BR112014027582B1 - Composições oftalmicas com proteção e retenção de dessecação aperfeiçoada - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS COM PROTEÇÃO E RETENÇÃO DE DESSECAÇÃO APERFEIÇOADA. A presente invenção refere-se às composições de lágrimas artificiais e composições oftálmicas adequadas para administração como medicamento. Em uma modalidade da presente invenção, as composições compreendem um polímero de galactomanana na tal como guar ou hidroxipropil guar, ácido hialurônico, e um cis-diol tal como sorbitol. Em uma modalidade preferencial, as composições também compreendem um composto borato.
Description
[001] Este pedido reivindica prioridade de acordo com 35 U.S.C §119 do Pedido de Patente Provisório N° 61/642.901, depositado em 4 de maio de 2012, todo o conteúdo do qual é incorporado neste documento por referência.
[002] A presente invenção refere-se a composições de lágrima artificial e composições para distribuição de fármaco oftálmico e, mais especificamente, a composições que compreendem uma galactomanana, tal como guar, ácido hialurônico e um cis-diol.
[003] Composições oftálmicas para aplicação tópica e, em particular, composições de lágrima artificial compreendem compostos que lubrificam e protegem a superfície ocular. No contexto de distúrbios de olho seco, composições de lágrima artificial podem prevenir sintomas tais como dor e desconforto e podem prevenir bioadesão e dano de tecido induzido por fricção. Um grande número de compostos potenciais está disponível que são úteis como lubrificantes e protetores de superfície ocular. Por exemplo, certos produtos de lágrima artificial comercializados contêm polímeros naturais, tal como galactomananas. Outros lubrificantes e protetores de superfície ocular incluem, por exemplo, carboximetilcelulose, glicomanana, glicerol e hidroxipropilme- tilcelulose.
[004] Como indicado acima, composições oftálmicas que utilizam compostos de galactomanana, tal como guar, foram previamente descritas. A patente US N.° 6.403.609, para Asgharian, intitulada "Ophtal- mic compositions containing galactomannan polymers and borate", descreve tais sistemas e é incorporada por referência neste documento em sua totalidade.
[005] Embora composições de lágrima artificial existentes tenham atingido algum sucesso, problemas no tratamento de olho seco, contudo, permanecem. O uso de substitutos de lágrimas, embora temporariamente eficaz, geralmente requer aplicação repetida ao longo das horas que um paciente está acordado. Não é incomum para um paciente ter que aplicar solução de lágrima artificial dez a vinte vezes ao longo do dia. Esse compromisso não é apenas complicado e demorado, mas também é potencialmente muito caro. Sintomas transientes de olho seco associados com cirurgia refrativa têm sido relatados com a duração de, em alguns casos, seis semanas a seis meses, ou mais, após a cirurgia.
[006] A presente invenção se refere a composições oftalmológicas para olho seco que compreendem guar e ácido hialurônico. Um cis-diol, tal como sorbitol ou propileno glicol, também está presente nas composições. Em determinadas modalidades, um composto de borato também está presente nas composições. As composições da invenção fornecem proteção contra dessecação e características de retenção melhoradas. As composições da presente invenção também são úteis como veículos de distribuição de fármaco para terapêuticos oftálmicos.
[007] Os presentes inventores descobriram que a combinação de guar e ácido hialurônico demonstra um efeito sinérgico em relação à proteção contra dissecção e retenção da superfície ocular quando em comparação com composições contendo cada polímero sozinho.
[008] Além disso, as composições da presente invenção demonstraram estabilidade aperfeiçoada quando submetidas à temperaturas elevadas, tal como aquelas encontradas durante os processos de es- terilização, tal como em autoclave.
[009] O breve sumário anterior descreve amplamente as características e vantagens técnicas de determinadas modalidades da presente invenção. Recursos e vantagens técnicas adicionais serão descritas na descrição detalhada da invenção que se segue.
[0010] Uma compreensão mais completa da presente invenção e das vantagens da mesma pode ser adquirida referindo-se a seguinte descrição, tomada em conjunto com as figuras dos desenhos em anexo nos quais números de referência similares indicam características similares, em que:
[0011] A figura 1 é um gráfico de barras comparando o desempenho de dessecação de uma composição que compreende tanto hidro- xipropil guar quanto ácido hialurônico com composições compreendendo ou hidroxipropil guar ou ácido hialurônico;
[0012] A figura 2 é um é um gráfico de barras comparando o desempenho de retenção de uma composição que compreende hidroxi- propil guar e ácido hialurônico com composições compreendendo hi- droxipropil guar e ácido hialurônico sozinhos;
[0013] A figura 3 é um gráfico de barras comparando a retenção de composições de polímero fluorescentemente marcadas; e
[0014] A figura 4 é um gráfico de barras comparando retenção de uma composição de hidroxipropil guar/ácido hialurônico com uma composição de ácido hialurônico/carboximetilcelulose.
[0015] As composições da presente invenção compreendem uma galactomanana, tal como guar, ácido hilaurônico e um cis-diol. Os tipos de galactomanana que podem ser usados na presente invenção são tipicamente derivados de goma guar, goma de alfarroba e goma tara. Como usado neste documento, o termo "galactomanana" se refe- re a polissacarídeos derivados das gomas naturais acima, ou gomas naturais ou sintéticas similares contendo frações de manose ou galactose, ou ambos os grupos, como os componentes estruturais principais. As galactomananas preferidas da presente invenção são compostas por cadeias lineares de unidades (1-4)-β-D-manopiranosila com unidades α-D-galactopiranosila fixadas por (1-6) ligações. Com as galactomananas preferidas, a razão de de D-galactose para D-manose varia, mas geralmente será de cerca de 1:2 a 1:4. As galactomananas com uma razão D-galactose:D-manose de cerca de 1:2 são mais preferidas. Além disso, outras variações quimicamente modificadas dos polissacarídeos também estão incluídas na definição de "galactomanana". Por exemplo, substituições hidroxietila, hidroxipropila e carbo- ximetil-hidroxipropila podem ser feitas nas galactomananas da presente invenção. Variações não iônicas às galactomananas, tal como aquelas contendo grupos alcóxi e alquila (C1-C6) são particularmente preferidas quando um gel macio é desejado (por exemplo, substituições de hidroxilpropila). Substituições nas posições hidroxila não cis são as mais preferidas. Um exemplo de substituição não iônica de uma galactomanana da presente invenção é hidroxipropil guar, com uma substituição molar de cerca de 0,4. Substituições aniônicas também podem ser feitas nas galactomananas. A substituição aniônica é particular-mente preferida quando géis fortemente responsivos são desejados. Uma galactomanana está tipicamente presente em uma composição da presente invenção com uma concentração de cerca de 0,025 a cerca de 0,8% em p/v, preferencialmente em cerca de 0,1% em p/v a cerca de 0,2% em p/v, e mais de preferência em cerca de 0,17 a cerca de 0,18% em p/v. Em uma modalidade, hidroxipropil guar está presente em uma concentração de cerca de 0,175% em p/v. Galactomananas preferidas da presente invenção são guar e hidroxipropil guar. Hidroxi- propil guar é particularmente preferido.
[0016] Glicosaminoglicanos, tal como o ácido hialurônico, são moléculas com carga negativa. O ácido hialurônico é um glicosaminogli- cano não sulfatado composto de unidades repetidas de dissacarídeo de N-acetilglucosamina (GlcNAc) e ácido glicurônico (GlcUA) ligadas juntas alternando ligações glicosídicas beta-1,4 e beta-1,3. O ácido hialurônico é também conhecido como hialuronano, hialuronato ou HA. Como usado neste documento, o termo ácido hialurônico também inclui formas de sais de ácido hialurônico, tal como hialuronato de sódio. As composições da presente invenção compreendem de cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em p/v de ácido hialurônico. Em uma modalidade preferida, ácido hialurônico está presente numa concentração de cerca de 0,1 a 0,2% em p/v e, mais preferencialmente, em uma concentração de cerca de 0,13 a 0,17% em p/v. Em uma modalidade, hialuronato de sódio está presente numa concentração de cerca de 0,15% em p/v. Um ácido hialurônico preferido é hialuronato de sódio. O peso molecular do ácido hialurônico usado em composições da presente invenção pode variar, mas é tipicamente de 0,5 a 2,0M Daltons. Em uma modalidade, o ácido hialurônico tem um peso molecular de 900.000 a 1M Daltons. Em outra modalidade, o ácido hialurônico tem um peso molecular de 1,9 a 2,0 Daltons.
[0017] Os compostos cis-diol que podem ser usados com as modalidades da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, carboidratos hidrofílicos, tal como sorbitol ou manitol, que compreendem grupos cis-diol (grupos hidroxila fixados a átomos de carbono adjacentes). Compostos de cis-diol preferidos da presente invenção incluem polietileno glicóis, polipropileno glicóis e copolímeros em bloco de polietilenóxido-polibutilenóxido. Compostos cis-diol particularmente preferidos são sorbitol e manitol. Os compostos cis-diol estão presentes em concentrações de 0,5 a 5,0% em p/v nas composições da presente invenção e preferencialmente estão presentes em uma concen- tração de cerca de 1,0 a 2,0% em p/v. Em uma modalidade, sorbitol está presente em uma concentração de cerca de 1,4%. Geralmente, o peso molecular de tais compostos cis-diol está entre 400 g/mol e 5 milhões g/mol.
[0018] Quando presente em uma composição da presente invenção, borato está tipicamente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,8% em p/v. Em uma modalidade preferida, borato está presente em uma concentração de 0,3 a 0,4% em p/v. Em uma modalidade da presente invenção, ácido bórico está presente numa concentração de cerca de 0,35% em p/v. Como usado neste documento, o termo "borato" se refere a todas as formas farmacêuticas aceitáveis de boratos incluindo, mas não se limitando a, ácido bórico e boratos de metais alcalinos, tal como borato de sódio e borato de potássio. O ácido bórico é o borato preferido usado nas modalidades da presente invenção.
[0019] As composições da presente invenção podem opcionalmente compreender um ou mais excipientes adicionais e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais. Os excipientes comumente usados em composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, demulcentes, agentes de tonicidade, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponadores e tensoativos. Outros excipientes compreendem agentes solubilizantes, agentes estabilizadores, agentes para melhoria de conforto, polímeros, emolientes, agentes que ajustam o pH e/ou lubrificantes. Qualquer um de uma variedade de excipientes pode ser utilizado em composições da presente invenção, incluíndo água, misturas de água e solventes miscíveis em água, tal como alcanois C1-C7, óleos vegetais ou óleos minerais compreendendo de 0,5 a 5% de polímeros não tóxicos solúveis em água, produtos naturais, tal como alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma xantana, car- ragenina, ágar e acácia, derivados de amido, tal como acetato de ami do e hidroxipropil amido e também outros produtos sintéticos, tal como álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, óxido de polie- tileno, preferivelmente ácido poliacrílico reticulado e misturas desses produtos.
[0020] Demulcentes usados com modalidades da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, glicerina, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietileno glicol, propileno glicol e ácido poliacríli- co. Demulcentes particularmente preferidos são glicol e polietileno gli- col 400.
[0021] Agentes de ajuste de tonicidade adequados incluem, mas não estão limitados a, manitol, cloreto de sódio, glicerina e semelhantes. Agentes tamponadores apropriados incluem, mas não estão limitados a, fosfatos, acetatos e semelhantes, e amino álcoois, tal como 2- amino-2-metil-1-propanol (AMP). Tensoativos apropriados incluem, mas não estão limitados a, tensoativos iônicos e não iônicos, embora tensoativos não iônicos sejam preferidos, RLM 100, cetilestearil éteres POE 20, tal como Procol® CS20 e poloxâmeros, tal como Pluronic® F68.
[0022] As composições estabelecidas neste documento podem compreender um ou mais conservantes. Exemplos de tais conservantes incluem éster de ácido p-hidroxibenzoico, perborato de sódio, cloreto de sódio, álcoois tais como clorobutanol, álcool benzílico ou fenil etanol, derivados de guanidina, tal como poli-hexametileno biguanida, perborato de sódio, poliquartênio-1, ou ácido sórbico. Em certas modalidades, a composição pode ser autoconservante, de modo que nenhum agente conservante seja necessário.
[0023] Composições da presente invenção são oftalmicamente adequadas para aplicação nos olhos de um sujeito. O termo "aquoso" tipicamente denota uma composição aquosa em que o excipiente é >50%, mais preferencialmente >75% e, em particular >90% em peso em água. Estas gotas podem ser distribuídas de uma ampola de dose única a qual preferencialmente pode ser estéril e, assim, tornam desnecessários componentes bacteriostáticos da composição. Alternativamente, as gotas podem ser distribuídas de uma garrafa de doses múltiplas a qual pode preferencialmente compreender um dispositivo o qual extrai qualquer conservante da composição quando ela é distribuída, tais dispositivos sendo conhecidos na técnica.
[0024] As composições da presente invenção são preferencialmente isotônicas, ou ligeiramente hipotônicas, a fim de combater qualquer hipertonicidade de lágrimas causada por evaporação e/ou doença. Isto pode exigir que um agente de tonicidade traga a osmolalidade da composição para um nível de ou perto de 210-320 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg). As composições da presente invenção geralmente têm uma osmolalidade na faixa de 220-320 mOsm/kg, e preferencialmente têm uma osmolalidade na faixa de 235-300 mOsm/kg. As composições oftálmicas serão geralmente formuladas como soluções aquosas estéreis.
[0025] As composições da presente invenção também podem ser usadas para administrar compostos farmaceuticamente ativos para o tratamento de, por exemplo, doenças oftálmicas, tal como glaucoma, degeneração macular e infecções oculares. Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, terapêuticos de glaucoma, aliviadores de dor, medicamentos anti-inflamatórios e antialérgicos e antimicrobianos. Exemplos mais específicos de compostos farmaceuticamente ativos incluem betaxolol, timolol, pilocarpina, inibidores da anidrase carbônica e prostaglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes anti- hipertensivos pós cirúrgicos, tal como para-amino clonidina (apracloni- dina); anti-infecciosos como ciprofloxacina, moxifloxacina e tobramici- na; anti-inflamatórios não esteroides e esteroides, tal como o naproxe- no, diclofenaco, nepafenaco, suprofeno, cetorolaco, tetra-hidrocortisol e dexametasona; terapêuticos de olho seco, tal como inibidores de PDE4; e medicamentos antialérgicos, tal como inibidores de H1/H4, inibidores de H4 e olopatadina.
[0026] Também é contemplado que as concentrações dos ingredientes que compreendem as composições da presente invenção podem variar. Uma pessoa versada na técnica entenderia que as concentrações podem variar dependendo da adição, substituição e/ou subtração de ingredientes em uma dada composição.
[0027] Composições preferenciais são preparadas usando um sistema de tamponamento que mantém a composição a um pH de cerca de 6,5 a um pH de cerca de 8,0. Composições tópicas (composições oftálmicas particularmente tópicas, como mencionado acima) são preferidas, as quais têm um pH fisiológico que corresponde ao tecido ao qual a composição será aplicada ou dispensada.
[0028] Em modalidades particulares, uma composição da presente invenção é administrada uma vez ao dia. No entanto, as composições também podem ser formuladas para administração em qualquer frequência de administração, incluindo uma vez por semana, uma vez a cada 5 dias, uma vez a cada 3 dias, uma vez a cada 2 dias, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, cinco vezes por dia, seis vezes por dia, oito vezes por dia, de hora em hora, ou frequência maior. Tal frequência de dosagem também é mantida por uma duração variável de tempo, dependendo do regime terapêutico. A duração de um determinado regime terapêutico pode variar de dosagem única a um regime que se estende por meses ou anos. Alguém versado na técnica estaria familiarizado com a determinação de um regime terapêutico para uma indicação específica.
[0029] Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar as modalidades selecionadas da presente invenção. EXEMPLO 1 EXEMPLO 2 Composições de guar e hialuronato da presente invenção foram auto- clavadas sob condições padrão. Como mostrado abaixo na Tabela 1, a composição compreendendo sorbitol tem um peso molecular estabilizado quando comparado com a composição que não continha sorbitol. TABELA 1
[0030] A capacidade das composições da presente invenção protegerem células epiteliais humanas de tensão de dessecação foi avaliada da seguinte maneira: Células epiteliais da córnea humanas transformadas foram plaqueadas em 0,09 x 106 células/mL em placas de 48 poços revestidas de colágeno (BD Biosciences #35-4505) e crescidas até confluência no meio EpiLife (Invitrogen #MEPI500CA) suplementado com Suplemento de Crescimento da Córnea Humana (HCGS Invi- trogen #S0095) por 48 horas. As células foram tratadas com soluções de teste durante 30 minutos a 37°C e, em seguida, e nxaguadas 1 X (250 μL) com suplemento de meio livre. Todas as soluções foram removidas delicadamente e as células foram submetidas a dessecação em 45% de umidade, a 37°C por 30 minutos, em uma câ mara de dessecação (Câmara Ambiental Caron Série 6010). A viabilidade celular foi determinada utilizando um ensaio MTS (Promega # G5421) para calcular a % de proteção em relação ao controle de meios. Realizou- se uma avaliação da retenção de superfície de célula de solução modificando o experimento de dessecação acima, pelo que cinco "lavagens de meio" foram realizadas após a incubação de solução de teste de 30 minutos. Dentre as soluções de teste estavam uma composição de hidroxipropil guar (HPG), uma composição de ácido hialurônico (HA) e uma composição da presente invenção compreendendo tanto hidroxi- propil guar quanto ácido hialurônico (HPG/HA).
[0031] Com referência à figura 1 e tabelas 2 e 3 abaixo, a composição de DPS demonstrou proteção de dessecação significativamente maior que cada uma da solução de HPG e da solução HA. Como mostrado na figura 2 e tabela 3, a solução HPG/HA também demonstrou maior retenção à superfície epitelial do que cada uma da solução de HPG e da solução de HA. Um efeito sinérgico foi notado em relação tanto a proteção de dessecação quanto ao comportamento de reten- ção da solução de HPG/HA. TABELA 2 a,b p <0,05: Significância estatística com base em ANOVA de uma via relativa a HPG e HA isolados. TABELA 3 c,dp <0,05: Significância estatística com base em ANOVA de uma via relativa ao HPG isolado.
[0032] O tempo de retenção médio de uma composição da presente invenção foi comparado com seus componentes isolados. Brevemente, um rastreador de dextrano marcado com fluoresceína de aproximadamente 70 kD (Molecular Probes, Eugene, Oregon) foi adicionado a cada formulação de teste em uma concentração de 0,1% em p/v. Um fluorofotômetro de varredura (Ocumetrics, Mountain View, Califórnia) foi usado para monitorar decaimento de sinal correspondente à eliminação das formulações. Como mostrado na figura 3 e tabela 4 abaixo, a marcação fluorescente individual dos componentes de polí-mero da solução de HPG/HA demonstra um aumento na quantidade de polímero ligado à superfície epitelial quando os polímeros hidroxi- propil guar e ácido hialurônico são combinados. As figura 4 e tabela 5 demonstram que este efeito de retenção melhorado não foi notado em uma formulação de polímero dupla que compreende ácido hialurônico e carboximetilcelulose (HA/CMC). TABELA 4 TABELA 5 fp <0,05: Significância estatística com base em ANOVA de uma via relativa ao HA isolado e composições HA/CMC.
[0033] Com referência à tabela 6, que apresenta dados comparando o desempenho de dessecação e de retenção de composições de olho seco comercializadas compreendendo ácido hialurônico, a composição de HPG/HA demonstrou proteção de dessecação e retenção significativamente maiores de efeito em relação aos produtos de HA atualmente comercializados testados. TABELA 6 g’hp <0,05: Significância estai tística com base em ANOVA de uma via relativa a produtos comercializados de HA.
[0034] A tabela 7 apresenta os resultados de um estudo de dose resposta de ácido hialurônico o qual compara a proteção de dessecação de composições com ácido hialurônico isolado a composições que compreendem ácido hialurônico e hidroxipropil guar. TABELA 7 ip <0,05: Significância estatística com base em ANOVA de uma via re- lativa ao HA isolado.
[0035] A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhes. No entanto, o escopo da presente invenção não é destinado a se limitar a uma modalidade particular de qualquer processo, manufatura, composição de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritas no relatório descritivo. Várias modificações, substituições e variações podem ser feitas no material descrito sem se distanciar do espírito e/ou das características essenciais da presente invenção. Nesse sentido, alguém versado na técnica prontamente apreciará a partir da descrição que modificações, substituições e/ou variações posteriores realizando substancialmente a mesma função ou atingindo substancialmente o mesmo resultado que as modalidades descritas neste documento podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades relativas da presente invenção. Assim, as reivindicações a seguir se destinam a englobar, dentro de seu escopo, modificações, substituições e variações de processos, manufaturas, composições de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritas neste documento.
Claims (9)
1. Composição oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,17 a 0,18% em p/v de galactomanana, 0,13 a 0,17% em p/v de ácido hialurônico, e 1,0 a 2,0% em p/v de cis-diol, em que o dito cis-diol é sorbitol.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que compreende de 0.17 a 0.18% em p/v de guar, 0.13 a 0.17% em p/v hialuronato de sódio, e 1.4% p/v de sorbitol.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal galactomanana é selecionado do grupo consistindo em: guar, hidroxilpropil guar, e combinações destes.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que compreende ainda um borato, em que o dito borato é ácido bórico.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que ainda compreende um demulcente selecionado do grupo consistindo em: glicerina, polivinil pirrolidona, óxido de polieti- leno, polietilenoglicol, propilenoglicol, ácido poliacrílico, e combinações destes.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracteri-zada pelo fato de que o dito demulcente é polipropilenoglicol ou polieti- lenoglicol.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que ainda compreende um composto farmaceutica- mente ativo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que ser para uso no tratamento de doença oftálmica.
9. Composição , de acordo com a reivindicação 8, caracte-rizada pelo fato de que a doença oftálmica é olho seco.
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