DE19718430A1 - Behandlung von Biomaterial - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Behandlung von sogenann­ tem Biomaterial gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.

Als Biomaterial wird ein Material bezeichnet, das in das Ge­ webe oder den Blutstrom des menschlichen Körpers eingebracht wird, so z. B. Implantatmaterial für den Ersatz von Gelenken, Gefäßprothesen oder Stützkörper für Gefäße, sogenannte Stents, aber auch Infusionskatheter, Herzkatheter, Ballonka­ theter, Elektroden, Nahtmaterial für Gefäßanastomosen, etc., die kurzzeitig wie auch längerfristig unmittelbar in Körper­ gewebe wie Knochen oder Arterien und Venen verbracht werden.

Infektionen von Biomaterial, so z. B. Implantaten sind auch im Zeitalter der modernen Antibiotika für die Medizin ein schwer­ wiegendes Problem. In Fachkreisen wird hier von der sog. Fremd­ körperinfektion gesprochen, die z. B. bei Kunstgelenken oder Kathetern auftritt. Die intravenöse Gabe von Chemotherapeutika, Antibiotika bzw. ausgewählten Antiseptika führt in der Regel nicht zur Infektsanierung. Bei bestehenden Infekten ist daher in solchen Fällen die rasche Entfernung des Biomateriales z. B. des Implantates notwendig.

Daß derartige Infektionen nicht allzu selten sind, geht aus einer Schätzung der Autoren Sugarman und Young hervor, die für die unmittelbare Entfernung infizierter orthopädischer Implan­ tate Kosten von 100 Millionen US-Dollar für das Jahr 1987 an­ geben haben.

Nach Kontakt von Mikroorganismen mit dem Biomaterial im Kör­ per kann es insbesondere in Verbindung mit Bakterien zur Bil­ dung von Schleimsubstanzen kommen, wobei sich dann verschie­ dene, in Symbiose lebende Keime einnisten. Diese Schleimsub­ stanzen schützen im Sinne einer Tarnkappe die Keime vor der körpereigenen Abwehr. Weiter adsorbieren die Schleimsubstan­ zen therapeutisch verabreichte Chemotherapeutika. Dies bedeu­ tet gleichzeitig eine Erhöhung der sog. minimalen Hemmkonzen­ tration von Wirkstoffen, so daß die zur Therapie notwendigen Wirkkonzentrationen dann für den Organismus toxische Bereiche erreichen würden.

Aus der US-PS 5 103 837 ist es bekannt, eine implantierte po­ röse Stimulationselektrode für einen Herzschrittmacher mit einer dünnen Beschichtung eines hydrophilen Polymers zu ver­ sehen, in die ein entzündungshemmendes Steroid eingebettet ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Behandlung für Biomaterial anzugeben, mit der eine anti-infektive Oberfläche des Materiales erreicht wird, so daß auf die Gabe von Chemo­ therapeutika und anderen Arzneistoffen in die Blutbahn des Patienten verzichtet werden kann.

Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die Merkmale des Patentanspruches 1 gelöst.

Demgemäß besteht die überraschend einfache Lösung darin, Bio­ material mit einer dünnen lackartigen Beschichtung zu benet­ zen, die im Körper, z. B. im Gewebe, wie Knochen bzw. im Blutstrom, permanent degradiert wird. Die Degradation kann hydrolytisch und/oder enzymatisch oder durch sonstige Zer­ fallsprozesse erfolgen. Es hat sich gezeigt, daß bei einer solchen lackartigen Beschichtung, d. h. einer Beschichtung lediglich der Primärstruktur des Biomateriales, durch den permanenten Abbau des Beschichtungsmateriales eine Infektion am Biomaterial verhindert wird. Die Schichtdicken sind hier­ bei kleiner als
100 Mikrometer, vorzugsweise kleiner als 50 oder gar 10 Mi­ krometer.

In der DE-C2-43 34 272 wurde bereits beschrieben, daß eine der­ artige auf dem Biomaterial selbsthaftende lackartige Be­ schichtung geeignet ist, eine Anlagerung von Blutgerinnseln aufgrund von plasmatischer oder zellulärer Blutgerinnung in hohem Maße zu vermeiden. Insofern wird hier in vollem Umfang auf diese Patentschrift verwiesen. Die darin genannten Mate­ rialien für die Beschichtung von Biomaterial können auch für die Erzielung von antiinfektiven Oberflächen verwendet wer­ den.

Bevorzugt werden als biodegradierbares Beschichtungsmaterialien Polylaktide, Polyglykole oder Gele verwendet. Beispielhaft seien genannt: biodegradierbare synthetische sowie natürliche bzw. natürlich modifizierte Polymere, wie Polylaktide und ent­ sprechende Mischpolymerisate oder Mischungen, Polyglykolsäure, Polyglykole, Polyhydroxybutyrate und Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolymerisate, Acrylsäure und Metacrylsäure sowie deren Derivate und Polydioxanon.

Das Beschichtungsmaterial muß fest auf der Oberfläche des Biomaterials, z. B. im Sinne einer nur dünnen Lackschicht, haften, die die Struktur und Funktion des Biomaterials nicht verändert. Die Beschichtungsmaterialien werden bevorzugt durch ein Tauchverfahren auf das Biomaterial aufgebracht und anschließend getrocknet.

In das Beschichtungsmaterial können noch Arzneistoffe, insbe­ sondere keimtötende Arzneistoffe eingebaut werden, die die antiinfektive Wirkung erhöhen.

Somit ist es möglich, in dem Klinikbetrieb bereits bewährte Biomaterialien mit antiinfektiven Oberflächen zu überziehen, und zwar speziell orientiert an den Bedürfnissen für den je­ weiligen Patienten. Durch die kontinuierliche Selbstreinigung der Oberflächen bei ggf. gleichzeitig hoher Dosierung lokal wirkender Arzneistoffe werden Anlagerungen von Bakterien, Keimen oder Schleim verhindert.

Im folgenden werden Beispiele für eine antiinfektive Oberflä­ chenbeschichtung von Biomaterial erwähnt.

Zunächst wird eine Grundlösung für ein Beschichtungsmaterial hergestellt: Hierzu werden 480 mg eines Arzneistoffträgers, wie Poly-D,L-Laktid (käuflich als R203 der Firma Boehringer, Ingelheim) in 3 ml Chloroform unter aseptischen Bedingungen gelöst.

Für Grundlösungen eignen sich alle oben genannten biodegra­ dierbaren Beschichtungsmaterialien in Lösung, Dispersion oder Emulsion, die nach Trocknung selbsthaftende, lackartige Überzüge mit den angegebenen dünnen Schichtdicken ergeben.

In diese Grundlösung für das Beschichtungsmaterial können dann noch sterile Wirkstoffe, wie nachfolgend beschrieben, zugegeben werden, um jeweils ein spezifisches Beschichtungs­ material zu erhalten.

Für eine Gentamicinbeschichtung werden 4,8 mg fein verteiltes Gentamicinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grund­ lösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert.

Für eine Beschichtung mit Tarivid werden 4,8 mg Wirkstoff unter aseptischen Kautelen gelöst und bis zur Beschichtung bei minus 10 Grad Celsius gelagert.

Zur Beschichtung wird das jeweilige Biomaterial unter asepti­ schen Bedingungen bei etwa Zimmertemperatur in die jeweilige klebrige viskose Lösung getaucht, wonach das beschichtete Ma­ terial dann bei etwa 40°C getrocknet wird. Es zeigte sich, daß mit den angegebenen Materialien tatsächlich nur die Pri­ märstruktur des Biomaterials mit lackartigen Schichten mit den angegebenen Dicken benetzt wird, d. h. daß die äußerliche Struktur und Form im Wesentlichen erhalten bleibt.

Mit derartigen Lösungen wurden handelsübliche Gelenkimplanta­ te Gefäßstützen, die sogenannten Stents, Gefäßprothesen, Kar­ bonfasergeflechte, Schrittmacherelektroden, Defibrillatore­ lektroden, diagnostische und therapeutische Plastikkatheter für Angiologie und Kardiologie ohne und mit Ballon, Schläuche und Beutel wie in der Transfusionsmedizin gebräuchlich, Schlauchsysteme von Herz-Lungenmaschinen, entsprechende Oxi­ genatoren, Plastikmandrins von Braunülen sowie Arterienkanü­ len oder Nahtmaterial für Gefäßanastomosen beschichtet. Die Beschichtung haftet auf allen diesen Materialien einwandfrei und baut sich im Blutstrom oder in dem Gewebe in gewünschter Weise permanent ab. Dieser Abbau wurde in Tests ex vivo und in vivo überprüft. Hierbei stellte sich heraus, daß Beschich­ tungen, die antithrombogene Eigenschaften aufweisen, gleich­ zeitig die Adhäsion von Keimen unterbinden. Es zeigte sich, daß diese Wirkungen korrelieren, d. h. daß gute antithromboge­ ne Eigenschaften ebenfalls gute antiinfektive Eigenschaften aufweisen.

Die Qualität der Beschichtung von Biomaterial hinsichtlich bakterieller Besiedlung wurde anhand von kleinen Probekörpern überprüft. Hierzu wurden Zylinder aus Polytetrafluoräthylen ohne Zusatz von Chemotherapeutika beschichtet; anschließend wurde mit einem einfachen mikrobiologischen Test die Adhäsion von Bakterien verfolgt beschichtete Zylinder und ent­ sprechende Kontrollen werden in Staph. epi. Einsaatlösung (50.000 KBE/ml) für vier Stunden bei 37 Grad Celsius inku­ biert. Das Anhaften der Keime kann durch Abrollen auf Agar­ platten und Auszählung der Kolonien oder mittels radioaktiv markierter Keime anhand der anhaftenden Radioaktivität nach­ gewiesen werden. Die Ergebnisse zeigten, daß eine Beschich­ tung mit Probekörpern unter Verwendung von dem Beschichtungs­ material R 203 der Firma Boehringer, Ingelheim die Haftung von Keimen auch ohne Zusatz von Chemotherapeutika drastisch reduziert; es verblieb lediglich eine sehr geringe Haftung, von 30%. Eine weitere Verbesserung wird durch die Einarbei­ tung von Chemotherapeutika erreicht.

Somit kann durch die angegebene Behandlung der Oberflächen von Biomaterial dieses mit antieffektiven Eigenschaften aus­ gerüstet werden.

Claims (9)

1. Behandlung für in das Gewebe oder in den Blutstrom des menschlichen Körpers einbringbares Material, sogenanntes Biomaterial, zum Erzielen einer antiinfektiven Oberfläche des Materiales, dadurch gekennzeichnet, daß das Material mit einem auf dem Biomaterial selbsthaftenden Beschichtungsmaterial beschichtet wird, das die Blutgerinnung an dem Biomaterial durch Anhaften von plasmatischen oder zellulären Bestandteilen verhindert, auf der Oberfläche des Biomateriales eine lackartige Schicht bildet und im Körper permanent degradiert wird.

2. Behandlung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß ein Beschichtungsmaterial verwendet wird, daß gute anti­ thrombogene Eigenschaften aufweist und gleichzeitig die Adhäsion von Keimen unterbindet.

3. Behandlung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial auf dem Biomaterial eine lackartige Haftschicht mit Schichtdicken kleiner als 100 Mikrometern (< 100 µm) vorzugsweise kleiner als 50 µm, bildet.

4. Behandlung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke der Haftschicht kleiner als 10 µm ist.

5. Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial hydrolytisch und/oder enzymatisch und/oder durch sonstige Zerfallsprozesse permanent degradiert wird.

6. Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Beschichtungsmaterial biodegradierbare synthetische sowie natürliche bzw. natürlich modifizierte Polymere, wie Polylaktide, Polyglykolsäure, Mischpolymerisate, Polyglykole und, Polyhydroxybutyrate und Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolmerisate oder Mischungen, und Polydioxanon, Acrylsäure und Methacrylsäure sowie deren Derivate sowie synthetische Polymere verwendet werden.

7. Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial zunächst als Lösung, Dispersion oder Emulsion in einem schnell flüchtigen Lösungsmittel mit hoher Oberflächenspannung vorliegt und nach Aufbringen auf das Biomaterial und anschließender Trocknung eine trockene dünne Haftschicht bildet.

8. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial keimabtötende Arzneistoffe, wie Chemotherapeutika, Antibiotika und Antiseptika, eingearbeitet sind.

9. Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial entzündungshemmende Arzneistoffe, wie Cortikoide, eingearbeitet sind.