JPH07501470A - 抗菌コートした医療用埋没物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌コードンた医療用埋ゞ又 光男の分野 水弁ｕＪｌｊ：、細菌の増殖を阻害する抗生物質でコートした、カテーテルのよ うな体内でｆ［Ｔ］する１に１ＰＪｆｌ！１ｍに関する。

発明の背旦 導管カテーテルを含む体内使用の医療用装置は、静脈の出入り口を提供すること で、入院低者の治療に重要になってきている。このようなカテーテル並びに腹膜 カテーテルのような他のタイプのカテーテル、心臓血管ン整形外科、及び他の補 てつ装置によって得られる思上は、感染性合併症によって時折失われてしまう。

感染性生物体のほぼ７０−８０％を占めると思われ、Ｓｔ、ａ　ｈ　１ｏｃｏｃ ｃ旦旦　立旦工庄免ｎ世１ｄｉｓ、が最も（年２生物体である。ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｊｃａｎｓ、真菌作因、によるもへｊ、カテーテル感染のおおよそ１０− １５％を占めると思われる。

カテーテルの内部表面又は装置の他の部分上で細菌がコ１）ニーを形成すると、 埋没装置を取り除く及び／又は取り朽える、並ひに二次感染状態を精力的に治療 する必要か出てくるなど１、小者にとって深刻な問題を引き起こす。そのような 装置に使われている材Ｈの表面に抗生物質のような抗微生物剤を結合させてコロ ニー形成を妨げることに、多くの注意か注かれ、研究が成された。その様な試み においては、コロニー形成ひ妨げる充分な静菌作用又は殺菌作用を示す事が、目 標あるため、用いるのか当然の抗生物質て′あると考えられていた。しかしなが ら、バンコマイシンには幾つかの限界があるニブドウ球菌、及びバイオフィルム 層を形成してその内側に包埋されたブドウ球菌に対して（上舌性力（ないことを 明らかにしている。バイオフィルム（粘液又は繊維状の多糖類の衣）は、粘着し たブドウ球菌をパン、７マイシンから防護する防ｔｍとして働くだけて′なく、 グリコペプチド抗生物質（バンコマイシン及びティコブ並、Δ且立旦ムΣ　Ｃｈ ｅｍｏｔｈｅｒ、、３１．８８９−８９４　（１９８７）を参照されたい。

（ｂ）（カテーテルのように）コロニーを形成しやすい表面に予防的にバンコマ イシンを用いることは、バンコマイシン耐性のブドウ球菌の出現を導き、且つ、 、臨床医から（バンコマイシン及びティコプラニンのようなグリコペプチド抗生 物質といった）入手可能な唯一の治療の選択権を奪い、このような耐性ブドウ球 その使用は、より複雑な真菌の重感染を増加させるという犠牲を払わないと、装 置に関連したブドウ球菌感染症の割合を減少させない。

らかにされている、この問題は、懸濁液内で増殖させｊｘＰｓｅｕｄｏｍａｓ　 ユ立工旦５ｉｎＯ８ａ株に対する最ｌト殺菌濃度（ＭＢＣ）の５０倍以上の抗生 物質し〜しでも、バイオフィルム内に包埋した同様の細胞を殺すことができない トブラマイシンの無能さによって、劇的に示された。Ｎ１ｃｋｅｌら、Ａｎｔｉ ｍｉｃｒｏｂ、Ａ　ｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、２ヱ、６１９−６２４　 （１９８５）、同様に、実験培養細菌には強い惑夕オＬを持つβ−ラクタム抗生 物質を用いて集中的な抗菌イビ狗ケ法を６週間行ったが、心臓ペースメーカーを 急凍とするＳ、ａｕｒｅｕｓ細菌の頻繁な再発を防ぐことは出来なかった。ペー スメーカーのチップを趣勺に検査しなところでは、ブドウ球菌類は、非常に高い 組織レベルの抗生物質から細菌を防護する自然発生の厚いねばねばした封入バイ オフィルム内に増殖していることが示された０次いで行われたインビトロでの研 究では、バイオフィルム粘着細菌はバイオフィルム以外のもので包まれた同様の 細胞を殺すのに必要なＭＢＣより５０−１００倍高いレベルの抗生物質に耐性で あることが示された。Ｋｈｏｕｒｙ、Ａ、Ｅ−及びＣｏ５ｔｅｒｏｎ、Ｊ−Ｗ− ”自然界のｍバイオフィルムど病気（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ｂｉｏｆｉｌｍｓ　 ｉｎ　、’Ｎａｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ）”、Ｄｉａｌｏ　ｕｅｓ　 ｉｎ　Ｐｅｄ　ｉ　ａ　ｔ　ｒ　ｉ　ｃ　匠山豆、旦、　２−５　（１９９１） 。

体内で使用する医療用装置に抗菌斉１をコートすることによってその様なコロニ 発明Ω慨盟 本発明は、体内で使用する医療用装置の表面をコートするための（ａ）リフアン ビン及びミノサイクリン、又は（ｂ）リフアンビン及びノボビオシンの抗生物質 の組み合わせを提供する。これらの抗生物質の組み合わせは両方とも、体内使用 の医療用装置の表面に用いた場合、バイオフィルム関連のブドウ球菌類、特に細 菌のコロニー形成を妨げるのに驚ろくほど有効であり、医療用装置に用いるのに 優れていた。特に、これらの組み合わせは、体内で使用する医療用装置の使用位 置での細菌のコロニー形成を妨げるのに驚くほど有効であり、バイオフィルム粘 着性ブドウ球菌生物体を使用位置で殺すための他の任意の抗生物質の組み合わせ より優れていた。

本発明に従うと、（ａ）リフアンビン及びミノサイクリンまたは（ｂ）リフアン ビンおよびノボビオシンの抗生物質の組み合わせでコートした表面部分を持つせ でコートされている。抗生物質の組み合わせは、例えばこれらに限定されるわけ ではないが、表面のコーティングへイオン結合させる、受動的に吸着させる、又 は、装置の表面を包むもしくは装置の表面上にコートした重合体基材内に拡散さ せる事を含む、多くの方法で装置表面に適用することができる。

リフアンビンは、カビ５ｔｒｅ　ｔｏｍ　ｃｅｓ　ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｉｃ、 によって生産される大環状の抗生物質化合物、リファマイシンＢの半合成誘導体 である。リフアンビンは細菌のＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害し、 事実上殺菌性である。リフアンビンは、酸性水溶液に可溶であり、有機溶媒には より溶は易く、且つ珍しく脂質に拡散する双性イオンである。リフアンビンは、 合衆国内で、Ｍｅｒｒｉｌｌ　Ｄｏｗ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃ１ ｎｃｉｎｎａｔｉ、０ｈｉｏから入手できる。

ミノサイクリンはテトラサイクリンから誘導された半合成抗生物質である。これ は、最初は静菌作用を示すが、タンパク質の合成を阻害することによって抗菌効 果を発揮する。ミノサイクリンは黄色の結晶粉末の塩酸塩として商品として入手 でき、水に可溶であり、アルコールにわずかにとける。注射のために無菌水でミ ノサイクリン塩酸塩を再構成した後の溶液はｐＨ２−２，８である。ミノサイク リンはＬｅｄｅｒｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｍｅ ｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｅａｒｌ　Ｒｉｖｅｒ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋから入手できる。

する、又、この薬剤はマグネシウム錯体を作ることによって細胞膜の安定性に影 響を及ぼす、ノボビオシンナトリウムは水及びアルコールに自由に解ける。ノボ ビオシンはＵｐｊｏｈｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、Ｍｉｃｈｉｇ ａｎより入手できる。

医療装置の表面をコートするために用いる各々の抗生物質の量はコーティング方 法でいくらかａ匂；わる、しかしながら、−４的には、各々の抗生物質の濃度は 約ＣＬ　０１ｍｇ／ｃｍ　から約１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。

一般に、主題の抗生物質の組み合わせでコーティングされる医療用装置は、ポリ エチレン、ダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）、ナイロン、ポリエステル、ポリテトラフ ルオロエチレン、ポリウレタン、ラテックス、シリコーンエラストマー及びそっ てコートすることができる。埋没物を使用している間中、抗生物質はセメント− チル；ノＣ謔の弁：心臓ペースメーカー：血管シャント：並びに整形外科、眼内 、を用いることができる９例えば、最も簡単な方法の一つは、装置の表面を抗生 物ルは一窃１りにリフアンビン及びミノサイクリン、又はリフアンビン及びノボ ビオシンの溶液で流況される。流況溶液を用いるに当たっての抗生物質の有効な 濃度はミノサイクリンでは約１−１Ｏμｇ／ｍｌ、望ましぐは約２μｇ／ｍｌ； リフアンピンでは１−１Ｏμｇ／ｍｌ、望ましくは約２μｇ／ｍｌ、ノボビオシ ンでは約１−１Ｏμｇ／ｍｌ、望ましくは約２μｇ／ｍｌの範囲である。流況溶 液は輿□□□鵠こは無菌水又は無菌の普通の塩類溶液である。

装置をコートするその他の方法は、最初に、医療用装置の表面に塩化トリドデシ ルメチルアンモニウム（ＴＤＭＡＣ）の界面活性剤の層を、次いで抗生物質の組 み合わせのコーティング層を適用、又は吸着させる方法である０例えば、ポリエ チレン、シラスティックエラストマー、ポリテトラフルオロエチレン又はダルコ ン（Ｄａｒｃｏｎ）のような重合体の表面を持つ医療用装置を、５重量％のＴＤ ＭＡＣ溶液に室温で３０分間に浸し、空気乾燥させ、過剰のＴＤＭＡＣを取り除 くために水でゆすぐことができる０代わりに、ＴＤＭＡＣであらかじめコートし たカテーテルを商品として入手することもできる；例えば、ＴＤＭＡＣでコート した動脈カテーテルは、Ｃｏｏｋ　Ｃｒ１ｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ、Ｂｌｏｏｍｉ ｎｇｔｏｎ、Ｉｎｄｉａｎａより入手できる。ＴＤＭＡＣ界面活性剤を吸着させ ることによってコートした装置は、次に、抗生物質の組み合わせの溶液中で１時 間はどインキュベーションし、無菌水で洗浄して結合していない抗生物質を取り 除き、体内に埋没させるまで無菌包装して保管される。一般的に、抗生物質の組 み合わせの溜部ま、各々の抗生物質当たりＯ，０１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍ ｌ、望ましくはＬｏｎｇ／ｍｌの濃度のｐＨ７−４−７，６の緩衝水溶液、又は 無菌水である。

界面活性剤でコートした埋没可能な医療用装置に抗生物質を結合するための他の 方法及び試薬は、米国特許第４，４４２，１３３号、第４，６７８，６６０号、 及び４，７４９．５８５号に提供されており、それらの全内容は参照としてここ し、次いで抗生物質混合物をイオン結合させる方法である。Ｓｏｌｏｍｏｎ、Ｄ 。

Ｄ、及び５ｈｅｒｅｒｔｚ、Ｒ，Ｊ、、Ｊ、Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｌｅｄ　Ｒｅ１ｅ ａ旦旦、亘、３４３−３５２　（１９８７）　、並び（り乱財關午第４，４４２ ，１３３号を参照されたい。

抗生物質で医療用装置の表面をコーティングするその他の方法は、米国特許第４ ．８９５，５６６号（ｐＫａが６より低い負に電荷した基をもつ医療用装置材料 と、負に電荷した基に結合する陽イオンを持つ抗生物質）：米国特許第４．９１ ７．６８６号（抗生物質は医療用装置の表面材料のマトリックス内に吸収されて いる膨渭済１に溶解している）；米国特許第４，１０７，１２１号（イオン性基 をもつヒドロゲルで医療用装置を構築し、その後、抗生物質を吸着またはイオン 結合させる）　；米国特許第５．０１３，３０６号（医療用装置の重合体の表面 層に抗生物質を積層させる）；及び、米国特許第４，９５２．４１９号（埋没物 の表面にシリコン油の薄膜をつけ、次いでシリコンフィルムを持つ表面を抗生物 質の粉末と接触させる）　；に記載されている。

医療用装置に抗生物質をコーティングするこれらの及びその他の多くの方法は、 我々は、がデーチル表面を異なる組み合わせで２年間以１−コートし、次いで、 導管カテーテルをまねたＭｏｄｉｆｉｅｄ　Ｒｏｂｂｉｎ−ｓ　Ｄｅｖｉｃｅを 用いて、カテーテル表面を臨床上り屯離したブドウ球菌にさらした。非常に良い 結果を示した組み合わせは、リフアンビン及びミノサイクリンの組み合わせであ った。また、リフアンビン及びノボビオシンの組み合わせも、体内で使用する医 療用装置の表面上にバイオフィルム関連細菌がコロニーを形成するのを阻害する ことに、予想以上の優れた結果を示した。

去絶泗１ １グラムのメチルメタタル酸塩（セメント）を０．５ｍｌの無菌水及び以下の抗 生物質１〜７の一つと混合した。

１．６０ｍｇのミノサイクリン ２．６０ｍｇのバンコマイシン ３．６０ｍｇのノボビオシン ４．３０ｍｇのりファンビン ５．３０ｍｇのりファンビン及び６０ｍｇのミノサイクリン６．３０ｍｇのりフ ァンビン及び６０ｍｇのバンコマイシン７．３０ｍｇのりファンビン及び６０ｍ ｇのノボビオシン同量のセメントのみ、または抗生物質入りのものをＭｏｄｉｆ ｉｅｄ　Ｒｏｈｂｉｎ−ｓ　Ｄｅｖｉｃｅの検体プラグ内のカテーテルラテック スセグメントの内腔に置いた。２４時間後、５％ブドウ糖水溶液を入ハた１、リ ットルの注入袋を、感染させた。ぜん動性のポンプを用いて、感染注入物をＭｏ ｄｉｆｉｅｄ　Ｒ。

ｂｈｉｎ”ｓ　Ｄｅｖｉｃｅのカテーテルセグメントに６０ｍ１／ｈｒの割合で ２Ｗボ■荒した。

各々のカテーテルセグメントは、３０ｍｍ２のシリコンからなり、内腔はセメン トで充暁されている。２時間後、幾つかのカテーテルセグメント（対照及び抗生 物質でコートした物）を検体プラグより取りだし、内腔のセメントを取り除き、 次いで、感染させた液体にさらされた表面を回転平板技術を用いて半定量的に培 養した。その他のセグメン１へは後ろに置いておき、塩類溶液で１−４時間流況 し、次いで、回転平板で培養した。

電子題微鏡を用いて、ニー１−していない対照のカテーテルセグメントの表面上 にブドウ球菌が粘着している事、及びバイオフィルム層が形成されている事を証 明しな、セメントからの抗生物質の浸出は、細菌を接種した血液寒天平板上に円 盤型のセメント断片を置き、その回りの阻害を定量することによって、少なくと も〕週圃おこっていること力％ＩＥＪ１された。抗！に’４’ｌｔ’ｃ−カドチ ルセグメントがコーティングされていることは、細菌を接種した寒天平板上に円 盤型のカテーテルセグメント（セメントを除いたもの）を置き、その回引、！！ 帯が少なくとも１週間形成され続けることによって証明された。

いくつかのデータを以下に示す。

対照　５２２　３２９　１３８　７ ミノサイクリン　２３９　７０　１８　０リフアンビン　４１７　１　２７　０ ミノサイタリン　０　０　２　０ これらの実験は数回繰り返して行い、結果は常に一貫していた。上記の組み合わ せでの最良の結果を示した。

蕊鮒轄 データによると、バンコマイシンは、メチシリン耐性の旦、旦旦工ｄｅ二二工罪 及びメチシリン耐性のＳ、ａｕｒｃｕｓの感染症を治療するために現在用いられ ている唯一の許可薬である。実施例１に記載したのとほぼ同じ処方を用いたとこ ろ、ミノサイクリン及びリフアンビンの組み合わせが、バンコマイシン、または バンコマイシン及びリフアンビンの組み合わせより優れていることが分か入液５ ｍｌにさらしたところ、次のような結果を得た：カテーテル　カテーテル セグメント　セグメント 抗菌ニー）−（２ｃａｉ）からの　（２ＣＯ１）からの総コロニー数粘着性コロ ニー数 対照（抗生物質なし）　１．３０　２４バンコマイシンのみ　１７６　１．７ パンコマイシン＋リフアンビン　５８　７ミノサイタリントリフアンビン　００ 大漉泗ユ 実施例１記載の処方に従って平行同時実験をおこない、すべての抗生物質（ミノ サイクリン、ノボビオシン、リフアンビン、バンコマイシン）を単独または組み 合わせで比較したところ、次の結果を得なニー　−カテーテル表面１３（ｍ　） あ Ｓ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ　コｒ：ｙニー数抗生物質コート　流況前　流況後 対照　３３６　１２８ バンコマイシン　１７４　１１１ ノボビオシン　１３７　１．９５ ミノサイクリン　４８　１５ リフアンビン　２８　２５ バンコマイシン＋リフアンビン　６７　４ノボビオシン＋リフアンビン　５０ ミノサイクリン＋リフアンビン　ＯＯ ミノサイクリン及びリフアンビンの組み合わせ、並びにリフアンビン及びノボビ オシンの組み合わせが、以下に略述した状態のすべてを満たしていた。

１、効力−ミノサイクリン及びリフアンビンは、我々の医療センターで単離した カテーテル関連敗血症の原因となる最も耐性な臨床法に対して活性であることが 明らかになった。カテーテル表面上では、リフアンビン及びミノサイクリンの組 み合わせ、並びにリフアンビン及びノボビオシンの組み合わせの両方が、ブドウ 球菌のコロニー形成を防ぐのに非常に有効であった。これらの組み合わせは、粘 着性及び遊離の浮遊生物体に対して等しく有効であり、バンコマイシン燗虹また はバンコマイシン及びリフアンビンの組み合わせより優れていた。

２、安全性−３つの抗生物質、リフアンビン、ミノサイクリン及びノボビオシン はそれぞＭ１々に、何年もの間、経口的に及び静脈注射で用いられてきたが、重 大な悪影響は何もなかった。

３、殺菌効果−リフアンビン及びミノサイクリンの組み合わせ、並びにリフアン ４、リフアンピン↓洲虫で用いると耐性の生物体か発生するが、薬斉１、ミノサ イクリン及びリフアンビン、又はノボビオシン及びリフアンビンを組み合わせで 用いると耐性株の発生は妨げられる。

５、又、ミノサイクリンおよびリフアンビンのこの組み合わせはＣａｎｄｉｄａ 種に対していくらかの活性を示す。

６、ミノサイクリン及びリフアンビンの組み合わせ、並びにリフアンビン及びノ ボビオシンの組み合わせは、カテーテル表面に粘着しているブドウ球菌に対する 殺菌活性において共働的である。

ｒｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａｒｏｌｉｎａ、Ｐｕｅｒｔｏ　Ｒｉｃ Ｏ）及びリフアンビン（Ｒｉ　ｆａｄｉｎ”、Ｍｅｒｒｉ　ｌ　ｌ　Ｄｏｗ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｓ、Ｃ１ｎｃｉｎｎａｔｉ、０ｈｉｏ）の組み合 わせの安定性は、ホルマリン標準比色（ＥＥの濁度計（Ｈａｃｈ　Ｒａｔｉｏ　 Ｔｕｒｂｉｄｉｍｃｔｅｒ　Ｘ／Ｒ，Ｈａｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｏｖｅｌａ ｎｄ、Ｃｏ）を用いて試験した。各々のバイアルのミノサイクリン塩酸塩及びリ フアンビンはラベルの指示にしたがって、注射用の無菌水を用いて再構成した。

カテーテル流況溶液は、各々の薬剤の最終濃度が０．１ｍｌ／ｍｌになるように 、０．９％塩化ナトリウム注射液（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｄｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅ ｃｔｉｏｎ。

ｕｓｐ）を希釈剤として用いて調整した。完全に混合したカテーテル流況溶液は 、３０ｍ１のバイアルに２０ｍ１ずつｔＪ−５Ｎすした。３つの同じ試験溶液を ３７．２４、及び４℃に保管した。それぞれの容器からアリコートを、０．４． ８、及び２４時間後、並びに３．５、及び７日後に採取し、分析するまで、２ｍ ｌの無菌バイアル中、−７０℃に保管した。予備実験では、−７０’Ｃで保管し てもサンプルの活性＆コ［ＬＶ響を及ぼす事はな力）っな。

０．９％塩化ナトリウム注射液中のそれぞれＯ，１ｍｇ／ｍｌのミノサイクリン 月俊塩及びリフアンビンの組み合わせを４及び２４℃で保存したところ、濁り又 はどちらかの薬剤の道−リにより分離した粒子形成は認められなかっな、３７° Ｃでは、カテーテル流況溶液は２４時間は透き通ったままだったが、３日間の内 には高い強度の照明を用いて見ることの出来、濁度計で測定できる濁りが増した が、通常の室内灯では見えなかった。３７及び２４℃では４時間のうちに、また 、４℃では８時間のうちに、最初のオレンジ色から茶色かがったオレンジ色に色 が変るべきである。

本発明を実施するにあたって、数多くの修正及び変化が上記の技術にかんがみて 可能であり、それ故、これらの修正及び変（１ｉａｔＴの特許請求の範囲内にあ る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．リファンビン及びミノサイクリンの組み合わせからなる抗生物質成分でコー トした１つまたはそれ以上の表面を持ち、該組み合わせがＳｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓの増殖を妨げるのに有効な量コートされる、埋没可能な医療用装置。
2. ２．リファンビン及びミノサイタリンの組み合わせが表面にイオン結合している 、請求項１記載の装置。
3. ３．リファンビン及びミノサイタリンの組み合わせが表面に受動的に吸着されて いる、請求項１記載の装置。
4. ４．リファンビン及びミノサイクリンの組み合わせが表面配置された重合体基材 の中に分散している、請求項１記載の装置。
5. ５．リファンビン及びノボビオシンの組み合わせからなる抗生物質成分でコート した１つまたはそれ以上の表面を持ち、該組み合わせがＳｔａｐｈｙｌｏｃｃｃ ｕｓの増殖を妨げるのに有効な量コートされる、埋没可能な医療用装置。
6. ６．リファンビン及びノボビオシンの組み合わせが表面にイオン結合している、 請求項５記載の装置。
7. ７．りファンビン及びノボビオシンの組み合わせが表面に受動的に吸着されてい る、請求項５記載の装置。
8. ８．リファンビン及びノボビオシンの組み合わせが表面に配置された重合体基材 の中に分散している、請求項５記載の装置。
9. ９．医療用装置の表面へのりファンビン及びミノサイクリンの組み合わせからな る抗生物質成分のコーティングを、コートした表面上でのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓの微生物増殖を阻害するのに有効な濃度て行う：ことからなる、埋没可 能な医療用装置の表面上にＳｔａｐｙｌｏｃｏｃｃｕｓ微生物が増殖けるのを阻 害する方法。
10. １０．医療用装置の表面へのりファンビン及びノボビオシンの組み合わせからな る抗生物質成分のコーティングを、コートした表面上でのＳｔａＰＹｌｏｃｏｃ ｃｕｓの微生物増殖を阻害するのに有効な濃度て行う：ことからなる、埋没可能 な医療用装置の表面上Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ微生物が増殖するのを阻害 する方法。
11. １１．ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓがＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ ｅｕｓまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓである、 請求項９記載の方法。
12. １２．ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓがＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ ｅｕｓまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓである、 請求項１０記載の方法。