DE69129812T2 - Antithrombogene und/oder antimikrobielle zusammensetzung - Google Patents

Antithrombogene und/oder antimikrobielle zusammensetzung

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Description

  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Beschichtungszusammensetzungen, beschichtete medizinische Vorrichtungen und Verfahren zur Beschichtung von medizinischen Vorrichtungen.
  • Viele Arten von Polymerzusammensetzungen sind auf dem Gebiet medizinischer Vorrichtungen verwendet worden. Diese Zusammensetzungen haben nicht immer antithrombogene, antimikrobielle oder andere biokompatible Merkmale aufgezeigt, wenn sie bei prothetischen und therapeutischen Vorrichtungen zum Umgang oder im Kontakt mit Blut oder Blutkomponenten unter Bedingungen, bei welchen eine Neigung zum Auftreten von Gerinnseln besteht, wie künstlichen Blutgefäßen, Kathetern, künstlichen Herzen und künstlichen Nieren, verwendet wurden.
  • Wenn Blut mit Metall, Glas, Kunststoff oder anderen ähnlichen Oberflächen in Kontakt gebracht wird, neigt es dazu, in kurzer Zeit zu gerinnen, außer es werden bestimmte Vorkehrungen getroffen. Eine häufige Vorkehrung, die sich derzeit in weitverbreiteter Anwendung befindet, ist die Behandlung der Oberfläche mit Heparin oder mit Heparin, das mit quaternären Ammoniumverbindungen umgesetzt wurde. Von derartigen Heparinverbindungen ist bekannt, daß sie anti-koagulierende Effekte besitzen, wenn sie sich im Kontakt mit Blut befinden. Die Gegenwart der vorstehend erwähnten Heparinverbindungen auf einer Oberfläche verleiht dieser antithrombogene Merkmale. Allerdings sind die bislang bekannte Heparinisierung oder bislang bekannte Zusammensetzungen aufgrund der kurzen Zeitdauer der antithrombogenen Aktivität, in vivo höchstens einige Tage (I. S. Hersch et al., J. Biomed., Mater. Res. Symposium I, 99-104 (1971); K. Amplatz, "A Simple Non-Thrombogenic Coating", Invest. Radiology, Juli, August 1971, Band 6), oder weil das antithrombogene Merkmal auf einen sehr niedrigen Spiegel reduziert war, nicht geeignet gewesen, um sie durch Umsetzung mit quaternären Ammoniumpolymeren (U.S.-Patent 3 844 989) gegen Entfernen beständig zuen.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue pharmazeutisch beschichtete Oberflächen zur Verfügung zu stellen, welche pharmazeutische Mittel enthalten, die in der Oberfläche auf eine solche Weise mitgeführt werden, daß sie in vivo schrittweise freigesetzt werden, um eine effektive Wirkung über eine längere Zeit hinweg vorzusehen, als dies bislang unter Verwendung dieser Mittel möglich gewesen ist. Typische bei dieser Ausführungsform der Erfindung verwendbare Mittel schließen Penicilline, Cephalosporine, Aminoglycoside, Chino lone, Sulfonoamide, Tetracycline etc. ein. Während wirksame Konzentrationen an antimikrobiellem Mittel in der Nähe der Oberfläche der beschichteten Vorrichtung erreicht werden, ergeben sich niedrige systemische Spiegel, im Gegensatz zum Erfordernis zur systemischen antibiotischen Verabreichung, um durch eine implantierte Vorrichtung verursachte Infektionen zu bekämpfen. Die Zusammensetzungen der Erfindung stellen ausgezeichnete Eigenschaften zur Verwendung als medizinische Materialien für Beschichtungen auf künstlichen Blutgefäßen, Kathetern, künzlichen Herzen, künstlichen Nieren etc. bereit.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die EP-A-0 328 421 betrifft Infektions-resistente Zusammensetzungen, medizinische Vorrichtungen und Oberflächen und Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben, wobei die verwendeten Polymere Polyurethan, Silicon und bioabbaubare Polymere sind.
  • Die WO-A-90/03768 betrifft bioabbaubare Polymere, welche Copolymere von thermoplastischen und wärmehärtbaren Polymeren sind.
  • Die WO-A-89/05138 betrifft ein Verfahren zur Bildung von bioerodierbaren Implantaten zur regulierten Arzneistofffreisetzung, wobei die verwendeten aus Polyanhydriden, Polyestern, Polyorthoestern, Polyamiden, Polyurethanen, Polyacrylonitrilen und Polyphosphazenen gewählt werden.
  • Die US-A-4 127 647 beschreibt eine Lösung zur Verwendung beim Sprühtrocknen, umfassend 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin, gelöst in Chloroform und enthaltend Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als Stabilisierungssubstanz.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist in den Ansprüchen dieser Beschreibung definiert, auf welche nunmehr Bezug genommen werden sollte.
  • Die Zusammensetzungen (Mischungen) aus pharmazeutischen Mitteln dieser Erfindung umfassen pharmazeutische Mittel, die nicht mit ionischen oberflächenaktiven Mitteln umgesetzt werden, vorausgesetzt sie besitzen das entsprechende Löslichkeitsprofil, nähmlich, daß sie in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Sie können ebenfalls einige hydrophile Polymere enthalten, jedoch wäre die Mischung immer noch wasserunlöslich nach dem Aufbeschichten und Trocknen. Die wasserunlöslichen Celluloseester-Polymere dieser Erfindung reichen von hydrophoben Polymeren bis hin zu jenen, welche ziemlich hydrophil sind, die nichtsdestotrotz aber im im wesentlichen wasserunlöslich sind, nachdem sie auf ein Substrat aufbeschichtet und getrocknet wurden. Ein einzelnes Polymer oder (eine) Mischung(en) von unterschiedlichen Polymeren kann verwendet werden, um die Erfindung zu bewerkstelligen. Das pharmazeutische Mittel kann in einer Lösung mit dem wasserunlöslichen Polymer gemischt werden, oder es kann auf eine Beschichtung des/der wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren, das/die auf die Oberfläche im vorraus aufgetragen worden ist/sind, aufbeschichtet werden. Im letzteren Fall muß ein Lösungsmittel hinzugesetzt werden, welches ein gemeinsames Lösungsmittel sowohl für das pharmazeutische Mittel als auch für das/die wasserunlöslichen Celluloseester-Polymere ist, so daß ein gewisses Vermischen zwischen den zwei Schichten auftritt. In noch einem anderen Fall ist es möglich, das pharmazeutische Mittel direkt auf die wasserunlösliche Kunststoffoberfläche aufzubeschichten und ein gemeinsames Lösungsmittel sowohl für die Kunststoffoberfläche als auch das pharmazeutische Mittel einzubringen, so daß ein gewisses Vermischen zwischen der Kunststoffoberfläche und dem pharmazeutischen Mittel stattfindet.
  • Verschiedene Kombinationen dieser drei Systeme wären für den Fachmann ersichtlich. Die Mischungen aus dem/den wasserunlöslichen Celluloseester-Polymer(en) und pharmazeutischen Mitteln dieser Erfindung sind wesentlich resistenter gegenüber einer Entfernung oder Deaktivierung in menschlichen und tierischen Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Plasma, als die pharmazeutischen Mittel selbst.
  • Typische Beispiele von zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeigneten wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren sind die folgenden: Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat und Cellulosenitrat. Wahlfreie Polyurethanharze, einschließlich Polyether- und Polyestersorten, können ebenfalls vorliegen. Beispielhaft für das Polyurethan, ist das Reaktionsprodukt von 2,4-Tolylendiisocyanat und Stellungsisomere davon, 4,4'- Diphenylmethandiisocyanat und Stellungsisomere davon, Polymethylenpolyphenylisocyanat oder 1,5-Naphthalindiisocyanat mit 1,2-Polypropylenglykol, Polytetramethylenetherglykol, 1,4- Butandiol, 1,4-Butylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Poly(1,4-oxybutylen)glykol, Caprolacton, Adipinsäureestern, Phthalsäureanhydrid, Ethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, 1,4-Butylenglykol oder Diethylenglykol. Acrylpolymere, wie Ethyl- und Methylacrylat und -methacrylat; Kondensationspolymere, wie jene, welche mittels Sulfonamiden, wie Toluolsulfonamid, und Aldehyden, wie Formaldehyd, hergestellt werden; und Isocyanatverbindungen können wahlweise ebenfalls vorhanden sein. Beispielhaft für die Isocyanatverbindungen sind Polymethylenpolyphenylisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und Stellungsisomere davon, 2,4-Tolylendiisocyanat und Stellungsisomere davon, 3,4-Dichlorphenyldiisocyanat und Isoferronisocyanat. Addukte oder Präpolymere von Isocyanaten und Polyolen, wie das Addukt von Trimethylolpropan und Diphenylmethandiisocyanat oder Tolylendiisocyanat sind geeignet. Zu weiteren Beispielen von Polyisocyanaten siehe "Encyclopedia of Polymer Science and Technology", H. F. Mark, N. G. Gaylord und N. M. Bikales (Hrsg.) (1969).
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden zuerst in Lösungsmittelmischungen gelöst, welche Co-Lösungsmittel für die Mischungen von nicht-flüchtigen Komponenten sind und welche ermöglichen, daß kompatible homogene Schichten der Komponenten gegossen werden. Nach der Trocknung werden derartige Schichten typischerweise als eine klare Schicht oder Schichten von sehr geringer Trübung erscheinen, was zeigt, daß die nicht-flüchtigen Komponenten auf eine im wesentlichen homogene Weise aufgetragen worden sind. Typische Lösungsmittel umfassen Alkohole, Ketone, Ester, Aromaten, Pyrrollidone, Carbonsäuren, Amide und andere organische Lösungsmittel, welche allein oder in geeigneten Mischungen je nach Bedarf verwendet werden und welche verursachen, daß die grundsätzliche Kompatibilität der nicht-flüchtigen Komponenten ausgeprägt wird. Typische Oberflächen, welche beschichtet werden können, schließen Kunststoff, Metall und Glas ein.
  • In den meisten Fällen werden alle Komponenten der Beschichtungszusammensetzung in eine einzige Lösung eingebunden, so daß die Oberflächenbehandlung mit einem einmaligen Aufbringen durchgeführt werden kann. Die Behandlung kann jedoch auch in zwei Schritten angewandt werden. Zum Beispiel können die wasserunlöslichen Celluloseester-Polymer(e) in einem Auftrag aufgebracht werden, und das pharmazeutische Mittel kann auf das wasserunlösliche Polymer aufgebracht werden. Wechselseitige(s) Lösungsmittel für das wasserunlösliche Polymere und das pharmazeutische Mittel, welche(s) zwei Komponenten kompatibel macht, sollte(n) beim Aufbringen der Überbeschichtung eingeschlossen werden, um das Ziel der Erfindung zu erreichen. Zum Beispiel erreicht Dimethylacetamid (DMA) dieses Ziel in effektiver Weise, wie in Beispiel 1 gezeigt wird. Eine Variante dieser Vorgehensweise würde das Aufbringen des/der wasserunlöslichen Celluloseester-Polymer(e), gefolgt vom Aufbringen einer Lösung, welche wasserunlösliche Celluloseester-Polymere und ein pharmazeutisches Mittel enthält, beinhalten, wobei einige davon ebenfalls der ersten Aufbringung hinzugesetzt werden können. Typische Konzentrationen des pharmazeutisches Mittels in den Beschichtungslösungen liegen im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Bevorzugte Konzentrationen liegen im Bereich von 0,5% bis 4%. Die Verwendung höherer Konzentrationen von pharmazeutischen Mitteln in diesen Lösungen verbessert die Leistung nicht und ist deshalb nicht sehr nützlich oder erwünscht. Geringere Konzentrationen, als die obenstehend beschriebenen, vermindern die Aktivitätsspiegel der Schichten.
  • Typische Konzentration der wasserunlöslichen Celluloseester-Polymere in der Beschichtungslösung liegen im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Bevorzugte Konzentrationen liegen im Bereich von etwa 0,2% bis 3%. Höhere Konzentrationen neigen dazu, die Effizienz der Schichten zu maskieren. Geringere Konzentrationen neigen dazu, es zu ermöglichen, daß die Schicht leichter extrahiert werden kann. In der Zusammensetzung der letztlichen Beschichtung kann das pharmazeutische Mittel in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 99,5 Gew.-% vorhanden sein, wobei der Rest der Zusammensetzung im wesentlichen aus dem wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren besteht.
    • Antithrombogenizitätstest
  • Der nachstehende In-vitro-Test wurde verwendet, um Antithrombogenizität auszuwerten: 10 mm · 75 mm große Glasreagenzgläser wurden mit 0,5 g rekonstituiertem menschlichen Plasma, welches seit der Abnahme gekühlt gehalten wurde, gefüllt. Die Reagenzgläser wurden 10-30 Minuten lang in einem Inkubator bei 37ºC äquilibriert. Als nächstes wurde 0,1 g 0,10 M CaCl&sub2; zugegeben, und das Reagenzglas wurde von Hand geschüttelt, um eine vollständige Vermischung zu erreichen. Unmittelbar nach dem Schütteln wurden 4-1/2" (114 mm) lange Abschnitte aus 7-French-Schlauchleitung (beschichtet jeweils mit einem der antithrombogenen Systeme der vorliegenden Erfindung, oder nicht beschichtete Kontrollen) in das Plasma in jedem Röhrchen eingebracht, wobei darauf geachtet wurde, zu gewährleisten, daß die Probestücke vollständig in dem Plasma eingetaucht waren. Die Röhrchen wurden in dem Inkubator bei 37ºC gehalten und wurden in einminütigen Intervallen durch Entnehmen aus dem Inkubator und Schrägstellen derselben hinsichtlich der Gerinnung untersucht. Vor der Gerinnung fließt die Flüssigkeit in dem Reagenzglas, aber sie gelliert und fließt nicht, sobald sie geronnen ist. Typische Gerinnungszeiten für Plasma, das einen unbehandelten Polyurethanschlauch enthält, liegen im Bereich von 6 Minuten bis 15 Minuten. Gemäß dieser Erfindung hergestellte Proben verhindern die Gerinnung in diesem Test. Es wurde festgestellt, daß, wenn das Plasma nach Stehenlassen über Nacht nicht geronnen war, es für gewöhnlich bis zu 4 Wochen lang nicht gerinnt. Deshalb wurden die Tests gewöhnlicherweise abgebrochen, wenn sie nach Stehenlassen über Nacht nicht geronnen waren. Typische durch diese Erfindung hergestellte Proben zeigten keine Gerinnung, wenn vor der Plasma-Extraktion getestet wurde, und behielten ihre Anti- Gerinnungsaktivität nach 28 oder mehr Tagen der Extraktion in Plasma bei. Mit Heparin- Benzalkoniumchlorid oder Heparin-Tridodecylmethylammoniumchlorid beschichtete Vorrichtungen zeigen keine Gerinnung, wenn sie vor der Extraktion in Plasma getestet werden, aber verlieren ihre Antithrombogenizität nach einer Plasma-Extraktion von zwei Stunden oder weniger. Heparinisierte quaternäre Polymere (HQP), wie diejenigen, welche gemäß dem U.S.- Patent 3 844 989 hergestellt und auf Kathetern verwendet werden, die unter dem Warennamen ANTHRON von Toray Medical Co. Ltd. gekennzeichnet sind, zeigen lediglich geringe Antithrombogenizität. Im Test gegenüber Heparin-Benzalkoniumchlorid (HBAC) zum Beispiel verhinderte die HBAC-Probe, vor der Plasma-Extraktion, die Gerinnung von Plasma über Nacht, wohingegen die Kontrolle in fünf Minuten geronnen war und die HQP-Probe in sieben Minuten geronnen war und keine Verbesserung der Antithrombogenizität im Vergleich zu der unbehandelten Polyurethankontrolle nach einer 12 Stunden langen Plasma-Extraktion zeigte.
  • In den folgenden Beispielen handelt es sich bei den Beispielen 19 bis 22 um erfindungsgemäße Beispiele. Die restlichen Beispiele dienen zum Vergleich oder zur Referenz.
    • Beispiel 1
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 65ºC getrocknet.
  • Polyvinylpyrrolidon 0,006 g
  • Isopropanol 1,0 g
  • Nitrocellulose 1,6 g
  • Ethylacetat 1,2 g
  • Harzester 0,5 g
  • Butylacetat 4,8 g
  • Dimethylacetamid 1,5 g
  • Ethyl-3-ethoxypropionat 6,1
  • Der Schlauch wurde dann mit einer Lösung, welche die folgenden Bestandteile enthielt, überbeschichtet und danach 20 Minuten lang bei 65ºC getrocknet.
  • Isopropanol 9,85 g
  • Dimethylacetamid 1,00 g
  • Heparin-Benzalkoniumchlorid 0,15 g
  • Diese Probe wurde mit einer Polyurethanschlauch-Probe, welche mit Hepa Benzalkoniumchlorid (1,8% w/v in Isopropanol) beschichtet worden war, wie folgend verglichen. Die Proben wurden in eine Gentianaviolett-Farbstofflösung getaucht und danach in heißem laufenden Wasser gespült. Die mit Heparin-Benzalkoniumchlorid (HBAC) in Isopropanol beschichtete Probe verlor den Großteil der Färbung durch den Oberflächen-Farbstoff in weniger als 20 Sekunden, was zeigte, daß der Großteil des HBAC abgewaschen worden war. Die Probe der vorliegenden Erfindung, welche die Nitrocellulose-Unterbeschichtung aufwies und DMA in der HBAC-Überbeschichtung enthielt, behielt die Färbung durch den Farbstoff viel länger bei, was zeigte, daß sie gegen die Entfernung viel beständiger war.
    • Beispiel 2
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer Lösung beschichtet, die aus folgendem bestand:
  • Methylethylketon 5,0 g
  • Heparin-Benzalkoniumchlorid 0,33 g
  • Isopropanol 3,7 g
  • Ethyl-3-ethoxypropionat 0,6 g
  • Butylacetat 0,5 g
  • 1/2-sek.-Nitrocellulose 0,16 g
  • Ethylacetat 0,1 g
  • Harzester 0,05
  • Die Proben wurden 30 Minuten lang bei 75ºC getrocknet. Die Proben wurden danach in 10 menschlichem Plasma 7, 10, 21 oder 28 Tage lang bei 37ºC extrahiert und dann hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
  • Probe Gerinnungszeit
  • Unbehandelte Probe 12 Minuten
  • Obenstehende Probe, ohne Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 7 Tagen Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 10 Tagen Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 21 Tagen Extraktion in Plasma 24 Minuten
  • Obenstehende Probe, nach 28 Tagen Extraktion in Plasma 20 Minuten
  • Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Proben eine effektive Anti-Gerinnungsaktivität auf der Oberfläche der Vorrichtung noch aufweisen, wenn diese am meisten benötigt wird, und daß die Bildung von Gerinnseln auf den behandelten Oberflächen, selbst nach 28 Tagen Extraktion, unwahrscheinlich ist. Dieser Spiegel der Anti-Gerinnungsaktivität ist selbst nach 28 Tagen Plasma-Extraktion stärker als die unter diesen Testbedingungen mit Oberflächen, welche gemäß in dem U.S.-Patent 3 844 989 angegebenen Zusammensetzungen behandelt wurden, erreichten Anti-Gerinnungswerte.
    • Beispiel 3
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 75ºC getrocknet.
  • Methylethylketon 5 g
  • 8,3% Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol 5 g
  • Celluloseacetatbutyrat-3A-Lösung* 1,5 g
  • *3A-Lösung
  • Ethyl-3-ethoxypropionat 30,3 g
  • Butylacetat 24,2 g
  • Ethylacetat 6,1 g
  • Harzester 1,5 g
  • Isopropanol 3,5 g
  • 1/2-sek.-Celluloseacetatbutyrat 8,0 g
  • Die beschichteten Proben wurden hinsichtlich der Anti-Gerinnungsaktivität und auch hinsichtlich der Beständigkeit gegen Entfernen durch Färbung mit Gentianaviolett-Farbstoff und anschließendes Spülen mit heißem laufenden Wasser getestet. Die Probe wurde mit einer Beschichtung aus Heparin-Benzalkoniumchlorid ohne jeglichen Celluloseester-Polymerzusatz verglichen.
  • Ergebnisse: Die Probe zeigte im Gerinnungstest keine Gerinnungsbildung. In dem Heißwasser- Spültest wurde die Heparin-Benzalkoniumchlorid-Beschichtung ohne Celluloseharz in wenigen Sekunden vollständig entfernt. Das Spülen mit Heißwasser entfernte die obenstehende Beschichtung, welche Celluloseacetatbutyrat-Polymer enthielt, nicht.
    • Beispiel 4
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde wie im Beispiel 3 beschichtet, außer daß Celluloseacetatbutyrat durch Celluloseacetatpropionat ersetzt wurde. Die Probe wurde hinsichtlich der Anti-Gerinnungsaktivität und der Beständigkeit gegen Entfernung in Heißwasser getestet. Die Ergebnisse waren mit denen in Beispiel 3 vergleichbar.
    • Beispiel 5
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 80ºC getrocknet.
  • Methylethylketon 5 g
  • 8,3% Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol 4 g
  • Celluloseacetatpropionat-5A-Lösung* 2 g
  • *5A-Lösung
  • Ethyl-3-ethoxypropionat 30,3 g
  • Butylacetat 24,2 g
  • Ethylacetat 6,1 g
  • Harzester 2,5 g
  • Isopropanol 3,5 g
  • 1/2-sek.-Celluloseacetatpropionat 8,0 g
  • Die beschichtete Probe wurde vier Stunden lang in Plasma bei 37ºC extrahiert und hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität durch Einpressen in einen gellierten Difco-Plattenagar, welcher mit Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) versetzt und anschließend bei 32-35ºC über Nacht inkubiert worden war, getestet. Eine Polyurethanschlauch-Probe, welche mit Heparin- Benzalkoniumchlorid ohne Cellulose-Polymer beschichtet worden war, wurde zum Vergleich vier Stunden lang in Plasma bei 37ºC extrahiert. Die Probe, welche das Celluloseacetatpropionat-(CAP)-Polymer enthielt, zeigte eine signifikant Inhibitionszone, wohingegen die ohne CAP-Harz hergestellte Probe keine Inhibitionszone aufwies, was zeigt, daß die Einbindung von Celluloseester-Polymer die Beständigkeit gegen ein Entfernen der Beschichtung bei Extraktion in menschlichem Plasma wirksam verbessert.
    • Beispiel 6
  • Beispiel 5 wurde wiederholt, außer daß die Lösung 1,5 g einer 10,7%igen (Gew.%) Nitrocelluloselösung anstatt der 2,0 g 10,7%ige (Gew.-%) CAP-Lösung enthielt. Mit dieser Lösung beschichtete Polyurethanschlauch-Proben wurden in Plasma bei 37ºC vier Stunden oder 18 Stunden lang extrahiert. Sie wurden danach unter Verwendung des gleichen Inhibitionszonentests, wie in Beispiel 5 angewandt, hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität getestet. Die Tests zeigten Inhibitionszonen nach beiden Extraktionsdauern. Die vier Stunden lang extrahierte Probe wies eine größere Inhibitionszone auf als die Probe, welche 18 Stunden lang extrahiert worden war.
    • Beispiel 7
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 80ºC getrocknet. Eine Kontrolle wurde hergestellt, indem eine Probe des Schlauchs mit einer 5%igen (w/v) Lösung von Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) beschichtet wurde.
  • Methylethylketon 5 g
  • 8,3% Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol 4 g
  • 7A-Lösung* 1,5 g
  • *7A-Lösung
  • Ethyl-3-ethoxypropionat 30,3 g
  • Butylacetat 24,2 g
  • Ethylacetat 6,1 g
  • Harzester 2,5 g
  • Isopropanol 3,5 g
  • 1/2-sek.-Nitrocellulose 8,0 g
  • Beide Proben wurden dann 30 Minuten lang in einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Penicillin G eingetaucht und danach über Nacht an der Luft getrocknet. Die beschichteten Proben wurden dann 18 Stunden lang in menschlichem Plasma bei 37ºC extrahiert. Sie wurden aus dem Plasma entnommen, in laufendem entionisierten Wasser gespült und dann, wie in Beispiel 5, hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität getestet. Die Nitrocellulose enthaltende Probe zeigte eine starke Inhibitionszone, wohingegen die Probe ohne Nitrocellulose keine Inhibitionszone zeigte.
    • Beispiel 8
  • Beispiel 7 wurde wiederholt, außer daß TDMAC den Beschichtungslösungen wie folgend zugegeben wurde:
  • Beispiel 8 Zugabe von 0,025 g TDMAC
  • Beispiel 8A Zugabe von 0,075 TDMAC
  • Beide Proben zeigten eine starke Inhibitionszone nach der 18 Stunden langen Plasma-Extraktion und schienen im wesentlichen vergleichbar mit Beispiel 7 zu sein.
    • Beispiel 9
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit der folgenden Lösung beschichtet.
  • Heparin-Tridodecylmethylammoniumchlorid 0,2 g
  • Isopropanol 2,6 g
  • Methylethylketon 2,5 g
  • 7A-Lösung 0,7 g
  • Diese beschichtete Probe wurde hinsichtlich des Gerinnens getestet und wies keine Gerinnung auf. Sie war gegenüber Entfernung in heißem laufenden Wasser sehr beständig.
    • Beispiel 10
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 60 Minuten lang bei Umgebungstemperatur getrocknet:
  • Methylethylketon 5,3 g
  • Heparin-Benzalkoniumchlorid 0,31 g
  • Isopropanol 3,4 g
  • Acrylharz 0,2 g
  • Harzester 0,2 g
  • Tridodecylmethylammoniumchlorid 0,4 g
  • Xylol 0,14 g
  • Butanol 0,05
  • Die Proben wurden dann in Plasma bei 37ºC 4, 24 und 120 Stunden lang extrahiert und hinsichtlich der Anti-Gerinnungsaktivität mit nicht-beschichtetem Polyurethan-Schlauch verglichen. Die Ergebnisse waren die folgenden:
  • Probe Gerinnungszeit
  • Unbehandelte Probe 9 Minuten
  • Obenstehende Probe, ohne Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 4 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 24 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 120 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Die obenstehende beschichtete Probe war beständig gegen die Entfernung durch heißes laufendes Wasser.
    • Beispiel 11
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 15 Minuten lang bei 75ºC getrocknet:
  • Methylethylketon 5,6 g
  • Heparin-Benzalkoniumchlorid 0,33 g
  • Isopropanol 3,5 g
  • Polyurethanharz 0,24 g
  • Polyisocyanatharz 0,19 g
  • Ethylacetat 0,19
  • Die Proben wurden in Plasma bei 37ºC 72 Stunden lang extrahiert und dann hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet. Eine Polyurethanschlauch-Probe, welche mit Heparin- Benzalkoniumchlorid (1,8% w/v in Isopropanol) beschichtet worden war, wurde zum Vergleich ebenfalls in Plasma bei 37ºC 72 Stunden lang extrahiert. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
  • Probe Gerinnungszeit
  • Unbehandelte Probe 13 Minuten
  • Obenstehende Probe, nach 72 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Mit Heparin-Benzalkoniumchlorid in Isopropanol beschichtete 7 Minuten
  • Probe, nach 72 Stunden Extraktion in Plasma
  • Die obenstehende Beschichtung war ebenfalls beständig gegen die Entfernung durch heißes laufendes Wasser.
    • Beispiel 12
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 70ºC getrocknet:
  • Methylethylketon 5,9 g
  • Heparin-Benzalkoniumchlorid 0,32 g
  • Isopropanol 3,5 g
  • Polyurethanharz 0,14 g
  • Polyisocyanatharz 0,07 g
  • Ethylacetat 0,07
  • Die Proben wurden dann in menschlichem Plasma bei 37ºC 3, 24 und 48 Stunden lang extrahiert und danach hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
  • Probe Gerinnungszeit
  • Unbehandelte Probe 8 Minuten
  • Obenstehende Probe, nach 3 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 24 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 48 Stunden Extraktion in Plasma 9 Minuten
    • Beispiel 13
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Minuten lang bei 70ºC getrocknet:
  • Methylethylketon 6,1 g
  • Heparin-Benzalkoniumchlorid 0,32 g
  • Isopropanol 3,5 g
  • Polyurethanharz 0,07 g
  • Polyisocyanatharz 0,04 g
  • Ethylacetat 0,04
  • Der beschichtete Schlauch wurde dann in Plasma 3 und 24 Stunden lang extrahicrt und danach hinsichtlich des Anti-Gerinnungsverhaltens getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
  • Probe Gerinnungszeit
  • Unbehandelte Probe 8 Minuten
  • Obenstehende Probe, nach 3 Stunden Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 24 Stunden Extraktion in Plasma 9 Minuten
    • Beispiel 14
  • Ein Polyurethan-7-French-Schlauch wurde mit einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Lösung beschichtet und 20 Stunden lang bei 55ºC getrocknet:
  • Heparin-Tridodecylmethylammoniumchlorid 0,32 g
  • Dimethylacetamid 6,2 g
  • Toluol 2,0 g
  • Petroleumether 1,5
  • Der beschichtete Schlauch wurde in menschlichem Plasma bei 37ºC 1, 2, 3 und 6 Tage lang extrahiert und danach hinsichtlich der Anti-Gerinnungseigenschaften getestet.
  • Probe Gerinnungszeit
  • Unbehandelte Probe 10 Minuten
  • Obenstehende Probe, nach 1 Tag Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 2 Tagen Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 3 Tagen Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Obenstehende Probe, nach 6 Tagen Extraktion in Plasma Keine Gerinnung
  • Die obenstehenden Beispiele, zusammen mit den Kontrollen, zeigen deutlich, daß Heparinquaternäre Ammoniumverbindungen und andere pharmazeutische Mittel, welche nicht polymer sind, gegenüber Entfernung oder Inaktivierung in verschiedenen Körperflüssigkeiten, wie Gesamtblut oder Plasma (einschließlich menschlichem), durch Vermischen mit geeigneten wasserunlöslichen Polymeren beständiger gemacht werden können. Beschichtungen, welche aus normalen Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen selbst, wie Heparin-Benzalkoniumchlorid oder Heparin-Tridodecylmethylammoniumchlorid, unter Verwendung von Lösungsmitteln, welche keine Vermischung mit dem Substrat verursachen, hergestellt wurden, zeigen nach nur wenige Stunden langem Eintauchen in menschlichem Plasma geringe Antithrombogenizität. Die Heparin-TDMAC-Verbindung zeigt fortgesetzt etwas länger eine Antithrombogenizität als die Benzalkoniumchloridverbindung, aber beide zeigen nach einem wenige Stunden langen Eintauchen in menschlichem Plasma fast keine Antithrombogenizität. Die Einbindung von wasserunlöslichen Polymeren gemäß der vorliegenden Erfindung, und wie in den Beispielen gezeigt, verlängert die Zeit, während der Beschichtungsproben in menschlichem. Plasma eingetaucht werden können und noch wesentliche Spiegel an Antithrombogenizität aufzeigen, in großem Maße. Es wurde zum Beispiel festgestellt, daß manche Proben selbst nach 28 Tage langem Eintauchen in menschlichem Plasma Antithrombogenizität aufzeigten.
  • Wenn quaternäre Ammonium-Polymere mit Heparin umgesetzt werden, verbleibt andererseits die Beschichtung sogar nach langen Eintauchzeiten in Körperflüssigkeiten, wie menschlichem Plasma, auf der Oberfläche, aber die Antithrombogenizität ist weder vor dem Eintauchen noch nach dem Eintauchen für bis zu 28 Tage in menschlichem Plasma so stark, wie in den gemäß dieser Erfindung hergestellten Proben. Es sei ferner angemerkt, daß mit wasserunlöslichen Polymeren impliziert ist, daß selbige wasserunlöslich sind, nachdem eine Schicht gegossen und getrocknet worden ist, und wasserunlösliche Celluloseester-Polymere einschließen, welche hydrophil sein können, aber nichtsdestotrotz verursachen, daß die Heparin-quaternären Ammoniumverbindungen nach verlängertem Eintauchen in Körperflüssigkeiten antithrombogen bleiben.
  • Es wurde festgestellt, daß es möglich ist, ein antibiotisches oder anderes pharmazeutisches Mittel, wie Penicillin, Ticarcillin, Cefotoxin, Cephalosporine, Oxacillin und Carbonicillin, welches ein positives anorganisches Ion, wie Natrium, enthält, mit einer quaternären Ammoniumverbindung, wie Benzalkoniumchlorid oder (TDMAC), umzusetzen, um ein ionisches Antibiotikum herzustellen, das in organischen Lösungsmitteln löslich und mit hydrophoben wasserunlöslichen Polymeren mischbar ist. In diesem Fall würde die resultierende Polymermischung kein antithrombogenes Mittel, wie Heparin, enthalten. Es ist ebenfalls möglich, andere Antibiotika oder pharmazeutische Mittel, welche ein negatives Ion, wie Chlorid, enthalten, mit Tensiden, die ein negatives organisches Ion enthalten wie Natriumlaurylsulfat umzusetzen, um wiederum ein wasserlösliches antimikrobielles Mittel oder anderes pharmazeutisches Mittel in ein solches umzuwandeln, welches in organischen Lösungsmitteln löslich und mit hydrophoben wasserunlöslichen Polymeren mischbar ist. Gemäß der Erfindung ist es möglich, pharmazeutische Mittel ohne Umsetzung mit ionischen Tensiden einzubringen, wenn das pharmazeutische Mittel eine niedrige Wasserlöslichkeit besitzt und in organischen Lösungsmitteln löslich ist und mit in Wasser unlöslichen Celluloseester-Polymeren der vorliegenden Erfindung mischbar ist. Wenn diese in organischen Lösungsmitteln löslichen Mittel mit Polymeren dieser Erfindung gemischt werden, können sie viel beständiger gegen die Entfernung in Plasma von der Oberfläche eines mit ihnen beschichteten Artikels gemacht werden, als wenn sie ohne das Polymer auf die Oberfläche aufbeschichtet werden.
  • Durch die Verwendung von Antibiotika oder anderen pharmazeutischen Mitteln, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind, oder durch Lösbarmachen des antibiotischen oder anderen pharmazeutischen Mittels in organischen Lösungsmitteln und Mischbarmachen desselben mit den wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren dieser Erfindung, wird es möglich gemacht, nützliche Pharmazeutika, wie Antibiotika, zur Zeit der Herstellung auf medizinischen Vorrichtungen einzubinden. Die Pharmazeutika stehen auf der Oberfläche der Vorrichtung in wirksamen Konzentrationen über eine nützliche Zeitdauer, wie mehrere Tage bis Wochen lang, zur Verfügung. Während die Pharmazeutika auf der Oberfläche der Vorrichtung, wo sie sie erwünscht sind, in nützlichen Konzentration vorhanden sind, sind sie zur gleichen Zeit systemisch nicht in hohen Konzentrationen vorhanden, so daß typische, normalerweise mit verschiedenen Pharmazeutika verbundene Nebenwirkungen, unwahrscheinlich sind.
  • Das Polymere kann mit dem pharmazeutischen Mittel vermischt und dann aufbeschichtet, oder das Polymere oder Mittel kann zuerst aufbeschichtet und dann mit dem anderen Mittel überbeschichtet werden. Die einmalige Aufbeschichtung eines Gemischs aus Polymer und pharmazeutischem Mittel wird normalerweise zu bevorzugen sein, da sie lediglich ein einmaliges Beschichten beinhaltet und weil das Verhältnis von pharmazeutischem Mittel zu Polymer genauer gesteuert werden kann. Derartige Mischungen aus pharmazeutischen Mitteln und Polymeren wären nicht antithrombogen, es sei denn, sie enthielten ebenfalls ein antithrombogenes Mittel, wie Heparin. Jedoch zeigen die Beschichtungen in starker Weise die erwünschte Wirkung des eingebundenen pharmazeutischen Mittels, wie eine antimikrobielle Aktivität. Die Gegenwart bestimmter Polymere besitzt auch den zusätzlichen Vorteil der Verbesserung der Stabilität des pharmazeutischen Mittels gegenüber einem Sterilisationsverfahren, wie dem Aussetzen an Ethylenoxid.
  • Das pharmazeutische Mittel ist vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 Gew.-% bis 99,5 Gew.-% vorhanden, wobei der Rest vorzugsweise das wasserunlösliche Polymer beinhaltet. Die Konzentration des wasserunlöslichen Polymeren beträgt typischerweise etwa 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-%, und die Konzentration der antimikrobiellen Tensidverbindung beträgt etwa 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Beschichtungslösung.
  • Das folgende Beispiel zeigt, wie das System funktioniert.
  • In den Beispielen 15-18 wurde das ¹&sup4;C-Penicillin G-Natriumsalz mit Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) umgesetzt, wobei zu den vorstehend im Hintergrund der Erfindung beschriebenen ähnliche Verfahren angewandt wurden; siehe A. Amplatz, "A Simple Non- Thrombogenic Coating", Invest. Radiology, Juli, August 1971, Band 6.
  • Ein typisches Verfahren zur Herstellung für die Verbindungen von pharmazeutischem Mittel- TDMAC der vorliegenden Erfindung ist wie folgend beschaffen:
  • Siebzehn Gramm TDMAC werden in 60 ml Isopropanol gelöst und mit 40 ml destilliertem Wasser verdünnt. Als nächstes werden 10 Gramm des Natriumsalzes des pharmazeutischen Mittels (SPA) in 100 ml destilliertem Wasser gelöst. Gleiche Volumina beider Flüssigkeiten werden vermischt und etwa 10 Sekunden lang heftig geschüttelt, um eine vollständige Vermischung und Umsetzung zu gewährleisten.
  • Als nächstes erfolgt eine Vakuumfiltration über Filterpapier, die Verbindung wird von dem Papier abgenommen und mit einem Volumen Wasser in ein Zentrifugengefäß eingebracht, 30 Minuten lang geschüttelt, und wieder auf Filterpapier vakuumfiltriert. Der Waschschritt wird für zwei weitere Male wiederholt. Das SPA-TDMAC wird bei 60ºC in einem Ofen getrocknet.
  • Unter Verwendung dieses grundsätzlichen Verfahrens ist es für den Fachmann offensichtlich, daß organische Salze aus vielen oder den meisten ionischen pharmazeutischen Mitteln hergestellt werden können, indem sie zusammen mit einem geeigneten ionischen Tensid, gemischt werden, und der wasserlösliche Salzrückstand mit Wasser ausgewaschen wird. Diese Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln löslich und weisen typischerweise sehr niedrige Löslichkeitskonstanten auf, so daß beim Mischen mit den Polymeren dieser Erfindung konstante und wirksame Konzentrationen des pharmazeutischen Mittels (5) auf der beschichteten Oberfläche in vivo über eine ausgedehnte Zeitdauer hin zur Verfügung stehen werden.
  • Das resultierende durch das obenstehende Verfahren hergestellte ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC ist in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich und besitzt eine äußerst geringe Wasserlöslichkeit, aber ist noch ionisch. Das ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC wurde dann mit ausgewählten Polymeren vermischt und sowohl auf Silicon- als auch Polyurethan-Schläuche aufbeschichtet. Die Beschichtungen wurden dann in Plasma einen Tag oder fünf Tage lang extrahiert und mittels Szintillationszählung mit nicht-extrahierten Proben verglichen, um festzustellen, wieviel Penicillin nach der Extraktion auf der Oberfläche in der Beschichtung verblieben war. Einige Proben wurden einem Ethylenoxid-Sterilisationszyklus ausgesetzt und hinsichtlich der Inhibitionszone getestet, um zu zeigen, ob das Polymer die Beständigkeit des Antibiotikums gegen die Zersetzung bei Exposition an Ethylenoxid verbessert hat.
    • Beispiel 15
  • Das ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC wurde mit Cellulosenitrat gemischt, welches in einem Lösungsmittelgemisch gelöst war, das Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat und Toluol enthielt. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • Nitrocellulose 1,8 g
  • Isopropanol 0,8 g
  • Toluol 24,3 g
  • Ethylacetat 5,1 g
  • Kampfer 0,5 g
  • Dibutylphthalat 0,7 g
  • ¹&sup4;C-penicillin-TDMAC 2,0
  • Die Lösung wurde sowohl auf einen Silicon- als auch einen Polyurethan-Schlauch aufbeschichtet und getrocknet. Einige beschichtete Proben wurden dann 24 Stunden oder fünf Tage lang in Plasma extrahiert. Nach der Plasma-Extraktion wurden die Proben mittels Szintillationszählung gemessen und wurden mit nicht-extrahierten Proben verglichen, um zu zeigen, wieviel ¹&sup4;C- Penicillin-TDMAC verblieben war. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
  • Wenn das ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC ohne Polymer aufbeschichtet wurde, wurde es in wenigen Stunden von der Schlauchoberfläche entfernt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, wie die Einbindung dieses Polymeren in die Beschichtung die Elutionszeit aus der Oberfläche bei einer Extraktion in Plasma dramatisch verlängert.
    • Beispiel 16
  • Das Beispiel 15 wurde wiederholt, wobei Silastic®-Siliconharz in 1,1,1-Trichlorethan anstatt der Nitrocellulose-Lösung verwendet wurde. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf
  • Silastic®-Polymer 1,3 g
  • 1,1,1-Trichlorethan 28,7 g
  • Toluol 8,0 g
  • ¹&sup4;C-penicillin-TDMAC 2,0
  • Diese Probe wurde hinsichtlich Beständigkeit gegen eine Extraktion in Plasma und hinsichtlich der Beständigkeit gegen die Zersetzung durch Ethylenoxid-Sterilisation getestet.
  • Ergebnisse:
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die Einbindung von Silastic®-Harz in die Beschichtung die Elutionszeit des Antibiotikums in Plasma auf mehrere Tage, im Vergleich zu wenigen Stunden ohne die Harze, verlängert.
  • Nach Exposition an einen typischen Ethylenoxid-Sterilisations-(ETO)-Zyklus wurden die Proben durch einen klassischen Inhibitionszonentest getestet. Dies wurde durchgeführt, indem eine Probe (sterilisiert oder nicht-sterilisiert) auf eine Schicht aus bakterienhaltigem Agar aufgebracht und danach inkubiert wurde. Die Ergebnisse sind dargestellt als die Größe in mm der den beschichteten Artikel umgebenden klaren Zone, welche aus der antimikrobiellen Wirkung des aktiven ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC resultiert.
  • Dieses Ergebnis zeigt deutlich, wie die Einbindung von Silastic®-Polymer in die ¹&sup4;C-Penicillin- TDMAC-Beschichtung die Beständigkeit des Antibiotikums gegen die durch eine Exposition an Ethylenoxid verursachte Zersetzung in großem Maße steigert.
    • Beispiel 17
  • Das Beispiel 15 wurde wiederholt, wobei Polyvinylbutyral-(PVB)-Polymer in Toluol anstatt der Nitrocellulose-Lösung verwendet wurde. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf
  • Polyvinylbutyral 1,5 g
  • Toluol 31,5 g
  • ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC 2,0 g
  • Diese wurde auf einen Silicon- als auch einen Polyurethan-Schlauch aufbeschichtet, getrocknet und dann hinsichtlich der Beständigkeit gegen eine Extraktion in Plasma und der Beständigkeit gegen die Zersetzung während einer Ethylenoxid-Sterilisation mittels Inhibitionszonen getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
  • In deutlicher Weise vermittelt das PVB-Polymer dem ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC eine signifikante Stabilisierung gegen eine durch die Exposition an Ethylenoxid verursachte Zersetzung.
    • Beispiel 18
  • Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Celluloseacetatbutyrat-Polymer (CAB) anstatt der Nitrocellulose-Lösung verwendet wurde. Die Lösung wies die folgende Zusammensetzung auf
  • Celluloseacetatbutyrat 2,0 g
  • Ethylacetat 8,0 g
  • Toluol 17,0 g
  • ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC 2,0 g
  • Diese Lösung wurde auf Silicon- und Polyurethan-Schläuche aufbeschichtet, getrocknet und hinsichtlich der Beständigkeit gegen Extraktion aus der Oberfläche in Plasma getestet. Sie wurde auch hinsichtlich der Beständigkeit gegen die Zersetzung durch Ethylenoxid-Exposition getestet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
  • Das CAB-Polymer steigert deutlich die Beständigkeit von ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC gegen Extraktion in Penicillin.
  • Dieses Ergebnis zeigt, wie das CAB-Polymer dem ¹&sup4;C-Penicillin-TDMAC eine wesentliche Stabilisierung gegen die ETO-induzierte Zersetzung vermittelt.
  • Die vorstehenden Beispiele zeigen, wie die Einbindung dieser und/oder anderer wasserunlöslicher Polymere die Beständigkeit von pharmazeutischen Mitteln oder pharmazeutischen Salzen organischer Ionen gegen die Extraktion in Plasma und gegen die Zersetzungswirkungen aus einer Exposition an eine Sterilisation mit Ethylenoxid deutlich verbessert. Gleichzeitig jedoch läßt die Einbindung der Polymere auf der beschichteten Oberfläche verfügbare effektive Konzentrationen des Antibiotikums oder eines anderen pharmazeutischen Mittels noch bestehen, wie durch die Ergebnisse der Inhibitionszonentests in den Beispielen 16, 17 und 18 gezeigt wird.
  • Es wird erwartet, daß unterschiedliche Polymere zusammen in einer einzigen Lösung/Beschichtung oder in benachbarten Schichten verwendet werden können, um die Leistung weiter zu verbessern und spezifische Ergebnisse zu erreichen. Wir haben auch andere Polymere, gemischt mit den pharmazeutischen Mitteln oder den Salzen aus organischen Ionen von Pharmazeutika getestet und in ähnlicher Weise eine nützliche Verbesserung der Beständigkeit gegen eine Extraktion durch Plasma festgestellt. Diese schließen Polyisocyanate, Acrylpolymere, Vinylacetat und andere ein.
  • Die Beispiele 19, 20, 21 und 22 zeigen ferner, wie verschiedene Arzneistoffe in die Beschichtungen der Erfindung eingebracht werden können und zur Verwendung auf medizinischen Vorrichtungen geeignet sind.
    • Beispiel l9
  • Die folgende Lösung wurde hergestellt und auf Polyurethanringe mit einem Innendurchmesser von ¼" (6,4 mm) und einer Wanddicke von 1/16" (2,2 mm) aufbeschichtet und bei 80ºC getrocknet.
  • Celluloseacetatbutyrat 0,35 g
  • Norfloxacin 0,17 g
  • Benzylalkohol 1,58 g
  • Toluol 1,57 g
  • Dimethylacetamid 5,25 g
  • Butylacetat 1,58
  • Beschichtete Ringe wurden dann in künstlichem Urin bei 37ºC extrahiert und dann auf die Inhibierungszone gegenüber E. coli getestet. Die Beschichtung war bis zu 35 Tagen in dem künstlichen Urin immer noch wirksam. Durch EtO sterilisierte beschichtete Proben waren ebenfalls gegenüber E. coli wirksam.
    • Beispiel 20
  • 2 ml Natriummethotrexat (25 mg/ml) wurden in ein Teströhrchen gegeben, und 4 ml Ethanol wurde hinzugesetzt. Das Methotrexat präzipitierte aus der Lösung aus. Tridodecylmethylammoniumchlorid wurde hinzugesetzt, und das Teströhrchen wurde gequirlt, um die Mittel zu vermischen. Das Methotrexat ging als Tridodecylmethylammoniumsalz schnell in Lösung. Die Lösung wurde mit dem gleichen Volumen an Toluol geschüttelt, um das Wasser und Natriumchlorid von dem Methotrexat-Tridodecylmethylammoniumsalz abzutrennen. Die Toluolschicht trennte sich oben ab und besaß die für Methotrexatsalze charakteristische gelbe Farbe. Die wäßrige Schicht war klar und wies keine Farbe auf. Die Toluolschicht wurde mit dem gleichen Volumen an 2%igem Celluloseacetatbutyrat in Butyrolacton verdünnt. Dieses wurde auf eine Katheteroberfläche aus Polyurethan aufbeschichtet und führte zu einer klaren Schicht.
    • Beispiel 2l
  • Drei Tropfen einer 7,4%igen Lösungen von Gentamicinchlorid in 62,5% Wasser, 37,5% Dimethylacetamid wurden mit 15 Tropfen Eisessig und 1,5 ml Ethanol verdünnt. Als nächstes wurden drei Tropfen Nitrocellulose in Butyrolacton hinzugesetzt. Diese Lösung war klar und führte zu einer klaren Schicht, wenn sie auf Glas aufgetragen und getrocknet wurde.
    • Beispiel 22
  • Die folgende Lösung wurde auf Glas aufgetragen und 2 Minuten lang bei 80ºC getrocknet.
  • Merbaron 0,1 g
  • Dimethylsulfoxid 1,98 g
  • Celluloseacetatbutyrat 0,12 g
  • Ethanol 2,0
  • Diese Lösung war klar, und die auf dem Glas getrocknete Schicht war ebenfalls klar.

Claims (32)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisches Mittel, das nicht mit einem ionischen oberflächenaktiven Mittel umgesetzt worden ist, und ein wasserunlösliches Celluloseester-Polymeres, das mit dem pharmazeutischen Mittel mischbar ist, wobei es sich um mindestens einen unter Nichtether-Celluloseestern, Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Celluloseacetobutyrat und Celluloseacetopropionat ausgewählten Bestandteil handelt, wobei das Polymere und das pharmazeutische Mittel gemeinsam in einem für beide Bestandteile geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst sind, wobei die Zusammensetzung für eine längere Zeitspanne wirksame Aktivitätsspiegel des pharmazeutischen Mittels aufrechterhält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend ein hydrophiles Polymeres.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei es sich beim hydrophilen Polymeren um Polyvinylpyrrolidon handelt.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um mindestens einen unter antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln und Antikrebsmitteln ausgewählten Bestandteil handelt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um ein unter Chinolonen, Aminoglycosiden, Cephalosporinen, Sulfonamiden und Tetracyclinen ausgewähltes antibiotisches Mittel und/oder um ein unter Methotrexat und Merbaron ausgewähltes Antikrebsmittel handelt.
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wasserunlösliche Polymere zusätzlich mindestens einen unter Polyurethanharzen unter Einschluß von Harzen vom Polyester- und Polyethertyp, Acrylpolymeren, Kondensationspolymeren, Isocyanaten und Polyacetalen ausgewählten Bestandteil umfaßt.
7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Konzentrationen des pharmazeutischen Mittels und des wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch 0,1 bis 20 Gew.-% bzw. 0,01 bis 20 Gew.-% betragen.
8. Medizinische Vorrichtung, bei der mindestens ein Teil ihrer Oberfläche mit einer Überzugsmasse beschichtet ist, die ein pharmazeutisches Mittel, das nicht mit einem ionischen oberflächenaktiven Mittel umgesetzt worden ist, und ein wasserunlösliches Celluloseester-Polymeres umfaßt, das mit dem pharmazeutischen Mittel mischbar ist, wobei die Überzugsmasse für eine längere Zeitspanne wirksame Aktivitätsspiegel des pharmazeutischen Mittels aufrechterhält.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Überzugsmasse ferner ein hydrophiles Polymeres umfaßt.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei es sich beim hydrophilen Polymeren um Polyvinylpyrrolidon handelt.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um mindestens einen unter antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln und Antikrebsmitteln ausgewählten Bestandteil handelt.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um ein unter Chinolonen, Aminoglycosiden, Cephalosporinen, Sulfonamiden und Tetracyclinen ausgewähltes antibiotisches Mittel und/oder um ein unter Methotrexat und Merbaron ausgewähltes Antikrebsmittel handelt.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei das wasserunlösliche Polymere ferner mindestens einen unter Polyurethanharzen unter Einschluß von Harzen vom Polyester- und Polethertyp, Acrylpolymeren, Kondensationspolymeren, Isocyanaten und Polyacetalen ausgewählten Bestandteil umfaßt.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei es sich beim wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren um mindestens einen unter Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Celluloseacetobutyrat und Celluloseacetopropionat ausgewählten Bestandteil handelt.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, wobei das pharmazeutische Mittel in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 99,5 Gew.-% vorhanden ist und der Rest das wasserunlösliche Polymere umfaßt.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 15, wobei das wasserunlösliche Polymere und das pharmazeutische Mittel in getrennten Schichten vorliegen, bei denen eine Zwischenschicht-Molekülvermengung zumindest im Bereich der Grenzfläche - wenn nicht tiefer - vorliegt.
17. Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Grenzfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten zu bringen ist, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
(a) Bereitstellen einer Beschichtungslösung, die ein pharmazeutisches Mittel, das nicht mit einem ionischen oberflächenaktiven Mittel umgesetzt worden ist, und ein wasserunlösliches Celluloseester-Polymeres umfaßt, das mit dem pharmazeutischen Mittel mischbar ist, wobei das Polymere und das pharmazeutische Mittel in einem für beide Bestandteile geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gemeinsam in Lösung gebracht worden sind,
(b) Auftragen der Beschichtungslösung auf die Oberfläche der Vorrichtung und
(c) Trocknenlassen der Lösung.
18. Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten zu bringen ist, wobei das Verfahren folgendes umfaßt
(a) Bereitstellen
(i) einer ersten Beschichtungslösung, die ein pharmazeutisches Mittel, das nicht mit einem ionischen oberflächenaktiven Mittel umgesetzt worden ist, und ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch dafür umfaßt, und (ii) einer zweiten Beschichtungslösung, die ein wasserunlösliches Celluloseester-Polymeres, das mit dem pharmazeutischen Mittel mischbar ist, und ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hierfür umfaßt,
(b) getrenntes Auftragen der ersten und zweiten Beschichtungslösung auf die Oberfläche der Vorrichtung und
(c) Trocknenlassen der Lösungen.
19. Verfahren zur Bildung eines Überzugs auf der Oberfläche eines wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren, wobei das Verfahren folgendes umfaßt
(a) Bereitstellen einer Beschichtungslösung, die ein pharmazeutisches Mittel, das nicht mit ionischen oberflächenaktiven Mitteln umgesetzt worden ist, und ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hierfür umfaßt,
(b) Auftragen der Beschichtungslösung auf eine Oberfläche des wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren und
(c) Trocknenlassen der Lösung.
20. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei die Konzentration des wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren in der jeweiligen Beschichtungslösung 0,01 bis 20 Gew.-% der Lösung beträgt.
21. Verfahren nach Anspruch 17, 18 oder 20, wobei die das wasserunlösliche Polymere enthaltende Beschichtungslösung ferner mindestens einen unter Polyurethanharzen unter Einschluß von Harzen vom Polyester- und Polyethertyp, Acrylpolymeren, Kondensationspolymeren, Isocyanaten und Polyacetalen ausgewählten Bestandteil umfaßt.
22. Verfahren nach Anspruch 17, 18, 20 oder 21, wobei das pharmazeutische Mittel im fertigen Überzug in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 99,5 Gew.-% vorhanden ist und der Rest das wasserunlösliche Polymere umfaßt.
23. Verfahren nach Anspruch 17, 18, 20, 21 oder 22, wobei das wasserunlösliche Polymere und das pharmazeutische Mittel im fertigen Überzug in getrennten Schichten vorliegen, wobei eine Zwischenschicht-Molekülvermengung zumindest im Bereich der Grenzfläche - wenn nicht tiefer - vorliegt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 23, wobei die Konzentration des pharmazeutischen Mittels in der jeweiligen Beschichtungslösung 0,1 bis 20 Gew.-% der Lösung beträgt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 24, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um mindestens einen unter antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln und Antikrebsmitteln ausgewählten Bestandteil handelt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um ein unter Chinolonen, Aminoglycosiden, Cephalosporinen, Sulfonamiden und Tetracyclinen ausgewähltes antibiotisches Mittel und/oder um ein unter Methotrexat und Merbaron ausgewähltes Antikrebsmittel handelt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 26, wobei es sich beim wasserunlöslichen Celluloseester-Polymeren um mindestens einen unter Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Celluloseacetobutyrat und Celluloseacetopropionat ausgewählten Bestandteil handelt.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 27, wobei die Beschichtungslösung oder die mindestens eine Beschichtungslösung ferner ein hydrophiles Polymeres umfaßt.
29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei es sich beim hydrophilen Polymeren um Polyvinylpyrrolidon handelt.
30. Medizinische Vorrichtung, bei der mindestens ein Teil ihrer Oberfläche durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 29 beschichtet worden ist.
31. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 15 und 30 unter Rückbeziehung auf einen der Ansprüche 17, 18, 20, 21, 22 und 23, wobei es sich beim beschichteten Bereich um mindestens einen der Bestandteile Glas, Metall und Kunststoff handelt.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 16, 30 und 31, wobei es sich bei der Vorrichtung um einen Katheter, um eine Flüssigkeitsdrainagevorrichtung, eine Saug- oder Absaugvorrichtung oder ein künstliches Blutgefäß, ein künstliches Herz oder eine künstliche Niere handelt.
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