Bioresorbierbares Material
Die vorliegende Erfindung betrifft ein bioresorbierbares Material und dessen Verwendung.
Seit einiger Zeit ist die Verwendung von bioresorbierbarem Material zur Blutstillung in der Spongiosa bekannt.
Bei operativen Eingriffen im Hartgewebe kommt es zu Blutungen aus der schwammartigen Spongiosa. Im Gegensatz zu Blutungen im Weichgewebe gibt es in der Spongiosa keine Gefäße, die mittels Wirkstoffgabe verengt werden bzw. mittels Elektrokauteration verschlossen werden können, um so die Blutung und damit den Blutverlust zu reduzieren. Gemäß dem Stand der Technik wird derzeit eine wachsähnliche Substanz, bestehend aus den Hauptinhaltsstoffen von gereinigtem Bienenwachs und synthetischen Wachsen, die in die Spongiosa eingedrückt wird, verwendet, um den Blutverlust zu begrenzen. Dieses Knochenwachs verbleibt nach der OP im Körper. Die derzeit verwendeten Knochenwachse sind nicht bioresorbierbar. Andere pastenähnliche Substanzen werden in der Schrift WO 03/055531 A2 offenbart. Diese beinhalten Gelatine in Kombination mit Salzen und Thrombin, um Blutungen zu reduzieren. Der Nachteil dieser pastenähnlichen Substanzen ist, dass mit der Gelatine tierische Produkte eingesetzt werden, die ein Infektionsrisiko beinhalten.
Auch ist seit einiger Zeit die Verwendung von bioresorbierbaren
Materialen als Füllstoff für Knochendefekte bekannt.
Dabei werden die Knochendefekte durch knochenähnliche Materialien aufgefüllt. Hierzu werden, wie in der Schrift WO 98/16268 A2 offenbart, oft
Calciumphosphatverbindungen eingesetzt. Diese können, wie aus der
Schrift WO 98/43685 A2 bekannt, auch therapeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Schriften DE 39 37 361 AI und EP 0 166 263 AI offenbaren, dass um die Festigkeit dieser Knochenfüllmaterialien zu erhöhen, Fibrin oder
Proteine mit in das Füllmaterial eingebracht werden.
Der Nachteil dieser Materialien ist jedoch, dass die verwendeten Proteine Ursache für proteininduzierten Erkrankungen sein können, indem bspw. Prione enthalten sind.
Die alternativ biotechnologisch hergestellten Proteine erfordern aufwendige Herstellungsverfahren, was sich in erhöhten Kosten für diese Materialien widerspiegelt.
Bekannt ist weiterhin auch die Verwendung von bioresorbierbarem
Material als Gewebekleber im Hartgewebe. Das Problem der bisher verwendeten Gewebekleber ist jedoch, dass diese entweder nicht bioresorbierbar sind, wie bspw. Cyanacrylat-
Kleber, oder dass diese im Hartgewebekontakt eine unzureichende
Festigkeit aufweisen, wie bspw. Fibrinkleber.
Folglich erfolgt daher bei kleineren Knochenbrüchen die mechanische Befestigungen der Bruchstücke mit Schrauben oder Drähten, welche in einer zweiten Operation nach Erreichen einer ausreichender Stabilität der Knochen entfernt werden müssen, was sich in erhöhten
Aufwendungen für diesen zweiten Eingriff niederschlägt.
Deshalb werden seit einiger Zeit abbaubare Kleber, wie bspw. in der Schrift DE 101 52 407 AI offenbart verwendet. Die Kleber bestehen aus zwei flüssigen Komponenten.
Nachteilig an diesen Zweikomponentenklebern ist, dass die
Vermischung der beiden Komponenten vor der Applikation erfolgen muss und dass es im Zuge dieser Vermischung durch die Reaktion der Komponenten miteinander zu Inhomogenitäten kommen kann, wodurch eine verminderten Klebewirkung und dadurch eine verminderte
Haltbarkeit entstehen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, ein Material, welches eine pastenähnliche oder wachsähnliche Konsistenz besitzt, im feuchten Milieu des Körpers formstabil bleibt und bioresorbierbar ist sowie die Verwendung dieses Materials anzugeben.
Diese Aufgabe wird durch ein Material gemäß Anspruch 1 und durch die Verwendung gemäß Anspruch 18 gelöst. Vorteilhafte
Ausgestaltungen werden in den nachgeordneten Ansprüchen 2 bis 17 und 19 bis 20 angegeben.
Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass das erfindungsgemäße Material eine pastenähnliche oder wachsähnliche Konsistenz besitzt, im feuchten Milieu des Köpers formstabil bleibt, bioresorbierbar ist und im Hartgewebekontakt a) zum Verschluss der Spongiosa und damit zur Verminderung oder Vermeidung des Blutaustrittes verwendet werden kann, b) und/oder als Füllstoff bei Knochendefekten einsetzbar ist, c) und/oder die Kompakta und/oder Spongiosa des Knochen kleben kann, d) und/oder Knorpel und andere Gewebe kleben kann.
Erfindungsgemäß besteht das Material aus mindestens 2 verschiedenen, oberflächenmodifizierten Partikeln.
Wesentlich ist, dass die Partikel aus bioabbaubaren Materialien, bevorzugt aus bioabbaubaren Keramiken, Gläsern, Salzen in Reinform oder in Form von Mischungen, Blends, Verbundwerkstoffen, Werkstoffverbunde bestehen.
Vorteilhaft im Sinne der Erfindung ist, dass die Partikel aus bioabbaubaren Materialien, bevorzugt aus synthetischen oder natürlichen Polymeren und deren Mischungen und/oder Derivaten, Copolymeren, Blockpolymeren, in Reinform oder in Form von Mischlingen, Blends, Verbundwerkstoffen, Werkstoffverbunde bestehen.
Außerdem ist erfindungsgemäß, dass die Beschichtung der Partikel aus abbaubaren natürlichen Polymeren und/oder abbaubaren synthetischen Polymeren, Copolymeren, Blockpolymeren, oder deren Derivate und Mischungen bestehen.
Erfindungsgemäß ist weiterhin, dass die Partikel durch kovalente Bindung oder nicht kovalente Wechselwirkungen, wie bspw. Adhäsion, mit dem Beschichtungsmaterial verbunden sind.
Vorteilhaft im Sinne der Erfindung ist, dass die Beschichtungen auf der Oberfläche mehrschichtig aufgetragen ist.
Weiterhin erfindungsgemäß ist, dass die Beschichtungen an ihrer Oberfläche funktionelle Gruppen aufweisen, vorzugsweise Aldehydgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Keto-Gruppen, ungesättigte Verbindungen oder Derivate dieser Gruppen vorliegen.
Im Rahmen der Erfindung sind die funktionellen Gruppen auf der Oberfläche der Partikel durch Zugabe von Flüssigkeiten (vorzugsweise auf Wasserbasis) mit oder ohne chemische Reaktionen initiierende Reagenzien vernetzbar, wobei die Reaktionen zwischen den funktionellen Gruppen der oberflächenbeschichteten Partikeln durch Temperatureinwirkung steuerbar sein kann.
Als die Vernetzung initierende Reagenzien kommen gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Reagenzien Peroxidverbindungen, Carbodiimide, Azoverbindungen und diverse Redox-Systeme, wie bspw. Eisen-II Salze mit Wasserstoffperoxid in Frage.
Die Reaktionen zwischen den funktionellen Gruppen der oberflächenbeschichteten Partikel kann auch enzymatisch initiiert sein.
Im. Sinne der Erfindung ist, dass das erfindungsgemäße Material medizinisch wirksame Substanzen, vorzugsweise Wirkstoffe aus den Gruppen der Wachstumsfaktoren, der Interleukine, der Prostaglandine, der Antiphlogistika, der Steroide, der Peptid-Hormone, der Anästhetika, der antimikrobiellen Chemotherapeutika, der Antirheumatika, der Antihistaminika, der Cytostatika, der Enzyme, der Vitamine und Substanzen, die die Blutgerinnung und/oder Thombozytenaggregation beeinflussen, enthalten kann.
Weiterhin ist erfindungsgemäß, dass die oberflächenmodifizierten Partikel des Materials durch Zugabe von Flüssigkeiten in ihrer Konsistenz einstellbar sind, so dass das Material vorzugsweise als Paste oder wachsähnliches Material ausgebildet ist.
Auch ist das Material aus oberflächenmodifizierten Partikeln durch Auswahl der Beschichtung und/oder durch Zugabe von Flüssigkeiten in seiner Konsistenz einstellbar, so dass das Material vorzugsweise als Paste oder wachsähnliches Material ausgebildet ist. Im Sinne der Erfindung ist auch, dass die Applikation der Pasten durch geeignete Applikationssysteme erfolgen kann.
Im Sinn der Erfindung kann das erfindungsgemäße Material wie folgt verwendet werden: • Verwendung zum Verschluss der Spongiosa zur Verminderung oder Beseitigung des Blutaustrittes,
• Verwendung zur Auffüllung von Knochendefekten, • Verwendung zur Klebung von Knochen und/oder Knorpel und/oder anderen Geweben.
Die Erfindung soll nachfolgend anhand der Ausfuhrungsbeispiele näher erläutert werden.
1. Ausfuhrungsbeispiel
Herstellung eines Pulvers A)
Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert um polymeranalog Aldehydgrappen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Hydroxylapatitpulverpartikel werden Amingruppen mittels Silanhafrverrnittlern erzeugt. Diese Aminogruppen werden im 4-fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt und ein weiteres mal mit oxidierter Stärke zur Reaktion gebracht.
Dadurch wird folgender folgender Schichtaufbau auf den Partikeln erzeugt:
„Pulveroberfläche-(oxidierte Stärke-Ethylendiamin)4- oxidierte Stärke" mit Aldehydgruppen.
Herstellung eines Pulvers B
Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert, um polymeranalog Aldehydgruppen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Hydroxylapatitpulverpartikel werden Amingruppen mittels Silanhaftvermittlem erzeugt. Diese Aminogruppen werden im 4-fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt. Dadurch wird folgender folgender Schichtaufbau auf den Partikeln erzeugt: „Pulveroberfläche-(oxidierte Stärke-Ethylendiamin)4"
Die Pulver A und B werden miteinander trocken vermischt. Durch Zugabe von Wasser entsteht eine pastenartige Masse. Die endständigen Aldehydgrappen des Pulvers A reagieren dabei mit den Aminogruppen des Pulvers B unter Ausbildung von kovalenten Bindungen. Es entsteht eine dreidimensionales Struktur. Die Spongiosa eines zerbrochenen Rinderknochens wird durch Eindrücken der Paste verschlossen bzw. ein Knochendefekt wird mit dem Material aufgefüllt.
2. Ausführungsbeispiel
Herstellung eines Pulvers A
Calciumphosphatpartikel werden mit Silanhaftvermittlem, die Carboxylgruppen besitzen, oberflächenmodifiziert. Die endständigen Carboxylgruppen werden mit einem Carbodiimid aktiviert und anschließend mit Aminogruppen von Heparin umgesetzt. (Heparin besitzt durch das Isolierangsverfahren bis zu 10 % freier Aminogruppen, die für die Reaktionen notwendig sind.) Die Carboxylgruppen des immobilisierten Heparins werden wieder mit Carbodiimid aktiviert und mit gelöstem Heparin umgesetzt. Diese Aktivierung und Umsetzung mit Heparin wird mehrfach durchgeführt.
Das Pulver besitzt nach diesen mehrstufigen Modifizierangsverfahren eine Mehrfachschicht von Heparin mit endständigen Carboxylgruppen und Aminogruppen.
Herstellung eines Pulvers B
Das Pulver B wird nach dem gleichen Verfahren wie Pulver A hergestellt, jedoch werden die Carboxylgruppen der äußeren Heparinschicht mit Carbodiimid aktiviert.
Pulver A und B werden in trockenem Zustand gemischt. Durch Zugabe von isotonischen Lösemitteln bzw. Wasser die verschiedenen modifizierten Partikel miteinander unter Ausbildung einer pastenartigen Masse. Die poröse Struktur im inneren eines Knochens (Spongiosa) wurde mit der Masse verschlossen.
3. Ausführungsbeispiel
Herstellung eines Pulvers A
Calciumphosphatpartikel werden mit Silanhaftvermittlem, die Carboxylgruppen besitzen, oberflächenmodifiziert. Die endständigen Carboxylgruppen werden mit einen Carbodiimid aktiviert und anschließend mit Aminogruppen von Heparin umgesetzt. (Heparin besitzt durch das Isolierangsverfahren bis zu 10 % freier Aminogruppen, die für die Reaktionen notwendig sind.) Die Carboxylgruppen des immobilisierten Heparins werden wieder mit Carbodiimid aktiviert und mit gelöstem Heparin umgesetzt. Diese Aktivierang und Umsetzung mit Heparin wird mehrfach durchgeführt. Das Pulver besitzt nach diesen mehrstufigen Modifizierangsverfahren eine Mehrfachschicht von Heparin mit endständigen Carboxylgruppen und Aminogruppen.
Herstellung eines Pulvers B
Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert, um polymeranalog Aldehydgrappen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Cacliumphosphatpartikeln werden Amingruppen mittels Silanhafrvermittlern erzeugt. Diese Aminogruppen werden im 4-fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt. Mit Natriumborhydrid werden die Doppelbindungen der Schiff sehen Basen reduziert, wodurch stabilere C-N-Bindungen entstehen. Dadurch entstehen mehrfach beschichtete Calciumphosphatpartikel, in deren äußerer Schicht Aminogruppen vorliegen.
Pulver A und B werden in trockenem Zustand gemischt. Die Aminogruppen von Pulver B reagieren mit den Carboxylgruppen des Pulvers A, nachdem eine wässerige Lösung von einem Carbodiimid zugegeben wurde, zu einer pastenartigen Masse.
4. Ausführungsbeispiel
Herstellung eines Pulvers A Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert, um polymeranalog Aldehydgrappen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Hydroxylapatit wurden Amingruppen mittels Silanhaftvermittlem erzeugt. Diese Aminogruppen werden im 12-fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt. Dabei entstehen mehrfach beschichtete Partikel, in deren äußerer Schicht nach der letzten Reaktion mit Stärke Aldehydgrappen tragen. Diese werden mit Vinylanilin unter Bildung einer Schiff sehen Base umgesetzt. Das Pulver trägt in der äußersten Schicht nun Doppelbindungen.
Herstellung eines Pulvers B
Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert, um polymeranalog Aldehydgrappen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Hydroxylapatit werden Amingruppen mittels Silanhaftvermittlem erzeugt. Diese Aminogruppen werden im 10-fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt. Die letzte Umsetzung der entständigen
Aminogruppen des Ethylendiamins erfolgt mit der oxidierten Stärke. Die jetzt auf der Oberfläche liegenden Aldehydgrappen werden unter Ausbildung von Schiff sehen Basen mit 4-Azido-l-fluor-2-nitrobenzol umgesetzt. Dibenzoylperoxid wird an der Oberfläche angelagert und durch photochemische Aktivierung der Azidgruppe chemisch gekoppelt.
Pulver A und B werden homogen vermischt. Zur Überführung in eine pastenähnliche Masse wird isotonische Kochsalzlösung zugegeben und die Mischung verknetet. Durch Temperaturerhöhung der Mischung auf 60 °C werden die Benzoylperoxidgrappen gespalten und die radikalische Vernetzung zwischen den äußeren Schichten der Partikeloberflächen initiiert.
5. Ausfuhrungsbeispiel
Herstellung eines Pulvers A)
Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert, um polymeranalog Aldehydgruppen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Cacliumphosphatpartikeln werden Amingruppen mittels Silanhaftvermittlem erzeugt. Diese Aminograppen werden im 10-fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt. Dabei entstehen mehrfach beschichtete Calciumphosphatpartikel, in deren äußerer Schicht Aminogruppen vorliegen.
Herstellung eines Pulvers B)
Es wird Stärke mit Periodsäure oxidiert um polymeranalog Aldehydgrappen zu erzeugen. Auf der Oberfläche von Hydroxylapatitpulverpartikel werden Amingruppen mittels Silanhaftvermittlem erzeugt. Diese Aminograppen werden im 8 -fachen Wechsel mit oxidierter Stärke und Ethylendiamin umgesetzt und ein weiteres mal mit oxidierter Stärke zur Reaktion gebracht. Die Partikel besitzen nun auf der äußeren Oberfläche Aldehydgruppen, die mit L- Dopa (3-(3.4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin) umgesetzt werden.
Pulver A und B und dem Enzym Tyrosinase werden miteinander homogen vermischt. Durch Zugabe von isotonischer Lösung oxidiert das Enzym die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe des L-Dopa am Pulver B zu einem Chinonderivat, welches mit den Aminogruppen des Pulvers A unter Ausbildung von Schiff sehen Basen vernetzend reagiert.
6. Ausführungsbeispiel
Für die Applikation des erfindungsgemäßen Materials wird die Pulvermischung (A und B) mit 2 Glaskugeln in eine Spritze gegeben und mit den Spritzkoben verschlossen. Nach dem Einsaugen von isotonischer Kochsalzlösung wird die Spritze verschlossen und geschüttelt. Die Kugeln vermischen dabei die Lösung mit dem Pulver. Anschließend wird die pastenähnliche Masse aus der Spritze hinausgedrückt.
7, Ausführungsbeispiel
Für die Applikation des erfindungsgemäßen Materials befindet sich die Pulvermischung in einer verschlossenen Folie. In der Folie ist eine weitere Folie mit Wasser enthalten. Durch mechanische Belastung der äußeren Folie wird die innere Folie zum Platzen gebracht. Das Wasser wird nun durch Knetbewegungen mit dem Pulver vermischt. Nach Öffnen der äußeren Folie kann die pastenähnlich Masse herausgedrückt werden.