MXPA01012752A - Composiciones reductoras de tension intraocular para administracion topica. - Google Patents
Composiciones reductoras de tension intraocular para administracion topica.Info
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Abstract
Se provee una composicion para administracion topica que tiene excelente actividad reductora de tension intraocular; una composicion reductora de tension intraocular para administracion topica comprende un antagonista de angiotensina 11, un acido borico y un acido etilendiaminotetraacetico.
Description
COMPOSICIONES REDUCTORAS DE TENSIÓN INTRAOCULAR PARA ADMINISTRACIÓN TÓPICA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición médica novedosa para administración tópica que muestra excelente actividad reductora de tensión ¡ntraocular.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Es bien sabido que los antagonistas de angiotensína II reducen la tensión ¡ntraocular cuando se administra tópicamente (EP 795326, EP 631780, WO 95/21609, WO 91/15206, etc.). En particular, los siguientes compuestos se conocen como fármacos representativos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Como resultado de varias investigaciones sobre preparaciones y farmacologías de composiciones tópicas que contienen antagonistas de angiotensina II, los inventores de la presente invención han encontrado que la actividad reductora de tensión intraocular de los antagonistas de angiotensina II se puede reforzar añadiendo uno o más ácidos bóricos y uno o más ácidos etilendiaminotetraacéticos a la composición. Por lo tanto, se ha establecido la presente invención. La presente ¡nvención se refiere a: (1) una composición tópica reductora de tensión intraocular que contiene un antagonista de angiotensina II, un ácido bórico y un ácido etilendíaminotetraacético. Dicha composición preferiblemente es (2) una composición en la cual el antagonista de angiotensina II es un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable o derivado del mismo
en donde R1 representa un grupo de la siguiente estructura (la),
OÍA yAyyy.?i¿t?¿á iy.A>.yy.Má.yy.
(Ib), (le), (Id), (le) o (lf):
(3) una composición en donde R1 representa un grupo de la estructura (la), (Ib) o (le); (4) una composición en la cual el compuesto de la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de ácido 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-{4- [2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}met¡l¡midazoI-5-carboxílico y ácido 2-etoxí-1-[2'-(1 H- tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil-1 H-benzímidazol-7-carboxílico; (5) una composición que contiene además un conservador; y (6) una composición en la cual el conservador es un parabeno. Además, otro objeto de la presente invención es proveer un método para reducir la tensión intraocular que consiste en administrar una composición como se describe en cualquiera de (1 ) a (6) anteriores que contienen una cantidad farmacológicamente efectiva de un antagonista de angiotensina II a un animal de sangre caliente (preferiblemente humano). En particular, es proveer un método para reducir la tensión ¡ntraocular causada por glaucoma (incluyendo
I f? teucoma con tensión ¡ntraocular normal) o hipertensión ocular. En la presente invención, "ácido bórico" incluye ácido bórico y sustancias equivalentes a ácido bórico. Una sustancia equivalente a ácido bórico es un compuesto que da origen a un ¡on borato cuando se disuelve en agua. 5 Ejemplos de dichos compuestos son anhídrido bórico (B203), ácido tetrabórico (H2B407), así como sales farmacológicamente aceptables de ácido bórico, anhídrido bórico y ácido tetrabórico. El ácido bórico, anhídrido bórico, bórax y borato de sodio decahidratado son preferidos. El más preferido es el ácido bórico. 10 Estos ácidos bóricos se pueden usar solos o en combinación de dos o más miembros. "Acido etilendiaminotetraacético" incluye ácido etilendiamino- tetraacético y sustancias equivalentes a ácido etilendiaminotetraacético. Una sustancia equivalente a ácido etilendiaminotetraacético es un compuesto que da
15 origen a un ion etilendiaminotetraacetato cuando se disuelve en agua. Dichos compuestos incluyen sales farmacológicamente aceptables de ácido etílendiaminotetraacético y ejemplos apropiados de las mismas son ácido etilendiaminotetraacétíco, etilendiaminotetraacetato de sodio dihidratado, etilendiaminotetraacetato de trisodio trihídratado, etilendiaminotetraacetato de
20 disodio dihidratado y etilendiaminotetraacetato de tetrasodio tetrahidratado. El más preferido es el etílendiaminotetraacetato de disodio dihidratado. Estos ácidos etilendiamínotetraacétícos se pueden usar solos o en £¡fc combinación de dos o más miembros. "Antagonista de angiotensina II" preferiblemente significa los compuestos de la siguiente fórmula general (I) o sales farmacológicamente aceptables o derivados de los mismos:
en donde R1 representa un grupo de las siguientes estructuras (la), (Ib), (le), (Id), (le) o (If):
Muy preferiblemente, el compuesto es ácido 4-(1-hidroxi-1- metiletil)-2-propil-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxílico y ácido 2-etoxi-1 -[2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil-1 H-benzimidazol-7- carboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable o derivado de los mismos. "Sales farmacológicamente aceptables" significan aquellas sales que se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I)
anterior, ácidos bóricos o ácidos etilendiaminotetraacéticos con una base. Ejemplos de dichas sales incluyen sales metálicas incluyendo sales de metal alcalino tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, etc., sales de metal alcalino terreo tales como sales de calcio, sales de magnesio, sales de aluminio y sales ferrosas, etc.; sales de amina incluyendo sales inorgánicas tales como sales de amonio, etc., sales orgánicas tales como sales de t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de éster alquílíco de fenilglicina, sales de etílendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenziletilendiam¡na, sales de cloroprocaina, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-benzilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio, sales de tris(hidroximetil)aminometano, etc.; y sales de amioácido tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico, sales de ácido aspártico, etc. De ellas, se prefieren las sales de metal alcalino y las más preferidas son las sales de sodio y sales de potasio. Los ácidos bóricos, los ácidos etilendiaminotetraacéticos y los compuestos de la fórmula general (I) anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables pueden ocasionalmente absorber agua de modo que el agua absorbida sea incorporada, es decir, se hidraten al dejarlas reposar en aire o durante recristalización. Dichos hidratos se incluyen en la presente invención. Cuando el compuesto (I) tiene grupos hidroxilo y/o grupos
*** *- ** — * ^ -* ^"^ =A oarboxilo, dicho compuesto se puede convertir a sus derivados modificando esos grupos. Por lo tanto, los derivados farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula general (I) anterior significan dichos derivados. Estos derivados incluyen "esteres de grupos hidroxilo", "éteres de grupos hidroxilo", "esteres de grupos carboxilo" y "amidas de grupos carboxilo" y los residuos de dichos grupos éster, éter o amida incluyen "grupos de protección generales" o "grupos de protección capaces de ser divididos por medios biológicos como hidrólisis dentro de los cuerpos vivos". "Grupos de protección generales" significan grupos de protección que son capaces de ser divididos por métodos químicos tales como hidrogenación, hidrólisis, electrólisis, fotolisis, etc. "Grupos de protección generales" que comprenden el residuo de "esteres de grupos hidroxilo" y "éteres de grupos hidroxilo" preferiblemente significan grupos acilo alifáticos (preferiblemente grupos acilo alífáticos inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono) incluyendo grupos alcanoilo tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pívaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etíloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metílpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo, heneicosanoilo, etc., grupos halógeno-alquilcarbonilo tales como
.Í.. .1 ,LAyJkAÍ1¿,íá ,í A. M.SA? tßí cJoroacetiio, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, etc., grupos alcoxtalquilcarbonilo inferiores tales como metoxiacetilo, etc., grupos alquilcarbonilo insaturados tales como acriloilo, propioloilo, metacriloílo, crotonoilo, isocrotonoilo, (E)-2-metil-2-butenoilo etc.; grupos acilo aromáticos 5 incluyendo grupos arilcarbonilo tales como benzoilo, a-naftoilo, ß-naftoílo, etc.; grupos halogenoarilcarbonilo tales como 2-bromobenzoilo, 4-clorobenzoilo, etc., grupos alquilarilcarbonilo inferiores tales como 2,4,6-trimetilbenzoilo, 4-toluoilo, etc., grupos alcoxiarilcarbonílo inferiores tales como 4-anisoilo, etc., grupos nitroarílcarbonilo tales como 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, etc., grupos
10 alcoxicarbonilarilcarbonilo inferiores tales como 2-(metoxicarbonil)benzoilo, etc., y grupos arilarilcarbonilo tales como 4-fenilbenzoilo, etc.; grupos alcoxicarbonilo incluyendo grupos alcoxicarbonilo inferiores tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t- butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc., grupos alcoxicarbonilo inferiores
15 sustituidos con átomos de halógeno o grupos tri-alquilsililo inferiores tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonílo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, etc; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3- bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo, etc.; grupos tetrahidrofuranilo o
20 tetrahidrotiofuranilo tales como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotíofuran-2-ilo, etc.; grupos sililo incluyendo grupos tri-alquilsilílo inferiores tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-
•I F bufltsililo, triisopropilsililo, etc., grupos tri-alquilsililo inferiores en donde 1 ó 2 de los grupos alquilo son remplazados por 1 ó 2 grupos arilo tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropílsililo, fenildiisopropilsililo, etc; grupos alcoximetilo incluyendo grupos alcoximetilo inferiores tales como 5 metoximetílo, 1 ,1 -dimetil-1 -metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo, etc., grupos alcoxi inferiores- alcoximetilo inferiores tales como 2-metoxietoximetilo, etc., grupos halógeno- alcoximetilo inferiores tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, etc.; grupos etilo sustituidos incluyendo grupos alcoxietilo inferiores tales como
10 1-etoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, etc., grupos halogenoetilo tales como 2,2,2- tricloroetilo, etc.; grupos aralquilo incluyendo grupos alquilo inferiores sustituidos con 1 a 3 grupos arilo tales como benzilo, a-naftílmetilo, ß-naftilmetilo, difenílmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, etc., grupos alquilo inferiores sustituidos con 1 a 3 grupos arilo en donde dicho grupo arilo es
15 sustituido con 1 o más grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, por ejemplo, 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzílo, 4- metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4- clorobenzilo, 4-bromobenzilo, 4-cianobenzilo, etc.; grupos alqueniloxicarbonilo tales como viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.; y grupos aralquiloxicarbonilo
20 en donde dicho grupo arilo puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi inferiores o nitro, por ejemplo benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4- dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenzíloxicarbonilo, 4-nitrobenzíloxicarbonílo,
*•<*.- etc. "Grupos de protección generales" que comprenden el residuo de "esteres de grupos carboxilo" preferiblemente significa grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, ter-butilo, 5 n-pentilo, ¡sopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 4- metilpentilo, 3-metilpentílo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2- dimetílbutilo, 1 ,1-dimetilbutílo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etílbutilo, etc.; grupos alquenilo inferiores tales como vinilo, 2-propenilo, 1- metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-0 butenilo, 2-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2- metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2- pentenilo, 3-pentenilo, 1-metíl-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1- metil-4-pentenílo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5- hexenilo, etc.; grupos alquinilo inferior tales como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-5 propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3- butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinílo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 3- pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2- metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinílo, 5-hexinilo, etc.; grupos halógenoalquilo inferior tales como trifluorometilo, triclorometílo, difluorometilo, 0 diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2- bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-dibromoetilo, etc.; grupos hidroxialquilo inferiores tales como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropílo, 3-hidroxipropilo, 3,4- hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, etc.; grupos acilo alifático inferior-alquilo inferior tales como acetilmetilo, etc.; grupos aralquilo anteriormente mencionados; y grupos sililo anteriormente mencionados. Los "grupos de protección capaces de ser divididos por medios biológicos como hidrólisis dentro de cuerpos vivos" significa grupos de protección que pueden ser divididos por hidrólisis o similares dentro de los cuerpos vivos para producir el compuesto original o su sal farmacológicamente aceptable. El que un grupo sea un "grupo de protección capaz de ser dividido por medios biológicos como hidrólisis dentro de los cuerpos vivos" o no se puede determinar administrando dicho derivado por inyección intravenosa a animales de prueba tales como ratas o ratones, examinando el líquido corporal posteriormente y detectando el compuesto original o su sal farmacológicamente aceptable. "Grupos de protección capaces de ser divididos por medios biológicos como hidrólisis dentro de los cuerpos vivos" que comprenden el residuo de "esteres de grupos hidroxilo" y "éteres de grupos hídroxilo" preferiblemente significa grupos carboniloxialquilo, por ejemplo, grupos 1- (aciloxi)alquilo inferior incluyendo grupos 1 -(aciloxi alifático inferior)-alquilo inferior tales como formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formlloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1- butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietílo, 1-valeriloxíetilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-
* *¿? . .. Laj-ltlid_t J hexanoiloxietilo, 1-formíloxipropilo, 1-acetoxipropílo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1 -valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloíloxibutilo, 1 -acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxlpentilo, 1-pivaloiloxipentilo, 1-pivaloiloxihexilo, etc., grupos l-(cicloalquilo-carboniloxí)-alquilo inferior tales como ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboníloximetilo, 1 -ciclopentilcarboniloxietílo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, 1 -ciclopentilcarbonil-oxipropilo, 1-ciclohexílcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo, 1-ciclohexilcarboniloxibutilo, etc., grupos 1 -(aciloxi aromátciso)-alquilo inferior tales como benzoiloxímetilo, etc.; grupos alcoxicarboniloxi-alquilo inferior tales como metoxicarboníloximetilo, etoxícarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarbonil-oximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarbonílox¡)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etílo, 1 -(butoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1 -(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1 -(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1 -(hexíloxícarbonilox¡)etilo, 1 -(ciclopentiloxicarbonil-oxi)etilo, 1-(ciclopentiloxícarbonilox¡)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propílo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1 -(ciclohexil-oxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxí)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1 -(propoxicarboniloxi)propilo, 1 -(isopropoxícarbonil-oxi)propílo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1- ?a* (pentiloxicarboniloxi)piOpilo, 1 -(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1 -(metoxicarbonil- oxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboníloxí)butilo, 1- (isopropoxicarboniloxi)butilo, 1 -(butoxicarboniloxi)butilo, 1 -(isobutoxicarbonil- oxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1- 5 (metoxícarboniloxi)hexilo, 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, etc.; grupos oxodioxolenilmetilo tales como (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4- metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-íl]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4- iljmetilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo- 1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1 ,3-díoxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1 ,3- 10 dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1 ,3- dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-butil-2-oxo-1 ,3- dioxolen-4-il)metilo, etc.; grupos ftalidilo tales como ftalidilo, dimetilftalidilo, dimetoxiftalidilo, etc.; gruposacilo alifático inferior anteriormente mencionados; grupos acilo aromáticos anteriormente mencionados; residuos de una sal de
15 hemíéster de ácido succínico; residuos de una sal de éster de ácido fosfórico; residuos de grupos formadores de éster tales como aminoácidos; grupo carbamoilo; grupos carbamoilo sustituidos con 1 ó 2 grupo alquilo inferior; y grupos 1-(aciloxí)alquiloxicarbonilo tales como pivaloiloximetiloxicarbonílo, etc. Se prefieren los grupos carboniloxialquílo. 20 Por otra parte, los "grupos de protección capaces de ser divididos por medios biológicos como hidrólisis dentro del cuerpos vivos" que comprenden los residuos de "esteres de grupos carboxi" preferiblemente significan grupos
Í ...Í .? JÁy í. Li alcoxí-alquílo inferior incluyendo grupo alcoxi inferior-alquilo inferior tales como metoxietilo, 1-etoxietilo, 1 -metil-1 -metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxíetilo, 2-etoxietílo, 1 ,1 -dimetil-1 -metoxietilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, t-butoximetilo, etc., grupos alcoxi inferior-alquilo inferior tales como 2-metoxietoximetilo, etc., grupos ariloxi-alquilo inferior tales como fenoximetilo, etc., (halógenoalcoxi inferior)-alquilo inferior tales como 2,2,2-trícloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, etc.; (alcoxi inferior-carbonilo) alquilo inferior tales como metoxicarbonilmetilo, etc,; grupos ciano-alquilo inferior tales como cianometilo, 2-cianoetilo, etc.; grupos (alquilo inferíor)tiometilo tales como metiltiometilo, etiltiometilo, etc.; grupos ariltiometilo tales como feniltiometilo, naftiltiometilo, etc.; grupos (alquilo inferior opcionalmente halogenado)-sulfonilalquilo inferior tales como 2-metanesulfoniletilo, 2-trifluorometanesulfoniletilo, etc.; grupos (arilsulfonilo)-alquilo inferior tales como 2-benzenesulfoniletílo, 2-tolenesulfoniletilo, etc.; grupos 1-(aciloxi)-alquilo inferior anteriormente mencionado; grupos ftalidilo anteriormente mencionados; grupos alquilo inferior anteriormente mencionados; grupos carboxialquilo tales como carboximetílo, etc.; y residuos de grupos formadores de amida de aminoácidos tales como fenílalanina, etc.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
La composición reductora de tensión intraocular para administración tópica de la presente invención se puede preparar de una manera convencional usando uno o más antagonista de angiotensina II, uno o más ácidos bóricos y uno o más ácidos etilendiaminotetraacéticos. Por ejemplo, la composición oftálmica se puede usar en una formulación adecuada para administración tópica tal como gotas para los ojos, por ejemplo, gotas acuosas para los ojos, suspensiones oftálmicas acuosas, gotas no acuosas para los ojos y suspensiones oftálmicas no acuosas, geles, pomadas oftálmicas, etc. Para preparar dichas formulaciones, a dichos ingredientes se pueden añadir vehículos farmacológicamente aceptables. No se da limitación a los vehículos que se van a usar si son los que se acostumbra aplicar a formulaciones oftálmicas que incluyen ilustrativamente diluyentes inertes, conservadores, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, agentes reguladores de pH, espesantes, agentes tensioactivos, bases de pomada y similares. Ejemplos de diluyentes inertes incluyen solventes acuosos tales como agua, solución de Ringer, solución salina isotónica, etc., o solventes oleosos tales como aceite de ricino, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, parafina líquida, propilenglicol, ß-octildodecanol, etc. Ejemplos de conservadores incluyen parabenos tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, etc., cloruro de benzalconío, clorohexídina, cloruro de benzetonío, alcohol bencílico, ácido sórbico y sus sales, timerosal, clorobutanol, etc. Se prefieren parabenos, cloruro de benzalconio, y cloruro de benzetonio.
*;' Puesto que se pueden lograr efectos conservadores excelentes usando ácidos bóricos y ácidos etilendiaminotetraacéticos junto con parabenos, los parabenos son los más preferidos. Ejemplos de agentes isotónicos son cloruro de sodio, manitol, 5 sorbitol, glicerina, etc. Ejemplos de agentes amortiguadores son fosfatos, acetatos, citratos, etc. Ejemplos de agentes reguladores de pH son ácido clorhídrico, ácido acético, hidróxido de sodio y similares. 0 Ejemplos de bases de pomadas son vaselina, plastibase (nombre comercial), parafina líquida, etc. Ejemplos de espesantes son metilcelulosa, carmelosa y sus sales, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, polímero de carboxivinilo, polivinilpirrolidona y similares. 5 Ejemplos de agentes tensioactivos son polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, polisorbato, etc. Para preparar un gel, se puede usar, por ejemplo, polímero de carboxivinilo, metilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa, polímero de etileno-anhídrido maleico y similares. 0 Haciendo referencia a la formulación de la composición tópica de la presente invención, el límite inferior del antagonista de angiotensina II es 0.001% (preferiblemente 0.01%) y el límite superior es 10% (preferiblemente 5%).
& La dosis de la composición de la presente invención difiere, dependiendo de la condición del paciente. Cuando la composición de la presente invención se usa como gotas para los ojos, por ejemplo, de una a varias gotas por dosis unitaria, se pueden aplicar preferiblemente 1 ó 2 gotas (aproximadamente 50 µl por 1 gota) aproximadamente de 1 a 6 veces al día. La composición de la presente invención se puede administrar a animales de sangre caliente, preferiblemente humanos.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN 10 Ahora se ilustrará una descripción completa de la presente invención mediante los siguientes ejemplos y experimentos, pero el alcance de la presente ¡nvención no está limitado por los mismos.
5 EJEMPLOS EJEMPLO 1 Gotas para los ojos
Una solución caliente de 6.6 mg de metílparabeno y 3.6 mg de 0 propilparabeno en 14 ml de agua para inyección se enfría hasta temperatura ambiente, y se añaden a la misma 0.2 g de ácido bórico y 1 mg de etilendíamínotetraacetato de disodio dihidratado para dar una solución.
JL ki±,Ú. i&dLsLé Lái s&M? A " A esta solución se añadió 0.1 g de ácido 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2- propil-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)fen¡l]fenil}metilimidazol-5-carboxílico (de aquí en adelante denominado "compuesto A") y 61 mg de cloruro de sodio, y se añadió aproximadamente 0.4 ml de una solución acuosa 1 mol/l de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 7.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (concentración: 1 mol/l) y se diluyó con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml. Esta solución se filtró asépticamente a través de un filtro de membrana (fabricado por MILLIPORE Corp.) [Hydrophilic Durapore (Material: difluoruro de polivinilideno hidrofílico), 0.22 µm (de aquí en adelante referido como "GV")] para dar la formulación de gotas para los ojos.
Compuesto A
EJEMPLO 2 Gotas para los ojos
La preparación se llevó a cabo de la misma manera como se describió en el ejemplo 1, excepto que se uso ácido 2-etoxi-1-[2'-(1H-tetrazol-5- il)bífenil-4-íl]metil-1 H-benzimidazol-7-carboxílico (de aquí en adelante conocido como "compuesto B") en lugar del compuesto A, para dar la siguiente formulación de gotas para los ojos.
Compuesto B
Formulación (mg/ml) Compuesto B 20 Metilparabeno 0.33 Propilparabeno 0.18 Acido bórico 10 EDTA-2Na 0.05
("EDTA-2Na" representa etilendiaminotetraacetato de disodio dihidratado. Además de la descripción anterior, se añadieron cantidades apropiadas de hidróxido de sodio y ácido clorhídrico para ajustar a un pH de 7.0)
EJEMPLO 3
La preparación se llevó a cabo de la misma manera como se describió en el ejemplo 1 , excepto que se uso N-valeril-N-[(2'-(1 H-tetrazol-5-¡l)bifenil-4-il)metil]-valina (de aquí en adelante referido como "compuesto C") en lugar del compuesto A, para dar la siguiente formulación de gotas para los ojos.
Compuesto C
ItAAAlj .
Formulación (mg/ml) Compuesto C 39.1 Metilparabeno 0.33 Propilparabeno 0.18 Acido bórico 10 EDTA-2Na 0.05 Cloruro de sodio 2.80
("EDTA-2Na" representa etilendiaminotetraacetato de disodio díhidratado. Además de la descripción anterior, se añadieron cantidades apropiadas de hidróxido de sodio y ácido clorhídrico para ajustar a un pH de 7.0)
EJEMPLOS COMPARATIVOS
Para evaluar la composición total de la presente invención, se prepararon las siguientes composiciones, y se compararon con la composición de los ejemplos anteriores en los experimentos que se describen más adelante.
EJEMPLO COMPARATIVO 1
En 14 ml de agua para inyección se disolvió con calentamiento 6.6
^..¿ ..y^ mg de metilparabeno y 3.6 ml de propilparabeno. A esta solución se añadió 0.1 g del compuesto A y 166.2 mg de cloruro de sodio y después se añadió aproximadamente 0.4 ml de una solución acuosa 1 mol/l de hidróxido de sodio y se disolvió con agitación. Esta solución se ajustó a un pH de 7.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (concentración: 1 mol/l) y se diluyó con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml. Esta solución se filtró asépticamente con GV para dar una formulación de gotas para los ojos.
EJEMPLO COMPARATIVO 2
En 14 ml de agua para inyección se disolvió con calentamiento 6.6 mg de metilparabeno y 3.6 ml de propílparabeno. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se mezcló con 1 mg de etilendiaminotetraacetato de disodio dihidratado para dar una solución. A esta solución se añadió 0.1 g del compuesto A y 166.2 mg de cloruro de sodio y después se añadió aproximadamente 0.4 ml de una solución acuosa 1 mol/l de hidróxido de sodio y se disolvió con agitación. Esta solución se ajustó a un pH de 7.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (concentración: 1 mol/l) y se diluyó con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml. Esta solución se filtró asépticamente con GV para dar una
-*"* •' •átt&ÉtffaiMi&^MUÉkillÉálttíki , ,, . ,. Hii.t ¡ formulación de gotas para los ojos.
EJEMPLO COMPARATIVO 3
En 14 ml de agua para inyección se disolvió con calentamiento 6.6 mg de metilparabeno y 3.6 ml de propilparabeno. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se mezcló con 0.2 g de ácido bórico para dar una solución. A esta solución se añadió 0.1 g del compuesto A y 61 mg de cloruro de sodio y después se añadió aproximadamente 0.4 ml de una solución acuosa 1 mol/l de hidróxido de sodio y se disolvió con agitación. Esta solución se ajustó a un pH de 7.0 con una solución acuosa de hidróxído de sodio (concentración: 1 mol/l) y se diluyó con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml. Esta solución se filtró asépticamente con GV para dar una formulación de gotas para los ojos.
EJEMPLO COMPARATIVO 4
La preparación se llevó a cabo de la misma manera como se describió en los ejemplos comparativos 1 a 3, excepto que se uso el compuesto B en lugar del compuesto A. Por lo tanto, se prepararon las siguientes
ltá? ?m.*A ¡?*?A* +y~*i*?? . ? ~ ^l . . . . - -»» s.,. „ ., mat^a , a--» ^Ái .
formulaciones de gotas para los ojos a, b y c.
Formulación (mg/m)
("EDTA-2Na" representa etílendiaminotetraacetato de disodío dihidratado. Además de la descripción anterior, se añadieron cantidades apropiadas de hidróxido de sodio y ácido clorhídrico para ajustar a un pH de 7.0)
EXPERIMENTO
Los efectos de la presente invención se ilustran mediante el siguiente experimento.
?z&-r ? EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de reducción de tensión intraocular
Se preparó un modelo de tensión intraocular elevada usando 5 conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban de 2 a 3 kg de acuerdo con el método de Kurihara et al. (Ophthalmic Pharmacology, Vol. 4, 62-64, 1990), y se examinoó la actividad reductora de tensión intraocular de las composiciones de prueba. Es decir, los conejos fueron paralizados totalmente con uretano, y la tensión intraocular se midió con neumotonografía Alcon Applanation. 0 El ojo del conejo se trató con un anestésico tópico, y se inyectó 0.1 ml de solución acuosa al 5% de cloruro de sodio en el cuerpo vitreo a través de una aguja de inyección de calibre 30. Media hora después de la inyección, se confirmó la elevación de la tensión intraocular, y se instilaron 50 µl de una composición de prueba. (Como control, se instiló una solución salina fisiológica). Después de la instilación, la tensión intraocular se midió cada 30m mintos. La reducción de la tensión intraocular (mmHg) se calculó a partir de la tensión intraocular del grupo en el cual se instiló la composición de prueba y la del grupo en el cual se instiló la composición control. Los resultados se muestran en el cuadro 1-1 y en el cuadro 1-2. (Nota: la fomulacíón de cada composición usada para el experimento se muestra en el cuadro 1-1 y en el cuadro 2-2, respectivamente).
CUADRO 1-1
Actividad reductora de tensión intraocular CUADR01-2 Actividad reductora de tensión intraocular
i yl árzÁyíy?yyyly ^ ^ ^ CUADRO 2-1 Formulación de cada composición (mg/ml)
CUADRO 2-2 Formulación de cada composición (mq/ml)
. j,Aá,IJail. «i **»-^-l- -t' -ifHtitu -- „ ?* ^ (En los cuadros anteriores, "MP" representa metilparabeno, "PP" representa propilparabeno, y "EDTA-2Na" representa etilendiaminotetraacetato de disodio dihidratado. Además de la descripción anterior, se añadieron cantidades apropiadas de hidróxido de sodio y ácido clorhídrico para ajustar a un
5 pH de 7.0). Se encontró a partir de los resultados de las composiciones 2 a 4 y las composiciones 6 a 8 que difícilmente había una influencia sobre el grado de reducción de tensión intraocular cuando se usaron ácidos bóricos solos o ácidos etílendiaminotetraacéticos solos en combinación con antagonistas de
10 angiotensina II. A diferencia de estos resultados, la composición 1 que contenía ácidos bóricos y ácidos etilendiaminotetraacéticos juntos mostró una actividad de reducción de tensión intraocular marcada en comparación con las composiciones 2 a 4. De manera similar, la composición 5 mostró una actividad
15 reductora de tensión intraocular marcada en comparación con las composiciones 6 a 8. Por lo tanto, la actividad reductora de tensión intraocular de los antagonistas de angiotensina II se incrementó marcadamente al añadir una combinación de ácidos bóricos y ácidos etilendiaminotetraacéticos, como lo muestran los resultados de los cuadros 1-1 y 2-2. 20
ÍÁ ¡ ± ? á. i, tj t i APLICABILIDAD INDUSTRIAL
La composición reductora de tensión intraocular para administración tópica de la presente invención muestra una actividad reductora de tensión intraocular excelente con efectos colaterales débiles y puede reducir efectivamente la tensión intraocular elevada por glaucoma (incluyendo glaucoma de tensión normal) e hipertensión ocular, etc.
Claims (15)
1.- Una composición reductora de tensión intraocular para aplicación tópica que comprende un antagonista de angiotensina ll, un ácido bórico y un ácido etilendiaminotetraacético.
2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , en la cual el antagonista de angiotensina II es un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. en donde R1 representa un grupo de la siguiente estructura (la), (Ib), (le), (Id), (le) o (If): .dAÁAA±-*ALA? A**. ».^ -,„ Ate.^.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, en la cual R1 representa un grupo de la estructura (la), (Ib) o (le).
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, en la cual el compuesto de la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de los siguientes: ácido 4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -{4-[2-(tetrazol-5- il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxílíco y ácido 2-etoxi-1-[2'-(1 H-tetrazol-5- il)bifenil-4-il]metil-1 H-benzimidazol-7-carboxílico.
5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene además un conservador.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, en la cual dicho conservador es un parabeno.
7.- Un agente para reducir la tensión intraocular para aplicación tópica, que comprende un antagonista de angiotensina II, un ácido bórico y un ácido etilendiaminotetraacético.
8.- Un agente de conformidad con la reivindicación 7, en el cual el antagonista de angiotensina II es un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable o derivado del mismo. en donde R1 representa un grupo de la siguiente estructura (la), (Ib), (le), (Id), (le) o (If):
9.- El agente de conformidad con la reivindicación 8, en la cual R1 representa un grupo de la estructura (la), (Ib) o (le).
10.- El agente de conformidad con la reivindicación 8, en el cual el compuesto de la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de los siguientes: ácido 4-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)-2-propíl-1 -{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxílico y ácido 2-etoxi-1-[2'-(1 H-tetrazol-5- ¡l)bifenil-4-il]metil-1 H-benzimidazol-7-carboxílico.
11.- El agente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que contiene además un conservador.
12.- El agente de conformidad con la reivindicación 11 , en el cual el conservador es un parabeno.
13.- El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para reducir la tensión intraocular.
14.- El uso de un antagonista de angiotensina II en combinación con un ácido bórico y un ácido etilendiaminotetraacético en la fabricación de un medicamento para reducir la tensión intraocular.
15.- El uso de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde la tensión intraocular ha sido elevada por glaucoma o hipertensión ocular.
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