KR20150003868A - 건조 보호 및 체류가 개선된 안과 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 전달에 적당한 인공 눈물 조성물 및 안과 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 갈락토만난 폴리머 예컨대 구아르 또는 하이드록시프로필 구아르, 히알루론산, 및 시스-디올 예컨대 소르비톨을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 또한 보레이트 화합물을 포함한다.
Description
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 35 U.S.C. §119 하에서 2012년 5월 4일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/642,901에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 인공 눈물 조성물 및 안과 약물 전달을 위한 조성물, 및 더 구체적으로 갈락토만난 예컨대 구아르, 히알루론산, 및 시스-디올을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
국소 적용을 위한 안과 조성물, 및 특히 인공 눈물 조성물은 안구 표면을 매끄럽게 하고 보호하는 화합물을 포함한다. 안구 건조 장애의 문맥에서, 인공 눈물 조성물은 증상 예컨대 통증 및 불편을 방지할 수 있고 생부착 및 마찰에 의해 유도된 조직 손상을 방지할 수 있다. 윤활유 및 안구 표면 보호제로서 유용한 다수의 포텐셜 화합물이 이용가능하다. 예를 들면, 어떤 시판 인공 눈물 제품은 천연 폴리머 예컨대 갈락토만난을 함유한다. 다른 윤활유 및 안구 표면 보호제는, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 글루코만난, 글리세롤, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.
상기에서 주지된 바와 같이, 갈락토만난 화합물 예컨대 구아르를 이용하는 안과 조성물이 이전에 기재되었다. Asgharian의 미국 특허 번호 6,403,609, 명칭 "Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate"는 그와 같은 시스템을 기술하고 그 전체가 본원에 참고로 편입된다.
현존하는 인공 눈물 조성물이 일부 성공하였더라도, 그럼에도 불구하고 안구 건조의 치료에서의 문제가 남아있다. 눈물 대체물의 사용이 일시적으로 효과적이지만, 일반적으로 환자의 작업 시간 동안 반복된 적용을 필요로 한다. 하루 동안 10 내지 20회 인공 눈물 용액을 이용해야 하는 환자가 드물지 않다. 그와 같은 일은 번거롭고 시간 소모적일 뿐만 아니라 또한 잠재적으로 매우 비경제적이다. 굴절 수술과 관련된 안구 건조의 일시적 증상은 일부 경우에 수술 이후 6 주 내지 6 개월 또는 그 이상 지속되는 것으로 보고되었다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 구아르 및 히알루론산을 포함하는 안과 안구 건조 조성물에 관한 것이다. 시스-디올, 예컨대 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜도 또한 본 조성물에 존재한다. 어떤 구현예에서, 보레이트 화합물도 또한 본 조성물에 존재한다. 본 발명의 조성물은 개선된 건조 보호 및 체류 특성을 제공한다. 본 발명의 조성물도 또한 안과 치료제용 약물 전달 비히클로서 유용하다.
본 발명자들은 구아르 및 히알루론산의 조합이 어느 하나의 폴리머만을 단독으로 함유하는 조성물과 비교할 때 건조 보호 및 안구 표면 체류에 대해 상승작용 효과를 실증함을 발견하였다.
더욱이, 본 발명의 조성물은 고온 예컨대 멸균 공정 예컨대 고압살균 동안 마주치는 고온에 적용될 때 개선된 안정성을 실증했다.
전술된 간단한 요약은 본 발명의 어떤 구현예의 특징 및 기술 이점을 광범위하게 기재한다. 추가의 특징 및 기술 이점이 하기의 발명의 상세한 설명에 기재될 것이다.
본 발명 및 그의 이점의 더 완전한 이해는 같은 참조 번호가 같은 특징을 나타내는 수반되는 그림의 도면과 함께 취해져, 하기 설명을 참조함으로써 획득될 수 있으며, 여기서:
도 1은 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산 둘 모두를 포함하는 조성물의 건조 성능을 하이드록시프로필 구아르 또는 히알루론산 둘 중의 하나를 함유하는 조성물의 건조 성능과 비교한 막대 도표이고;
도 2는 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 체류 성능을 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산을 단독으로 포함하는 조성물의 체류 성능과 비교한 막대 도표이고;
도 3은 형광-태그된 폴리머 조성물의 체류를 비교한 막대 도표이고;
도 4는 하이드록시프로필 구아르/히알루론산 조성물의 체류를 히알루론산/카복시메틸셀룰로오스 조성물과 비교한 막대 도표이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물은 갈락토만난 예컨대 구아르, 히알루론산, 및 시스-디올을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 갈락토만난의 유형은 전형적으로 구아르 검, 로커스트 빈 검 및 타라 검으로부터 유도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "갈락토만난"는 주요 구조적 요소로서 만노스 또는 갈락토오스 모이어티, 또는 둘 모두 그룹을 함유하는 상기 천연 검 또는 유사한 천연 또는 합성 검으로부터 유도된 다당류를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-6) 연결에 의해 α-D-갈락토피라노실 단위가 부착된 (1-4)-β-D-만노피라노실 단위의 선형 사슬로 이루어진다. 바람직한 갈락토만난의 경우, D-갈락토오스 대 D-만노스의 비는 다양하지만, 일반적으로 약 1:2 내지 1:4일 것이다. 약 1:2의 D-갈락토오스:D-만노스 비를 갖는 갈락토만난이 가장 바람직하다. 추가로, 다당류의 다른 화학적으로 변형된 변화가 또한 "갈락토만난" 정의에 포함된다. 예를 들면, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 카복시메틸하이드록시프로필 치환이 본 발명의 갈락토만난에 이루어질 수 있다. 갈락토만난에 대한 비-이온성 변화, 예컨대 알콕시 및 알킬 (C1-C6) 그룹을 함유하는 것은 연질 겔을 원하는 경우에 특히 바람직하다 (예를 들면, 하이드록실프로필 치환). 비-시스 하이드록실 위치에서의 치환이 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비-이온성 치환의 예로는 약 0.4의 몰 치환을 갖는 하이드록시프로필 구아르이다. 음이온성 치환이 또한 갈락토만난에 이루어질 수 있다. 음이온성 치환은 강한 반응성 겔을 원하는 경우에 특히 바람직하다. 갈락토만난은 전형적으로 약 0.025 내지 약 0.8 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%, 더 바람직하게는 약 0.17 내지 약 0.18 w/v%의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 하이드록시프로필 구아르는 약 0.175 w/v%의 농도로 존재한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 구아르 및 하이드록시프로필 구아르이다. 하이드록시프로필 구아르가 특히 바람직하다.
글리코사미노글리칸 예컨대 히알루론산은 음으로 하전된 분자이다. 히알루론산은 베타-1,4 및 베타-1,3 글리코사이드 결합이 교호하면서 함께 연결된 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 글루쿠론산 (GlcUA)의 디사카라이드 반복 단위로 구성된 설페이트되지 않은 글리코사미노글리칸이다. 히알루론산은 히알루로난, 히알루로네이트, 또는 HA로도 공지된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 히알루론산은 또한 히알루론산의 염 형태 예컨대 나트륨 히알루로네이트를 포함한다. 본 발명의 조성물은 약 0.05 내지 약 0.5 w/v% 히알루론산을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 히알루론산은 약 0.1 내지 약 0.2 w/v%의 농도, 더 바람직하게는 약 0.13 내지 0.17 w/v%의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 나트륨 히알루로네이트는 약 0.15 w/v%의 농도로 존재한다. 바람직한 히알루론산은 나트륨 히알루로네이트이다. 본 발명의 조성물에 사용된 히알루론산의 분자량은 다양할 수 있지만, 전형적으로 0.5 내지 2.0M 달톤이다. 일 구현예에서, 히알루론산의 분자량은 900,000 내지 1M 달톤이다. 또 하나의 구현예에서, 히알루론산의 분자량은 1.9 내지 2.0 M 달톤이다.
본 발명의 구현예와 함께 사용될 수 있는 시스-디올 화합물은, 비제한적으로, 친수성 탄수화물 예컨대 시스-디올 그룹 (인접한 탄소 원자에 부착된 하이드록실 그룹)을 포함하는 소르비톨 또는 만니톨을 포함한다. 본 발명의 바람직한 시스-디올 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리부틸렌옥사이드 블록 코폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 시스-디올 화합물은 소르비톨 및 만니톨이다. 시스-디올 화합물은 본 발명의 조성물 중 약 0.5 내지 5.0 w/v%의 농도로 존재하며, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 w/v%의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 소르비톨은 약 1.4%의 농도로 존재한다. 일반적으로, 그와 같은 시스-디올 화합물의 분자량은 400 g/mol 내지 5,000,000 g/mol이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 경우, 보레이트는 전형적으로 약 0.1 내지 약 1.8 w/v%의 농도이다. 바람직한 구현예에서, 보레이트는 0.3 내지 0.4 w/v%의 농도로 존재한다. 본 발명의 일 구현예에서, 붕산은 약 0.35 w/v%의 농도로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보레이트"는, 비제한적으로 붕산, 및 알칼리 금속 보레이트 예컨대 나트륨 보레이트 및 칼륨 보레이트를 포함하는 보레이트의 모든 약제학적으로 적당한 형태를 나타낸다. 붕산은 본 발명의 구현예와 함께 사용되는 바람직한 보레이트이다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 부형제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 임의로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제는, 비제한적으로, 진통제, 긴장제, 보존제, 킬레이트제, 완충제, 및 계면활성제를 포함한다. 다른 부형제는 가용화제, 안정제, 안락-향상제, 폴리머, 완화제, pH-조정제 및/또는 윤활유를 포함한다. 물, 물 및 수-혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 C1-C7-알칸올, 0.5 내지 5% 비독성 수용성 폴리머를 포함하는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 천연 생성물, 예컨대 알기네이트, 펙틴, 트라가칸쓰, 카라야 검, 크산탄 검, 카라기닌, 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산 및 이들 생성물의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예와 함께 사용되는 진통제는, 비제한적으로, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산을 포함한다. 특히 바람직한 진통제는 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400이다.
적당한 긴장성-조정제는, 비제한적으로, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 글리세린, 등을 포함한다. 적당한 완충제는, 비제한적으로, 포스페이트, 아세테이트 등, 및 아미노 알코올 예컨대 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP)을 포함한다. 적당한 계면활성제는, 비제한적으로, 이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 비이온성 계면활성제, RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르 예컨대 Procol® CS20 및 폴록사머 예컨대 Pluronic® F68이 바람직하다.
본원에 제시된 조성물은 1 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 그와 같은 보존제의 예로는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 나트륨 퍼보레이트, 나트륨 아염소산염, 알코올 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체 예컨대 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드, 나트륨 퍼보레이트, 폴리쿼터늄-1, 또는 소르브산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 조성물은 자가-보존될 수 있어서 보존제가 필요 없다.
본 발명의 조성물은 대상체의 눈에 적용하기에 안과적으로 적당하다. 용어 "수성"은 전형적으로 수성 조성물을 나타내며, 여기서 부형제는 >50 중량%, 더 바람직하게는 >75 중량%, 특히 >90 중량% 물이다. 이들 액적은 바람직하게는 멸균될 수 있고 따라서 조성물의 정균 요소가 불필요하게 할 수 있는 단회 용량 앰풀로부터 전달될 수 있다. 대안적으로, 액적은 바람직하게는 그것이 전달될 때 조성물로부터 임의 보존제를 추출하는 디바이스를 포함할 수 있는 다중-용량 병으로부터 전달될 수 있으며, 상기 디바이스는 당해분야에 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 증발 및/또는 질환에 의해 야기된 눈물의 임의 고긴장성을 방지하기 위하여 등장성이거나 약간 저장성이다. 이것은 조성물의 삼투질농도를 210-320 밀리오스몰 / 킬로그램 (mOsm/kg)으로 또는 그 근처 수준으로 가져오는 긴장제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 220-320 mOsm/kg 범위의 삼투질농도를 가지며, 바람직하게는 235-300 mOsm/kg 범위의 삼투질농도를 갖는다. 안과 조성물은 일반적으로 멸균한 수용액으로서 제형될 것이다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면, 안과 질환 예컨대 녹내장, 황반 변성, 및 안구 감염의 치료를 위한 약제학적으로 활성 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 그와 같은 화합물은, 비제한적으로, 녹내장 치료제, 통증 완화제, 항-염증성 및 항-알러지 약물치료, 및 항-미생물제를 포함한다. 약제학적으로 활성 화합물의 더 구체적인 예로는 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산탈수소효소 억제제 및 프로스타글란딘; 도파민작용성 길항제; 후-수술 혈압강하제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘 (아프라클로니딘); 항-감염약 예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신, 및 토브라마이신; 비-스테로이드 및 스테로이드 항-염증제, 예컨대 나프록센, 디클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라하이드로코르티솔 및 덱사메타존; 안구 건조 치료제 예컨대 PDE4 억제제; 및 항-알러지 약물치료 예컨대 H1/H4 억제제, H4 억제제, 및 올로파타딘을 포함한다.
본 발명의 조성물을 포함하는 성분의 농도가 다양할 수 있음이 또한 고려된다. 당해분야의 숙련가는 농도가 주어진 조성물에 성분의 부가, 치환, 및/또는 삭감에 따라서 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 조성물은 조성물의 pH를 약 6.5 내지 약 8.0으로 유지하는 완충계를 사용하여 제조된다. 조성물이 적용되거나 분배될 조직과 일치하는 생리적 pH를 갖는 국소 조성물 (특히 국소 안과 조성물, 상기에서 언급 바와 같음)이 바람직하다.
특정한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 투여된다. 그러나, 상기 조성물은 또한 1 주 1회, 매 5 일마다 1회, 매 3 일 마다 1회, 매 2 일 마다 1회, 2회/1일, 3회/1일, 4회/1일, 5회/1일, 6회/1일, 8회/1일, 매 시간 또는 더 높은 빈도를 포함하는 임의 투여 빈도로 투여하기 위해 제형될 수 있다. 그와 같은 복용 빈도는 또한 치료적 레지멘에 따라서 다양한 지속시간 동안 유지된다. 특정한 치료적 레지멘의 지속시간은 1회용 복용에서 수개월 또는 수년 동안 연장되는 레지멘까지 다양할 수 있다. 당해분야의 숙련가는 특정 징조를 위한 치료적 레지멘을 결정하는데 익숙할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 구현예를 추가로 설명하는데 주어진다.
실시예 1
실시예 2
본 발명의 구아르 및 히알루로네이트 조성물을 표준 조건 하에서 고압살균했다. 하기 표 1에서 보여주는 바와 같이, 소르비톨을 포함하는 조성물은 소르비톨을 함유하지 않은 조성물과 비교할 때 안정된 분자량을 갖는다.
표 1
실시예 3
인간 상피 세포를 건조 스트레스로부터 보호하는 본 발명의 조성물의 능력은 하기와 같이 평가되었다. 인간 형질전환된 각막 상피 세포를 콜라겐-코팅된 48-웰 플레이트 (BD Biosciences #35-4505) 위에 0.09 x 106 세포/mL로 플레이팅하고, 인간 각막 성장 보충물 (HCGS Invitrogen #S0095)로 보강된 EpiLife 배지 (Invitrogen #MEPI500CA)에서 48 시간 동안 밀집도로 성장시켰다. 세포를 37 ℃에서 30 분 동안 시험 용액으로 처리하고, 그 다음 보충물이 없는 배지로 1X (250 μL) 행궜다. 모든 용액을 부드럽게 제거하고 세포를 건조 챔버에서 45% 습도, 37 ℃에서 30 분 동안 건조시켰다 (Caron 환경 챔버 6010 시리즈). 세포성 생존력은 배지 대조군에 대한 % 보호를 계산하기 위해 MTS 검정 (Promega # G5421)을 사용하여 결정되었다. 용액 세포 표면 체류의 평가는 상기 건조 실험을 변형시켜 수행되었으며, 그것에 의하여 5회 "배지 세정"를 30 분 시험 용액 인큐베이션 후 수행했다. 그 중에서, 시험 용액은 하이드록시프로필 구아르 조성물 (HPG), 히알루론산 조성물 (HA), 및 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산 (HPG/HA) 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물이었다.
하기 도 1 및 표 2 및 3을 참조하여, DPS 조성물은 HPG 용액 또는 the HA 용액 중 어느 것보다 유의미하게 더 큰 건조 보호를 실증했다. 도 2 및 표 3에서 보여주는 바와 같이, HPG/HA 용액은 또한 HPG 용액 또는 HA 용액 중 어느 것보다 상피 표면에 대해 더 큰 체류를 실증했다. HPG/HA 용액의 건조 보호 및 체류 행동 둘 모두에 대한 상승작용 효과가 주지되었다.
표 2
a,b p <0.05: HPG 및 HA 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도
표 3
c,d p <0.05: HPG 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
본 발명의 조성물의 평균 체류 시간을 그것의 단독 성분과 비교했다. 간단히 말해서, 대략 70 kD의 플루오레신 라벨링된 덱스트란 추적자 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)를 0.1 w/v%의 농도에서 각 시험 제형에 부가했다. 스캐닝 형광광도계 (Ocumetrics, Mountain View, California)는 제형의 제거에 상응하는 신호 감소를 모니터링하는데 사용되었다. 하기 도 3 및 표 4에서 보여주는 바와 같이, HPG/HA 용액 중의 폴리머 성분의 개별적인 형광 태깅은 폴리머 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산이 조합될 때 상피 표면에 결합된 폴리머 양의 증가를 실증한다. 도 4 및 표 5는 이러한 개선된 체류 효과가 히알루론산 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 이중 폴리머 제형 (HA/CMC)에서는 주목할 만하지 않았음을 실증한다.
표 4
e p <0.05: HA 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
표 5
f p <0.05: HA 단독 및 HA/CMC 조성물과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
히알루론산을 포함하는 시판되는 안구 건조 조성물의 건조 및 체류 성능을 비교하는 데이터를 나타내는 표 6을 참조하여, HPG/HA 조성물은 시험된 현재 시판되는 HA 제품과 비교하여 유의미하게 더 큰 건조 보호 및 체류 효과를 실증했다.
표 6
g,h p <0.05: 시판되는 HA 제품과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
표 7은 히알루론산을 단독으로 갖는 조성물의 건조 보호를 히알루론산 및 하이드록시프로필 구아르를 포함하는 조성물과 비교하는 히알루론산 용량 반응 연구의 결과를 나타낸다.
표 7
i p <0.05: HA 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
본 발명 및 그의 구현예는 상세히 기재되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기재된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 특정한 구현예에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 다양한 변형, 치환, 및 변화가 본 발명의 사상 및/또는 필수적인 특성으로부터 벗어나지 않으면서 개시된 물질에 이루어질 수 있다. 따라서, 당해분야의 숙련가는 본원에서 기재된 구현예와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 본원에서 기재된 구현예와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변형, 치환, 및/또는 변화가 본 발명의 그와 같은 관련된 구현예에 따라서 이용될 수 있음이 개시내용으로부터 쉽게 인식될 것이다. 따라서, 하기 청구항들은 본원에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계에 대한 변형, 치환, 및 변화를 그의 범위 내에서 포함하는 것으로 의도된다.
도 1은 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산 둘 모두를 포함하는 조성물의 건조 성능을 하이드록시프로필 구아르 또는 히알루론산 둘 중의 하나를 함유하는 조성물의 건조 성능과 비교한 막대 도표이고;
도 2는 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 체류 성능을 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산을 단독으로 포함하는 조성물의 체류 성능과 비교한 막대 도표이고;
도 3은 형광-태그된 폴리머 조성물의 체류를 비교한 막대 도표이고;
도 4는 하이드록시프로필 구아르/히알루론산 조성물의 체류를 히알루론산/카복시메틸셀룰로오스 조성물과 비교한 막대 도표이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물은 갈락토만난 예컨대 구아르, 히알루론산, 및 시스-디올을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 갈락토만난의 유형은 전형적으로 구아르 검, 로커스트 빈 검 및 타라 검으로부터 유도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "갈락토만난"는 주요 구조적 요소로서 만노스 또는 갈락토오스 모이어티, 또는 둘 모두 그룹을 함유하는 상기 천연 검 또는 유사한 천연 또는 합성 검으로부터 유도된 다당류를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-6) 연결에 의해 α-D-갈락토피라노실 단위가 부착된 (1-4)-β-D-만노피라노실 단위의 선형 사슬로 이루어진다. 바람직한 갈락토만난의 경우, D-갈락토오스 대 D-만노스의 비는 다양하지만, 일반적으로 약 1:2 내지 1:4일 것이다. 약 1:2의 D-갈락토오스:D-만노스 비를 갖는 갈락토만난이 가장 바람직하다. 추가로, 다당류의 다른 화학적으로 변형된 변화가 또한 "갈락토만난" 정의에 포함된다. 예를 들면, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 카복시메틸하이드록시프로필 치환이 본 발명의 갈락토만난에 이루어질 수 있다. 갈락토만난에 대한 비-이온성 변화, 예컨대 알콕시 및 알킬 (C1-C6) 그룹을 함유하는 것은 연질 겔을 원하는 경우에 특히 바람직하다 (예를 들면, 하이드록실프로필 치환). 비-시스 하이드록실 위치에서의 치환이 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비-이온성 치환의 예로는 약 0.4의 몰 치환을 갖는 하이드록시프로필 구아르이다. 음이온성 치환이 또한 갈락토만난에 이루어질 수 있다. 음이온성 치환은 강한 반응성 겔을 원하는 경우에 특히 바람직하다. 갈락토만난은 전형적으로 약 0.025 내지 약 0.8 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%, 더 바람직하게는 약 0.17 내지 약 0.18 w/v%의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 하이드록시프로필 구아르는 약 0.175 w/v%의 농도로 존재한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 구아르 및 하이드록시프로필 구아르이다. 하이드록시프로필 구아르가 특히 바람직하다.
글리코사미노글리칸 예컨대 히알루론산은 음으로 하전된 분자이다. 히알루론산은 베타-1,4 및 베타-1,3 글리코사이드 결합이 교호하면서 함께 연결된 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 글루쿠론산 (GlcUA)의 디사카라이드 반복 단위로 구성된 설페이트되지 않은 글리코사미노글리칸이다. 히알루론산은 히알루로난, 히알루로네이트, 또는 HA로도 공지된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 히알루론산은 또한 히알루론산의 염 형태 예컨대 나트륨 히알루로네이트를 포함한다. 본 발명의 조성물은 약 0.05 내지 약 0.5 w/v% 히알루론산을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 히알루론산은 약 0.1 내지 약 0.2 w/v%의 농도, 더 바람직하게는 약 0.13 내지 0.17 w/v%의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 나트륨 히알루로네이트는 약 0.15 w/v%의 농도로 존재한다. 바람직한 히알루론산은 나트륨 히알루로네이트이다. 본 발명의 조성물에 사용된 히알루론산의 분자량은 다양할 수 있지만, 전형적으로 0.5 내지 2.0M 달톤이다. 일 구현예에서, 히알루론산의 분자량은 900,000 내지 1M 달톤이다. 또 하나의 구현예에서, 히알루론산의 분자량은 1.9 내지 2.0 M 달톤이다.
본 발명의 구현예와 함께 사용될 수 있는 시스-디올 화합물은, 비제한적으로, 친수성 탄수화물 예컨대 시스-디올 그룹 (인접한 탄소 원자에 부착된 하이드록실 그룹)을 포함하는 소르비톨 또는 만니톨을 포함한다. 본 발명의 바람직한 시스-디올 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리부틸렌옥사이드 블록 코폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 시스-디올 화합물은 소르비톨 및 만니톨이다. 시스-디올 화합물은 본 발명의 조성물 중 약 0.5 내지 5.0 w/v%의 농도로 존재하며, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 w/v%의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 소르비톨은 약 1.4%의 농도로 존재한다. 일반적으로, 그와 같은 시스-디올 화합물의 분자량은 400 g/mol 내지 5,000,000 g/mol이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 경우, 보레이트는 전형적으로 약 0.1 내지 약 1.8 w/v%의 농도이다. 바람직한 구현예에서, 보레이트는 0.3 내지 0.4 w/v%의 농도로 존재한다. 본 발명의 일 구현예에서, 붕산은 약 0.35 w/v%의 농도로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보레이트"는, 비제한적으로 붕산, 및 알칼리 금속 보레이트 예컨대 나트륨 보레이트 및 칼륨 보레이트를 포함하는 보레이트의 모든 약제학적으로 적당한 형태를 나타낸다. 붕산은 본 발명의 구현예와 함께 사용되는 바람직한 보레이트이다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 부형제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 임의로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제는, 비제한적으로, 진통제, 긴장제, 보존제, 킬레이트제, 완충제, 및 계면활성제를 포함한다. 다른 부형제는 가용화제, 안정제, 안락-향상제, 폴리머, 완화제, pH-조정제 및/또는 윤활유를 포함한다. 물, 물 및 수-혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 C1-C7-알칸올, 0.5 내지 5% 비독성 수용성 폴리머를 포함하는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 천연 생성물, 예컨대 알기네이트, 펙틴, 트라가칸쓰, 카라야 검, 크산탄 검, 카라기닌, 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산 및 이들 생성물의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예와 함께 사용되는 진통제는, 비제한적으로, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산을 포함한다. 특히 바람직한 진통제는 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400이다.
적당한 긴장성-조정제는, 비제한적으로, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 글리세린, 등을 포함한다. 적당한 완충제는, 비제한적으로, 포스페이트, 아세테이트 등, 및 아미노 알코올 예컨대 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP)을 포함한다. 적당한 계면활성제는, 비제한적으로, 이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 비이온성 계면활성제, RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르 예컨대 Procol® CS20 및 폴록사머 예컨대 Pluronic® F68이 바람직하다.
본원에 제시된 조성물은 1 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 그와 같은 보존제의 예로는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 나트륨 퍼보레이트, 나트륨 아염소산염, 알코올 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체 예컨대 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드, 나트륨 퍼보레이트, 폴리쿼터늄-1, 또는 소르브산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 조성물은 자가-보존될 수 있어서 보존제가 필요 없다.
본 발명의 조성물은 대상체의 눈에 적용하기에 안과적으로 적당하다. 용어 "수성"은 전형적으로 수성 조성물을 나타내며, 여기서 부형제는 >50 중량%, 더 바람직하게는 >75 중량%, 특히 >90 중량% 물이다. 이들 액적은 바람직하게는 멸균될 수 있고 따라서 조성물의 정균 요소가 불필요하게 할 수 있는 단회 용량 앰풀로부터 전달될 수 있다. 대안적으로, 액적은 바람직하게는 그것이 전달될 때 조성물로부터 임의 보존제를 추출하는 디바이스를 포함할 수 있는 다중-용량 병으로부터 전달될 수 있으며, 상기 디바이스는 당해분야에 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 증발 및/또는 질환에 의해 야기된 눈물의 임의 고긴장성을 방지하기 위하여 등장성이거나 약간 저장성이다. 이것은 조성물의 삼투질농도를 210-320 밀리오스몰 / 킬로그램 (mOsm/kg)으로 또는 그 근처 수준으로 가져오는 긴장제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 220-320 mOsm/kg 범위의 삼투질농도를 가지며, 바람직하게는 235-300 mOsm/kg 범위의 삼투질농도를 갖는다. 안과 조성물은 일반적으로 멸균한 수용액으로서 제형될 것이다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면, 안과 질환 예컨대 녹내장, 황반 변성, 및 안구 감염의 치료를 위한 약제학적으로 활성 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 그와 같은 화합물은, 비제한적으로, 녹내장 치료제, 통증 완화제, 항-염증성 및 항-알러지 약물치료, 및 항-미생물제를 포함한다. 약제학적으로 활성 화합물의 더 구체적인 예로는 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산탈수소효소 억제제 및 프로스타글란딘; 도파민작용성 길항제; 후-수술 혈압강하제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘 (아프라클로니딘); 항-감염약 예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신, 및 토브라마이신; 비-스테로이드 및 스테로이드 항-염증제, 예컨대 나프록센, 디클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라하이드로코르티솔 및 덱사메타존; 안구 건조 치료제 예컨대 PDE4 억제제; 및 항-알러지 약물치료 예컨대 H1/H4 억제제, H4 억제제, 및 올로파타딘을 포함한다.
본 발명의 조성물을 포함하는 성분의 농도가 다양할 수 있음이 또한 고려된다. 당해분야의 숙련가는 농도가 주어진 조성물에 성분의 부가, 치환, 및/또는 삭감에 따라서 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 조성물은 조성물의 pH를 약 6.5 내지 약 8.0으로 유지하는 완충계를 사용하여 제조된다. 조성물이 적용되거나 분배될 조직과 일치하는 생리적 pH를 갖는 국소 조성물 (특히 국소 안과 조성물, 상기에서 언급 바와 같음)이 바람직하다.
특정한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 투여된다. 그러나, 상기 조성물은 또한 1 주 1회, 매 5 일마다 1회, 매 3 일 마다 1회, 매 2 일 마다 1회, 2회/1일, 3회/1일, 4회/1일, 5회/1일, 6회/1일, 8회/1일, 매 시간 또는 더 높은 빈도를 포함하는 임의 투여 빈도로 투여하기 위해 제형될 수 있다. 그와 같은 복용 빈도는 또한 치료적 레지멘에 따라서 다양한 지속시간 동안 유지된다. 특정한 치료적 레지멘의 지속시간은 1회용 복용에서 수개월 또는 수년 동안 연장되는 레지멘까지 다양할 수 있다. 당해분야의 숙련가는 특정 징조를 위한 치료적 레지멘을 결정하는데 익숙할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 구현예를 추가로 설명하는데 주어진다.
실시예 1
실시예 2
본 발명의 구아르 및 히알루로네이트 조성물을 표준 조건 하에서 고압살균했다. 하기 표 1에서 보여주는 바와 같이, 소르비톨을 포함하는 조성물은 소르비톨을 함유하지 않은 조성물과 비교할 때 안정된 분자량을 갖는다.
표 1
실시예 3
인간 상피 세포를 건조 스트레스로부터 보호하는 본 발명의 조성물의 능력은 하기와 같이 평가되었다. 인간 형질전환된 각막 상피 세포를 콜라겐-코팅된 48-웰 플레이트 (BD Biosciences #35-4505) 위에 0.09 x 106 세포/mL로 플레이팅하고, 인간 각막 성장 보충물 (HCGS Invitrogen #S0095)로 보강된 EpiLife 배지 (Invitrogen #MEPI500CA)에서 48 시간 동안 밀집도로 성장시켰다. 세포를 37 ℃에서 30 분 동안 시험 용액으로 처리하고, 그 다음 보충물이 없는 배지로 1X (250 μL) 행궜다. 모든 용액을 부드럽게 제거하고 세포를 건조 챔버에서 45% 습도, 37 ℃에서 30 분 동안 건조시켰다 (Caron 환경 챔버 6010 시리즈). 세포성 생존력은 배지 대조군에 대한 % 보호를 계산하기 위해 MTS 검정 (Promega # G5421)을 사용하여 결정되었다. 용액 세포 표면 체류의 평가는 상기 건조 실험을 변형시켜 수행되었으며, 그것에 의하여 5회 "배지 세정"를 30 분 시험 용액 인큐베이션 후 수행했다. 그 중에서, 시험 용액은 하이드록시프로필 구아르 조성물 (HPG), 히알루론산 조성물 (HA), 및 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산 (HPG/HA) 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물이었다.
하기 도 1 및 표 2 및 3을 참조하여, DPS 조성물은 HPG 용액 또는 the HA 용액 중 어느 것보다 유의미하게 더 큰 건조 보호를 실증했다. 도 2 및 표 3에서 보여주는 바와 같이, HPG/HA 용액은 또한 HPG 용액 또는 HA 용액 중 어느 것보다 상피 표면에 대해 더 큰 체류를 실증했다. HPG/HA 용액의 건조 보호 및 체류 행동 둘 모두에 대한 상승작용 효과가 주지되었다.
표 2
a,b p <0.05: HPG 및 HA 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도
표 3
c,d p <0.05: HPG 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
본 발명의 조성물의 평균 체류 시간을 그것의 단독 성분과 비교했다. 간단히 말해서, 대략 70 kD의 플루오레신 라벨링된 덱스트란 추적자 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)를 0.1 w/v%의 농도에서 각 시험 제형에 부가했다. 스캐닝 형광광도계 (Ocumetrics, Mountain View, California)는 제형의 제거에 상응하는 신호 감소를 모니터링하는데 사용되었다. 하기 도 3 및 표 4에서 보여주는 바와 같이, HPG/HA 용액 중의 폴리머 성분의 개별적인 형광 태깅은 폴리머 하이드록시프로필 구아르 및 히알루론산이 조합될 때 상피 표면에 결합된 폴리머 양의 증가를 실증한다. 도 4 및 표 5는 이러한 개선된 체류 효과가 히알루론산 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 이중 폴리머 제형 (HA/CMC)에서는 주목할 만하지 않았음을 실증한다.
표 4
e p <0.05: HA 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
표 5
f p <0.05: HA 단독 및 HA/CMC 조성물과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
히알루론산을 포함하는 시판되는 안구 건조 조성물의 건조 및 체류 성능을 비교하는 데이터를 나타내는 표 6을 참조하여, HPG/HA 조성물은 시험된 현재 시판되는 HA 제품과 비교하여 유의미하게 더 큰 건조 보호 및 체류 효과를 실증했다.
표 6
g,h p <0.05: 시판되는 HA 제품과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
표 7은 히알루론산을 단독으로 갖는 조성물의 건조 보호를 히알루론산 및 하이드록시프로필 구아르를 포함하는 조성물과 비교하는 히알루론산 용량 반응 연구의 결과를 나타낸다.
표 7
i p <0.05: HA 단독과 비교하여 원-웨이 ANOVA를 기반으로 한 통계적 유의도.
본 발명 및 그의 구현예는 상세히 기재되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기재된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 특정한 구현예에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 다양한 변형, 치환, 및 변화가 본 발명의 사상 및/또는 필수적인 특성으로부터 벗어나지 않으면서 개시된 물질에 이루어질 수 있다. 따라서, 당해분야의 숙련가는 본원에서 기재된 구현예와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 본원에서 기재된 구현예와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변형, 치환, 및/또는 변화가 본 발명의 그와 같은 관련된 구현예에 따라서 이용될 수 있음이 개시내용으로부터 쉽게 인식될 것이다. 따라서, 하기 청구항들은 본원에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계에 대한 변형, 치환, 및 변화를 그의 범위 내에서 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (12)
- 0.1 내지 0.2 w/v% 갈락토만난, 0.05 내지 0.5 w/v% 히알루론산, 및 1.0 내지 2.0 w/v% 시스-디올을 포함하는 안과 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 0.17 내지 0.18 w/v% 구아르, 0.13 내지 0.17 w/v% 나트륨 히알루로네이트, 및 1.4 w/v% 소르비톨을 포함하는, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 갈락토만난이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물: 구아르, 하이드록실프로필 구아르, 및 이들의 조합.
- 청구항 1에 있어서, 상기 시스-디올이 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌옥사이드-폴리부틸렌옥사이드 블록 코폴리머, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 시스-디올이 소르비톨 또는 만니톨인, 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 시스-디올이 약 1.4 w/v%의 농도로 존재하는, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 보레이트가 붕산인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진통제를 추가로 포함하는, 조성물:
글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산, 및 이들의 조합. - 청구항 8에 있어서, 상기 진통제가 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 약제학적으로 활성 화합물을 추가로 포함하는, 조성물.
- 안과 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 청구항 1에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는 안과 질환의 치료 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 안과 질환이 안구 건조인, 방법.
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