ES2510667T3 - Colirio - Google Patents
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Abstract
Un colirio en donde el pH del mismo está en el intervalo de 4 a 8, que comprende 0,001 a 10 % (peso/volumen) de hidroxietilcelulosa y 0,001 a 10 % (peso/volumen) de dextrán, en donde el colirio se espesa después de estar en contacto con mucina en una película lagrimal precorneal durante la instilación.
Description
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DESCRIPCIÓN
Colirio
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un agente viscoso para uso oftálmico que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán. Además, la presente invención se refiere a un colirio que contiene un agente viscoso para uso oftálmico que comprende la combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán, caracterizado porque se espesa después de estar en contacto con mucina en la película lagrimal precorneal en la instilación. Además, la presente invención se refiere a un estabilizante de la película lagrimal precorneal y a un mejorador de la retención del colirio sobre la superficie ocular, que comprende la combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que un colirio es retenido sobre la superficie ocular durante largo tiempo y se mantiene una eficacia farmacológica deseada, una sensación refrescante o similar. Cuando tiene una viscosidad elevada, sin embargo, como la viscosidad de un colirio es mayor, más difícil es instilar el colirio y se debilita la sensación en la instilación.
La superficie ocular se cubre con la película lagrimal precorneal compuesta por tres capas, es decir, una capa oleosa, una capa acuosa y una capa de mucina. La capa de mucina situada en la capa más interna de la película lagrimal precorneal juega el papel de dejar que la película lagrimal precorneal se adhiera a la superficie ocular para que no se desborden las lágrimas. Cuando la película lagrimal precorneal se vuelve inestable debido a un trastorno de la capa de mucina, un área seca llamada "mancha seca" aparece dentro de un corto período de tiempo justo antes de parpadear, por tanto, pueden originarse en algunos casos los síntomas de ojo seco que acompañan a la sensación seca o a la sensación incómoda en el área ocular.
Por otra parte, la hidroxietilcelulosa es un derivado de la celulosa que tiene un grupo hidroxietoxilo y se usa, generalmente, como un agente viscoso o un dispersante. Además, dextrán es un polisacárido obtenido por fermentación de la sacarosa y se usa, generalmente, como un agente viscoso o un estabilizante para un colirio.
JP-A-2002-97129 describe una invención que se refiere a un colirio que comprende un componente refrescante y un agente viscoso, y ejemplos del agente viscoso incluyen etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, dextrán y similares. La patente de EE.UU. nº 6.572.849 describe una invención que se refiere a una composición para uso oftálmico con un pH de 1,5 a 3,5 que tiene una capacidad auto-conservante, y como aditivos de los mismos, se describen en dicho lugar polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, dextrán y similares.
SIn embargo, ninguno de los documentos anteriormente mencionados se refiere a aquel en el que se formulan combinados hidroxietilcelulosa y dextrán.
Descripción de la invención
Problemas que va a resolver la invención
Con relación a la viscosidad de un colirio, cuando un colirio con baja viscosidad es instilado, inmediatamente se sale de la superficie ocular, por lo que no puede mantenerse una eficacia farmacológica deseada o el efecto refrescante. Por otra parte, cuando la viscosidad de un colirio es alta, es retenido sobre la superficie ocular durante un largo tiempo. Sin embargo, hay una tendencia a que cuanto más alta es la viscosidad de un colirio más difícil es la instilación, y la sensación en la instilación se debilita. Como consecuencia, ha habido una demanda para el desarrollo de un colirio que tenga una viscosidad relativamente baja antes de la instilación y se espese sobre la superficie ocular en la instilación manteniendo de ese modo una eficacia farmacológica deseada o una sensación refrescante. Ha habido también una demanda para el desarrollo de un colirio que pueda estabilizar la película lagrimal precorneal aliviando de ese modo la sensación seca y la sensación incómoda en el área ocular.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invención realizaron profundos estudios enfocando la atención sobre el hecho de que cuando un colirio es instilado, entra en contacto con la película lagrimal precorneal sobre la superficie ocular, en particular con la mucina en la película lagrimal precorneal. Como resultado, se encontró que un colirio que contiene un agente viscoso para uso oftálmico que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán muestra un efecto espesante específico y sinérgico en coexistencia con la mucina, y por eso se ha logrado la presente invención. Además, el colirio que contiene un agente viscoso para uso oftálmico de la presente invención tiene un excelente efecto de estabilización de la película lagrimal precorneal, que se encontraba a partir de los resultados de un ensayo sobre los cambios del índice de regularidad de la superficie corneal, que se describirá más adelante, por tanto es útil como agente terapéutico para ojos secos o en lágrimas artificiales. Además, el agente viscoso para uso oftálmico de la presente invención puede usarse también como un vehículo para un colirio que proporcione una sensación confortable en la instilación o un lavaojos agradable para el ojo.
El colirio que contiene un agente viscoso para uso oftálmico de la presente invención muestra un efecto espesante
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específico y sinérgico en coexistencia con mucina, que se presume que se basa en el caso de que se vea reforzado el enlace del agente viscoso para uso oftálmico que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán con mucina sobre la superficie ocular. Cuando el agente viscoso para uso oftálmico de la presente invención se usa como un vehículo para un colirio, el colirio tiene una excelente acción de mejorar la retención del colirio sobre la superficie ocular, que se encontró a partir de los resultados de un ensayo para la evaluación de la retención del colirio sobre la superficie ocular que se describirá más adelante. Como consecuencia, esto se puede aplicar también a un sistema de distribución de un fármaco que mejore la retención del fármaco en el segmento anterior del ojo y la penetración intraocular de los fármacos.
La presente invención se refiere a:
Un colirio que contiene un agente viscoso para uso oftálmico que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán, en donde el pH del mismo está en el intervalo de 4 a 8, y
en donde la concentración de hidroxietilcelulosa está en el intervalo de 0,001 a 10% (peso/volumen) y la concentración de dextrán está en el intervalo de 0,001 a 10% (peso/volumen); porque el colirio se espesa después de estar en contacto con mucina en una película lagrimal precorneal en la instilación;
El colirio que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán de la presente invención muestra un efecto espesante específico y sinérgico en presencia de mucina, por lo que el colirio se espesa sobre la superficie ocular después de estar en contacto con mucina en la película lagrimal precorneal en la instilación, pudiendo mantenerse de ese modo una eficacia farmacológica deseada o un efecto refrescante deseados. Además, ya que el colirio de la presente invención estabiliza la película lagrimal precorneal, es útil para aliviar la sensación seca o sensación incómoda en el área ocular, que lleva a una mejora de los síntomas del ojo seco. Como se describirá en detalle más adelante en la sección de "ensayo para la medida de la viscosidad en coexistencia con mucina", mientras un agente viscoso que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán muestra una acción espesante específica y sinérgica en presencia de mucina, un agente viscoso que comprende una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa con dextrán, que es otro agente viscoso celulósico, no muestra una acción espesante sinérgica. Como consecuencia, se encuentra que la acción espesante sinérgica se basa en una propiedad específica de la hidroxietilcelulosa.
En el agente viscoso, comprendiendo el estabilizante de la película lagrimal precorneal y el mejorador de la retención del colirio sobre la superficie ocular una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán según la presente invención, la razón en peso de hidroxietilcelulosa a dextrán es preferiblemente de 0,001 a 10 de hidroxietilcelulosa a 0,001 a 10 % de dextrán, más preferiblemente de 0,01 a 5 de hidroxietilcelulosa a 0,05 a 3 de dextrán.
La hidroxietilcelulosa que se usará en la presente invención es un polímero celulósico y está disponible en varias viscosidades, y puede usarse cualquiera de ellos. La concentración de hidroxietilcelulosa en el colirio no está particularmente limitada. Sin embargo, desde el punto de vista de las propiedades o de los efectos del colirio, está en el intervalo de 0,001 a 10% (peso/volumen), más preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 5 % (peso/volumen).
El dextrán que se usará en la presente invención es un polisacárido obtenido por fermentación de la sacarosa y está disponible en varios pesos moleculares medios, y puede usarse cualquiera de ellos. Los ejemplos preferidos incluyen dextrán 40 (peso molecular medio de aproximadamente 40.000) y dextrán 70 (peso molecular medio de aproximadamente 70.000). La concentración de dextrán en el colirio no está particularmente limitada. Sin embargo, desde el punto de vista de las propiedades o de los efectos del colirio, está en el intervalo de 0,001 a 10 % (peso/volumen), más preferiblemente en el intervalo de 0,005 a 3 % (peso/volumen).
El colirio que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán según la presente invención puede ser preparado empleando una técnica ampliamente utilizada. Las preparaciones preferidas son colirios.
En el colirio de la presente invención, puede formularse un fármaco. Ejemplos del fármaco incluyen un agente antibacteriano, un antiinflamatorio, un antihistamínico, un agente antiglaucoma, un agente antialérgico, un agente inmunosupresor, un antimetabolito y similares.
En el colirio de la presente invención pueden añadirse, según se necesite, un agente de tonicidad, una sustancia tampón, un ajustador de pH, un solubilizante, un estabilizante, un conservante o similar.
Ejemplos de agente de tonicidad incluyen glicerol, propilenglicol, cloruro sódico, cloruro potásico, sorbitol, manitol y similares.
Ejemplos de sustancia tampón incluyen ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido -aminocaproico, ácido bórico, bórax, trometamol y similares.
Ejemplos de ajustador pH incluyen ácido hidroclórico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido sódico, hidróxido potásico, ácido bórico, bórax, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico y similares.
Ejemplos del solubilizante que se añadirá en el caso, por ejemplo, donde un fármaco u otro aditivo sean apenas
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solubles en agua incluyen polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, macrogol 4000 y similares.
Ejemplos del estabilizante incluyen ácido edético, edetato sódico y similares.
Ejemplos del conservante incluyen ácido sórbico, sorbato potásico, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, poxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de propilo, clorobutanol y similares. Estos conservantes pueden usarse también combinados.
El pH del colirio de la presente invención está situado preferiblemente dentro del intervalo de 4,0 a 8,0. Además, la velocidad de la presión osmótica se sitúa preferiblemente a alrededor de 1,0.
La frecuencia de la instilación del colirio de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de los síntomas, edad, forma de administración o similares, sin embargo, puede ser instilado de una a aproximadamente seis veces al día.
Efectos ventajosos de la invención
Como se describirá en detalle más adelante en la sección de "ensayo para la medida de la viscosidad en coexistencia con mucina", el colirio que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán de la presente invención muestra una acción espesante específica y sinérgica en coexistencia con mucina. Por tanto, el colirio de la presente invención se espesa sobre la superficie ocular después de estar en contacto con mucina en la película lagrimal precorneal en la instilación, pudiendo mantenerse de ese modo una eficacia farmacológica deseada, una sensación refrescante o similar. Además, como es evidente a partir de los resultados de un ensayo para la evaluación de la retención sobre la superficie ocular del colirio y un ensayo sobre los cambios del índice de regularidad de la superficie corneal, el colirio que contiene el agente viscoso para uso oftálmico de la presente invención es excelente en la retención de fármacos en el segmento anterior del ojo y tiene un efecto de estabilizar la película lagrimal precorneal aliviando de ese modo la sensación seca en el área ocular. Por tanto, es útil para aliviar la sensación seca o la sensación incómoda en el área ocular como un mejorador para la retención del colirio sobre la superficie ocular, un estabilizante de la película lagrimal precorneal, un agente terapéutico para ojos secos o lágrimas artificiales. Además, es también útil como un vehículo para un colirio que proporcione una sensación confortable en la instilación o un lavaojos agradable para los ojos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle en relación con los Ejemplos, sin embargo, estos ejemplos son para comprender bien la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención.
[1] Ensayo para la medida de la viscosidad en coexistencia con mucina
Este ensayo es para evaluar una acción espesante sinérgica en el caso en que las soluciones de ensayo se llevan a estar en contacto con una solución de mucina midiendo, respectivamente, la viscosidad en coexistencia con cada solución de ensayo y mucina de acuerdo con el procedimiento de ensayo descrito en Pharmaceutical Research, 491495, Vol. 7, nº 5, 1990.
(Procedimiento experimental)
Como se muestra en la Tabla 1, se preparó solución salina fisiológica y se prepararon soluciones de ensayo 1 a 6 disolviendo cada agente viscoso en solución salina fisiológica. Además, se disolvió mucina (fabricada por SIGMA) en tampón fosfato 0,1 M para dar un pH igual al de las lágrimas (pH neutro), de ese modo se preparó solución al 4 % de mucina (pH 7,0).
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[Tabla 1]
- Agente viscoso (%)
- solución salina fisiológica (control)
- hidroxietilcelulosa (0,2)
- hidroxipropiImetilcelulosa (0,25)
- dextrán (0,1)
- hidroxipropilmetilcelulosa (0,25) + dextrán (0,1)
- hidroxietilcelulosa (0,2) + dextrán (0,1)
Después, empleando un viscosímetro rotatorio (Rheostress RS100, fabricado por HAAKE), las viscosidades (1, 2 y 3) a una velocidad de cizalla de 100 s-1 cuando la velocidad de cizalla se incrementaba desde 0,1 a 150 s-1 en 2,5
5 minutos se midieron para las soluciones respectivas de una solución mixta de cada solución de ensayo (2 ml) y solución al 4 % de mucina (6 ml), de una solución mixta de cada solución de ensayo (2 ml) y tampón fosfato 0,1 M (6 ml) y de una solución mixta de agua (2 ml) y solución al 4 % de mucina (6 ml).
1: viscosidad de una solución mixta de cada solución de ensayo (2 ml) y solución al 4 % de mucina (6 ml)
2 : viscosidad de una solución mixta de cada solución de ensayo (2 ml) y tampón fosfato 0,1 M (6 ml)
10 3 : viscosidad de una solución mixta de agua (2 ml) y solución al 4 % de mucina (6 ml).
(Resultados)
Según la siguiente ecuación, se calculó la tasa de aumento de la viscosidad de cada solución mixta. Estos Resultados se muestran en la Tabla 2.
Tasa de aumento de la viscosidad = (1 -2 -3)/2 x 100
15 Por supuesto, en el caso en que 1 sea básicamente igual que 2 y 3, es decir, que casi no haya cambio en la viscosidad, la tasa de aumento de la viscosidad calculada a partir de la anterior ecuación es de alrededor del -100%. Además, en el caso en que 1 aumenta claramente comparado con 2 y 3, es decir, 1 se espesa de forma sinérgica, la tasa de aumento de la viscosidad calculada a partir de la anterior ecuación se vuelve un valor positivo.
[Tabla 2]
- Tasa de aumento de la viscosidad (%)
- -105
- -31
- -21
- -93
- -47
- + 22
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(Discusión)
En el caso en que un agente viscoso que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán se deje coexistir con mucina, se muestra una acción espesante específica y sinérgica (solución 6 de ensayo). Sin embargo, cuando la solución salina fisiológica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o dextrán se dejan coexistir con mucina, respectivamente, no se muestra una acción espesante sinérgica (soluciones de ensayo 1 a 4). Además, cuando una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y dextrán se deja coexistir con mucina, no se muestra una acción espesante sinérgica (solución de ensayo 5).
[2] Ensayos sobre los cambios del índice de regularidad de la superficie corneal
En este ensayo, las irregularidades de la superficie corneal (irregularidades de la película lagrimal precorneal) después de instilar cada solución de ensayo se midieron con un dispositivo de medida de la forma corneal con el propósito de evaluar un efecto estabilizante de la película lagrimal precorneal de cada solución de ensayo. *
(Procedimiento experimental)
Una parte de 20 μl de la solución 1 de ensayo o la solución 6 de ensayo se instiló en conejos blancos japoneses machos bajo anestesia sistémica, seguido de la medición de las formas de la superficie corneal a 0 (inmediatamente después de la instilación) y 10 minutos después de la instilación con los párpados retraídos a la fuerza, con un dispositivo de medida de la forma corneal (TMS-2N, fabricado por Tomey Corporation).
(Resultados)
Basado en la medida del índice de regularidad de la superficie (el índice de regularidad de la superficie aumenta con un aumento en la irregularidad de la forma de la película lagrimal precorneal sobre la superficie corneal) se calcularon los cambios en el índice de regularidad de la superficie (un cambio en el índice de regularidad de la superficie significa un valor obtenido al restar el índice de regularidad de la superficie inmediatamente después de la instilación del índice de regularidad de la superficie 10 minutos después de la instilación). Los resultados se muestran en la Tabla 3. Debe observarse que el cambio en el índice de regularidad de la superficie de cada una de las soluciones de ensayo es un valor medio de los tres o cinco valores.
[Tabla 3]
- Cambio del índice de regularidad de la superficie después de 10 minutos
- 0,81
- 0,37
(Discusión)
Como es evidente a partir de la Tabla 3, la solución 6 de ensayo que contiene un agente viscoso que comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán mostró un efecto significativo de estabilización de la película lagrimal precorneal comparado con la solución salina fisiológica (solución 1 de ensayo).
[3] Ensayo para la evaluación de la retención del colirio sobre la superficie ocular
Este ensayo es para evaluar una acción de retención en la superficie ocular de cada colirio de ensayo midiendo la intensidad de la fluorescencia en la película lagrimal precorneal con un fluorofotómetro para el segmento anterior del ojo después de que se instilara el colirio de ensayo.
(Procedimiento experimental)
Una parte de 20 μl de la solución 1 de ensayo o de la solución 6 de ensayo que contiene 0,002 % de fluoresceína sódica respectivamente se instiló en conejos blancos japoneses machos bajo anestesia sistémica, seguido de la medición de la intensidad de la fluorescencia en la película lagrimal precorneal a cada 30 segundos desde 0 minutos (inmediatamente después de la instilación) hasta 5 minutos después de la instilación, a cada 1 minuto desde 5 minutos hasta 10 minutos después de la instilación y a cada 5 minutos desde 10 minutos hasta 30 minutos después de la instilación con los párpados retraídos a la fuerza, con un fluorofotómetro para el segmento anterior del ojo (FL500, Kowa).
(Resultados)
Basado en la intensidad de la fluorescencia medida en la película lagrimal precorneal, se calculó el valor medio (la
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media de cada cuatro ejemplos) de la proporción residual de intensidad de la fluorescencia (que es una proporción de intensidad de la fluorescencia en cada tiempo de medida, cuando la intensidad de la fluorescencia inmediatamente después de la instilación se supone 100%). Además, se realizó un análisis no compartimental empleando el valor medio calculado, y se calcularon z (que indica una tasa de eliminación, en donde cuanto más pequeño es el valor, mayor es la retención) en el período desde inmediatamente después de la instilación hasta 2 minutos después de la instilación y AUC (que indica área bajo la curva de la intensidad de la fluorescencia frente al tiempo, en donde cuanto más grande es el valor mayor es la retención) en el período desde inmediatamente después de la instilación hasta 30 minutos después de la instilación. Los resultados de la medida de intensidad de la fluorescencia y los resultados del análisis se muestran en la Fig. 1 y en la Tabla 4, respectivamente.
[Tabla 4]
- -
- AUC0-30
- 431,3
- 611,7
(Discusión) Como es evidente de la Fig. 1 y de la Tabla 4, la solución 6 de ensayo que contiene un agente viscoso que
comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán mostraba una alta retención sobre la superficie ocular comparado con la solución salina fisiológica (solución 1 de ensayo). [Ejemplos de la formulación] Ejemplos representativos de la formulación obtenidos al formular un agente viscoso para uso oftálmico que
comprende una combinación de hidroxietilcelulosa y dextrán se muestran a continuación. Ejemplo 1 de formulación (Colirio) En 100 ml, hidroxietilcelulosa 500 mg dextrán 300 mg dihidrogenofosfato sódico, dihidratado q. s. (en adelante, lo que se
necesite) hidróxido sódico 1 N q. s. ácido hidroclórico q. s. agua purificada estéril q. s. Un colirio que contiene 100 mg, 1 g, 3 g o 5 g de hidroxietilcelulosa en 100 ml puede ser preparado de la misma
forma que el ejemplo de la formulación anterior. Ejemplo 2 de formulación (Colirio) En 100 ml, hidroxietilcelulosa 300 dextrán 300 dihidrogenofosfato sódico, dihidratado q. s. hidróxido sódico 1 N q. s. ácido hidroclórico q. s. agua purificada estéril q. s. Un colirio que contiene 50 mg, 100 mg, 500 mg o 1 g de dextrán en 100 ml puede ser preparado de la misma forma
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que el ejemplo de la formulación anterior.
Breve descripción del dibujo
[Fig. 1] La Fig. 1 es un gráfico que muestra una relación entre la proporción residual de intensidad de la fluorescencia sobre la superficie ocular (película lagrimal precorneal) y el tiempo en el caso de emplear la solución 1 de ensayo y la solución 6 de ensayo.
Claims (2)
- E0574379103-10-2014REIVINDICACIONES
- 1.
- Un colirio en donde el pH del mismo está en el intervalo de 4 a 8, que comprende 0,001 a 10 % (peso/volumen) de hidroxietilcelulosa y 0,001 a 10 % (peso/volumen) de dextrán, en donde el colirio se espesa después de estar en contacto con mucina en una película lagrimal precorneal durante la instilación.
-
- 2.
- El colirio según la reivindicación 1, que comprende 0,01 a 5 % (peso/volumen) de hidroxietilcelulosa y 0,005 a 3 % (peso/volumen) de dextrán.
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