný prostredek ke snížení nitroocního tlaku obsahující antagonistu angiotensinu II, boritou kyselinu a ethylendiamintetraoctovou kyselinu, kde antagonista angiotensinu II je sloucenina následujícího obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky prijatelnou sul nebo derivát, kde R.sup.1.n. oznacuje skupinu, která má následující strukturu Ia.

Description

Místně podávané prostředky ke snížení nitroočního tlaku

Oblast techniky

Vynález se týká nového místně podávaného prostředku, který vykazuje aktivitu při snižování nitroočního tlaku.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že antagonisté angiotensinu II při místním podání snižují nitrooční tlak. (EP 795 326, EP 631 780, WO 95/21 609, WO 91/15 206 atd.). Zvláště následující sloučeniny jsou známé jako reprezentativní léky.

Podstata vynálezu

Na základě výsledků různých výzkumů příprav a farmakologií místních prostředků obsahujících antagonisty angiotensinu II, bylo ve vynálezu zjištěno, že aktivitu antagonistů angiotensinu II při snižování nitroočního tlaku lze zvýšit přidáním jednoho či více derivátů borité kyseliny a jednoho či více derivátů ethylendiamintetraoctové kyseliny do prostředku. Takto byl ustanoven vynález.

Vynález se týká:

(1) místně podávaného prostředku ke snížení nitroočního tlaku, který obsahuje antagonistů angiotensinu II, boritou kyselinu a ethylendiamintetraoctovou kyselinu.

Takovým prostředkem je (2) prostředek, v kterém je antagonista angiotensinu II sloučenina následujícího obecného vzorce I nebo její farm ako logicky přijatelná sůl nebo její derivát:

- 1 CZ 300553 B6

kde R¹ je skupina následující struktury la,

(3) prostředek, ve kterém je sloučenina obecného vzorce I vybrána ze skupiny obsahující 4-(l5 hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-{4-[2-(tetrazoI-5-yl)fenyl]fenyl}methy]-imidazol--5karboxylovou kyselinu a

2-ethoxy-l -[2'-( 1 H-tetrazol-5-yljbifenyl 4-y 1]methyl-1 H-benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu;

io (4) přídavným prostředkem, který obsahuje konzervační prostředek; a (5) prostředkem, ve kterém je konzervačním prostředkem paraben.

Dalším objektem vynálezu je vypracování způsobu snížení nitroočního tlaku, který zahrnuje podání prostředku, jak je popsáno v kterémkoli z výše popsaných bodů 1 až 6, a obsahuje farmakologicky účinné množství antagonisty angiotensinu II podaného teplokrevnému živočichu (výhodně člověku). Zvláště je objektem vynálezu způsob snížení nitroočního otlaku způsobeného glaukomem (patří sem glaukom s normálním nitroočním tlakem) nebo oční hypertenzí.

Ve vynálezu výraz „boritá kyselina“ zahrnuje boritou kyselinu a sloučeniny ekvivalentní borité kyselině. Sloučenina ekvivalentní borité kyselině je sloučenina, ze které vzniká boritý ion při rozpouštění ve vodě. Příklady takových sloučenin jsou anhydrid borité kyseliny (B₂O₃), tetraboritá kyselina (H₂B₄O₇), stejně jako farmakologicky přijatelné soli borité kyseliny, anhydridů borité kyseliny a tetraborité kyseliny. Výhodné jsou deriváty borité kyseliny, anhydrid borité kyseliny, borax a dekahydrát boritanu sodného. Výhodnější je boritá kyselina.

Tyto deriváty borité kyseliny lze použít samostatně, nebo jako kombinace dvou či více těchto derivátů.

Výraz ethylendiamintetraoctová kyselina“ zahrnuje ethylendiamintetraoctovou kyselinu a sloučeniny ekvivalentní ethylendiamintetraoctové kyselině. Sloučenina ekvivalentní ethylendiamintetraoctové kyselině je sloučenina, ze které při rozpuštění ve vodě vzniká ethylendiamintetraoctový ion. Takové sloučeniny zahrnují farmakologicky přijatelné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny, vhodné příklady těchto solí jsou dihydrát ethylendiamintetraacetátu disodného, trihydrát ethylendiamintetraacetátu trisodného a tetrahydrát ethylendiamintetraacetátu tetrasodného. Nej výhodnější je dihydrát ethylendiamintetraacetátu disodného.

-2CZ 300553 B6

Tyto deriváty ethylendiamintetraoctové kyseliny lze použít samostatně nebo jako kombinaci dvou nebo více těchto derivátů.

Výraz „antagonisté angiotensinu II“ výhodně označuje sloučeniny následujícího obecného vzor5 ce I nebo jejich farmakologicky přijatelné soli:

kde R¹ je skupina následující struktury la:

Výhodnější sloučeniny jsou 4-( 1 -hydřoxy-1 -methylethyl)-2-propy 1-1 -{4-[2-(tetrazol-5-yl)io fenyl]fenylmethylimidazol-5-karboxylová kyselina a 2-ethoxy-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl-lH-benzimidazol-7-karboxy lová kyselina, nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Výraz „farmakologicky přijatelné soli“ ve vynálezu označuje soli, které se připravují reakcí slou15 čeniny výše popsaného obecného vzorce 1, derivátů borité kyseliny nebo ethylendiamintetraoctové kyseliny a báze. Příklady takových solí zahrnují soli kovů, mezi které patří sodná sůl, draselná sůl, lithná sůl, atd., soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenatá sůl, hořečnatá sůl, atd., hlinité soli a železité soli, atd.; soli aminů zahrnující anorganické soli, jako jsou amonné soli, organické soli, jako jsou t-oktylaminové soli, dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukos20 aminové soli, fenylglycinalkytesterové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethy lam ino vé soli, dicyklohexylaminové soli, N,N dibenzylethylendiaminové soli, chlorprokaínové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, Nbenzylfenethylaminové soli, piperazinové soli, tetramethy(amonné soli, tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, atd.; a aminokyselinové soli, jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argini25 nové soli, omithinové soli, soli glutamové kyseliny, soli aspartové kyseliny, atd. Výhodné jsou soli kovů, výhodnější jsou sodné a draselné soli.

-3 CZ 300553 B6

Výhodnější sloučeniny jsou 4-(l-hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-l-{4-[2—(tetrazol-5-y 1)fenyl]fenylmethylimidazol-5-karboxylová kyselina a 2-ethoxy-l-[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl]methyl—1 H-benzímidazol—7-karboxylová kyselina, nebo jejich farmakologicky přija5 tělně soli.

Výraz „farmakologicky přijatelné solí“ ve vynálezu označuje soli, které se připravují reakcí sloučeniny výše popsaného obecného vzorce 1, derivátů borité kyseliny nebo ethylendiamintetraoctové kyseliny a báze. Příklady takových solí zahrnují soli kovů, mezi které patří sodná sůl, dralo selná sůl, lithná sůl, atd., soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenatá sůl, hořečnatá sůl, atd., hlinité soli a železité soli, atd.; soli aminů zahrnující anorganické soli, jako jsou amonné soli, organické soli, jako jsou t-okty lam inové soli, dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinalkylesterové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N'15 dibenzylethylendiaminové soli, chlorprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, Nbenzylfenethylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylamonné soli, tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, atd.; a aminokyselinové soli, jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argininové soli, omithinové soli, soli glutamové kyseliny, soli aspartové kyseliny, atd. Výhodné jsou soli kovů, výhodnější jsou sodné a draselné soli.

Deriváty borité kyseliny, ethylendiamintetraoctové kyseliny a sloučeniny výše popsaného obecného vzorce 1 nebo jejich farmakologicky přijatelné soli příležitostně absorbují vodu tak, že absorbovaná voda je v nich obsažena, tj. tvoří hydráty, což jim udílí stabilitu při stání na vzduchu nebo při rekrystalizaci. Takové hydráty jsou zahrnuty ve vynálezu. Pokud má sloučenina 1 hydroxylové skupiny anebo karboxylové skupiny, pak takovou sloučeninu lze převést na její deriváty modifikací těchto skupin, čili na farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce 1 vytvořené výše zmíněným způsobem. Takové deriváty zahrnují „estery hydroxylových skupin“, „ethery hydroxylových skupin“, „estery karboxylových skupin“ a „amidy karboxylových skupin“ a zbytky takových esterových, etherových nebo amidových skupin zahrnují „obec30 né chránící skupiny“ nebo „chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou v živých tělech“.

Výraz „obecné chránící skupiny“ označuje ve vynálezu chránící skupiny, které lze odštěpit chemickými způsoby, jako jsou hydrogenace, hydrolysa, elektrolysa, fotolysa, atd.

Výraz „obecné chránící skupiny“ zahrnující zbytky „esterů hydroxylových skupin“ a „etherů hydroxylových skupin“ výhodně označuje alifatické acylskupiny (výhodně nižší alifatické acylskupiny, které mají 1 až 6 atomů uhlíku) a zahrnují alkanoyl skupiny, jako jsou formy 1, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyiyl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonanoyl,

-4CZ 300553 B6 dekanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyf, 3-ethyloktanoyl, 3,7-dimethyloktanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, 1 -methylpentadekanoyl, 14-methy Ipentadekanoy 1, 13,13-dimethyltetradekanoyh heptadekanoyl, 15-methylhexadekanoyl, oktadekanoyl, 1-methylheptadekanoyl, nonadekanoyl, eikosanoyl, heneikosanoyl, atd., halogenalkyIkarbonylové skupiny, jako jsou chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, atd., nižší alkoxyal ky Ikarbony 1 skupiny, jako je methoxyacetyl, atd., nenasycené alkylkarbonyl skupiny, jako jsou akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl, (E)-2-methyl-2-butenoyl atd.; aromatické acylskupiny zahrnující arylkarbonylové skupiny, jako jsou benzoyl, a-naftoyl, β-naftoyl, atd., halogenary Ikarbony lové skupiny, jako jsou 2-brombenzoyl, 4-chlorbenzoyl, atd., nižší alky lary Ikarbony lové skupiny, jako jsou 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, atd., nižší alkoxyary Ikarbony lové skupiny, jako jsou 4-anisoyl, atd., nitroarylkarbonylové skupiny, jako jsou 4-nitrobenzoyI, 2-nitrobenzoyl, atd., nižší alkoxykarbonylarylkarbonylové skupiny, jako je 2-{methoxy karbony l)benzoyl, atd. a aryl ary Ikarbony lové skupiny, jako je 4-fenyl benzoyl, atd.; alkoxykarbonylové skupiny zahrnující nižší alkoxykarbonylové skupiny, jako jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, t-butoxy karbony 1, i sobutoxy karbony 1, atd., nižší alkoxy karbony 1 skupiny substituované atomy halogenů nebo nižší trialkylsilyl skupiny, jako jsou 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-trimethy 1 sily leth oxy karbony 1, atd.; tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny, jako jsou tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran—4-yl, atd.; tetrahydrofuranylové nebo tetrahydroth i urany lové skupiny, jako jsou tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiuran-2-yl, atd.; silylové skupiny zahrnující nižší tríalkylsi ly lové skupiny, jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl, Ísopropyl dimethy Isilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, atd., nižší trialkylsilyl skupiny, kde 1 nebo 2 alkylové skupiny jsou nahrazeny 1 nebo 2 arylovými skupinami, jako jsou difenylmethylsilyl, difenylbuty Isilyl, difenylisopropylsilyl, feny ldiisopropy Isilyl, atd.; alkoxymethylové skupiny zahrnující nižší alkoxymethylové skupiny, jako jsou methoxymethyl, 1,1-dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxy methyl, atd., nižší alkoxymethylové skupiny, jako je 2-methoxyethoxymethyl, atd., halogenované nižší alkoxymethylové skupiny, jako jsou

2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, atd.; substituované ethylskupiny zahrnující nižší alkoxyethylové skupiny, jako jsou 1-ethoxyethyl, l-(ísopropoxy)ethyl, atd., halogenethylové skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethyl, atd.; arylalkylové skupiny zahrnující nižší alkylskupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, jako jsou benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, tri feny lmethyl, α-nafty ld i fenyl methyl, 9-anthrylmethyl, atd., nižší alkylskupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, přičemž arylskupina je substituována jednou nebo více nižšími alkylskupinami, nižšími alkoxyskupinami, nitroskupinami, halogenskupinami nebo kyanoskupinami, např. 4—methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifeny lmethyl, 2—nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4brombenzyl, 4-kyanobenzyl, atd.; a arylkyloxykarbonylové arylskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkoxyskupinami nebo nitroskupinami, napr. benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4—dimethoxy benzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, atd.

Výraz „obecné chránící skupiny“ zahrnuje zbytky „esterů karboxylových skupin“ a výhodně označuje nižší alkylskupiny, jako jsou methyl, ethyl, propyl, ísopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methy 1 butyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methy 1 pentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethyI butyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, atd.; nižší alkenylskupiny jako jsou vinyl, 2-propenyl, 1 -methy 1-2-propenyl, 2-methy 1-2-propenyI, 2ethyl-2-propenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methy 1-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methy 1-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 1-methyl2-pentenyl, 2-methy 1-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methy 1-3-pentenyI, 2-methy 1-3-pentenyl, 4pentenyl, 1 -methy 1-4—pentenyl, 2-methy 1-4—pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5hexenyl, atd.; nižší alkinyl skup iny, jako jsou ethinyl, 2-propinyl, l-methyl-2-propinyl, 2butinyl, l-methyl-2-butinyl, l-cthyl-2-butinyl, 3-butinyl, 1-methy 1-3-but inyl, 2-methy 1-3-5CZ 300553 B6 butinyl, 1-ethy 1-3-butinyl, 2-pentinyl, 1-methyl-2-pentinyl, 3-pentinyl, l-methyl-3-pentinyl, 2~methyl-3-pentinyl, 4—pentinyl, 1 -methyI—4-pentinyl, 2 methyl—4-pent i nyl. 2-hexinyt, 3hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, atd.; halogenované nižší alkylskupiny, jako jsou trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl,

2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-fi brom ethyl, atd.; hydroxylované nižší alkylskupiny, jako jsou 2-hydroxy ethyl, 2,3-dihydroxy propyl, 3-hydroxypropyl, 3,4dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, atd.; nižší alifatické acylalkylové skupiny, jako je acetylmethyl, atd.; arylalkylové skupiny zmíněné výše; a silylové skupiny zmíněné výše.

ío Výraz „chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech“ označuje chránící skupinu, kterou lze odštěpit hydrolýzou nebo stejným způsobem v živých tělech za tvorby původní sloučeniny nebo její farmako logicky přijatelné soli. Zda skupina je nebo není „chránící skupinou, kterou lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech“, lze určit podáním takového derivátu intravenosní injekcí testovaným živočichům jako jsou krysy nebo myši, poté následuje zkouška tělní tekutiny a zjištění původní sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli.

Výraz „chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech“ zahrnuje zbytky „esterů hydroxylových skupin“ a „etherů hydroxylových skupin“, výhod20 ně označuje karbonyloxyalkýlové skupiny, například nižší l-(acyloxy)alkyl skupiny zahrnující nižší alifatické (l-acyloxy)alkyl skupiny, jako jsou formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxy methyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoy loxy methyl, 1-formy loxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethy 1, 1 -pivaloy loxyethyl, 1 -valeryloxyethy 1, 1 -i sovalery loxyethyl, 1 -hexanoyloxyethy 1, 1 25 formy loxy propyl, 1-acetoxypropyl, l-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1 -pivaloy loxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloy loxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyf, 1-butyryloxypentyl, l-pivaloyloxypentyl, 1-pivaloyloxyhexyl, atd., nižší l-(cykloalkyk karbonyl oxy )alky lově skupiny, jako jsou cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyk lohexy lkarbonyl30 oxymethyl, 1-cyklopentylkarbony loxyethyl, 1-cyklohexy lkarbonyloxyethyl, 1-cyklopentylkarbony loxy propyl, 1-cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1-cyklopentylkarbony loxybutyl, 1-cyklohexyl karbony loxybutyl, atd., nižší aromatické (l-acyloxy)alkyl skupiny, jako je benzoyl oxymethyl, atd.; nižší alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, jako jsou methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyl oxymethyl, i sopropoxy karbony loxy methyl, butoxy35 karbonyloxymethyl, i sob utoxy karbony loxy methyl, penty loxykarbony loxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexy loxykarbonyloxymethyl, cyk lohexy loxy karbony 1 oxy( cyklohexy 1)methyl, l-(methoxykarbonyloxy)ethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)ethy l, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(b utoxy karbony loxy)ethyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(penty loxykarbony loxy)ethyl, l-(hexyloxy40 karbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 1-(cyklohexy loxykarbony loxy) butyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1(methoxykarbonyloxy)propyl, l-(ethoxykarbonyloxy)propyl, l-(propoxykarbonyloxy)propyl, 1(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)propyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)45 propyl, 1 -(penty loxykarbony loxy )propyl, l-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(methoxykarbonyloxy)butyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)butyl, l-(propoxykarbonyloxy)buty1, l-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, l-(butoxykarbonyloxy)butyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)butyl, l-(methoxykarbonyloxy)pentyl, l-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, l-(methoxykarbonyloxy)hexyl, l-(ethoxykarbonyloxy)hexyl, atd.; oxodioxolenylmethylové skupiny, jako jsou (5-fenyl-2-oxo-l,3-di50 oxolen—4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl JmethvL [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yI]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyI, 15-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen 4-yl]methyl, (2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5methy 1-2-oxo-1,3-dioxoIen- 4--yl)methyf (5 ethyl -2-oxo-l,3-dioxolen—l-yl)methyl, (5propyí-2 oxo-1,3-dioxolen 4-yl)rncthyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (555 butyl-2 oxo-1,5-dioxolen-4 yl)methyl. atd.; ftalidylové skupiny, jako jsou ftalidyl, dimethyl-6CZ 300553 B6 ftalidyl, dimethoxyftalidyl, atd.; nižší alifatické acyl skupiny zmíněné výše; aromatické acylskupiny zmíněné výše;

zbytky soli monoesterů jantarové kyseliny; zbytky solí fosforečné kyseliny; zbytky skupiny tvoří5 cích estery, jako jsou aminokyseliny; karbamoyl skupiny; karbamoy(skupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkylskupinami; a l-(acyloxy)alkyloxykarbonyl skupiny, jako jsou pivaloyloxymethy loxy karbonyl, atd. Výhodné jsou karbonyloxyalkylové skupiny.

Na druhou stranu, „chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza io v živých tělech“ zahrnují „estery karboxylových skupin“, výhodně označuje tento výraz nižší alkoxyalkylové skupiny, jako jsou methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl,

1-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyI-l-methoxyethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t-butoxymethyl, atd., nižší dialkoxyalkylové skupiny, jako je 2-methoxyethoxymethyl, atd., nižší aryl oxy alky love skupiny, jako je fenoxymethoxy, atd., halogenované nižší alkoxyalkylové skupiny, jako jsou 2,2,2-trichlorethoxy methyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, atd.; nižší alkoxykarbony lal kýlové skupiny, jako je methoxy karbony lmethy 1, atd.; nižší kyanoalkylové skupiny, jako jsou kyanomethyl, 2-kyanoethyl, atd.; nižší alkylthiomethylové skupiny, jako jsou methylthiomethyl, ethylthiomethyl, atd.; arylthiomethylové skupiny, jako jsou fenylthiomethyl, naftyIthiomethyl, atd.; případně halogeno20 vane nižší alkyl su Ifony lal kýlové skupiny, jako jsou 2-methansu Ifony lethyl, 2-trifluormethansu Ifony lethyl, atd.; aryl sul fonyl alkyl skupiny, jako jsou 2-benzensu Ifony lethyl, 2-to Iuen sul fonyl ethyl, atd.; l-(acyloxy)alkylové skupiny zmíněné výše; ftalidylové skupiny zmíněné výše; nižší alkylskupiny zmíněné výše; karboxy alkylové skupiny, jako je karboxymethyl, atd.; a zbytky skupin v molekulách aminokyselin tvořících amidy, jako je fenylalanin, atd,

Způsob provedení vynálezu

Místně podávaný vynalezený prostředek k snížení nitroočního tlaku lze připravit obvyklým způsobem při použití jednoho nebo více antagonistů angiotensinu II, jednoho nebo více derivátů borité kyseliny, ethylendiamintetraoctové kyseliny. Oční prostředek lze například použít ve formě vhodné k místnímu podání jako jsou oční kapky a bezvodé oční suspenze, gely, oční masti, atd. Při přípravě takových prostředků se přidává farmakologicky přijatelný nosič k zmíněným přísadám. Neplatí žádné omezení pro použití nosičů, pokud jsou běžně přidávány k očním prostředkům a ilustrativně zahrnují inertní rozpouštědla, konzervační prostředek, isotonická činidla, pufrová činidla, činidla k regulaci pH, zahušťovadla, surfaktanty, masťové základy a podobně.

Příklady inertních rozpouštědel zahrnují vodná rozpouštědla, jako jsou voda, Ringerův roztok, isotonické solné roztoky, atd., nebo olejová rozpouštědla, jako jsou ricinový olej, olivový olej, sezamový olej, sojový olej, kapalný parafin, propylenglykol, β-oktyldodekanol atd.

Příklady konzervační prostředek zahrnují parabeny, jako jsou methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, atd., benzalkoniumchlorid, chlorhexidin, benzethoniumchlorid, benzylalkohol, sorbová kyselina a její soli thimerosal, chlorobutanol, atd. Výhodné jsou para45 beny, benzalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid.

Pokud lze vynikajících konzervačních účinků dosáhnout užitím derivátů borité kyseliny a derivátů ethylendiamintetraoctové kyseliny ve směsi s parabeny, jsou parabeny nej výhodnější.

Příklady isotonických činidel jsou chlorid sodný, mannitol, sorbitol, glycerin atd.

Příklady pufrových činidel jsou fosfáty, acetáty, citráty atd.

-7CZ 300553 B6

Příklady činidel k regulaci pH jsou chlorovodíková kyselina, octová kyselina, hydroxid sodný a podobně.

Příklady masťových základů jsou vazelína, plastibase (obchodní název), kapalný parafín atd.

Příklady zahušťovadel jsou methy leelulosa, karmelosa a její soli, hydroxyethyl celu losa, alginát sodný, karboxyv i nyl polymer, polyvinylpyrrolidon a podobně.

Příklady surfaktantů jsou polyethylenglykol, propylenglykol, polyoxyethylenem ztužený ricinový io olej, polysorbát atd.

K přípravě gelu lze použít například methylcelulosu, karmelosu a její soli, alginát sodný, hydroxypropylcelulosu, ethylenmaleinanhydridový polymer a podobně.

Co se týče vynalezeného prostředku k místnímu podávání, nižší limit obsahu antagonisty angiotensinu lije 0,001 % (výhodně 0,01 %) a horní hranice obsahuje 10 % (výhodně 5 %), procenta jsou hmotnostní a jsou vztažena na celkovou hmotnost prostředku.

Dávka vynalezeného prostředku se liší v závislosti na stavu pacienta. Pokud je vynalezený prostředek použit například jako oční kapky, jedenkrát až šestkrát denně lze aplikovat jednu až několik kapek, výhodně 1 až 2 kapky (50 μΐ na kapku).

Vynalezený prostředek se podává teplokrevným živočichům, výhodně člověku.

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Nyní bude následujícími příklady a experimenty popsán konkrétní způsob provedení vynálezu, avšak rozsah vynálezu není tímto nijak omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Oční kapky

Horký roztok 6,6 mg methyl parabenů a 3,6 mg propylparabenu v 14 ml vody k injekcím je ochlazen na teplotu místnosti a poté je vytvořen roztok přidáním 0,2 g borité kyseliny a 1 mg dihydrátu disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny.

K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g 4-(l -hydroxy-1 -mcthylethy 1) 2-propy 1-1 -{4[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]feny]}methy1imidazol-5-karboxylové kyseliny (viz „Sloučenina A“) a 61 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci

1 mol/l. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/l) bylo upraveno pH výsledné směsi na pl I - 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.

Tento roztok byl asepticky filtrován přes Membránový filtr (vyrobený u MÍLLIPORE Corp.) [Hydrofilní Durapor (materiál: hydrofilní polyvinylidendifluoríd), 0,22 μηι (v přihlášce viz „GV“)] a takto byl získán prostředek ve formě očních kapek.

-8CZ 300553 B6

Příklad 2

Oční kapky

Příprava byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1, byla však použita 2-ethoxy-1-[2(1H—tetrazol-5—yl)bifeny W—yl]methyl-l H—benzimidazol—7—karboxylová kyselina (viz „Sloučenina B“) namísto sloučeniny A a byl tak získán následující prostředek ve formě očních kapek.

Sloučenina B

Složení (mg/ml)
Sloučenina B	20
Methylparaben	0,33
PropyJparaben	O,IS
Boritá kyselina	10
EDTA-ZNa	0,05

(„EDTA-2Na'' označuje d i hydrát d i sod né soli ethylendiamintetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).

-9CZ 300553 B6

Příklad 3

Oční kapky

Příprava byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1, byla však použita N-valeiyl-N[(2'-( 1H- tetrazol-5-yl)bifenyl 4-yl)methyl]-valin (viz „Sloučenina C“) namísto sloučeniny A a byl tak získán následující prostředek ve formě očních kapek.

Sloučenina C

Složení (mg/ml)
Sloučenina Č	39,1
Methylparaben	0,33
Propylparaben	0,18
Boritá kyselina	10
EDTA-2Na	0,05
Chlorid sodný	2,80

(„EDTA-2Na“ označuje dihydrát d i sodné soli ethylendíamintetraoctové kyseliny. K výše popsalo nému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).

Srovnávací příklady

K. vyhodnocení vynalezených prostředků k místnímu podávání byly připraveny následující prostředky a pomocí experimentů popsaných níže srovnány s prostředky v příkladech popsaných výše.

Srovnávací příklad 1

V 14 ml vody k injekcím bylo rozpuštěno při zahřívání 6,6 mg methylparabenu a 3,6 mg propylparabenu.

K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g sloučeniny A a 166,2 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a směs byla za míchání rozpuštěna. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsi na pH = 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.

Tento roztok byl asepticky filtrován přes GV a takto byl získán prostředek ve formě očních kapek.

-10CZ 300553 B6

Srovnávací příklad 2

V 14 ml vody k injekcím bylo rozpuštěno při zahřívání 6,6 mg methylparabenu a 3,6 mg propyl5 parabenu. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byl dále za tvorby roztoku míchán s 1 mg dihydrátu disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny.

K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g sloučeniny A a 166,2 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a směs byla za míchání io rozpuštěna. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsi na pH = 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.

Srovnávací příklad 3

V 14 ml vody k injekcím bylo rozpuštěno při zahřívání 6,6 mg methy lparabenu a 3,6 mg propyl20 parabenu. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byl dále za tvorby roztoku míchán s 0,2 g borité kyseliny.

K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g sloučeniny A a 166,2 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a směs byla za míchání rozpuštěna. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsí na pH — 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.

Srovnávací příklad 4

Příprava byla provedena stejným způsobem jako u srovnávacích příkladů 1 až 3, namísto slouče35 niny A byla však použita sloučenina B. Byly tak připraveny následující prostředky a, b a c ve formě očních kapek.

Složení (mg/ml)
Složka	Prostředek a	Prostředek b	Prostředek c
Sloučenina B	20	20	20
Methylparaben	0,33	0,33	0,33
Propylparaben	0,18	0,18	0,18
Boritá kyselina	-	-	10
EDTA-2Na	-	0,05	-
Chlorid sodný	5,41	-	5,41

(„EDTA-2Na“ označuje d i hydrát disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).

-11 CZ 300553 B6

Pokus

Účinky vynálezu ukazuje následující pokus.

Testovací příklad 1

Test na snižování nitroočního tlaku io Model zvýšeného nitroočního tlaku byl připraven užitím novozélandských bílých králíků, kteří váží 2 až 3 kg, dle metody popsané v Kurihara et al. (Ophtalmic Pharmaeology, vol. 4, 62 až 64, 1990) a dále byly testovány prostředky na aktivitu při snižování nitroočního tlaku. Králíci byli celkově paralyzováni uretanem a nitrooční tlak byl měřen aplanačním pneumotonografem firmy Alcon.

Na králičí oči bylo působeno místně podávaným anestetikem a do sklivce bylo vstříknuto injekční jehlou (kalibr 30) 0,1 ml 5% vodného roztoku. Jeden a půl hodiny po injekci byl potvrzen vzrůst nitroočního tlaku a do oka bylo nakapáno 50 μΐ testovaného prostředku (pro kontrolu byl nakapán fyziologický solný roztok).

Po nakapání byl každých 30 minut měřen nitrooční tlak. Snížení nitroočního tlaku (mmHg) bylo vypočteno z nitroočního tlaku ve skupině, u které byl nakapán testovaný prostředek, a z nitroočního tlaku ve skupině, ve které byl nakapán kontrolní prostředek.

Výsledky ukazují tabulky 11 a 1-2. (pozn.: složení každého prostředku použitého při pokusu ukazují tabulky 2-1 a 2-2, resp.)

Tabulka 1-1. Aktivita při snižování nitroočního tlaku

	Snižování nitroočního tlaku (mmHg)
Testované prostředky	1	30	60	90	120 (min)
Prostředek 1	-O„6±l,0	-7,1±2_?4	~6,9±3,0	-6,5±1,8	-1,5±1,8
Prostředek 2	-0,9±l,6	~4,3±3,2	-1,7±2,7	-2,6±3,4	2,Oil,6
Prostředek 3	-0,6H,5	-5,04=2,5	-3,8±2,5	-3,2±2,S	0,3±l,9
Prostředek 4	-0,5±l,5	-4,1±2,5	-l,3±3,0	-2,3±2,2	2,0±2,3

Tabulka 1-2. Aktivita při snižování nitroočního tlaku

	Snižování nitroočního tlaku (mmHg)
Testované prostředky	0	30	60	90 (min)
Prostředek 5	-O,3±2,l	-8,3±2,3	-11,6±1,8	-9,5±2,1
Prostředek 6	0,1±1,6	-5,4±1,5	-6,6±2,3	-8, Oil, 8
Prostředek 7		-5,2±1,9	-9,04:2,0	-7,7±1,3
Prostředek 8	:-0,2±l,0	-7,1±3,4	-6,2±3,0	-7,6±2,6

- 12CZ 300553 B6

Tabulka 2-1. Složení jednotlivých prostředků (mg/ml)

Složka	Prostředek 1 (Prostředek z příkladu 1)	Prostředek 2 1 (Prostředek ze srovnávacího příkladu 1)	i Prostředek 3 (Prostředek ze srovnávacího příkladu 2)	t Prostředek 4 i (Prostředek ze srovnávacího příkladu 3)
Sloučenina A	5	5	5	5
MP	0,33	0,33	0,33	0,33
PP	0,18	0,18	0,18	0,18
Boritá kyselina	10	-	-	10
EDTA-2Na	0,05	-	0,05	-
NaCI	3,05	8,31	8,31	3,05

Tabulka 2-2. Složení jednotlivých prostředků (mg/ml)

Složka	Prostředek 5 (Prostředek z příkladu 2)	Prostředek 6 (Prostředek složení a, srovnávací příklad 4)	Prostředek 7 (Prostředek složení b, srovnávací příklad 4)	Prostředek 8 (Prostředek složení c, srovnávací příklad 4)
Sloučenina B	20	20	20	20
MP	0,33	0,33	0,33	0,33
PP	0,18	0,18	0,18	0,18
Boritá kyselina	10	-	-	10
EDTA-2Na	0,05	-	0,05	-
NaCI	-	5,41	5,41	-

(V shora uvedených tabulkách „MP“ znamená methylparaben, „PP“ propylparaben a „EDTA2Na“ označuje dihydrát disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH io bylo 7).

Z výsledků prostředků 2 až 4 a prostředků 6 až 8 bylo zjištěno, že pokud jsou v kombinaci s antagonisty angiotensínu II použity samostatně deriváty borité kyseliny nebo samostatně deriváty ethylendiamintetraoctové kyseliny, dochází k nevýraznému ovlivnění snižování nitroočního tla15 ku.

V kontrastu s těmito výsledky prostředek 1 obsahující současně deriváty borité kyseliny a deriváty ethylendiamintetraoctové kyseliny vykázal značnou aktivitu při snižování nitroočního tlaku ve srovnání s prostředky 2 až 4. Podobně prostředek 5 vykázal značnou aktivitu při snižování nitro20 očního tlaku ve srovnání s prostředky 6 až 8. Aktivita antagonistů angiotensínu II při snižování nitroočního tlaku tudíž značně vzrůstá při přídavku kombinace derivátů borité kyseliny a derivátů ethylendiamintetraoctové kyseliny, tak, jak ukazují tabulky 1-1 až 2-2.

-13CZ 300553 B6

Průmyslová využitelnost

Místně podávané vynalezené prostředky ke snižování nitroočního tlaku vykazují vynikající akti5 vitu při snižování nitroočního tlaku se slabými vedlejšími účinky a účinně snižují nitrooční tlak, který vzrůstá při glaukomu (zahrnuje i glaukom při normálním tlaku) a oční hypertenzi atd.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku, vyznačující se tím, že 15 obsahuje antagonistů angiotensinu II, boritou kyselinu a ethylendiamintctraoctovou kyselinu, kde antagonista angiotensinu lije sloučenina následujícího obecného vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát,

20 kde R¹ označuje skupinu, která má následující strukturu la,
2. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároku 1, vyznačující se t í m , že dále obsahuje konzervační prostředek.

25
3. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároku 2, vyznačující se tím, že konzervační prostředek je paraben.
4. Použití prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro výrobu léku ke snížení nitroočního tlaku.
5. Použití antagonisty angiotensinu II podle nároku 1 v kombinaci s boritou kyselinou a ethylendiamintetraoctovou kyselinou pro výrobu léku ke snížení nitroočního tlaku.
6. Použití podle nároku 4 nebo 5, kdy nitrooční tlak vzrostl při glaukomu nebo oční hypertenzi.