WO2010029104A2 - Verwendung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur lokalen infektionstherapie sowie medizinprodukt - Google Patents

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WO2010029104A2 PCT/EP2009/061682 EP2009061682W WO2010029104A2 WO 2010029104 A2 WO2010029104 A2 WO 2010029104A2 EP 2009061682 W EP2009061682 W EP 2009061682W WO 2010029104 A2 WO2010029104 A2 WO 2010029104A2
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pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
acceptable salt
bone cement
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to the use of a pharmaceutical composition for local infection therapy according to the preamble of claim 1 and a medical device suitable for local infection therapy according to the preamble of claim 9.
  • the present invention has for its object to provide a novel antibiotic combination for local infection therapy in a suitable application.
  • a pharmaceutical composition for local infectious therapy such a pharmaceutical composition is used which has as substantially only pharmaceutically active substances at least two antibiotics, one of which is fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the other is selected from the group comprising in particular consisting of daptomycin, polymyxins, aminoglycosides, glycopeptides and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • different polymyxins such as polymyxin B or polymyxin E 2 (colistin) can be used.
  • suitable aminoglycosides are amikacin, apramycin, gentamicin, kanamycin, netilmicin, neomycin, paromomycin, streptomycin, tobramycin.
  • suitable glycopeptides are vancomycin and teicoplanin.
  • the sodium salt of fosfomycin as a pharmaceutically acceptable salt of fosfomycin.
  • the aminoglycosides are selected from the group comprising all aminoglycosides with the exception of gentamicin, arbekacin and amikacin, for example selected from the group comprising apramycin, kanamycin, netilmicin, neomycin, paromomycin, streptomycin and tobramycin.
  • kanamycin and streptomycin are not part of the selectable group.
  • tobramycin is not part of the selectable group.
  • glycopeptides are selected from the group comprising all glycopeptides with the exception of teicoplanin.
  • a suitable glycopeptide is, for example, vancomycin.
  • exactly two antibiotics are used as essentially the only pharmaceutically active substances of the pharmaceutical composition.
  • the production cost of the pharmaceutical composition can be kept low.
  • the pharmaceutical composition comprises fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and daptomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as pharmaceutically active ingredients, optionally in combination with another antibiotic such as in particular a polymyxin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • daptomycin and fosfomycin are the only antibiotics in the pharmaceutical composition.
  • the combination of fosfomycin and daptomycin is an excellent combination for the treatment of tissue infections, especially for the treatment of bone and joint infections. Since daptomycin is effective only against gram-positive bacteria, it may be advantageous to add a polymyxin in addition to the combination in order to achieve an increased effect against gram-negative bacteria. Daptomycin also works against vancomycin-resistant enterococci, which play an important role in bone infections and whose resistance to vancomycin has already increased significantly. In addition, daptomycin is also highly effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus (GISA) and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • GISA glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus
  • VRSA vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
  • Daptomycin is only extracellularly effective; it does not get inside cells. However, since intracellular localization of bacteria in osteoblasts and other relevant cell types plays an important role in bone infections, fosfomycin is an excellent combination partner for daptomycin Fosfomycin can also kill intracellularly localized bacteria. Since only a few germs are primarily resistant to fosfomycin, fosfomycin is highly effective in most cases of infection. In combination, fosfomycin and daptomycin show a surprising synergistic effect against staphylococci, which again significantly enhances the efficacy of this combination for the local treatment of infections compared to a single application, as the germs are killed significantly faster than in a single application.
  • staphylococci cause about two-thirds of all bone infections.
  • the observed synergistic effect is surprising in that it is not apparent from the mechanisms of action of the antibiotics that they could kill faster in combination. From the prior art, isolated studies are known in which the inhibition of the growth of bacteria was determined by an antibiotic combination; whether and how fast a combination of fosfomycin and daptomycin kills bacteria has not yet been investigated. However, for infection treatment, it is very important that the bacteria be killed quickly and completely so as to reduce the risk of recurrences.
  • the pharmaceutical composition comprises fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one aminoglycoside or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • fosfomycin also exhibits an additive or synergistic effect with aminoglycosides, which is why a corresponding combination also has a strong action against primarily aminoglycoside-resistant germs.
  • the pharmaceutical composition comprises fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one glycopeptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • fosfomycin also exhibits an additive or synergistic effect with glycopeptides, which is why the combination also has a strong action against primarily glycopeptide-resistant germs.
  • vancomycin is suitable as a combination partner of fosfomycin.
  • the pharmaceutical composition in an alternative embodiment, a carrier material.
  • This carrier material preferably ensures good transport of the antibiotics to their site of action and there for a good release of the antibiotics from the carrier material. As a result, locally concentrations can be achieved that can not be achieved systemically. This way, bacteria can be killed faster than through a systemic application.
  • the carrier material is not only superficially coated with the pharmaceutical composition or the antibiotics, but rather is mixed with the pharmaceutical composition or the antibiotics. In this way, for example, a bone cement is produced, which is mixed before curing with the corresponding antibiotics, so that the antibiotics are part of a homogeneous bone cement-antibiotics mixture.
  • the support material in a variant is therefore a material which is readily miscible with the pharmaceutical composition.
  • a corresponding mixture of the carrier material and the pharmaceutical composition can be further processed if necessary, so that moldings can be produced from this mixture, for example.
  • a particularly suitable carrier material is polymethyl methacrylate (PMMA), in particular PMMA in the form of bone cement or in the form of PMMA moldings produced by injection molding. Chains of bone cement moldings are also conceivable.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • suitable carrier materials are other PMMA-based polymers, hydroxyapatite, collagen, mineralized collagen (ie, in particular, calcium phosphate integral collagen) and poly (L-lactide).
  • the poly (L-lactide) chemically comparable polymers are also suitable as support materials.
  • the pharmaceutical composition is used for the therapy of infections that affect the tissue, in particular the bones and the joints.
  • Bone and joint infections can occur, for example, after the installation of an implant or a prosthesis. If, in this context, an antibiotic combination as described herein is used for infection therapy, complications otherwise occurring in connection with the implant placement can be significantly reduced or even avoided.
  • a medical device having the features of claim 9.
  • a medical device is suitable for local infection therapy and has a carrier material and a pharmaceutically active composition.
  • the carrier material is selected from the group comprising, in particular consisting of, polymethyl methacrylate (PMMA), in particular PMMA in the form bone cement or in the form of injection molded PMMA, other PMMA based polymers, hydroxyapatite, collagen, mineralized collagen (i.e., especially calcium phosphate integral collagen) and poly (L-lactide).
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PMMA in particular PMMA in the form bone cement or in the form of injection molded PMMA
  • other PMMA based polymers hydroxyapatite
  • collagen mineralized collagen (i.e., especially calcium phosphate integral collagen)
  • poly (L-lactide) chemically comparable polymers are also suitable as a carrier material.
  • a particularly suitable carrier material is PMMA, for example in
  • the pharmaceutical composition comprises as substantially only pharmaceutically active substances at least two antibiotics, one of which is fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the other is selected from the group comprising, in particular consisting of, daptomycin, polymyxins, aminoglycosides ( n), glycopeptide (s) and pharmaceutically acceptable salt (s) thereof.
  • medical device preferably does not include the term "drug”.
  • the medical device is not intended for oral administration.
  • the medical device is not intended for inhalation in the form of an aerosol.
  • the pharmaceutical composition comprises fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and daptomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or consists of these antibiotics as the pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceutical composition comprises fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one aminoglycoside or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises fosfomycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one glycopeptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 1 is a diagram of the efficiency of killing planktonic Staphylococcus aureus by means of fosfomycin, daptomycin and a combination of fosfomycin and daptomycin,
  • FIG. 4 shows a detailed representation of the data shown in FIG. 3,
  • Fig. 5 is a diagram for the release of fosfomycin from bone cement
  • FIG. 6 shows a diagram for determining the colonization of bone cement platelets as a function of various antibiotics.
  • FIG. 1 shows a diagram in which the number of colony-forming units (CFU) of planktonic Staphylococcus aureus per milliliter of examination medium is plotted against the incubation time.
  • CFU colony-forming units
  • FIG. 1 is explained in connection with example 1.
  • FIGS. 3 to 5 will be explained in conjunction with Example 2.
  • FIG. 6 is explained in connection with example 3.
  • test pieces were placed in test tubes with 20 ml of phosphate buffer, pH 7.4, as elution liquid. These test tubes were stored in the incubator at 37 0 C. After every 24 hours, the elution liquid was removed and the test specimens stored in fresh elution liquid.
  • the elution liquids were analyzed for the content of fosfomycin.
  • the Hemmhoftest is a special Agardiffusionstest to test the sensitivity of bacteria to certain growth-inhibiting substances.
  • holes were punched in a culture medium inoculated with E. coli ATCC 9637 into which the eluted fosfomycin was added in solution.
  • the fosfomycin diffused into the culture medium and formed there after a sufficient incubation period from a Hemmhof.
  • This test can be used to determine the antibiotic effect of an antibiotic on a specific bacterium.
  • the logarithm of the antibiotic concentration is in direct linear relation to the diameter of the formed inhibition farm.
  • the Hemmhoftest is described in detail in the European and American Pharmacopoeia.
  • the fosfomycin concentration in the elution liquids determined by means of the inhibition test is shown in the diagram of FIG. This diagram shows a relative high release on the first day, which decreases significantly over the following days, but still remains measurable.
  • the samples with the higher content of fosfomycin also show a higher release.
  • fosfomycin is released from bone cement.
  • some antibiotics such as bacitracin are almost never released from bone cement, as previous studies have shown.
  • Fosfomycin is the smallest known antibiotic, which promotes diffusion from bone cement.
  • this is only useful if the fosfomycin can withstand the occurring in the polymerization of bone cement high temperatures of about 70 0 C and not react with the polymers of the bone cement to antibiotically ineffective or no longer diffusible products.
  • the antibiotic must not lead to a disruption of the PMMA polymerization as is the case for example with rifampicin.
  • Vancomycin has a strong UV absorption as a glycopeptide antibiotic at 280 nm. Therefore, it is possible to photometrically determine the concentration of vancomycin. For this purpose, a calibration curve based on vancomycin solutions of known concentration is prepared.
  • the bone cement was mixed with the antibiotics for 15 minutes in a Turbula mixer and heated to 23 0 C for 12 hours. Then, 20 ml of monomer was added and stirred for 30 seconds at 23 0 C. This cement paste was then placed in the appropriate mold (diameter 25 mm, height 10 mm) and allowed to cure under pressure. After curing for 24 hours, 6 samples each were then stored in 20 ml of phosphate buffer (pH 7.4) and the buffer was changed daily. In the eluates of day 1, 3, 5 and 7 the antibiotic content was determined.
  • the supernatant was removed and the vancomycin concentration determined photometrically at 280 nm in a quartz cuvette. Pure bone cement without antibiotic addition was treated in an analogous manner and the appropriate supernatant was used as blank.
  • vancomycin can diffuse considerably better out of the bone cement in a combination of vancomycin and fosfomycin than is the case with the sole use of vancomycin. This effect was observed only on the first day of the test series, while from the third day after the beginning of the release measurement no difference between the release of vancomycin alone and vancomycin and fosfomycin could be observed. However, it should be noted that the antibiotic concentration is at the detection limit from the third day of the investigations.
  • Bone cement platelets were made from antibiotic-free bone cement and from bone cement supplemented with gentamicin or a combination of vancomycin and fosfomycin. For this purpose, in each case 40 g of bone cement and comparable amounts of antibiotics were used, as can be seen from the following Table 1:
  • Vancomycin + 9 Vancomycin + 1, 43 g Fosfomycinnatrium ßone
  • Fosfomycin Cement y_fosfomycin.
  • the bone cement was mixed with the antibiotics for 15 minutes in a Turbula mixer and heated to 23 0 C for 12 hours. Subsequently, 20 ml of monomer were added and stirred at 23 0 C for 30 seconds. This cement paste was then placed in the appropriate mold and allowed to cure under pressure.
  • the bone cement plates were then incubated overnight with Staphylococcus aureus EDCC 5055 in minimal medium at 37 0 C. This germ is a strong biofilm generator; he was isolated and characterized at the University Hospital G corden. After 16 hours of incubation, the cement samples were washed four times with phosphate buffer (PBS) to remove any non-adherent bacteria. The adherent bacteria were then solubilized by sonication for 10 minutes. The bacteria detached in this way were then spread on Caso agar in different dilution stages and incubated overnight at 37 ° C. Subsequently, the number of colony-forming units (CFU) was determined for colony-forming units.
  • PBS phosphate buffer
  • CFU colony-forming units

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie. Erfindungsgemäß weist die pharmazeutische Zusammensetzung als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen mindestens zwei Antibiotika auf, von denen eines Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist und ein anderes ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Daptomycin, Polymyxine, Aminoglykoside, Glykopeptide und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Die Erfindung betrifft ferner ein Medizinprodukt aus einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung und einem Trägermaterial.

Description

Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie sowie Medizinprodukt
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1 und ein Medizinprodukt, das zur lokalen Infektionstherapie geeignet ist, nach dem Oberbegriff des Anspruchs 9.
Infektionen des menschlichen oder tierischen Körpers stellen die Medizin im Zuge sich ausbreitender Resistenzen von Bakterien gegen zahlreiche Antibiotika weiterhin vor therapeutische Herausforderungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neuartige Antibiotikakombination für die lokale Infektionstherapie in geeigneter Anwendung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird mit einer Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und einem Medizinprodukt mit den Merkmalen des Anspruchs 9 gelöst.
Demnach wird bei der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie eine solche pharmazeutische Zusammensetzung eingesetzt, die als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen mindestens zwei Antibiotika aufweist, von denen eines Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend, insbesondere bestehend aus, Daptomycin, Polymyxine(n), Aminoglykoside(n), Glykopeptide(n) und pharmazeutisch akzeptable(n) Salze(n) davon. Dabei können unterschiedliche Polymyxine, wie beispielsweise Polymyxin B oder Polymyxin E2 (Colistin), verwendet werden. Beispiele für geeignete Aminoglykoside sind Amikacin, Apramycin, Gentamicin, Kanamycin, Netilmicin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin, Tobramycin. Beispiele für geeignete Glykopeptide sind Vancomycin und Teicoplanin.
Besonders geeignet ist das Natriumsalz des Fosfomycins als pharmazeutisch akzeptables Salz des Fosfomycins. In einer Variante sind die Aminoglykoside ausgewählt aus der Gruppe umfassend alle Aminoglykoside mit Ausnahme von Gentamicin, Arbekacin und Amikacin, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Apramycin, Kanamycin, Netilmicin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin und Tobramycin. In einer weiteren Variante sind auch Kanamycin und Streptomycin nicht Teil der auswählbaren Gruppe. In einer weiteren Variante ist auch Tobramycin nicht Teil der auswählbaren Gruppe.
In einer weiteren Variante sind die Glykopeptide ausgewählt aus der Gruppe umfassend alle Glykopeptide mit Ausnahme von Teicoplanin. Ein geeignetes Glykopeptid ist beispielsweise Vancomycin.
In einer Variante werden genau zwei Antibiotika als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen der pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt. Dadurch lässt sich der Herstellungsaufwand der pharmazeutischen Zusammensetzung gering halten.
In einer weiteren Variante weist die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Daptomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als pharmazeutisch wirksame Bestandteile auf, ggf. in Kombination mit einem weiteren Antibiotikum wie insbesondere einem Polymyxin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon. In einer alternativen Ausgestaltung sind Daptomycin und Fosfomycin die einzigen Antibiotika in der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Kombination von Fosfomycin und Daptomycin ist eine hervorragend geeignete Kombination zur Behandlung von Gewebsinfektionen, insbesondere zur Behandlung von Knochen- und Gelenksinfektionen. Da Daptomycin nur gegen grampositive Keime wirksam ist, kann es gegebenenfalls von Vorteil sein, der Kombination zusätzlich ein Polymyxin hinzuzufügen, um auch gegen gramnegative Keime eine verstärkte Wirkung zu erzielen. Daptomycin wirkt auch gegen Vancomycin-resistente Enterokokken, die bei Knocheninfektionen eine wichtige Rolle spielen und deren Resistenzrate gegenüber Vancomycin bereits stark zugenommen hat. Darüber hinaus ist Daptomycin auch gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), Glykopeptid-intermediären Staphylococcus aureus (GISA) und Vancomycin-resistenten Staphylococcus aureus (VRSA) überaus wirksam. Daptomycin ist nur extrazellulär wirksam; es gelangt nicht in das Innere von Zellen. Da bei Knocheninfektionen jedoch auch die intrazelluläre Lokalisation von Bakterien in Osteoblasten und anderen relevanten Zelltypen eine wichtige Rolle spielt, ist Fosfomycin ein hervorragend geeigneter Kombinationspartner für Daptomycin, da Fosfomycin auch intrazellulär lokalisierte Bakterien abtöten kann. Da gegen Fosfomycin nur wenige Keime primär resistent sind, ist Fosfomycin in den meisten Infektionsfällen stark wirksam. In Kombination zeigen Fosfomycin und Daptomycin einen überraschenden synergistischen Effekt gegenüber Staphylokokken, der die Wirksamkeit dieser Kombination zur lokalen Behandlung von Infektionen nochmals deutlich gegenüber einer Einzelanwendung erhöht, da die Keime signifikant schneller als bei einer Einzelanwendung abgetötet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Staphylokokken rund zwei Drittel aller Knocheninfektionen verursachen. Der beobachtete synergistische Effekt ist insofern überraschend, da es aus den Wirkmechanismen der Antibiotika nicht ersichtlich ist, dass sie in Kombination schneller abtöten könnten. Aus dem Stand der Technik sind vereinzelt Untersuchungen bekannt, bei denen die Hemmung des Wachstums von Bakterien durch eine Antibiotikakombination bestimmt wurde; ob und wie schnell eine Kombination aus Fosfomycin und Daptomycin Bakterien abtötet, wurde bislang jedoch noch nicht untersucht. Zur Infektionsbehandlung ist es jedoch sehr wichtig, dass die Bakterien schnell und vollständig abgetötet werden, damit die Gefahr von Rezidiven vermindert wird.
In einer alternativen Ausgestaltung weist die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Aminoglykosid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon auf. So zeigt Fosfomycin auch eine additive bzw. synergistische Wirkung mit Aminoglykosiden, weshalb eine entsprechende Kombination auch eine starke Wirkung gegen primär Aminoglykosid- resistente Keime aufweist.
In einer weiteren Variante weist die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Glykopeptid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon auf. So zeigt Fosfomycin auch eine additive bzw. synergistische Wirkung mit Glykopeptiden, weshalb die Kombination auch eine starke Wirkung gegen primär Glykopeptid-resistente Keime aufweist. Insbesondere Vancomycin ist als Kombinationspartner des Fosfomycins geeignet.
Um die verschiedenen Antibiotikakombinationen in besonders einfacher Weise an ihren Wirkungsort bringen zu können, weist die pharmazeutische Zusammensetzung in einer alternativen Ausgestaltung ein Trägermaterial auf. Dieses Trägermaterial sorgt vorzugsweise für einen guten Transport der Antibiotika an ihren Wirkungsort und dort für eine gute Freisetzung der Antibiotika von dem Trägermaterial. Dadurch können lokal Konzentrationen erreicht werden, die systemisch nicht erreicht werden können. So können Bakterien schneller abgetötet werden als durch eine systemische Applikation. In einer Variante ist das Trägermaterial nicht nur oberflächlich mit der pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. den Antibiotika beschichtet, sondern vielmehr mit der pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. den Antibiotika durchmischt. Auf diese Weise ist beispielsweise ein Knochenzement herstellbar, der vor dem Aushärten mit den entsprechenden Antibiotika vermischt wird, so dass die Antibiotika Teil einer homogenen Knochenzement-Antibiotika-Mischung sind. Dies ist natürlich nicht nur für Knochenzement, sondern auch für andere Trägermaterialien möglich. Bei dem Trägermaterial handelt es sich in einer Variante daher um ein Material, das mit der pharmazeutischen Zusammensetzung gut mischbar ist. Insbesondere ist eine entsprechende Mischung aus dem Trägermaterial und der pharmazeutischen Zusammensetzung bei Bedarf weiter verarbeitbar, so dass aus dieser Mischung beispielsweise Formkörper hergestellt werden können.
Ein besonders geeignetes Trägermaterial ist Polymethylmethacrylat (PMMA), insbesondere PMMA in Form von Knochenzement oder in Form von im Spritzgussverfahren hergestellten PMMA-Formkörpern. Ketten aus Knochenzementformkörpern sind ebenfalls denkbar. Dabei dient im Falle von Knochenzement als Trägermaterial dieser insbesondere nicht zur Fixierung eines Implantats im Knochengewebe, sondern lediglich als Trägermaterial für die pharmazeutische Zusammensetzung. Ferner sind geeignete Trägermaterialien andere Polymere auf PMMA-Basis, Hydroxylapatit, Kollagen, mineralisiertes Kollagen (das heißt, insbesondere mit Calciumphosphat als integralem Bestandteil versehenes Kollagen) und Poly(L-Lactid). Andere, dem Poly(L-Lactid) chemisch vergleichbare Polymere sind ebenso als Trägermaterialien geeignet.
In einer Variante wird die pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie von Infektionen eingesetzt, die das Gewebe, insbesondere die Knochen- und die Gelenke betreffen. Knochen- und Gelenksinfektionen können beispielsweise nach dem Einbau eines Implantats bzw. einer Prothese auftreten. Wird in diesem Zusammenhang eine wie vorliegend erläuterte Antibiotikakombination zur Infektionstherapie eingesetzt, lassen sich im Zusammenhang mit dem Implantateinbau sonst auftretende Komplikationen signifikant reduzieren oder gar vermeiden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird auch durch ein Medizinprodukt mit den Merkmalen des Anspruchs 9 gelöst. Ein solches Medizinprodukt eignet sich zur lokalen Infektionstherapie und weist ein Trägermaterial und eine pharmazeutisch aktive Zusammensetzung auf. Das Trägermaterial ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend, insbesondere bestehend aus, Polymethylmethacrylat (PMMA), insbesondere PMMA in Form von Knochenzement oder in Form von im Spritzgussverfahren hergestellten PMMA- Formkörpern, anderen Polymeren auf PMMA-Basis, Hydroxylapatit, Kollagen, mineralisiertes Kollagen (das heißt, insbesondere mit Calciumphosphat als integralem Bestandteil versehenes Kollagen) und Poly(L-Lactid). Andere, dem Poly(L-Lactid) chemisch vergleichbare Polymere sind ebenso als Trägermaterial geeignet. Ein besonders geeignetes Trägermaterial ist PMMA, beispielsweise in den oben angegebenen Formen. Die pharmazeutische Zusammensetzung weist als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen mindestens zwei Antibiotika auf, von denen eines Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend, insbesondere bestehend aus, Daptomycin, Polymyxine(n), Aminoglykoside(n), Glykopeptide(n) und pharmazeutisch akzeptable(n) Salze(n) davon.
Der Begriff „Medizinprodukt" umfasst vorzugsweise nicht den Begriff „Arzneimittel". Insbesondere ist das Medizinprodukt nicht zur oralen Applikation vorgesehen. Auch ist das Medizinprodukt insbesondere nicht zur Inhalation in Form eines Aerosols bestimmt.
In einer Variante werden genau zwei Antibiotika als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen eingesetzt.
In einer weiteren Variante weist die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Daptomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon auf bzw. besteht aus diesen Antibiotika als den pharmazeutisch aktiven Substanzen. Die Vorteile einer solchen Kombination wurden oben erläutert.
In einer alternativen Ausgestaltung weist die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Aminoglykosid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon auf. Die Vorteile einer solchen Kombination wurden ebenfalls oben erläutert.
In einer weiteren Ausgestaltung weist die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Glykopeptid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon auf. Auch die Vorteile einer solchen Kombination wurden oben erläutert.
Weitere, bereits im Zusammenhang mit der Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung erläuterte Vorteile sind in analoger Weise auch auf das Medizinprodukt anwendbar. Weitere Einzelheiten der Erfindung werden anhand der nachfolgenden Abbildungen und Beispiele näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 ein Diagramm zur Effizienz der Abtötung planktonischer Staphylococcus aureus mittels Fosfomycin, Daptomycin und einer Kombination aus Fosfomycin und Daptomycin,
Fig. 2 ein Diagramm zur Freisetzung von Fosfomycin aus Knochenzement,
Fig. 3 ein Diagramm zur Freisetzung von Vancomycin aus Knochenzement,
Fig. 4 eine Detaildarstellung der in der Figur 3 gezeigten Daten,
Fig. 5 ein Diagramm zur Freisetzung von Fosfomycin aus Knochenzement und
Fig. 6 ein Diagramm zur Bestimmung der Besiedelung von Knochenzementplättchen in Abhängigkeit verschiedener Antibiotika.
Die Figur 1 zeigt ein Diagramm, in dem die Anzahl der koloniebildenden Einheiten (colony forming units, CFU) planktonischer Staphylococcus aureus pro Milliliter Untersuchungsmedium gegen die Inkubationszeit aufgetragen ist. Dabei wurde einem ersten Ansatz 60 μg/ml Fosfomycin (im Diagramm der Figur 1 dargestellt durch Rauten), einem zweiten Ansatz 10 μg/ml Daptomycin (im Diagramm der Figur 1 dargestellt durch Quadrate) und einem dritten Ansatz eine Kombination aus 60 μg/ml Fosfomycin und 10 μg/ml Daptomycin (im Diagramm der Figur 1 dargestellt durch Dreiecke) zugesetzt.
Wie aus dem Diagramm der Figur 1 ersichtlich ist, wird bei Einsatz einer Kombination aus Fosfomycin und Daptomycin eine weitaus bessere und schnellere Abtötung, nämlich eine praktisch vollständige Abtötung innerhalb weniger Stunden, der planktonischen Bakterien erreicht, als dies beim Einsatz von Fosfomycin allein oder Daptomycin allein der Fall ist. Werden nur Fosfomycin allein oder Daptomycin allein eingesetzt, überleben stets einzelne Keime auch nach 9 Stunden Inkubationszeit. Darüber hinaus ist die Effektivität der Kombination aus Fosfomycin und Daptomycin auch weitaus größer als die bloße Summe der Effekte von Fosfomycin und Daptomycin (man beachte die logarithmische Skalierung der y- Achse). Das heißt, durch eine Kombination aus Fosfomycin und Daptomycin wird ein unerwarteter synergistischer Effekt in der Abtötungsgeschwindigkeit erreicht. Die Figur 2 wird in Zusammenhang mit Beispiel 1 erläutert. Die Figuren 3 bis 5 werden in Zusammenhang mit Beispiel 2 erläutert. Die Figur 6 wird in Zusammenhang mit Beispiel 3 erläutert.
Beispiel 1 : In-vitro-Freisetzung von Fosfomycin aus Knochenzement
In einer ersten Messreihe wurden zu jeweils 40 g Knochenzementpulver (Biomet Bone Cement R) entweder 0,5 g oder 2 g Fosfomycin-Natrium zugesetzt. In einer zweiten Messreihe wurden den gleichen Mengen an Knochenzement die gleichen Mengen an Fosfomycin-Calcium zugesetzt. Diese Pulvermischungen wurden mit jeweils 20 ml Monomer vermischt. Anschließend wurden daraus standardisierte Prüfkörper von 25 mm Durchmesser und 10 mm Höhe hergestellt.
Nach 12 Stunden wurden diese Prüfkörper in Reagenzgläser mit jeweils 20 ml Phosphatpuffer, pH 7,4, als Elutionsflüssigkeit gegeben. Diese Reagenzgläser wurden im Brutschrank bei 37 0C gelagert. Nach jeweils 24 Stunden wurde die Elutionsflüssigkeit entnommen und die Prüfkörper in frischer Elutionsflüssigkeit gelagert.
Die Elutionsflüssigkeiten wurden auf den Gehalt an Fosfomycin analysiert. Hierzu wurde der sogenannte Hemmhoftest verwendet. Der Hemmhoftest ist ein spezieller Agardiffusionstest zur Prüfung der Empfindlichkeit von Bakterien auf bestimmte wachstumshemmende Substanzen. Dazu wurden im vorliegenden Beispiel in einen mit E. coli ATCC 9637 beimpften Nährboden Löcher gestanzt, in welche das eluierte Fosfomycin in Lösung gegeben wurde. Das Fosfomycin diffundierte in den Nährboden und bildete dort nach ausreichender Inkubationszeit einen Hemmhof aus. Über diesen Test kann die antibiotische Wirkung eines Antibiotikums auf ein spezifisches Bakterium bestimmt werden. Der Logarithmus der Antibiotika-Konzentration steht dabei in direktem linearen Zusammenhang mit dem Durchmesser des gebildeten Hemmhofs. Der Hemmhoftest ist ausführlich im europäischen und amerikanischen Arzneibuch beschrieben.
Zur quantitativen Auswertung wurde vor dem eigentlichen Versuch eine Kalibrierungsgerade erstellt, indem die Hemmwirkung verschiedener Konzentrationen des Fosfomycins auf das Keimwachstum über den Hemmhofdurchmesser bestimmt wurde.
Die mittels des Hemmhoftests ermittelte Fosfomycinkonzentration in den Elutionsflüssigkeiten ist im Diagramm der Figur 2 gezeigt. Dieses Diagramm zeigt eine relativ hohe Freisetzung am ersten Tag, die im Laufe der folgenden Tage deutlich abnimmt, aber immer noch messbar bleibt. Die Proben mit dem höheren Gehalt an Fosfomycin zeigen auch eine höhere Freisetzung.
Auffallend dabei ist, dass die Proben mit dem Calciumsalz des Fosfomycins am ersten Tag eine erheblich niedrigere Freisetzung als die Proben mit dem Natriumsalz des Fosfomycins zeigen. Diese gegenüber dem Calciumsalz erhöhte Freisetzung des Natriumsalzes des Fosfomycins ist äußerst überraschend und unerwartet.
Darüber hinaus ist es insgesamt überraschend, dass Fosfomycin aus Knochenzement freigesetzt wird. So werden einige Antibiotika wie Bacitracin so gut wie gar nicht aus Knochenzement freigesetzt, wie frühere Untersuchungen gezeigt haben. Fosfomycin ist das kleinste bekannte Antibiotikum, wodurch die Diffusion aus Knochenzement heraus begünstigt wird. Allerdings ist dies nur dann von Nutzen, wenn das Fosfomycin die bei der Polymerisierung des Knochenzements auftretenden hohen Temperaturen von über 70 0C aushalten kann und auch nicht mit den Polymeren des Knochenzements zu antibiotisch unwirksamen oder nicht mehr diffusionsfähigen Produkten reagiert. Umgekehrt darf das Antibiotikum nicht zu einer Störung der PMMA-Polymerisierung führen wie dies beispielsweise bei Rifampicin der Fall ist.
Während zahlreiche Antibiotika temperatursensitiv sind und leicht zu unerwünschten Nebenprodukten reagieren, wurde vorliegend überraschenderweise gefunden, dass Fosfomycin die bei der Polymerisierung auftretende hohe Temperatur übersteht, nach der Polymerisierung noch in aktiver Form vorliegt und die Polymerisierung des PMMAs nicht beeinträchtigt. Dies ist nicht vorhersehbar und musste experimentell ermittelt werden.
Beispiel 2: In-vitro-Freisetzung von Vancomvcin und Fosfomvcin aus Knochenzement
Vancomycin weist als Glykopeptidantibiotikum eine starke UV-Absorption bei 280 nm auf. Daher ist es möglich, die Konzentration von Vancomycin photometrisch zu bestimmen. Dazu wird eine Kalibrierungskurve auf der Basis von Vancomycinlösungen bekannter Konzentration erstellt.
Um die Freisetzung von Vancomycin und Fosfomycin aus Knochenzement zu bestimmen, wurden ein Vancomycin-HCI aufweisender Knochenzement (1 g Vancomycin HCl + 4O g „Biomet Bone Cement" Knochenzementpulver), ein Fosfomycin aufweisender Knochenzement (1 ,43 g Fosfomycinnatrium (entsprechend 1 g bakteriell wirksamem Fosfomycin) + 4O g „Biomet Bone Cement" Knochenzementpulver) sowie ein mit Vancomycin und Fosfomycin versetzter Knochenzement (1 g Vancomycin HCl + 1 ,43 g Fosfomycinnatrium (entsprechend 1 g bakteriell wirksamem Fosfomycin) + 4O g „Biomet Bone Cement" Knochenzementpulver) verwendet.
Der Knochenzement wurde mit den Antibiotika 15 Minuten in einem Turbula-Mischer vermischt und 12 Stunden auf 23 0C temperiert. Anschließend wurden 20 ml Monomer zugegeben und 30 Sekunden bei 23 0C gerührt. Diese Zementmasse wurde dann in die entsprechende Form (Durchmesser 25 mm, Höhe 10 mm) gegeben und unter Druck aushärten gelassen. Nach 24 Stunden Aushärtung wurden dann jeweils 6 Proben in jeweils 20 ml Phosphatpuffer (pH 7,4) eingelagert und der Puffer täglich gewechselt. In den Eluaten von Tag 1 , 3, 5 und 7 wurde der Antibiotikagehalt bestimmt.
Der Überstand wurde abgenommen und die Vancomycin-Konzentration photometrisch bei 280 nm in einer Quarzküvette bestimmt. Reiner Knochenzement ohne Antibiotikazugabe wurde in analoger Weise behandelt und der entsprechende Überstand als Leerwert verwendet.
Bei der Messung des Überstandes des mit Vancomycin und Fosfomycin versetzten Knochenzements wurden die Messwerte um einen zuvor bestimmten Faktor nach unten korrigiert, da auch Fosfomycin eine geringe Absorption bei 280 nm aufweist.
In der Figur 3 ist zu sehen, dass das Vancomycin bei einer Kombination von Vancomycin und Fosfomycin erheblich besser aus dem Knochenzement herausdiffundieren kann, als dies beim alleinigen Einsatz von Vancomycin der Fall ist. Dieser Effekt war nur am ersten Tag der Versuchsreihe zu beobachten, während ab dem dritten Tag nach Beginn der Freisetzungsmessung kein Unterschied zwischen der Freisetzung von Vancomycin alleine und Vancomycin sowie Fosfomycin beobachtet werden konnte. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Antibiotikakonzentration ab dem dritten Tag der Untersuchungen an der Nachweisgrenze liegt.
Die verbesserte Freisetzung von Vancomycin beim Einsatz einer Kombination von Vancomycin und Fosfomycin am ersten Tag ist im Balkendiagramm der Figur 4 noch einmal gesondert dargestellt. Die Daten sind hierbei dieselben, die bereits in der Figur 3 dargestellt wurden. Neben der zuvor beschriebenen Untersuchung der Vancomycinfreisetzung wurden die gleichen Proben auch in Bezug auf eine Fosfomycinfreisetzung untersucht. Die Fosfomycinfreisetzung wurde dabei analog zu Beispiel 1 bestimmt.
Obwohl die Freisetzung von Vancomycin aus Knochenzement durch die Beimengung von Fosfomycin verbessert werden konnte, war ein vergleichbarer Effekt hinsichtlich der Freisetzung von Fosfomycin nicht beobachtbar. Vielmehr war die Fosfomycinfreisetzung aus dem Knochenzement unabhängig von der Anwesenheit von Vancomycin. Allerdings konnte noch am siebten Tag der Untersuchungen eine Freisetzung von Fosfomycin beobachtet werden. Eine solch langanhaltende Freisetzung aus dem Knochenzement war überraschend und wurde bei anderen Antibiotika bei früheren Untersuchen nicht festgestellt. Die Ergebnisse dieser vom Beispiel 1 unabhängigen Untersuchung sind in der Figur 5 dargestellt.
Beispiel 3: Untersuchung der Adhäsion von Bakterien auf Knochenzement
Es wurden Knochenzementplättchen aus antibiotikafreiem Knochenzement sowie aus Knochenzement, der mit Gentamicin oder mit einer Kombination aus Vancomycin und Fosfomycin versetzt war, hergestellt. Dazu wurden jeweils 40 g Knochenzement und vergleichbare Mengen Antibiotika eingesetzt, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 ersichtlich ist:
Tabelle 1 : Zusammensetzung der Knochenzementplättchen Antibiotikum zugesetzte Menge Knochenzement
~όtoe - Biomet Bone
Cement
Gentamicin - „Refobacin Bone
Cement
Vancomycin + ) 9 Vancomycin + 1 ,43 g Fosfomycinnatrium ßone
,- , . (entsprechend 1 g antibaktenell wirksamem L .„ Fosfomycin :. , . . Cement y_ Fosfomycin)
Der Knochenzement wurde mit den Antibiotika 15 Minuten in einem Turbula-Mischer vermischt und 12 Stunden auf 23 0C temperiert. Anschließend wurden 20 ml Monomer zugegeben und 30 Sekunden bei 23 0C gerührt. Diese Zementmasse wurde dann in die entsprechende Form gegeben und unter Druck aushärten gelassen.
Die Knochenzementplättchen wurden dann über Nacht mit Staphylococcus aureus EDCC 5055 in Minimalmedium bei 37 0C inkubiert. Dieser Keim ist ein starker Biofilmbildner; er wurde an der Universitätsklinik Gießen isoliert und charakterisiert. Nach 16 Stunden Inkubationszeit wurden die Zementproben mit Phosphatpuffer (PBS) viermal gewaschen, um alle nicht adhärenten Bakterien zu entfernen. Die adhärenten Bakterien wurden dann durch eine 10 minütige Ultraschallbehandlung in Lösung gebracht. Die auf diese Weise abgelösten Bakterien wurden anschließend in unterschiedlichen Verdünnungsstufen auf Caso-Agar ausgestrichen und über Nacht bei 37 0C inkubiert. Im Anschluss daran wurde die Zahl der koloniebildenden Einheiten (CFU, für „colony forming units") bestimmt.
Bei den Proben der Gentamicin-Knochenzementplättchen fiel auf, dass die gebildeten Kolonien extrem klein waren, so dass man sie als kleine Kolonievarianten („Small Colony Variants") bezeichnen kann.
Auf den Proben mit einer Kombination von Fosfomycin und Vancomycin konnten keine Keime nachgewiesen werden, wie aus den in der Figur 6 dargestellten Daten ersichtlich ist. Das ist insofern überraschend, da Gentamicin eigentlich das „bessere" Antibiotikum ist, denn es wirkt bakterizid auch auf ruhende Keime. Fosfomycin und Vancomycin wirken hingegen nur auf sich teilende Keime. Dementsprechend würde man erwarten, dass einige Keime der Wirkung von Fosfomycin und Vancomycin entgehen können, sobald sie eine Oberfläche besiedeln und sich nicht mehr teilen. Trotzdem waren auf dem mit Fosfomycin und Vancomycin behandelten Knochenzement keine Keime nachweisbar. Demgegenüber konnten die Bakterien bei mit Gentamicin behandeltem Knochenzement, also Knochenzement des Stands der Technik, die Oberfläche der Knochenzementplättchen besiedeln.
Darüber hinaus konnten bei dem mit Fosfomycin und Vancomycin behandelten Knochenzementplättchen auch in dem direkt nach der Inkubation gewonnenen Überstand keine Bakterien nachgewiesen werden.
Bei vorläufigen Untersuchungen, in denen Oberflächen von Probenkörpern, die nicht aus einem der oben genannten Trägermaterialen bestanden, mit Fosfomycin und/oder Vancomycin beschichtet wurden, zeigte sich, dass eine derartige Beschichtung im Gegensatz zu einer Einmischung der Antibiotika in Knochenzement nicht in der Lage ist, eine bakterielle Adhäsion vollständig zu verhindern. Durch eine Einmischung von Fosfomycin und Vancomycin in Knochenzement konnte jedoch die in dem vorliegenden Beispiel erläuterte hohe Wirksamkeit gegen eine Adhäsion von Staphylococcus aureus erreicht werden.
* * * * *

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen mindestens zwei Antibiotika aufweist, von denen eines Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist und ein anderes ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Daptomycin, Polymyxine, Aminoglykoside, Glykopeptide und jeweils pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass genau zwei Antibiotika oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen eingesetzt werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Daptomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Aminoglykosid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Glykopeptid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung ein Trägermaterial aufweist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polymethylmethacrylat, Hydroxylapatit, Kollagen, mineralisiertes Kollagen und Poly(L-Lactid).
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Infektionen Gewebsinfektionen, insbesondere Knochen- und Gelenksinfektionen sind.
9. Medizinprodukt zur lokalen Infektionstherapie, aufweisend ein Trägermaterial und eine pharmazeutisch aktive Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polymethylmethacrylat, Hydroxylapatit, Kollagen, mineralisiertes Kollagen und Poly(L-Lactid) und die pharmazeutische Zusammensetzung als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen mindestens zwei Antibiotika aufweist, von denen eines Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist und ein anderes ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Daptomycin, Polymyxine, Aminoglykoside, Glykopeptide und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
10. Medizinprodukt nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass genau zwei Antibiotika als im Wesentlichen einzige pharmazeutisch aktive Substanzen eingesetzt werden.
1 1. Medizinprodukt nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Daptomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
12. Medizinprodukt nach einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Aminoglykosid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
13. Medizinprodukt nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung Fosfomycin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens ein Glykopeptid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014218913A1 (de) * 2014-09-19 2016-03-24 Heraeus Medical Gmbh Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver
RU2641608C2 (ru) * 2015-12-24 2018-01-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РНИИТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) Способ комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014104676A1 (de) * 2014-04-02 2015-10-08 Heraeus Medical Gmbh Fosfomycin-Zubereitung, ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitung und ein die Zubereitung enthaltendes Polymethylmethacrylat-Knochenzementpulver

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1530017A (en) * 1975-05-17 1978-10-25 Inst Farma Espanola Sa Antibiotically active preparation
WO2001053330A2 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, lipopeptide micelles, processes for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
US6468967B1 (en) * 1998-09-25 2002-10-22 Cubist Pharmaceuticals, Incorporated Methods for administration of antibiotics
WO2005110022A2 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Corus Pharma, Inc. Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2018857A1 (de) * 2007-07-23 2009-01-28 Biomet Deutschland GmbH Medizinische Vorrichtung und Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1530017A (en) * 1975-05-17 1978-10-25 Inst Farma Espanola Sa Antibiotically active preparation
US6468967B1 (en) * 1998-09-25 2002-10-22 Cubist Pharmaceuticals, Incorporated Methods for administration of antibiotics
WO2001053330A2 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, lipopeptide micelles, processes for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
US20070191280A1 (en) * 2000-01-20 2007-08-16 Thomas Kelleher High Purity Lipopeptides
WO2005110022A2 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Corus Pharma, Inc. Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBBIA E ET AL: "IN-VITRO ACTIVITY OF LY-146032 ALONE AND IN COMBINATION WITH OTHER ANTIBIOTICS AGAINST GRAM-POSITIVE BACTERIA" ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Bd. 32, Nr. 2, 1988, Seiten 279-281, XP002567160 ISSN: 0066-4804 *
FERNANDEZ VALENCIA J E ET AL: "Fosfomycin in osteomyelitis" CHEMOTHERAPY 1976, Bd. 22, Nr. 2, 1976, Seiten 121-134, XP008121344 ISSN: 0009-3157 *
GATERMANN S ET AL: "The microbiological efficacy of the combination of fosfomycin and vancomycin against clinically relevant staphylococci" INFECTION 1989 DE, Bd. 17, Nr. 1, 1989, Seiten 35-37, XP008121352 ISSN: 0300-8126 *
KREFT B ET AL: "EXPERIMENTAL STUDIES ON NEPHROTOXICITY AND PHARMACOKINETICS OF LY-146032 DAPTOMYCIN IN RATS" JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, Bd. 25, Nr. 4, 1990, Seiten 635-644, XP008118348 ISSN: 0305-7453 *
PISTELLA E ET AL: "In vitro activity of fosfomycin in combination with vancomycin or teicoplanin against Staphylococcus aureus isolated from device-associated infections unresponsive to glycopeptide therapy" INFEZIONI IN MEDICINA 200506 IT, Bd. 13, Nr. 2, Juni 2005 (2005-06), Seiten 97-102, XP008121347 ISSN: 1124-9390 *
RIBES SANDRA ET AL: "Evaluation of fosfomycin alone and in combination with ceftriaxone or vancomycin in an experimental model of meningitis caused by two strains of cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae" JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, Bd. 57, Nr. 5, Mai 2006 (2006-05), Seiten 931-936, XP002577230 ISSN: 0305-7453 *
RICE L B ET AL: "In vivo activity of the combination of daptomycin and fosfomycin compared with daptomycin alone against a strain of Enterococcus faecalis with high-level gentamicin resistance in the rat endocarditis model" DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASES, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHING CO., AMSTERDAM, NL, Bd. 15, Nr. 2, 1. Februar 1992 (1992-02-01), Seiten 173-176, XP023915837 ISSN: 0732-8893 [gefunden am 1992-02-01] *
RICE L B ET AL: "IN-VITRO SYNERGISM BETWEEN DAPTOMYCIN AND FOSFOMYCIN AGAINST ENTEROCOCCUS-FAECALIS ISOLATES WITH HIGH-LEVEL GENTAMICIN RESISTANCE" ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Bd. 33, Nr. 4, 1989, Seiten 470-473, XP002567161 ISSN: 0066-4804 *
RODRIGUEZ A ET AL: "Synergic activity of fosfomycin in association with other antibacterial agents: A review" DRUGS UNDER EXPERIMENTAL AND CLINICAL RESEARCH 1980 CH, Bd. 6, Nr. 4, 1980, Seiten 281-288, XP008121346 ISSN: 0378-6501 *
SANCHEZ ANDRES A ET AL: "Pneumococcal endocarditis: Report of a case involving a novel treatment with association of fosfomycin and a review of the literature" ACTA PEDIATRICA ESPANOLA 200706 ES, Bd. 65, Nr. 6, Juni 2007 (2007-06), Seiten 264-268, XP008118351 ISSN: 0001-6640 *
SCHEFFER D ET AL: "Infections in orthopedics and traumatology: Pathogenesis and therapy" ORTHOPADE 200807 DE LNKD- DOI:10.1007/S00132-008-1301-X, Bd. 37, Nr. 7, Juli 2008 (2008-07), Seiten 709-720, XP002577231 ISSN: 0085-4530 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014218913A1 (de) * 2014-09-19 2016-03-24 Heraeus Medical Gmbh Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver
US9987390B2 (en) 2014-09-19 2018-06-05 Heraeus Medical Method for producing an antibiotic polymethylmethacrylate bone cement powder, and an antibiotic polymethylmethacrylate bone cement powder
RU2641608C2 (ru) * 2015-12-24 2018-01-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РНИИТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) Способ комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций

Also Published As

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WO2010029104A3 (de) 2010-06-17
DE102008046610A1 (de) 2010-03-11

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