DE69029786T2

DE69029786T2 - Antithrombogene und/oder antimikrobielle Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69029786T2
Application number: DE69029786T
Authority: DE
Inventors: Margaret Anne Rochester New York 14620 Mangan; Richard James Fairport New York 14450 Whitbourne
Original assignee: STS Biopolymers Inc
Current assignee: Angiotech Biocoatings Corp
Priority date: 1989-11-02
Filing date: 1990-11-02
Publication date: 1997-08-14
Anticipated expiration: 2010-11-03
Also published as: CA2028069A1; CA2028069C; EP0426486A3; EP0426486A2; GR3023265T3; ES2099087T3; ATE147997T1; DE69029786D1; DK0426486T3; EP0426486B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, welche Heparin und/oder antibiotische oder andere pharmazeutische Mittel enthalten. Die Zusammensetzungen können antithrombogene und/oder antimikrobielle Eigenschaften aufweisen.
Viele Arten von Polymeren sind auf dem Gebiet medizinischer Vorrichtungen verwendet worden. Diese Zusammensetzungen haben nicht immer antithrombogene Merkmale aufgezeigt, wenn sie bei prothetischen und therapeutischen Vorrichtungen zum Umgang oder im Kontakt mit Blut oder Blutkomponenten unter Bedingungen, bei welchen eine Neigung zum Auftreten von Gerinnseln besteht, wie künstlichen Blutgefäßen, Kathetern, künstlichen Herzen und künstlichen Nieren, verwendet wurden.
Wenn Blut mit Metall, Glas, Kunststoff oder anderen ähnlichen Oberflächen in Kontakt gebracht wird, neigt es dazu, in kurzer Zeit zu gerinnen, außer es werden bestimmte Vorkehrungen getroffen. Eine häufige Vorkehrung, die sich derzeit in weitverbreiteter Anwendung befindet, ist die Behandlung der Oberfläche mit Heparin oder mit Heparin, das mit quaternären Ammoniumverbindungen umgesetzt wurde. Von derartigen Heparinverbindungen ist bekannt, daß sie anti-koagulierende Effekte besitzen, wenn sie sich im Kontakt mit Blut befinden. Die Gegenwart der vorstehend erwähnten Heparinverbindungen auf einer Oberfläche verleiht dieser antithrombogene Merkmale. Allerdings sind die bislang bekannte Heparinisierung oder bislang bekannte Zusammensetzungen aufgrund der kurzen Zeitdauer der antithrombogenen Aktivität, in vivo meist wenige Tage (I.S. Hersch et al., J. Biomed., Mater. Res. Symposium 1, 99-104 (1971); K. Amplatz, "A Simple Non-Thrombogenic Coating", Invest. Radiology, Juli, August 1971, Band 6), oder weil das antithrombogene Merkmal auf einen sehr niedrigen Spiegel reduziert war, nicht geeignet gewesen, um sie durch Umsetzung mit quaternären Ammoniumpolymeren (U.S.-Patent 3 844 989) gegen Entfernen beständig zu machen.
Die EP-A-0 184 465 (Warner-Lambert Company) beschreibt ein antithrombogenes thermoplastisches Polyurethanprodukt und ein Verfahren zur Herstellung davon, wobei das Produkt ein Substrat und mindestens eine Schicht eines Polyurethan-Legierungs-Komplexes umfaßt, welcher ein thermoplastisches Polyurethan und, darin vollständig dispergiert, einen vorgeformten Komplex eines antithrombogenen Materials und/oder eines antibiotischen Mittels, jonisch gebunden mit einer quaternären Ammoniumverbindung, umfaßt.
Die EP-A-0 338 418 (Becton Dickinson and Company) beschreibt eine gegen Auslaugen beständige Zusammensetzung, welche einen quaternären Ammoniumkomplex aus Heparin und Silicon einschließt. Ein Verfahren zum Aufbringen eines Überzugs aus der Zusammensetzung auf eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung wird ebenfalls beschrieben. Medizinische Vorrichtungen mit Oberflächen, welche sowohl gleitfähig als auch antithrombogen sind, werden gemaß dem Verfahren hergestellt.
Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, antithrombogene Polymer/Heparinverbindung-Zusammensetzungen oder -Gemische zur Verfügung zu stellen, welche die Blutgerinnung über eine verhältnismäßig lange Zeitdauer (über einen Monat lang) verhindern, und welche denselben hohen Grad an antithrombogenen Merkmalen aufweisen, wie die nicht polymersierten Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen, und somit hervorragende Eigenschaften für die Verwendung als medizinische Materialien für Überzüge auf künstlichen Blutgefäßen, Kathetern, künstlichen Herzen, künstlichen Nieren usw. bereitstellen.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue antimikrobielle Oberflächen zur Verfügung zu stellen, welche antibiotische Mittel enthalten, die in der Oberfläche auf eine solche Weise mitgeführt werden, daß sie in vivo schrittweise freigesetzt werden, um eine effektive antimikrobielle Wirkung über eine längere Zeit hinweg vorzusehen, als dies bislang unter Verwendung dieser Mittel möglich gewesen ist. Typische in dieser Ausführungsform der Erfindung verwendbare Mittel schließen Penicilline, Cephalosporine usw. ein.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, enthaltend ein Gemisch aus einer ersten Komponente, die mindestens einen der folgenden Bestandteile enthält:
(a) mit einer quaternären Ammoniumverbindung umgesetztes Heparin,
(b) ein mit einem ionischen organischen Tensid oder einem ionischen Makromolekül umgesetztes ionisches antibiotisches Mittel und
(c) ein mit einem ionischen organischen Tensid oder einem ionischen Makromolekül umgesetztes ionisches pharmazeutisches Mittel,
und einer zweiten Komponente, die ein wasserunlösliches Celluloseester-Polymeres enthält. Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten gebracht werden soll, bereit, wobei das Verfahren folgendes umfaßt;
(a) Herstellen einer Beschichtungslösung, die eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung und ein Co-Lösungsmittel für die erste und die zweite Komponente der Zusammensetzung umfaßt,
(b) Aufbringen der Beschichtungslösung auf die Oberfläche der Vorrichtung und
(c) Trocknenlassen der Lösung.
Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten gebracht werden soll, zur Verfügung, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
(a) Bilden von entsprechenden Beschichtungslösungen, die die erste und die zweite Komponente einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung und entsprechende Lösungsmittel umfassen,
(b) getrenntes Aufbringen der Beschichtungslösungen auf die Oberfläche der Vorrichtung und
(c) Trocknenlassen der Lösungen.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche eines wasserunlöslichen Polymeren bereit, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
(a) Bilden einer Beschichtungslösung, die die erste Komponente einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung und ein Lösungsmittel für die erste Komponente umfaßt,
(b) Aufbringen der Beschichtungslösung auf eine Oberfläche eines wasserunlöslichen Polymeren, das die zweite Komponente einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfaßt, und
(c) Trocknenlassen der Lösung.
Es wird ebenfalls eine medizinische Vorrichtung zur Verfügung gestellt, bei der mindestens ein Bereich ihrer Oberfläche mit der ersten Komponente einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung beschichtet ist, in gebundener Form mit der zweiten Komponente davon.
Antithrombogene, antimikrobielle Zusammensetzungen (Gemische) dieser Erfindung können daher Heparin-quaternäre Ammoniumverbindungen und/oder andere Verbindungen aus ionischem pharmazeutischem Mittel-ionischem Tensid oder ionische makromolekulare Verbindungen, gemischt mit wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren, umfassen. Sie können auch hydrophile Polymere enthalten, aber das Gemisch soll nach dem Beschichten und Trocknen noch wasserunlöslich sein. Die wasserunlöslichen Polymere der Zusammensetzungen dieser Erfindung reichen von hydrophoben Polymeren zu solchen, welche ziemlich hydrophil sind, aber nichtsdestoweniger im wesentlichen wasserunlöslich sind, nachdem sie auf ein Substrat aufbeschichtet und getrocknet wurden. Ein einzelnes Polymer oder Gemisch(e) von verschiedenen Polymeren können verwendet werden, um die Erfindung auszuführen. Die Heparinquaternäre Ammoniumverbindung kann in einer Lösung mit dem wasserunlöslichen Polymer gemischt werden, oder sie kann auf die Oberseite einer Beschichtung aus wasserunlöslichen Polymer(en) aufbeschichtet werden, welche zuvor auf die Oberfläche aufgebracht wurde. Im letzteren Fall muß ein Lösungsmittel zugegeben werden, daß ein wechselseitiges Lösungsmittel sowohl für die Heparin-quaternäre Ammoniumverbindung als auch für die wasserunlöslichen Polymer(e) ist, so daß eine gewisse Vermischung zwischen den zwei Schichten stattfindet. In noch einem weiteren Fall ist es möglich, die Heparin-quaternäre Ammoniumverbindung direkt auf die wasserunlösliche Kunststoffoberfläche aufzubeschichten, und ein wechselseitiges Lösungsmittel sowohl für die Kunststoffoberfläche als auch die Heparin-quaternäre Ammoniumverbindung so einzubinden, daß eine gewisse Vermischung zwischen der Kunststoffoberfläche und der Heparin-quaternären Ammoniumverbindung stattfindet.
Dem Fachmann werden verschiedene Kombinationen dieser drei Systeme offensichtlich sein. Die Gemische der wasserunlöslichen Polymer(e) und Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen dieser Erfindung sind wesentlich beständiger gegen Entfernung oder Inaktivierung in menschlichen und tierischen Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Plasma, als die Heparinquaternären Ammoniumverbindungen selbst.
Typische Beispiele von zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Polymeren sind die folgenden: wasserunlösliche Celluloseester, wie Celluloseacetat, Celluloseacetobutyrat, Celluloseacetopropionat und Cellulosenitrat; Polyurethanharze, einschließlich Polyether- und Polyestersorten. Beispielhaft für das Polyurethan, welches das wasserunlösliche Polymer ferner umfassen kann, ist das Reaktionsprodukt von 2,4-Tolylendiisocyanat und Stellungsisomeren davon, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und Stellungsisomeren davon, Polymethylenpolyphenylisocyanat oder 1,5-Naphthalindiisocyanat mit 1,2-Polypropylenglykol, Polytetramethylenetherglykol, 1,4-Butandiol, 1,4-Butylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Poly(1,4-oxybutylen)glykol, Caprolacton, Adipinsäureestern, Phthalsäureanhydrid, Ethylenglykol, 1,3- Butylenglykol, 1,4-Butylenglykol oder Diethylenglykol. Beispiele von Acrylpolymeren, welche das wasserunlösliche Polymer ferner umfassen kann, sind Ethyl- und Methylacrylat und -methacrylat; Beispiele von Kondensationspolymeren, welche das wasserunlösliche Polymer ferner umfassen kann, sind diejenigen, welche mittels Sulfonamiden, wie Toluolsulfonamid, und Aldehyden, wie Formaldehyd, hergestellt werden; das wasserunlösliche Polymer kann ferner auch ein Polyisocyanat umfassen. Beispielhaft für das Polyisocyanat sind Polymethylenpolyphenylisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und Stellungsisomere davon, 2,4-Tolylendiisocyanat und Stellungsisomere davon, 3,4-Dichlorphenyldiisocyanat und Isoferronisocyanat. Addukte oder Präpolymere von Isocyanaten und Polyolen, wie das Addukt von Trimethylolpropan und Diphenylmethandiisocyanat oder Tolylendiisocyanat sind geeignet. Für weitere Beispiele von Polyisocyanaten siehe "Encyclopedia of Polymer Science and Technology", H.F. Mark, N.G. Gaylord und N.M. Bikales (Hrsg.) (1969).
Typische quaternäre Ammoniumverbindungen, welche mit Heparin zur Verwendung in dieser Erfindung umgesetzt werden können, schließen Benzalkoniumchlorid, Tridodecylmethylammoniumchlorid, Cetylpyrridiniumchlorid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, Benzylcetyldimethylammoniumchlorid usw. ein.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zuerst in Lösungsmittelmischungen gelöst werden, welche Co-Lösungsmittel für die Mischungen von nicht-flüchtigen Komponenten sind und welche ermöglichen, daß kompatible homogene Schichten der Komponenten gegossen werden. Nach der Trocknung werden derartige Schichten typischerweise als eine klare Schicht oder Schichten von sehr geringer Trübung erscheinen, was zeigt daß die nicht-flüchtigen Komponenten auf eine im wesentlichen homogene Weise aufgetragen worden sind. Typische Lösungsmittel umfassen Alkohole, Ketone, Ester, Aromaten, Pyrrollidone, Carbonsäuren, Amide und andere organische Lösungsmittel, welche allein oder in geeigneten Mischungen wie erforderlich verwendet werden und welche verursachen, daß die grundsätzliche Kompatibilität der nicht-flüchtigen Komponenten ausgeprägt wird. Typische Oberflächen, welche beschichtet werden können, schließen Kunststoff, Metall und Glas ein.
Die Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen können auf herkömmliche Weise mittels einer beliebigen bekannten Arbeitsweise nach dem Stand der Technik hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Hepatin-Benzalkoniumchloridverbindung durch Mischen von etwa gleichen Volumina einer wäßrigen 10 Gew.-% Lösung von Natriumheparin mit einer etwa 17 Gew.-% Lösung von Benzalkoniumchlorid (d.h. Zephiran von Winthrop-Breon Laboratories) und anschließendem Auswaschen des zurückbleibenden Natriumchlorids mit destilliertem oder entionisiertem Wasser hergestellt werden. Derartige Präparationen sind in "A Simple Non-Thrombogenic Coating", K. Amplatz, Invest. Radiology, Juli, August 1971, Band 6, beschrieben. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf die in der obenstehenden Druckschrift angegebenen Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen beschränkt ist.
In den meisten Fällen werden alle Komponenten in eine einzige Lösung eingebunden, so daß die Oberflächenbehandlung mit einem einmaligen Aufbringen durchgeführt werden kann. Die Behandlung kann jedoch auch in zwei Schritten angewandt werden. Zum Beispiel können die wasserunlöslichen Celluloseester-Polymer(e) in einem Auftrag aufgebracht werden, und die Heparin-quaternäre Ammoniumverbindung kann auf das wasserunlösliche Polymer aufgebracht werden. Wechselseitige(s) Lösungsmittel für das wasserunlösliche Polymere und die Heparinquaternäre Ammoniumverbindung, welche(s) die zwei Komponenten kompatibel macht, sollte(n) beim Aufbringen der Überbeschichtung eingeschlossen werden, um das Ziel der Erfindung zu erreichen. Zum Beispiel erreicht Dimethylacetamid (DMA) dieses Ziel in effektiver Weise, wie in Beispiel 1 gezeigt wird. Eine Variante dieser Vorgehensweise wurde das Aufbringen der wasserunlöslichen Polymer(e), gefolgt vom Aufbringen einer Lösung, welche wasserunlösliche Polymere und eine Heparin-quaternäre Ammoniumverbindung enthält, beinhalten. Man könnte Heparin-quaternäre Ammoniumverbindungen auch bei dem ersten Aufbringen hinzufügen. Typische Konzentrationen der Heparin-quaternären Ammoniumverbindung in den Beschichtungslösungen liegen im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Bevorzugte Konzentrationen liegen im Bereich von 0,5 % bis 4 %. Die Verwendung höherer Konzentrationen von Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen in diesen Lösungen verbessert die Leistung nicht und ist deshalb nicht sehr nützlich oder erwünscht. Geringere Konzentrationen, als die obenstehend beschriebenen, vermindern die Antithrombogenizität der Schichten.
Typische Konzentration der wasserunlöslichen Polymere in der Beschichtungslösung liegen im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Bevorzugte Konzentrationen liegen im Bereich von 0,2 % bis 3%. Höhere Konzentrationen neigen dazu, die antithrombogenen Merkmale der Schichten zu maskieren. Geringere Konzentrationen neigen dazu, es zu ermöglichen, daß die Schicht leichter extrahiert werden kann. In der Zusammensetzung der letztlichen Beschichtung kann die Heparin-quaternäre Verbindung in einer Konzentration von 0,5 bis 99,5 Gew.-% vorhanden sein, wobei der Rest der Zusammensetzung im wesentlichen aus dem wasserunlöslichen Polymeren besteht.

Antithrombogenizitätstest

Der nachstehende in vitro-Test wurde verwendet, um Antithrombogenizität auszuwerten: 10 mm x 75 mm große Glasreagenzgläser wurden mit 0,5 g rekonstituiertem menschlichen Plasma, welches seit der Abnahme gekühlt gehalten wurde, gefüllt. Die Reagenzgläser wurden 10-30 Minuten lang in einem Inkubator bei 37ºC äquilibriert. Als nächstes wurde 0,1 g 0,10 M CaCl&sub2; zugegeben, und das Reagenzglas wurde von Hand geschüttelt, um eine vollständige Vermischung zu erreichen. Umnittelbar nach dem Schütteln wurden 4-1/2" (114 mm) lange Abschnitte aus 7-French-Schlauchleitung (beschichtet jeweils mit einem der antithrombogenen Systeme der vorliegenden Erfindung, oder nicht beschichtete Kontrollen) in das Plasma in jedem Röhrchen eingebracht, wobei darauf geachtet wurde, zu gewährleisten, daß die Probestücke vollständig in dem Plasma eingetaucht waren. Die Röhrchen wurden in dem Inkubator bei 37ºC gehalten und wurden in einminütigen Intervallen durch Entnehmen aus dem Inkubator und Schrägstellen derselben hinsichtlich der Gerinnung untersucht. Vor der Gerinnung fließt die Flüssigkeit in dem Reagenzglas, aber sie gelliert und fließt nicht, sobald sie geronnen ist. Typische Gerinnungszeiten für Plasma, das einen unbehandelten Polyurethanschlauch enthält, liegen im Bereich von 6 Minuten bis 15 Minuten. Gemäß dieser Erfindung hergestellte Proben verhindern die Gerinnung in diesem Test. Es wurde festgestellt, daß, wenn das Plasma nach Stehenlassen über Nacht nicht geronnen war, es für gewöhnlich bis zu 4 Wochen lang nicht gerinnt. Deshalb wurden die Tests gewöhnlicherweise abgebrochen, wenn sie nach Stehenlassen über Nacht nicht geronnen waren. Typische durch diese Erfindung hergestellte Proben zeigten keine Gerinnung, wenn vor der Plasma-Extraktion getestet wurde, und behielten ihre Anti-Gerinnungsaktivität nach 28 oder mehr Tagen der Extraktion in Plasma bei. Mit Heparin- Benzalkoniumchlorid oder Heparin-Tridodecyimethylammoniumchlorid beschichtete Vorrichtungen zeigen keine Gerinnung wenn sie vor der Extraktion in Plasma getestet werden, aber verlieren ihre Antithrombogenizität nach einer Plasma-Extraktion von zwei Stunden oder weniger. Heparinisierte quaternäre Polymere (HQP), wie diejenigen, welche gemäß dem U.S.- Patent 3 844 989 hergestellt und auf Kathetern verwendet werden, die unter dem Warennamen ANTHRON von Toray Medical Co. Ltd. gekennzeichnet sind, zeigen lediglich geringe Antithrombogenizität. Im Test gegenüber Heparin-Benzalkoniumchlorid (HBAC) zum Beispiel verhinderte die HBAC-Probe, vor der Plasma-Extraktion, die Gerinnung von Plasma über Nacht, wohingegen die Kontrolle in fünf Minuten geronnen war und die HQP-Probe in sieben Minuten geronnen war und keine Verbesserung der Antithrombogenizität im Vergleich zu der unbehandelten Polyurethankontrolle nach einer 12 Stunden langen Plasma-Extraktion zeigte.
In den folgenden Beispielen handelt es sich bei den Beispielen 1 bis 9, 15 und 18 um erfindungsgemäße Beispiele. Die restlichen Beispiele dienen zum Vergleich oder zur Referenz.

Beispiel 1

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 65ºC getrocknet.
Der Schlauch wurde dann mit einer Lösung, welche die folgenden Bestandteile enthielt, überbeschichtet und danach 20 Minuten lang bei 65ºC getrocknet.
Diese Probe wurde mit einer Polyurethanschlauch-Probe, welche mit Heparin-Benzalkoniumchlorid (1,8 % w/v in Isopropanol) beschichtet worden war, wie folgend verglichen. Die Proben wurden in eine Gentianaviolett-Farbstofflösung getaucht und danach in heißem laufenden Wasser gespült. Die mit Heparin-Benzalkoniumchlorid (HBAC) in Isopropanol beschichtete Probe verlor den Großteil der Färbung durch den Oberflächen-Farbstoff in weniger als 20 Sekunden, was zeigte, daß der Großteil des HBAC abgewaschen worden war. Die Probe der vorliegenden Erfindung, welche die Nitrocellulose-Unterbeschichtung aufwies und DMA in der HBAC-Überbeschichtung enthielt, behielt die Färbung durch den Farbstoff viel länger bei, was zeigte, daß sie gegen die Entfernung viel beständiger war.

Beispiel 2

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer Lösung beschichtet, die aus folgendem bestand:
Die Proben wurden 30 Minuten lang bei 75ºC getrocknet. Die Proben wurden danach in menschlichem Plasma 7, 10, 21 oder 28 Tage lang bei 37ºC extrahiert und dann hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Proben eine effektive Anti-Gerinnungsaktivität auf der Oberfläche der Vorrichtung noch aufweisen, wenn diese am meisten benötigt wird, und daß die Bildung von Gerinnseln auf den behandelten Oberflächen, selbst nach 28 Tagen Extraktion, unwahrscheinlich ist. Dieser Spiegel der Anti-Gerinnungsaktivität ist selbst nach 28 Tagen Plasma-Extraktion stärker als die unter diesen Testbedingungen mit Oberflächen, welche gemäß in dem U.S.-Patent 3 844 989 angegebenen Zusammensetzungen behandelt wurden, erreichten Anti-Gerinnungswerte.

Beispiel 3

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 75ºC getrocknet.
Methylethylketon 5 g
8,3 % Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol 5 g
Celluloseacetobutyrat-3A-Lösung* 1,5 g

*3A-Lösung

Ethyl-3-ethoxypropionat 30,3 g
Butylacetat 24,2 g
Ethylacetat 6,1 g
Harzester 1,5g
Isopropanol 3,5 g
1/2-sek.-Celluloseacetobutyrat 8,0 g
Die beschichteten Proben wurden hinsichtlich der Anti-Gerinnungsaktivität und auch hinsichtlich der Beständigkeit gegen Entfernen durch Färbung mit Gentianaviolett-Farbstoff und anschließendes Spülen mit heißem laufenden Wasser getestet. Die Probe wurde mit einer Beschichtung aus Heparin-Benzalkoniumchlorid ohne jeglichen Celluloseester-Polymerzusatz verglichen.
Ergebnisse: Die Probe zeigte im Gerinnungstest keine Gerinnungsbildung. In dem Heißwasser- Spültest wurde die Heparin-Benzalkoniumchlorid-Beschichtung ohne Celluloseharz in wenigen Sekunden vollständig entfernt. Das Spülen mit Heißwasser entfernte die obenstehende Beschichtung, welche Celluloseacetobutyrat-Polymer enthielt, nicht.

Beispiel 4

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde wie im Beispiel 3 beschichtet, außer daß Celluloseacetobutyrat durch Celluloseacetopropionat ersetzt wurde. Die Probe wurde hinsichtlich der Anti-Gerinnungsaktivität und der Beständigkeit gegen Entfernung in Heißwasser getestet. Die Ergebnisse waren mit denen in Beispiel 3 vergleichbar.

Beispiel 5

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 80ºC getrocknet.
Methylethylketon 5 g
8,3 % Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol 4 g
Celluloseacetopropionat-5A-Lösung* 2 g

*5A-Lösung

Ethyl-3-ethoxypropionat 30,3 g
Butylacetat 24,2 g
Ethylacetat 6,1 g
Harzester 2,5 g
Isopropanol 3,5 g
1/2-sek.-Celluloseacetopropionat 8,0 g
Die beschichtete Probe wurde vier Stunden lang in Plasma bei 37ºC extrahiert und hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität durch Einpressen in einen gellierten Difco-Plattenagar, welcher mit Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) versetzt und anschließend bei 32-35ºC über Nacht inkubiert worden war, getestet. Eine Polyurethanschlauch-Probe, welche mit Heparin- Benzalkoniumchlorid ohne Cellulose-Polymer beschichtet worden war, wurde zum Vergleich vier Stunden lang in Plasma bei 37ºC extrahiert. Die Probe, welche das Celluloseacetopropionat-(CAP)-Polymer enthielt, zeigte eine signifikant Inhibitionszone, wohingegen die ohne CAP-Harz hergestellte Probe keine Inhibitionszone aufwies, was zeigt, daß die Einbindung von Celluloseester-Polymer die Beständigkeit gegen ein Entfernen der Beschichtung bei Extraktion in menschlichem Plasma wirksam verbessert.

Beispiel 6

Beispiel 5 wurde wiederholt, außer daß die Lösung 1,5 g einer 10,7%igen (Gew.-%) Nitrocelluloselösung anstatt der 2,0 g 10,7% (Gew.-%) CAP-Lösung enthielt. Mit dieser Lösung beschichtete Polyurethanschlauch-Proben wurden in Plasma bei 37ºC vier Stunden oder 18 Stunden lang extrahiert. Sie wurden danach unter Verwendung des gleichen Inhibitionszonentests, wie in Beispiel 5 angewandt, hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität getestet. Die Tests zeigten Inhibitionszonen nach beiden Extraktionsdauern. Die vier Stunden lang extrahierte Probe wies eine größere Inhibitionszone auf als die Probe, welche 18 Stunden lang extrahiert worden war.

Beispiel 7

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 80ºC getrocknet. Eine Kontrolle wurde hergestellt, indem eine Probe des Schlauchs mit einer 5%igen (w/v) Lösung von Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) beschichtet wurde.
Methylethylketon 5 g
8,3 % Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol 4 g
7A-Lösung* 1,5 g

*7A-Lösung

Ethyl-3-ethoxypropionat 30,3 g
Butylacetat 24,2 g
Ethylacetat 6,1 g
Harzester 2,5 g
Isopropanol 3,5 g
1/2-sek.-Nitrocellulose 8,0 g
Beide Proben wurden dann 30 Minuten lang in einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Penicillin G eingetaucht und danach über Nacht an der Luft getrocknet. Die beschichteten Proben wurden dann 18 Stunden lang in menschlichem Plasma bei 37ºC extrahiert. Sie wurden aus dem Plasma entnommen, in laufendem entionisierten Wasser gespült und dann, wie in Beispiel 5, hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität getestet. Die Nitrocellulose enthaltende Probe zeigte eine starke Inhibitionszone, wohingegen die Probe ohne Nitrocellulose keine Inhibitionszone zeigte.

Beispiel 8

Beispiel 7 wurde wiederholt, außer daß TDMAC den Beschichtungslösungen wie folgend zugegeben wurde:
Beide Proben zeigten eine starke Inhibitionszone nach der 18 Stunden langen Plasma- Extraktion und schienen im wesentlichen vergleichbar mit Beispiel 7 zu sein.

Beispiel 9

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet.
Diese beschichtete Probe wurde hinsichtlich des Gerinnens getestet, und wies keine Gerinnung auf. Sie war gegenüber Entfernung in heißem laufenden Wasser sehr beständig.

Beispiel 10 (Referenz)

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 60 Minuten lang bei Umgebungstemperatur getrocknet:
Die Proben wurden dann in Plasma bei 37ºC 4, 24 und 120 Stunden lang extrahiert und hinsichtlich der Anti-Gerinnungsaktivität mit nicht-beschichtem Polyurethan-Schlauch verglichen. Die Ergebnisse waren die folgenden:
Die obenstehende beschichtete Probe war beständig gegen die Entfernung durch heißes laufendes Wasser.

Beispiel 11 (Referenz)

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 15 Minuten lang bei 75ºC getrocknet:
Die Proben wurden in Plasma bei 37ºC 72 Stunden lang extrahiert und dann hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet. Eine Polyurethanschlauch-Probe, welche mit Heparin- Benzalkoniumchlorid (1,8 % w/v in Isopropanol) beschichtet worden war, wurde zum Vergleich ebenfalls in Plasma bei 37ºC 72 Stunden lang extrahiert. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Die obenstehende Beschichtung war ebenfalls beständig gegen die Entfernung durch heißes laufendes Wasser.

Beispiel 12 (Referenz)

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 70ºC getrocknet:
Die Proben wurden dann in menschlichem Plasma bei 37ºC 3, 24 und 48 Stunden lang extrahiert und danach hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Beispiel 13 (Referenz)

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 70ºC getrocknet:
Der beschichtete Schlauch wurde dann in Plasma 3 und 24 Stunden lang extrahiert und danach hinsichtlich des Anti-Gerinnungsverhaltens getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Beispiel 14 (Referenz)

Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Stunden lang bei 55ºC getrocknet:
Der beschichtete Schlauch wurde in menschlichem Plasma bei 37ºC 1, 2, 3 und 6 Tage lang extrahiert und danach hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet.
Die obenstehenden Beispiele, zusammen mit den Kontrollen, zeigen deutlich, daß Heparinquaternäre Ammoniumverbindungen, welche nicht polymer sind, gegenüber Entfernung oder Inaktivierung in verschiedenen Körperflüssigkeiten, wie Gesamtblut oder Plasma (einschließlich menschlichem), durch Vermischen mit geeigneten wasserunlöslichen Polymeren beständiger gemacht werden können. Beschichtungen, welche aus normalen Heparinquaternären Ammoniumverbindungen selbst, wie Heparin-Benzalkoniumchlorid oder Heparin- Tridodecylmethylammoniumchlorid, unter Verwendung von Lösungsmitteln, welche keine Vermischung mit dem Substrat verursachen, hergestellt wurden, zeigen nach nur wenige Stunden langem Eintauchen in menschlichem Plasma geringe Antithrombogenizität. Die Heparin-TDMAC-Verbindung zeigt fortgesetzt etwas länger eine Antithrombogenizität als die Benzalkoniumchloridverbindung, aber beide zeigen nach einem wenige Stünden langen Eintauchen in menschlichem Plasma fast keine Antithrombogenizität. Die Einbindung von wasserunlöslichen Polymeren gemäß der vorliegenden Erfindung, und wie in den Beispielen gezeigt, verlängert die Zeit, während der Beschichtungsproben in menschlichem Plasma eingetaucht werden können und noch wesentliche Spiegel an Antithrombogenizität aufzeigen, in großem Maße. Es wurde zum Beispiel festgestellt, daß manche Proben selbst nach 28 Tage langem Eintauchen in menschlichem Plasma Antithrombogenizität aufzeigten.
Wenn quaternäre Ammonium-Polymere mit Heparin umgesetzt werden, verbleibt andererseits die Beschichtung sogar nach langen Eintauchdauern in Körperflüssigkeiten, wie menschlichem Plasma, auf der Oberfläche, aber die Antithrombogenizität ist weder vor dem Eintauchen noch nach dem Eintauchen für bis zu 28 Tage in menschlichem Plasma so stark, wie in den gemäß dieser Erfindung hergestellten Proben. Es sei ferner angemerkt, daß mit wasserunlöslichen Polymeren impliziert ist, daß selbige wasserunlöslich sind, nachdem eine Schicht gegossen und getrocknet worden ist, und wasserunlösliche Polymere einschließen, welche hydrophil sein können, aber nichtsdestotrotz verursachen, daß die Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen nach verlängertem Eintauchen in Körperflüssigkeiten antithrombogen bleiben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß es möglich ist, ein antibiotisches oder anderes pharmazeutisches Mittel, wie Penicillin, Ticarcillin, Cefotoxin, Cephalosporine, Oxacillin und Carbonicillin, welches ein positives anorganisches Ion, wie Natrium, enthält, mit einer quaternären Ammoniumverbindung, wie Benzalkoniumchlorid oder TDMAC, umzusetzen, um ein ionisches Antibiotikum herzustellen, das in organischen Lösungsmitteln löslich und mit hydrophoben wasserunlöslichen Polymeren mischbar ist. In dieser Ausführungsform wurde die resultierende Polymermischung kein antithrombogenes Mittel, wie Heparin, enthalten. Es ist ebenfalls möglich, andere Antibiotika oder pharmazeutische Mittel, welche ein negatives Ion, wie Chlorid, enthalten, mit Tensiden, einschließlich Makromolekülen, die ein negatives organisches Ion enthalten, wie Natriumlaurylsulfat oder Natriumstearat, oder Polyacrylsäure, umzusetzen, um wiederum ein wasserlösliches antimikrobielles Mittel oder anderes pharmazeutisches Mittel in ein solches umzuwandeln, welches in organischen Lösungsmitteln löslich und mit hydrophoben wasserunlöslichen Polymeren mischbar ist. Wenn diese in organischen Lösungsmitteln löslichen Mittel mit Polymeren dieser Erfindung gemischt werden, können sie viel beständiger gegen die Entfernung in Plasma von der Oberfläche eines mit ihnen beschichteten Artikels gemacht werden, als wenn sie ohne das Polymer auf die Oberfläche aufbeschichtet werden.
Durch Lösbarmachen des antibiotischen oder anderen pharmazeutischen Mittels in organischen Lösungsmitteln und Mischbarmachen desselben mit den wasserunlöslichen Polymeren dieser Erfindung, wird es möglich gemacht, nützliche Pharmazeutika, wie Antibiotika, zur Zeit der Herstellung auf medizinischen Vorrichtungen einzubinden. Die Pharmazeutika stehen auf der Oberfläche der Vorrichtung in wirksamen Konzentrationen über eine nützliche Zeitdauer, wie mehrere Tage bis Wochen lang, zur Verfügung. Während die Pharmazeutika auf der Oberfläche der Vorrichtung, wo sie sie erwünscht sind, in nützlichen Konzentration vorhanden sind, sind sie zur gleichen Zeit systemisch nicht in hohen Konzentrationen vorhanden, so daß typische, normalerweise mit verschiedenen Pharmazeutika verbundene Nebenwirkungen, unwahrscheinlich sind.
Das Polymere kann mit dem pharmazeutischen Mittel vermischt und dann aufbeschichtet, oder das Polymere oder Mittel kann zuerst aufbeschichtet und dann mit dem anderen Mittel überbeschichtet werden. Die einmalige Aufbeschichtung eines Gemischs aus Polymer und pharmazeutischem Mittel wird normalerweise zu bevorzugen sein, da sie lediglich ein einmaliges Beschichten beinhaltet und weil das Verhältnis von pharmazeutischem Mittel zu Polymer genauer gesteuert werden kann. Derartige Mischungen aus organischen ionischen pharmazeutischen Mitteln und Polymeren wären nicht antithrombogen, es sei denn sie enthielten ebenfalls ein antithrombogenes Mittel, wie Heparin. Jedoch zeigen die Beschichtungen in starker Weise die erwünschte Wirkung des eingebundenen pharmazeutischen Mittels, wie eine antimikrobielle Aktivität. Die Gegenwart bestimmter Polymere besitzt auch den zusätzlichen Vorteil der Verbesserung der Stabilität des pharmazeutischen Mittels gegenüber einem Sterilisationsverfahren, wie dem Aussetzen an Ethylenoxid.
Die Antibiotikum-Tensid-Verbindung ist einer Konzentration von 0,5 Gew.-% bis 99,5 Gew.-% vorhanden, wobei es sich beim Rest um das wasserunlösliche Polymere handelt. Die Konzentrationen des wasserunlöslichen Polymeren beträgt typischerweise 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-%, und die Konzentration der Verbindung aus antimikrobiellem Mittel-Tensid beträgt 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Beschichtungslösung.
Das folgende Beispiel zeigt, wie das System funktioniert.
In den Beispielen 15-18 wurde das ¹&sup4;C-Penicillin G-Natriumsalz mit Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) umgesetzt, wobei zu den vorstehend im Hintergrund der Erfindung beschriebenen ähnliche Verfahren angewandt wurden, siehe A. Amplatz, "A Simple Non- Thrombogenic Coating", Invest. Radiology, Juli, August 1971, Band 6.
Ein typisches Verfahren zur Herstellung für die Verbindungen von pharmazeutischem Mittel- TDMAC der vorliegenden Erfindung ist wie folgend beschaffen:
Siebzehn Gramm TDMAC werden in 60 ml Isopropanol gelöst und mit 40 ml destilliertem Wasser verdünnt. Als nächstes werden 10 Gramm des Natriumsalzes des pharmazeutischen Mittels (SPA) in 100 ml destilliertem Wasser gelöst. Gleiche Volumina beider Flüssigkeiten werden vermischt und etwa 10 Sekunden lang heftig geschüttelt, um eine vollständige Vermischung und Umsetzung zu gewährleisten.
Als nächstes erfolgt eine Vakuumfiltration über Filterpapier, die Verbindung wird von dem Papier abgenommen und mit einem Volumen Wasser in ein Zentrifugengefäß eingebracht, 30 Minuten lang geschüttelt, und wieder auf Filterpapier vakuumfiltriert. Der Waschschritt wird für zwei weitere Male wiederholt. Das SPA-TDMAC wird bei 60ºC in einem Ofen getrocknet.
Unter Verwendung dieses grundsätzlichen Verfahrens ist es für den Fachmann offensichtlich, daß organische Salze aus vielen oder den meisten ionischen pharmazeutischen Mitteln hergestellt werden können, indem sie zusammen mit einem geeigneten ionischen Tensid, oder ionischen Makromolekül, gemischt werden, und der wasserlösliche Salzrückstand mit Wasser ausgewaschen wird. Diese Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln löslich und weisen typischerweise sehr niedrige Löslichkeitskonstanten auf, so daß beim Mischen mit den Polymeren dieser Erfindung konstante und wirksame Konzentrationen des pharmazeutischen Mittel(s) auf der beschichteten Oberfläche in vivo über eine ausgedehnte Zeitdauer hin zur Verfügung stehen werden.
Das resultierende durch das obenstehende Verfahren hergestellte ¹&sup4;C-Peniclliin-TDMAC ist in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich und besitzt eine äußerst geringe Wasserlöslichkeit, aber ist noch ionisch. Das ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC wurde dann mit ausgewählten Polymeren vermischt und sowohl auf Silicon- als auch Polyurethan-Schläuche aufbeschichtet. Die Beschichtungen wurden dann in Plasma einen Tag oder fünf Tage lang extrahiert und mittels Szintillationszählung mit nicht-extrahierten Proben verglichen, um festzustellen, wieviel Penicillin nach der Extraktion auf der Oberfläche in der Beschichtung verblieben war. Einige Proben wurden einem Ethylenoxid-Sterilisationszyklus ausgesetzt und hinsichtlich der Inhibitionszone getestet, um zu zeigen, ob das Polymer die Beständigkeit des Antibiotikums gegen die Zersetzung bei Exposition an Ethylenoxid verbessert hat.

Beispiel 15

Das ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC wurde mit Cellulosenitrat gemischt, welches in einem Lösungsmittelgemisch gelöst war, das Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat und Toluol enthielt. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf:
Die Lösung wurde sowohl auf einen Silicon- als auch einen Polyurethan-Schlauch aufbeschichtet und getrocknet. Einige beschichtete Proben wurden dann 24 Stunden oder fünf Tage lang in Plasma extrahiert. Nach der Plasma-Extraktion wurden die Proben mittels Szintillationszählung gemessen und wurden mit nicht-extrahierten Proben verglichen, um zu zeigen, wieviel ¹&sup4;C- Penicillln-TDMAC verblieben war. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
Wenn das ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC ohne Polymer aufbeschichtet wurde, wurde es in wenigen Stunden von der Schlauchoberfläche entfernt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, wie die Einbindung dieses Polymeren in die Beschichtung die Elutionszeit aus der Oberfläche bei einer Extraktion in Plasma dramatisch verlängert.

Beispiel 16 (Referenz)

Das Beispiel 15 wurde wiederholt, wobei Silastic -Siliconharz in 1,1,1-Trichlorethan anstatt der Nitrocellulose-Lösung verwendet wurde. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf:
Diese Probe wurde hinsichtlich Beständigkeit gegen eine Extraktion in Plasma und hinsichtlich der Beständigkeit gegen die Zersetzung durch Ethylenoxid-Sterilisation getestet.
Ergebnisse:
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Einbindung von Silastic -Harz in die Beschichtung die Elutionszeit des Antibiotikums in Plasma auf mehrere Tage, im Vergleich zu wenigen Stunden ohne die Harze, verlängert.
Nach Exposition an einen typischen Ethylenoxid-Sterilisations-(ETO)--Zyklus wurden die Proben durch einen klassischen Inhibitionszonentest getestet. Dies wurde durchgeführt, indem eine Probe (sterilisiert oder nicht-sterilisiert) auf eine Schicht bakterienhaltigen Agar aufgebracht und danach inkubiert wurde. Die Ergebnisse sind dargestellt als die Größe in mm der den beschichteten Artikel umgebenden klaren Zone, welche aus der antimikrobiellen Wirkung des aktiven ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC resultiert.
Dieses Ergebnis zeigt deutlich, wie die Einbindung von Silastic -Polymer in die ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC-Beschichtung die Beständigkeit des Antibiotikums gegen die durch eine Exposition an Ethylenoxid verursachte Zersetzung in großem Maße steigert.

Beispiel 17 (Referenz)

Das Beispiel 15 wurde wiederholt, wobei Polyvinylbutyral-(PVB)-Polymer in Toluol anstatt der Nitrocellulose-Lösung verwendet wurde. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf:
Diese wurde auf einen Silicon- als auch einen Polyurethan-Schlauch aufbeschichtet, getrocknet und dann hinsichtlich der Beständigkeit gegen eine Extraktion in Plasma und der Beständigkeit gegen die Zersetzung während einer Ethylenoxid-Sterilisation mittels Inhibitionszonen getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
In deutlicher Weise vermittelt das PVB-Polymer dem ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC eine signifikante Stabilisierung gegen eine durch die Exposition an Ethylenoxid verursachte Zersetzung.

Beispiel 18

Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Celluloseacetobutyrat-Polymer (CAB) anstatt der Nitrocellulose-Lösung verwendet wurde. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf:
Diese Lösung wurde auf Silicon- und Polyurethan-Schläuche aufbeschichtet, getrocknet und hinsichtlich der Beständigkeit gegen Extraktion aus der Oberfläche in Plasma getestet. Sie wurde auch hinsichtlich der Beständigkeit gegen die Zersetzung durch Ethylenoxid-Exposition getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Das CAB-Polymer steigert deutlich die Beständigkeit von ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC gegen Extraktion in Penicillin.
Dieses Ergebnis zeigt, wie das CAB-Polymer dem ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC eine wesentliche Stabilisierung gegen die ETO-induzierte Zersetzung vermittelt.
Die vorstehenden Beispiele zeigen, wie die Einbindung dieser und/oder anderer wasserunlöslichen Polymere die Beständigkeit von pharmazeutischen Salzen organischer Ionen gegen die Extraktion in Plasma und gegen die Zersetzungswirkungen aus einer Exposition an eine Sterilisation mit Ethylenoxid deutlich verbessert. Gleichzeitig jedoch läßt die Einbindung der Polymere auf der beschichteten Oberfläche verfügbare effektive Konzentrationen des Antibiotikums noch bestehen, wie durch die Ergebnisse der Inhibitionszonentests in den Beispielen 16, 17 und 18 gezeigt wird.
Es wird erwartet, daß unterschiedliche Polymere zusammen in einer einzigen Lösung/Beschichtung oder in benachbarten Schichten verwendet werden können, um die Leistung weiter zu verbessern und spezifische Ergebnisse zu erreichen. Wir haben auch andere Polymere, gemischt mit den organischen Ionen-Salzen von Pharmazeutika, getestet und in ähnlicher Weise eine nützliche Verbesserung der Beständigkeit gegen eine Extraktion durch Plasma festgestellt. Diese schließen Polyisocyanate, Acrylpolymere, Vinylacetat und andere ein.

Claims

1. Zusammensetzung, enthaltend ein Gemisch aus einer ersten Komponente, die mindestens einen der folgenden Bestandteile enthält:

(a) mit einer quaternären Ammoniumverbindung umgesetztes Heparin,

(b) ein mit einem ionischen organischen Tensid oder einem ionischen Makromolekül umgesetztes ionisches antibiotisches Mittel und

(c) ein mit einem ionischen organischen Tensid oder einem ionischen Makromolekül umgesetztes ionisches pharmazeutisches Mittel,

und einer zweiten Komponente, die ein wasserunlösliches Celluloseester-Polymeres enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das wasserunlösliche Polymere ferner mindestens einen der Bestandteile Polyurethanharze, Acryl-Polymere, Kondensationspolymere, Aldehyd-Kondensationspolymere und Polyisocyanate enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich beim wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren um mindestens einen der Bestandteile Celluloseacetat, Celluloseacetobutyrat, Celluloseacetopropionat, Cellulosenitrat und Gemische davon handelt.

4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die erste Komponente den Bestandteil (a) umfaßt und die Zusammensetzung antithrombogene Eigenschaften aufweist, wobei es sich bei der quaternären Ammoniumverbindung um mindestens einen der Bestandteile Benzalkoniumchlorid, Tridodecylmethylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid und Benzylcetyldimethylammoniumchlorid handelt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei es sich bei der quaternären Ammoniumverbindung um Benzalkoniumchlorid handelt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei (a) in einer Konzentration von mindestens 0,5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei (a) in einer Konzentration von 0,5 bis 99,5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei es sich beim Rest um das wasserunlösliche Polymere handelt.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei die erste Komponente ferner den Bestandteil (b) enthält, wobei das ionische organische Tensid eine quaternäre Ammoniumverbindung umfaßt.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die erste Komponente den Bestandteil (b) umfaßt und die Zusammensetzung antimikrobielle Eigenschaften aufweist, wobei das antibiotische Mittel negativ geladen ist und einen oder mehrere der Bestandteile Penicillin, Ticarcillin, Cefotoxin, Cephalosporine, Oxacillin und Carbonicillin enthält, wobei es sich beim Tensid um eine quaternäre Ammoniumverbindung handelt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der Bestandteil (b) in einer Konzentration von 0,5 bis 99,5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei es sich beim Rest um das wasserunlösliche Polymere handelt.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei es sich bei der quaternären Ammoniumverbindung um mindestens einen der Bestandteile Benzalkoniumchlorid, Tridodecylmethylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid und Benzylcetyldimethylammoniumchlorid handelt.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die erste Komponente den Bestandteil (b) umfaßt und die Zusammensetzung antimikrobielle Eigenschaften aufweist, wobei das antibiotische Mittel positiv geladen ist und das Tensid ein negativ geladenes organisches Ion aufweist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Tensid Natriumlaurylsulfat oder Stearinsäure oder ein Salz davon oder Polyacrylsäure oder ein Copolymeres davon umfaßt.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei der Bestandteil (b) und das wasserunlösliche Polymere jeweils in einer Konzentration von 0,01 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sind.

15. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei sich die erste und die zweite Komponente jeweils in getrennten Schichten befinden.

16. Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein wechselseitiges organisches Lösungsmittel, wobei die Konzentrationen der ersten und der zweiten Komponente im Lösungsmittel 0,1 bis 20 Gew.-% bzw. 0,01 bis 20 Gew.-% betragen.

17. Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten gebracht werden soll, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) Herstellen einer Beschichtungslösung, die eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein Co-Lösungsmittel für die erste und die zweite Komponente der Zusammensetzung umfaßt,

(b) Aufbringen der Beschichtungslösung auf die Oberfläche der Vorrichtung und

(c) Trocknenlassen der Lösung.

18. Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten gebracht werden soll, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) Bilden von entsprechenden Beschichtungslösungen, die die erste und die zweite Komponente einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und entsprechende Lösungsmittel umfassen,

(b) getrenntes Aufbringen der Beschichtungslösungen auf die Oberfläche der Vorrichtung und

(c) Trocknenlassen der Lösungen.

19. Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche eines wasserunlöslichen Polymeren, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) Bilden einer Beschichtungslösung, die die erste Komponente einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein Lösungsmittel für die erste Komponente umfaßt,

(b) Aufbringen der Beschichtungslösung auf eine Oberfläche eines wasserunlöslichen Polymeren, das die zweite Komponente einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 umfaßt, und

(c) Trocknenlassen der Lösung.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei die Konzentration der ersten Komponente in der jeweiligen Beschichtungslösung 0,1 bis 20 Gew.-% der Lösung beträgt.

21. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei die Konzentration der zweiten Komponente in der jeweiligen Beschichtungslösung 0,01 bis 20 Gew.-% der Lösung beträgt.

22. Medizinische Vorrichtung, bei der mindestens ein Bereich ihrer Oberfläche mit der ersten Komponente einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 beschichtet ist, in gebundener Form mit der zweiten Komponente einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.

23. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei es sich beim beschichteten Bereich um mindestens einen der Bestandteile Glas, Metall und Kunststoff handelt.

24. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 22 oder 23, wobei es sich bei der Vorrichtung um einen Katheter oder um ein künstliches Blutgefäß, ein künstliches Herz oder eine künstliche Niere handelt.