DE69330271T2

DE69330271T2 - Antibakteriell beschichtete, medizinische implantate

Info

Publication number: DE69330271T2
Application number: DE69330271T
Authority: DE
Inventors: O. Darouiche; I. Raad
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 1992-03-11
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 2001-09-27
Anticipated expiration: 2013-03-05
Also published as: ES2159520T3; AU3792593A; US5217493A; EP0633795A4; EP0633795A1; ATE201603T1; JPH07501470A; EP0633795B1; WO1993017746A1; DK0633795T3; CA2130339A1; JP2665399B2; CA2130339C; AU664263B2; DE69330271D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in den Körper zum Verbleiben einführbare, medizinische Vorrichtungen, wie Katheter, die mit Antibiotika beschichtet sind, um ein bakterielles Wachstum zu inhibieren.
In den Körper zum Verbleiben einführbare, medizinische Vorrichtungen, wozu vakulare Katheter gehören, werden bedeutsam für die Behandlung von hospitalisierten Patienten dadurch, daß sie einen venösen Zutritt ermöglichen. Der Vorteil, der sich aus diesen Kathetern ergibt, wie auch aus anderen Typen von Kathetern, wie peritonealen Kathetern, kardiovaskularen, orthopädischen und anderen prostetischen Vorrichtungen, wird oftmals durch infektiöse Komplikationen beeinträchtigt. Die häufigsten Organismen, die diese infektiösen Komplikationen herbeiführen, sind Staphylococcus epidennidis und Staphylococcus aureus. Im Falle von vaskularen Kathetern machen diese zwei Organismen praktisch 70-80% von allen infektiösen Organismen aus, wobei Staphylococcus epidermidis der am häufigsten vorkommende Organismus ist. Candida albicans, ein fungales Mittel, macht etwa 10-15% von Katheter- Infektionen aus.
Die Kolonien-Bildung von Bakterien auf den inneren Oberflächen der Katheter oder auf anderen Teilen der Vorrichtung kann zu schwerwiegenden Problemen beim Patienten führen, einschließlich der Notwendigkeit, die implantierte Vorrichtung zu entfernen und/oder zu ersetzen und dazu sekundäre infektiöse Bedingungen ausgiebig zu behandeln. Eine beträchtliche Aufmerksamkeit sowie beträchtliche Studien wurden auf die Verhinderung einer derartigen Kolonien-Bildung verwendet, durch Einsatz von antimikrobiellen Verbindungen, wie Antibio = tika, die an die Oberfläche der Materialien gebunden wurden, die in solchen Vorrichtungen verwendet werden. Bei derartigen Versuchen besteht das Ziel darin, eine ausreichende bakteriostatische oder bakterizide Wirkung zu erzeugen, um eine Kolonien-Bildung zu verhindern.
Es wurde angenommen, daß Vancomycin das logische Antibiotikum zur Verwendung ist, da es das Antibiotikum der Wahl ist, um systemische Staphylokokken-Infektionen zu behandeln, insbesondere Methicillin-resistente S. epidermidis und S. aureus. Vancomycin unter = liegt jedoch mehreren Beschränkungen:
(a) Obgleich mehrere Forscher gezeigt haben, daß Vancomycin aktiv gegenüber nicht-haftenden Staphylokokki in vitro und in menschlichem Gewebe ist, ist es nicht aktiv gegenüber den Staphylokokki, die an Fremdkörpern anhaften und in einer Schicht eines Biofilms eingebettet sind. Der Bioflim (Schleim oder fibröse Glykocalyx) wirkt nicht nur als Schutzschild, der die anhaftenden Staphylokokki gegenüber Vancomycin schützt, sondern inhibiert auch die Aktivität von Glycopeptid-Antibiotika (Vancomycin und Teicoplanin). Verwiesen wird z. B. auf Farber und andere in J Infect, Dis. 161: 37-40 (1990); und Evans und andere in Antimicrob. Agents Chemother. 31: 889-894 (1987).
(b) Die prophylaktische Verwendung von Vancomycin auf einer stark, mit Kolonien besetzten Oberfläche (z. B. einem Katheter) führt zur Entstehung von Vancomycin-resistenten Staphylokokki und entzieht dem Arzt die einzige, zur Verfügung stehende, therapeutische Möglichkeit (Glykopeptid-Antibiotika, wie Vancomycin und Teicoplanin), sollten diese resistenten Staphylokokki zu einer Bakteriaemie führen oder einer tief lokalisierten Infektion.
(c) Vancomycin hat keine Aktivität gegenüber Candida albicans; seine Verwendung würde den Grad von, durch Staphylokokken bewirkten Infektionen von Geräten auf Kosten von erhöhten, komplizierteren, fungalen Superinfektionen vermindern.
Neuere Untersuchungen von, mit Kathetern verbundenen Infektionen haben gezeigt, daß auf bakteriellem Wege erzeugte, anhaftende Biofilme die Staphylokokken- und Pseudomonas-Toleranz gegenüber Antibiotika fördern, die normalerweise effektiv gegenüber den gleichen Bakterien systemisch oder im Gewebe sind. Eine dramatische Repräsentation dieses Problems ergab sich durch die Unfähigkeit von Tobramycin, Pseudomas aeruginosa-Zellen zu töten, die in einem Biofilm vorhanden sind, bei Antibiotika-Mengen von größer als dem 50- Fachen der bakteriziden Mindest-Konzentration (MBC) für den identischen Stamm, der in einer flüssigen Suspension gezüchtet wird. Nickel und andere, Antimicrob. Agents Chemother. 27: 619-624 (1985). In entsprechender Weise verhinderte eine sechs Wochen lange intensive antibakterielle Chemotherapie mit einem β-Lactam-Antibiotikum, demgegenüber Laboratoriums-Kulturen ausgesprochen empfindlich sind, nicht die häufige Wiedererkrankung einer S. aureus Bakteriaemie, die von einem endokardialen Schrittmacher herrührte. Eine direkte Untersuchung der Spitze der Schrittmacher-Ableitung ergab, daß die Staphylokokki in einem phänomenal dicken, von Schleim eingeschlossenen Biofilm wuchsen, der die Bakterien gegenüber sehr hohen Gewebe-Graden von Antibiotika schützten. Nachfolgende Studien in vitro zeigten, daß die an dem Biofilm anhaftenden Bakterien resistent gegenüber Antibiotika- Mengen waren, die um das 50- bis 100-Fache höher waren als die MBC-Konzentration, die erforderlich ist, um, von keinem Biofilm, eingeschlossene Zellen des gleichen Stammes zu töterz. Khoury, A. E. und Costeron J. W. "Bacterial Biofilms in Nature and Disease", Dialogues in Pediatric Urology, Band 14: 2-5 (1991).
Obgleich ein beträchtlicher Grad an Aufmerksamkeit und beträchtliche Studien auf die Verhinderung einer Kolonien-Bildung gerichtet wurden, durch Verwendung von antimikrobiellen Mitteln, mit denen in den Körper zum Verbleib einführbare, medizinische Vorrichtungen beschichtet wurden, besteht nach wie vor das Bedürfnis nach verbesserten Mitteln, um die bakterielle Kolonien-Bildung von solchen Vorrichtungen zu bekämpfen.
Diese Erfindung stellt antibiotische Kombinationen bereit aus (a) Rifampin und Minocyclin oder (b) Rifampin und Novobiocin für die Beschichtung von Oberflächen von, in den Körper zum Verbleib einführbaren, medizinischen Vorrichtungen (indwelling medical devices). Beide dieser antibiotischen Kombinationen sind sehr wirksam, bezüglich der Tötung von, mit einem Biofilm assoziierten Staphylokokki, insbesondere Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus, wenn sie auf die Oberflächen der in den Körper zum Verbleib eingeführten, medizinischen Vorrichtungen aufgebracht werden. Insbesondere sind diese Kombinationen überraschender Weise wirksam, bezüglich der Verhinderung einer mikrobiellen Kolonien- Bildung in sitzt von in den Körper zum Verbleib einführbaren, medizinischen Vorrichtungen, und sie sind einer medizinischen Vorrichtung überlegen. Insbesondere sind diese Kombinationen überraschend effektiv, bezüglich der Verhinderung einer mikrobiellen Kolonien-Bildung in situ von in den Körper zum Verbleib einführbaren, medizinischen Vorrichtungen, und sie sind beliebigen anderen antibiotischen Kombinationen überlegen, bezüglich der Tötung von, an einem Biofilm anhaftenden Staphylokokken-Organismen in situ.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine implantierbare, medizinische Vorrichtung bereitgestellt, von der ein Teil ihrer Oberflächen mit einer antibiotisch wirksamen Kombination von (a) Rifampin und Minocyclin oder (b) Rifampin und Novobiocin beschichtet ist, wobei die Kombination der Antibiotika in einer Menge vorliegt, die wirksam ist, um das Wachstum von, in einem Biofilm eingeschlossenen Bakterien auf der beschichteten Oberfläche zu inhibieren. Die antibiotische Kombination kann auf die Oberflächen der Vorrichtungen in jeder einer Anzahl von Methoden aufgebracht werden, wozu gehören z. B., ohne daß eine Beschränkung hierauf erfolgt, eine ionische Bindung an eine Oberflächen-Beschichtung, eine passive Adsorption oder eine Dispersion innerhalb eines polymeren Basis-Materials, das die Oberfläche der Vorrichtung bildet oder das auf die Oberflächen der Vorrichtung aufgetragen wurde.
Rifampin ist ein halb-synthetisches Derivat von Rifamycin B, einer makrozyklischen, antibiotischen Verbindung, die erzeugt wird, durch den Schimmel Streptomyces mediterranic. Rifampin inhibiert die bakterielle, DNA-abhängige RNA-Polymerase-Aktivität und ist von Natur aus bakterizid. Rifampin ist ein Zwitterion, das in sauren, wäßrigen Lösungen löslich ist, und das sogar löslicher in organischen Lösungsmitteln ist und eine besondere Diffusion durch Lipide zeigt. Rifampin ist in den Vereinigen Staaten erhältlich von der Firma Merrill Dow Pharmaceuticals, Cincinnati, Ohio.
Minocyclin ist ein halb-synthetisches Antibiotikum, das sich von Tetracyclin ableitet. Es ist primär bakteriostatisch und übt seinen antimikrobiellen Effekt dadurch aus, daß es die Protein-Synthese inhibiert. Minocyclin ist im Handel erhältlich, in Form des Hydrochloridsalzes, das die Form eines gelben, kristallinen Pulvers hat und löslich ist in Wasser und schwach löslich ist in Alkohol. Nach der Rekonstitution von sterilem Minocyclin-Hydrochlorid mit sterilem Wasser für Injektionen haben Lösungen einen pH-Wert von 2-2,8. Minocyclin ist erhältlich von Lederle Laboratories Division, American Cyanamid Company, Pearl River, New York.
Novobiocin ist ein Antibiotikum, das erhältlich ist von Kulturen von Streptomyces niveus oder S. spheroides. Novobiocin ist gewöhnlich von bakteriostatischer Wirkung und scheint die Synthese der bakteriellen Zellwände zu stören und die bakterielle Protein- und Nukleinsäure-Synthese zu inhibieren. Das Arzneimittel scheint ferner die Stabilität der Zellmembran zu beeinflussen, durch Komplex-Bildung mit Magnesium. Novobiocin-Natrium ist in Wasser und Alkohol frei löslich. Novobiocin ist erhältlich von der Firma The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan.
Die Menge an jedem Antibiotikum, das zur Beschichtung der Oberflächen der medizinischen Vorrichtungen verwendet wird, variiert in gewissem Ausmaß in Abhängigkeit von der Methode der Aufbringung der Beschichtung. Im allgemeinen jedoch liegt die Konzentration an jedem Antibiotikum im Bereich von etwa 0,01 mg pro cm² bis etwa 10 mg pro cm².
Die medizinischen Vorrichtungen, die für die Beschichtungen mit den antibiotischen Kombinationen der Erfindung geeignet sind, haben im allgemeinen Oberflächen aus thermoplastischen oder polymeren Materialien, wie Polyethylen, Dacron, Nylon, Polyestern, Polytetrafluoroethylen, Polyurethan, Latex, Silicon-Elastomeren und dergleichen. Vorrichtungen mit metallischen Oberflächen sind ebenfalls für Beschichtungen mit den antibiotischen Kombinationen geeignet. Derartige Vorrichtungen, z. B. Knochen- und Gelenk-Prothesen, können mit einer Zement-Mischung beschichtet werden, welche die genannten antibiotischen Verbindungen enthalten. Während der Implantat-Verwendung werden die Antibiotika aus dem Zement in die, die Prothesen-Oberfläche umgebende Umgebung ausgelaugt. Zu besonders geeigneten Vorrichtungen für das Aufbringen der antibiotischen Kombinationen dieser Erfindung gehören intravaskulare, peritoneale, pleurale und urologische Katheter; Herzklappen; Herz- Schrittmacher; vaskulare Nebenverbindungen; und orthopädische, intraokulare oder Glied- Prothesen.
Es können verschiedene Methoden angewandt werden, um die Oberflächen der medizinischen Vorrichtungen mit den antibiotischen Kombinationen zu beschichten. Beispielsweise besteht eine der einfachsten Methoden darin, die Oberflächen der Vorrichtung mit einer Lösung der antibiotischen Kombination zu spülen. Im allgemeinen erfordert die Beschichtung von Oberflächen, durch eine einfache Spül-Technik, einen geeigneten Zugang zu der implantierbaren Vorrichtung. Beispielsweise sind Katheter im allgemeinen für ein Spülen mit einer Lösung von Rifampin und Minocyclin oder Rifampin und Novobiocin geeignet. Bei der Verwendung in Spül-Lösungen liegt die effektive Konzentration der Antibiotika im Bereich von etwa 1 bis 10 ug/ml im Falle von Minocyclin, vorzugsweise bei etwa 2 ug/ml; bei 1 bis 10 ug/ml im Falle von Rifampin, vorzugsweise bei etwa 2 ug/ml; und bei 1 bis 10 ug/ml im Falle von Novobiocin, vorzugsweise bei etwa 2 ug/ml. Die Spül-Lösung besteht dabei normalerweise aus sterilem Wasser oder sterilen, normalen Salz-Lösungen.
Eine andere Methode der Beschichtung der Vorrichtungen besteht darin, daß zunächst eine Schicht aus dem oberflächenaktiven Mittel Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgebracht wird oder von dieser adsorbiert wird, worauf eine Schicht aus der antibiotischen Kombination aufgetragen wird. Beispielsweise kann eine medizinische Vorrichtung mit einer polymeren Oberfläche, z. B. aus Polyethylen, silastischen Elastomeren, Polytetrafluoroethylen oder Darcon, in eine 5 gew-%-ige Lösung von TDMAC 30 Minuten lang bei Raumtemperatur eingetaucht werden, worauf an der Luft getrocknet wird und worauf mit Wasser gespült wird, um überschüssiges TDMAC zu entfernen. Alternativ sind mit TDMAC vorbeschichtete Katheter im Handel erhältlich; beispielsweise sind arterielle Katheter, die mit TDMAC beschichtet sind, erhältlich von der Firma Cook Critical Care, Bloomington, Indiana. Die Vorrichtung, welche das aufgetragene und adsorbierte oberflächenaktive Mittel aus TDMAC aufweist, kann dann in einer Lösung der antibiotischen Kombination, während eines Zeitraumes von einer Stunde oder so ähnlich, inkubiert werden, in sterilem Wasser gewaschen werden, um die nicht gebundenen Antibiotika zu entfernen, und es kann in einer sterilen Packung aufbewahrt werden, bis es für eine Implantierung benötigt wird. Im allgemeinen besteht die Lösung der antibiotischen Kombination aus einer Konzentration von 0,01 mg/ml bis 50 mg/ml, vorzugsweise 10 mg/ml, eines jeden Antibiotikums in einer wäßrigen, auf einen pH-Wert von 7,4-7,6 abgepufferten Lösung oder in sterilem Wasser.
Alternative Verfahren und Reagentien zur Bindung von Antibiotika an, mit einem oberflächenaktiven Mittel beschichteten, implantierbaren, medizinischen Vorrichtungen werden beschrieben in den U.S.-Patentschriften 4 442 133, 4 678 660 und 4 749 585, auf deren gesamte Inhalte hier Bezug genommen wird. Eine weitere Methode, die geeignet ist, um die Oberfläche von medizinischen Vorrichtungen mit den in Rede stehenden antibiotischen Kombinationen zu beschichten, besteht darin, zunächst die ausgewählten Oberflächen mit Benzalkoniumchlorid zu beschichten, worauf sich eine ionische Bindung der antibiotischen Zusammensetzung anschließt. Verwiesen wird beispielsweise auf Solomon, D. D. und Sherertz, R. J., in J. Controlled Release 6: 343-352 (1987) und auf die U.S.-Patentschrift 4 442 133.
Andere Methoden der Beschichtung von Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen mit Antibiotika werden beschrieben in der U.S.-Patentschrift 4 895 566 (ein medizinisches Vorrichtungs-Substrat mit einer negativ geladenen Gruppe mit einem pKa-Wert von weniger als 6 und einem kationischen Antibiotikum, das an die negativ geladene Gruppe gebunden ist); in der U.S.-Patentschrift 4 917 686 (Antibiotika werden in einem Quellmittel gelöst, das von der Matrix des Oberflächen-Materials der medizinischen Vorrichtung adsorbiert wird); in der U.S.-Patentschrift 4 107 121 (Herstellung der medizinischen Vorrichtung mit ionogenen Hydrogelen, die später Antibiotika absorbieren oder ionisch binden); in der U.S.-Patentschrift 5 013 306 (Auflaminieren eines Antibiotikums auf eine polymere Oberflächenschicht einer medizinischen Vorrichtung); und in der U.S.-Patentschrift 4 952 419 (Aufbringen eines Filmes aus einem Siliconöl auf die Oberfläche eines Implantates und Kontaktieren der den Siliconfilm aufweisenden Oberfläche mit antibiotischen Pulvern).
Diese und viele andere Methoden des Auftragens von Antibiotika auf medizinische Vorrichtungen werden in zahlreichen Patentschriften und Veröffentlichungen medizinischer Fachliteratur beschrieben. Es ist offensichtlich, daß der Durchschnitts-Fachmann, der die Möglichkeit der Kenntnisnahme dieser Veröffentlichungen hat, verschiedene unterschiedliche Methoden auffinden kann, um die Oberflächen verschiedener medizinischer Vorrichtungen mit den erfindungsgemäßen antibiotischen Beschichtungen zu beschichten.
Wir beschichteten Katheter-Oberflächen mit unterschiedlichen Kombinationen während einer Zwei-Jahresperiode und exponierten dann die Katheter-Oberflächen mit klinischen Staphylokokken-Isolaten, unter Verwendung einer Vorrichtung vom Typ eines Modifled Robbin's Device, welche ein vaskulares Katheter simulierte. Die Kombination, die hervortrat, war die aus Rifampin und Minocyclin. Die Kombination aus Rifampin und Novobiocin lieferte ebenfalls unerwartet vorteilhafte Ergebnisse, bezüglich der Inhibierung einer Kolonien-Bildung von, mit einem Biofilm assoziierten Bakterien auf der Oberfläche eines, in den Körper zum Verbleib einführbaren, medizinischen Gerätes.

BEISPIEL 1

1 g Methylmethacrylat (Zement) wurde mit 0,5 ml sterilem H&sub2;O und einem der folgenden Mittel vermischt:
1. 60 mg Minocyclin
2. 60 mg Vancomycin
3. 60 mg Novobiocin
4. 30 mg Rifampin
5. 30 mg Rifampin und 60 mg Minocyclin
6. 30 mg Rifampin und 60 mg Vancomycin
7. 30 mg Rifampin und 60 mg Novobiocin
Gleiche Mengen von Zement allein oder mit Antibiotika wurden in das Lumen von Katheter-Latex-Segmenten in einem Proben-Pfropf des Modified Robbin's Device eingeführt. 24 Stunden später wurde ein 1-l Infusat-Beutel, hergestellt aus 5% Dextrose, in Wasser infiziert, mit 5 ml von 10&sup5; bis 10&sup8; Kolonie-bildenden Einheiten (CFU) pro ml Schleim erzeugenden Staphylococcus epidermidis- oder Staphylococcus aureus-Stämmen, erhalten von dem Blutstrom von Patienten mit einer, auf einen Katheter zurückzuführenden Bakteriaemie. Unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe wurde das infizierte Infusat zwei Stunden lang mit einer Geschwindigkeit von 60 ml/Std. durch die Katheter-Segmente des Gerätes vom Typ Modified Robbin's Device geführt.
Jedes Katheter-Segment wurde hergestellt aus 30 mm² Silicon mit einem Lumen, das mit Zement gefüllt war. Am Ende der zwei Stunden wurden einige Katheter-Segmente (Vergleich und mit Antibiotika beschichtet) aus den Proben-Pfropfen entnommen, und der Zement in dem Lumen wurde entfernt, worauf die Oberfläche, die der infizierten Flüssigkeit exponiert worden war, semi-quantitativ kultiviert wurde, unter Anwendung der Walzen-Platten- Technik. Andere Segmente wurden zurückgelassen und mit Salzlösung 1-4 Stunden lang gespült und dann nach der Walzen-Platten-Technik kultiviert.
Die Elektronen-Mikroskopie wurde dazu verwendet, um die Haftung von Staphylokokki festzustellen sowie die Formation einer Bioflim-Schicht auf der Oberfläche des Vergleichs-Materials aus unbeschichteten Katheter-Segmenten. Es wurde gezeigt, daß das Auslaugen der Antibiotika aus dem Zement nach mindestens einer Woche auftrat, durch Bestimmung der Inhibierung um ein Scheiben-artiges Stück von Zement, das auf Blut-Agar- Platten aufgebracht wurde, die mit Bakterien inokuliert wurden. Die Beschichtung der Katheter-Segmente mit Antibiotika wurde veranschaulicht, durch die Zone der Inhibierung, die sich mindestens eine Woche Lang um die Scheibenförmigen Katheter-Segmente fortsetzte (ohne Zement), aufgebracht auf Agar-Platten, die mit Bakterien inokuliert wurden.
Dies sind einige der Daten:
Diese Experimente wurden mehrere Male wiederholt, und die Ergebnisse stimmten immer dahingehend überein, daß die besten Ergebnisse mit der obigen Kombination erzielt wurden.

BEISPIEL 2

Bis zum heutigen Tage ist Vancomycin das einzige zugelassene Arzneimittel, das zum gegenwärtigen Zeitpunkt dazu verwendet wird, um Infektionen zu behandeln, die verursacht werden durch S. epidermidis, resistent gegenüber Methicillin, und S. aureus, resistent gegenüber Methicillin. Unter Anwendung des gleichen allgemeinen Protokolls, wie in BEISPIEL 1 beschrieben, zeigte sich, daß die Kombination von Minocyclin und Rifampin überlegen war, gegenüber der Verwendung von Vancomycin oder einer Kombination von Vancomycin und Rifampin. Nach der Exponierung der Katheter-Segmente, beschichtet mit unterschiedlichen antibiotischen Kombinationen mit einem Infusat, infiziert mit 5 ml von 10³ CFU/ml Schleimproduzierendem S. epidermidis, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

BEISPIEL 3

Wurden sämtliche Antibiotika (Minocyclin, Novobiocin, Rifampin, Vancomycin) allein oder in Kombination miteinander in parallelen, gleichzeitigen Experimenten miteinander verglichen, die nach dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt wurden, so wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Die Kombination von Minocyclin und Rifampin sowie die Kombination von Rifampin und Novobiocin erfüllten sämtliche der qualifizierenden Bedingungen, wie sie im folgenden angegeben werden.
1. Wirksamkeit - Es wurde gefunden, daß Minocyclin und Rifampin wirksam sind gegenüber den meisten resistenten, klinischen Stämmen, die eine Katheterbezogene Sepsis verursachen, die in unseren medizinischen Zentren auftraten. Auf Katheter-Oberflächen waren sowohl die Kombination von Rifampin und Minocyclin wie auch die Kombination von Rifampin und Novobiocin sehr wirksam, bezüglich der Verhinderung einer Staphylokokken-Kolonien-Bildung. Diese Kombinationen waren gleich wirksam gegenüber anhaftenden und frei wandernden Organismen, und sie waren überlegen gegenüber Vancomycin allein oder der Kombination von Vancomycin und Rifampin.
2. Sicherheit - Die drei Antibiotika, Rifampin, Minocyclin und Novobiocin, wurden unabhängig voneinander über Jahre oral und intravenös verwendet, ohne Anzeichen von ins Gewicht fallenden, nachteiligen Effekten.
3. Bakterzider Effekt - Beide Kombinationen aus Rifampin und Minocyclin und Rifampin und Novobiocin zeigen einen raschen bakteriziden Effekt gegenüber Organismen, die dazu neigen, an Katheter-Oberflächen zu haften, wobei eine beträchtliche Tötung innerhalb von vier Stunden nach Exponierung mit der infizierten Lösung erfolgt.
4. Es entwickelten sich gegenüber Rifampin resistente Organismen, wenn Rifampin allein verwendet wurde, doch verhinderten die Arzneimittel, Minocyclin und Rifampin oder Novobiocin und Rifampin, bei Verwendung in Kombination, die Entwicklung von resistenten Stämmen.
5. Diese Kombination aus Minocyclin und Rifampin zeigte ferner eine gewisse Aktivität gegenüber Candida spp.
6. Die Kombination von Minocyclin und Rifampin und die Kombination von Rifampin und Novobiocin sind synergistisch, bezüglich ihrer Tötungs-Aktivität, gegenüber Staphylokokki, die an Katheter-Oberflächen anhaften.

BEISPIEL 4

Eine Kombination aus Minocyclinhydrochlorid (Minocin®, Lederle Laboratories, Carolina, Puerto Rico) und Rifampin (Rifadin®, Merrill Dow Pharmaceuticals, Cincinnati, Ohio) in einer Katheter-Spül-Lösung wurde auf ihre Stabilität getestet, unter Anwendung eines Formazin-standardisierten, farb-korrigierenden Turbidimeters (Hach Ratio Turbidimeter X/R, Hach Company, Loveland, CO.). Jede Ampulle aus Minocyclinhydrochlorid und Rifampin wurde gemäß den angegebenen Anweisungen rekonstituiert, unter Verwendung von sterilem Wasser für die Injektion. Für die Katheter-Spül-Lösung wurde eine End-Konzentration von 0,1 mg/ml für jedes Arzneimittel hergestellt, unter Verwendung einer 0,9%-igen Natriumchlorid- Injektion, USP, als Verdünnungsmittel. Die fertig gemischte Katheter-Spül-Lösung wurde in 20 ml Anteile unterteilt, die in 30 ml-Ampullen eingefüllt wurden. Triplikat-Test-Lösungen wurden bei 37ºC, 24ºC und 4ºC aufbewahrt. Aliquote Teile wurden jedem Behälter entnommen, und zwar zu Beginn oder nach vier, acht und 24 Stunden, und nach drei, fünf und sieben Tagen und aufbewahrt in 2 ml fassenden, sterilen Ampullen bei -70ºC, bis sie analysiert wurden. Vorläufige Studien zeigten, daß eine Aufbewahrung bei -70ºC die Aktivität der Proben nicht nachteilig beeinflußte.
Die Kombination aus Minocyclinhydrochlorid und Rifampin, in einer Menge von jeweils 0,1 mg/ml in einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Injektion, USP, aufbewahrt bei 4ºC und 24ºC, führte zu keiner Trübung oder der Entwicklung von Teilchen im Überschuß, im Falle eines jeden separaten Arzneimittels. Bei 37ºC blieb die Katheter-Spül-Lösung über 24 Stunden lang klar, doch hatte sich in drei Tagen eine erhöhte Trübung entwickelt, die festgestellt werden konnte, unter Anwendung einer hoch intensiven Beleuchtung, und die durch das Turbidimeter gemessen wurde, wobei sie jedoch nicht bei normalem Raumlicht festgestellt werden konnte. Eine Farb- Veränderung von ursprünglich Orange in ein bräunliches Orange trat innerhalb von vier Stunden bei 37ºC und 24ºC auf, und innerhalb von acht Stunden bei 4ºC.
Demzufolge sollte eine Voraus-Herstellung dieser Katheter-Spül-Lösung begrenzt werden auf maximal drei Tage, bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank.
Es sind zahlreiche Modifizierungen und Abweichungen bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung im Lichte der oben angegebenen Ausführungen möglich, die infolgedessen unter den Schutzbereich der folgenden Ansprüche fallen.

Claims

1. Implantierbare, medizinische Vorrichtung, von der eine oder mehrere Oberflächen mit einer antibiotischen Zusammensetzung beschichtet ist bzw. sind, die eine Kombination von Rifampin und Minocyclin umfaßt, die in einer Menge aufgetragen ist, die wirksam ist, um das Wachstum von Staphylococcus zu inhibieren.

Vorrichtung nach Anspruch 1, in der die Kombination von Rifampin und Minocyclin ionisch an die Oberflächen gebunden ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der die Kombination von Rifampin und Minocyclin passiv an die Oberflächen adsorbiert ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der die Kombination von Rifampin und Minocyclin in einem polymeren Träger-Material dispergiert ist, das auf den Oberflächen abgeschieden ist.

5. Implantierbare, medizinische Vorrichtung, von der eine oder mehrere Oberflächen mit einer antibiotischen Zusammensetzung beschichtet ist bzw. sind, die eine Kombination von Rifampin und Novobiocin umfaßt, die in einer Menge aufgetragen ist, die wirksam ist, um das Wachstum von Staphylococcus zu inhibieren.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der die Kombination von Rifampin und Novobiocin ionisch an die Oberflächen gebunden ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der die Kombination von Rifampin und Novobiocin passiv an die Oberflächen adsorbiert ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der die Kombination von Rifampin und Novobiocin in einem polymeren Träger-Material dispergiert ist, das auf den Oberflächen abgeschieden ist.

9. Verfahren zur Inhibierung des mikrobiellen Wachstums von Staphylococcus auf den Oberflächen eines implantierbaren, medizinischen Gerätes, bei dem man: auf eine Oberfläche des medizinischen Gerätes eine Beschichtung aus einer antibiotisehen Zusammensetzung aufbringt, die umfaßt eine Kombination aus Rifampin und Minocyclin in einer Konzentration, die wirksam ist, um das mikrobielle Wachstum von Staphylococcus auf der beschichteten Oberfläche zu inhibieren.

10. Verfahren zur Inhibierung des mikrobiellen Wachstums von Staphylococcus auf den Oberflächen eines implantierbaren, medizinischen Gerätes, bei dem man: auf eine Oberfläche des medizinischen Gerätes eine Beschichtung aus einer antibiotischen Zusammensetzung aufbringt, die umfaßt eine Kombination aus Rifampin und Novobiocin in einer Konzentration, die wirksam ist, um das mikrobielle Wachstum von Staphylococcus auf der beschichteten Oberfläche zu inhibieren.

11. Verfahren nach Anspruch 9, in dem der Staphylococcus Staphylococcus aureus oder Staphylococcus epidermidis ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, in dem der Staphylococcus Staphylococcus aureus oder Staphylococcus epidermidis ist.