DE102006048650A1

DE102006048650A1 - Funktionelle Beschichtung von Implantaten

Info

Publication number: DE102006048650A1
Application number: DE200610048650
Authority: DE
Inventors: Marianne Dr. Teller
Original assignee: DOT GmbH
Current assignee: DOT GmbH
Priority date: 2006-10-14
Filing date: 2006-10-14
Publication date: 2008-04-17
Also published as: WO2008043744A2; WO2008043744A3

Abstract

Die Erfindung betrifft Implantatbeschichtungen mit Terpenoiden, die für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden, wobei die weiteren Materialien organischer oder anorganischer Natur sein können. Dabei können die terpenoiden Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sein. Die Substanzgruppe der Terpenoide soll einer neuen Anwendung als Beschichtungsmaterial für Implantate zugeführt werden. Die physikalischen sowie antibakteriellen Eigenschaften der Terpenoide werden hier ebenso ausgenutzt wie die typischen Freisetzungseigenschaften. Dabei kann das Beschichtungsmaterial weitere Komponenten enthalten, die die mechanischen Eigenschaften der Implantatbeschichtung beeinflussen und gleichzeitig auch physiologisch relevant sind. Zur Beschichtung mit der Terpenoidformulierung sind sowohl metallische, natürliche und synthetische oder keramische Oberflächen geeignet, unabhängig von ihrer Rauhigkeit, Vorbehandlung oder Vorbeschichtung.

Description

Die Erfindung betrifft funktionelle Implantatbeschichtungen, die als Beschichtungsmaterial film- oder lackbildende Terpenoide für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien enthalten, wobei die weiteren Materialien organische Verbindungen, wie Lipide oder deren Komponenten, und anorganische Verbindungen, die der Substanzgruppe der Oxide oder Salze zugehörig sind, darstellen und das Beschichtungsmaterial wahlweise anwendungsspezifische Additivs enthalten kann. Diese Beschichtungen können auf metallische, keramische aber auch Polymeroberflächen natürlichen oder synthetischen Ursprungs aufgebracht werden.
Derartige Implantatbeschichtungen können im human- und veterinärmedizinischen Bereich als Beschichtung auf orthopädischen, traumatologischen, dentalen und kardiovaskulären Implantaten eingesetzt werden.
Terpenoide haben die Eigenschaft gut auf Oberflächen zu haften, abriebfest und mit anderen Materialien gut mischbar zu sein. Terpenoide haben deshalb neben rein technischen Anwendungen ein weites Anwendungsgebiet als Coatingmaterial für oral applizierte Medikamente, Nahrungsergänzungsstoffe sowie im kosmetischen Bereich gefunden. Im kosmetischen Bereich sind zahlreiche Anwendungen im dermatologischen Bereich von Schellack publiziert.
In JP300539737 wird eine Methode zur Herstellung einer Oberflächenbeschichtung von Pulver, Granulaten oder Tabletten, die aktive Ingredienzien, insbesondere selektive Proteine enthalten, beschrieben, um eine Freisetzung erst im Duodenum und nicht im Magen zu erzielen. Bei den verwendeten Materialien werden neben den üblichen synthetischen z.B. Zein und Schellack, genannt.
Eine Kombination von Schellack mit Carbonaten für orale Applikationen wird in JP10218795 allgemein für den Bereich der (Gesundheits-) Lebensmittel und Medizin ausgeführt. In JP6203620 wird ebenfalls Schellack zum Coating von hämoglobinhaltigen Grundstoffen benutzt, um über diese orale Applikation den Eisenmangel bei Anämie zu behandeln.
Die Verwendung von Schellack in der Wundheilung bei Diabetes- and Wundbrandbasierten Wunden, Schuppenflechte und ähnlichen Hauterkrankungen wird in EP167 90 78 angeführt. Ausgewählte natürlich vorkommende Harze wie Kiefernöl, Kampfer und Kolophonium, deren Bestandteile der Klasse der Terpenoide zugehörig sind, werden in CN 126199 als Rohmaterialien zur Herstellung von multifunktionellen, schnellwirkenden medizinischen Pflastern verwendet. Dabei wird insbesondere die feuchtigkeitsvertreibende, schmerzlin-dernde, entzündungshemmende und abschwellende und Wirkung beschrieben.
Im Patent EP1666019 werden Beschichtungen von natürlichen Zähnen mit Schellack und Kolophonium zum Zwecke der Verbesserung des Aussehens und zum Schutz vor Karies ausgeführt. Weiterhin werden dem Zahnlack verschiedene Pigmente als Verschönerungseffekt zugesetzt.
In WO03034944 werden Stents mit einer hämokompatiblen Schicht überzogen, die eine oder mehrere weitere Schichten besitzen, wobei diese wiederum mindestens einen antiproliferativen oder/und entzündungshemmenden und bei Bedarf auch antithrombotischen Wirkstoff enthalten. Hier werden als Wirkstoffe u.v.a. auch Terpenoide, die z.B. in der Krebstherapie eingesetzt werden, genannt.
Das Patent DE 107 34 544 A1 beschreibt den Zusatz von Schellackdispersionen zu O/W- oder W/O-Emulsionen oder Hydrogelen, um das Hautgefühl bei herkömmlichen Emulsionen und Gelen (Vermeidung eines öligen und oder klebrigen Eindrucks) bei gleichzeitiger Erhöhung der Wasserfestigkeit und zur Erzielung stabiler Emulsionen zu verbessern.
Im Bereich der Lebensmittelzusatzstoffe wird Schellack, unter der Bezeichnung E 904 geführt, umfangreich als Coatingmaterial eingesetzt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Substanzgruppe der Terpenoide einer neuen Anwendung als Beschichtungsmaterial für Implantate zuzuführen. Die physikalischen sowie antibakteriellen Eigenschaften werden hier ebenso ausgenutzt wie die typischen Freisetzungseigenschaften. Dabei kann das Beschichtungsmaterial weitere Komponenten enthalten, die die funktionellen Eigenschaften der Implantatbeschichtung beeinflussen und/oder physiologisch relevant sind.
Diese Aufgabe, funktionelle Beschichtungen auf orthopädischen, traumatologischen, dentalen und kardiovaskulären Implantaten im human- und veterinärmedizinischen Bereich herzustellen, wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass als Beschichtungsmaterial film- bzw. lackbildende Terpenoide für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden, wobei die weiteren Materialien organischer oder anorganischer Natur sein können. Dabei können die terpenoiden Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sein. Es hat sich gezeigt, dass geeignete Terpenoide den folgenden Stoffklassen angehören: Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene und Tetraterpene bzw. Mischungen daraus enthalten. Bei den in Kombination verwendeten anorganischen Materialien sind insbesondere Oxide oder Salze oder Mischungen daraus von Interesse. bei den einzusetzenden Salzen handelt es sich um Phosphate, Sulfate, Silicate, Carbonate oder entsprechende Mischungen.
Bei den in Kombination verwendeten organischen Materialien kommt insbesondere Lipiden und deren Komponenten die größere Bedeutung zu. das betrifft somit auch Carbonsäuren, deren Derivate und Substitutionsprodukte.
Es hat sich herausgestellt, dass insbesondere die Terpenoide Schellolsäure und Abietinsäure für sich oder in ihrer natürlich vorkommenden Form als Schellack und Kolophonium über die gewünschten physikalisch-chemischen Eigenschaften als Beschichtungsmaterial für Implantate verfügen. Ebenso können aber auch die Harze Dammar und Mastix, deren Bestandteile ebenso Terpenoide darstellen, für Beschichtungszwecke im Sinne der Erfindung verwendet werden.
Der Zusatz von Lipiden, Carbonsäuren und deren Derivaten bewirkt eine positive Veränderung in der Elastizität des Beschichtung. Die hergestellte Beschichtung wird druckelastischer und damit weniger spröde.
Der Zusatz von anorganischen Materialien, bevorzugt aus der Reihe der Phosphate, Sulfate, Silicate, Carbonate oder deren Mischungen, spielt eine besondere Rolle für das Einwachsen der Implantate und soll durch die Bereitstellung von entsprechenden Ionen eine Wachstums-stimulation herbeiführen.
Wahlweise kann dem Beschichtungsmaterial zu den Grundbestandteilen Terpenoid, organischer oder anorganischer Zusatzstoff ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt werden. Die Zugabe eines Additivs kann auch in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. -kapseln erfolgen. Neben der direkten Zugabe von bioaktiven Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Zytostatika, Hormonen oder Wachstumsfaktoren bzw. einer Kombination dieser Substanzklasen können die bioaktiven Substanzen auch immobilisiert zum Einsatz kommen. Über die Art und Weise der Immobilisierung/Verkapselung kann bekanntermaßen eine kontrollierte Freisetzung der Wirksubstanzen erzielt werden.
Die verfahrenstechnische Umsetzung der Herstellung der Beschichtung beginnt damit, dass die terpenoide Komponente in eine homogene Lösung überführt wird. Bevorzugt sind hierbei niedere Alkohole, Ketone und Ester, vielfach wird Ethanol verwendet. Nach Einstellung der gewünschten Konzentration werden die anorganische oder organischen Materialien und wahlweise ein anwendungs-spezifisches Additiv zugesetzt. Sind alle Komponenten zusammengegeben, erfolgt in Abhängigkeit von der Viskosität der Masse eine Homogenisierung durch verschiedene Rührtechniken (Rührwerke, Dispergatoren). Die Beschichtungslösung lässt sich z.B. ausgießen, auspressen, spritzen oder auch versprühen. Weiterhin lässt sich auch durch Tauchung oder durch Druckminderung das Beschich-tungsmaterial auf Oberflächen aufbringen. Dabei ist die Anwendung nicht nur auf statische Oberflächen beschränkt, sondern auch auf rotierende Substrate erweiterbar.
Zur Beschichtung mit der Terpenoidformulierung sind sowohl metallische, keramische aber auch Polymeroberflächen natürlichen oder synthetischen Ursprungs geeignet, unabhängig von ihrer Rauhigkeit, Vorbehandlung oder Vorbeschichtung.
Die vorliegende Implantatbeschichtung mit film- bzw. lackbildenden Terpenoiden gewährleistet sowohl den Schutz des Implantates, eröffnet aber auch die Möglichkeit, funktionell wirksam zu werden. Dieser funktionelle Aspekt betrifft Materialeigenschaften, wie Festigkeit und Elastizität der Beschichtung und die von der Beschichtung ausgehenden Wirkungen, wie z.B. antibakterielle Effekte. Die anwendungsspezifischen Additive ermöglichen eine breite pharmakologische Wirkung der Beschichtung. Die Festigkeit und Elastizität stellen insbesondere günstige Voraussetzungen für den Einsatz bei Stents-Beschichtungen dar.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher beschrieben werden ohne darauf beschränkt zu sein.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 – Herstellung einer Terpenoidbeschichtung auf der Basis von Schellack und Hydroxylapatit als anorganischer Zusatzstoff:
10g Schelleck werden 24h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Danach wird die Lösung zentrifugiert und eine Konzentrationsbestimmung vorgenommen. Anschließend wird die Lösung auf eine 6%ige (w/w) Konzentration eingestellt. Dieser Lösung wird jetzt frischgefälltes Hydroxylapatit in einem Anteil von 3% (w/w) zugesetzt. Nach Homogenisierung durch Dispergieren (5 min, 6500 U/min) wird die Lösung mittels Sprühtechnik auf das Implantat (Diamond Like Carbon-Vorbeschichtung auf Stahl) aufgebracht. Es wird anschließend 1h bei 50°C getrocknet.
Beispiel 2 – Herstellung einer Terpenoidbeschichtung auf der Basis von Schellack und Stearin als organischer Zusatzstoff:
5 g Schellack werden 24h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Dieser Lösung wird 2% Stearin (w/w) zugesetzt. man lässt noch weitere 4h bei 30°C rühren. In diese Lösung werden die Implantate (Titanniobnitrid-Beschichtung auf Co-Cr-Unterlage) getaucht. Durch mehrmaliges Tauchen wird die gewünschte Schichtdicke erreicht. Anschließend wird bei 40°C 1h getrocknet
Beispiel 3 – Herstellung einer Terpenoidbeschichtung auf der Basis von Schellack und Calciumsulfat sowie Gentamicinsulfat als anwendungsspezifisches Additiv:
5g Schelleck werden 24h unter Rühren in 100 ml Ethanol gelöst. Dieser Lösung wird jetzt 2% Calciumsulfat (w/w) zugesetzt. Nach Homogenisierung durch Dispergieren (5 min, 13500 U/min) wird der Lösung Gentamicinsulfat (200 mg) zugesetzt und mittels Ultraschall (2 min) homogen in der Suspension verteilt. Die Lösung mittels Sprühtechnik auf das Implantat (BONIT^® auf Titan) aufgebracht. Es wird anschließend 1h bei 50°C getrocknet. Die Freisetzung des Antibiotikums erfolgt innerhalb von 7 Tagen.

Claims

Funktionelle Beschichtung von Implantatoberflächen gekennzeichnet dadurch, dass als Beschichtungsmaterial film- bzw. lackbildende Terpenoide für sich oder in Kombination mit weiteren Materialien verwendet werden.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass die terpenoiden Materialien sowohl natürlichen als auch synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sind.
Beschichtung von Implantatoberflächen mit Substanzen gemäß Anspruch 1 und 2 gekennzeichnet dadurch, dass die Terpenoide den folgenden Stoffklassen angehören: Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene und Tetraterpene oder Mischungen daraus enthalten.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 gekennzeichnet dadurch, dass die außer den Terpenoiden verwendeten Materialien anorganischen oder organischen Ursprungs sind.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Anspruch 4 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den anorganischen Materialien um Oxide und/oder Salze handelt.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Anspruch 5 gekennzeichnet dadurch, dass es sich um Phosphate, Sulfate, Silicate, Carbonate oder Mischungen daraus handelt.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Anspruch 4 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den organischen Materialien um Lipide und deren Komponenten handelt.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Anspruch 7 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den organischen Materialien um Carbonsäuren, deren Derivate und Substitutionsprodukte handelt.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial Schellack enthält.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial Kolophonium enthält.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial die Harze Dammar und/oder Mastix enthält.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial die Komponente Shellolsäure enthält.
Beschichtung von Implantatoberflächen gemäß Ansprüchen 1 bis 8 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial die Komponente Abietinsäure enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Beschichtung nach den Ansprüchen 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial in eine homogene Lösung überführt und durch Tauchen, Besprühen, Einlegen oder Ausstreichen auf Implantatoberflächen aufgebracht und anschließend getrocknet wird.
Verfahren zur Herstellung von Beschichtungen nach Ansprüchen 1 bis 14 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial unter Druckminderung auf Oberflächen abgeschieden wird.
Verfahren zur Herstellung von Beschichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 14 gekennzeichnet dadurch, dass das Beschichtungsmaterial auf die Oberflächen rotierender Substrate aufgetragen wird.
Verfahren zur Herstellung von Beschichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 16 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Implantatoberflächen um metallische, keramische aber auch Polymeroberflächen natürlichen oder synthetischen Ursprungs handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Beschichtung nach den Ansprüchen 1 bis 17 gekennzeichnet dadurch, dass der Beschichtung anwendungsspezifische Additive direkt oder in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. -kapseln zugesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung einer Beschichtung nach den Anspruch 18, wobei als anwendungsspezifisches Additiv bioaktive Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Zytostatika, Hormone oder Wachstumsfaktoren allein oder in Kombination zugesetzt werden.