DE3523615C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Geräts, insbesondere einer Kanüle, eines Katheters oder eines Implantats, aus Kunststoff oder kunst­ stoffbeschichtetem Metall, das so ausgerüstet ist, daß es in den menschlichen Körper eingeführt und langfristig darin verbleiben kann, ohne daß eine Infektionsgefahr besteht.

Aus der DE-OS 32 28 849 ist ein in den Körper einführbares medizinisches Gerät bekannt, das einen Überzug aufweist, der Mikroben-tötende Gold-, Silber- oder Kupferionen abgibt. Es sind auch in den menschlichen Körper einführbare medizi­ nische Geräte, beispielsweise Sonden, bekannt, deren Ober­ fläche mit Jodverbindungen behandelt wird, um einer Infek­ tionsgefahr vorzubeugen.

Diese bekannten medizinischen Geräte und Oberflächenbe­ handlungsverfahren haben sich in der Praxis jedoch als un­ zulänglich erwiesen, da die aufgetragenen Mittel zur Ver­ hinderung von Infektionen, wie z.B. Metallionen, Jodver­ bindungen oder Antibiotika, von dem damit beschichteten Material abgegeben werden und somit die Infektionsgefahr nur kurzfristig vermindert wird. Hinzu kommt, daß die gege­ benenfalls auf der Oberfläche vorhandenen Keime mit den abgegebenen Substanzen Stoffwechselreaktionen eingehen und es dadurch unter anderem zu einer Resistenzbildung kommen kann. Auch können die dabei entstehenden Stoffwechselpro­ dukte auf den Organismus einen nachteiligen Einfluß haben.

Neben dem Infektionsrisiko wirkt sich bei den in den Körper einzuführenden medizinischen Geräten, insbesondere Kathetern, die Bildung einer Fibrinschicht auf der Oberfläche bei intravasalen Kathetern negativ aus. Der Vorschlag, intra­ vasale Katheter mit Heparin zu beschichten, um die uner­ wünschten Fibrinablagerungen zu vermeiden, hat sich in der Praxis ebenfalls als nicht erfolgreich erwiesen.

Die zunehmende Entwicklung von Mehrfachresistenzen und der mit ihrer Beseitigung verbundene hohe finanzielle Aufwand erfordern ein neues Schutzsystem für medizinische Geräte, die in den menschlichen Körper eingeführt werden sollen.

Aus "Derwent", Referat 27 211 E/14, betreffend die japanische Patentanmeldung 1 08 468 vom 7. Aug. 1980, ist es bereits bekannt, künstliche Organe aus einem hydrophoben Material mit einer Lösung aus Gamma-Globulinen zu imprägnieren, so daß die Gamma-Globuline in den Poren des Materials festge­ halten werden. Zur Durchführung dieses Verfahrens ist die Anwendung von Druck erforderlich.

Aus dem EP 61 312 ist ein Verfahren bekannt, bei dem Albumine auf Kunststoffoberflächen aufgebracht werden, welche die Aufgabe haben, die im Körper üblicherweise auftretende Ablagerung von Fibrin, Fibrinoektin und Gamma-Globulinen zu verhindern.

Aus der FR-PS 25 54 349 sind biokompatible Materialien be­ kannt, die mit monoklonalen Antikörpern beschichtet sind, welche die Aufgabe haben, bei der Hämodialyse auftretenden Immunreaktionen oder Koagulationsphänomenen vorzubeugen.

Während bei dem zuerst genannten Verfahren die Gefahr be­ steht, daß die nur lose an der Kunststoffoberfläche haf­ tenden Gamma-Globuline innerhalb verhältnismäßig kurzer Zeit sich von der Oberfläche ablösen und in das umgebende Medium gelangen, so daß der erforderliche Infektionsschutz nicht mehr gewährleistet ist, tritt bei dem zuletzt genann­ ten Verfahren nur eine hochspezifische Reaktion auf, bei der nur der jeweils gewünschte Reaktionspartner mit dem jeweiligen Antikörper reagiert.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein medizinisches Gerät, insbesondere eine Kanüle, einen Katheter oder ein Implantat aus Kunststoff oder kunststoffbeschichtetem Metall, das in den menschlichen Körper eingeführt werden soll, so aus­ zurüsten, daß es langfristig im Körper verbleiben kann, ohne daß eine Infektionsgefahr besteht.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch gelöst werden kann, daß das medizinische Gerät aus Kunststoff oder kunststoffbeschichtetem Metall gezielt mit heterologen Gamma-Globulinen beschichtet wird, um möglichst viele verschiedene Arten von potentiellen Keimen dauerhaft zu binden und damit den Patienten zuverlässig vor Sekundärerkrankungen durch Infektionen zu schützen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Geräts, insbesondere Kanüle, Katheter oder Implantat, aus Kunststoff oder kunststoffbeschichtetem Metall, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kunststoff­ oberfläche mit heterologen Gamma-Globulinen durch Haftver­ mittlung beschichtet wird.

Erfindungsgemäß ist es wesentlich, daß die aufgebrachten heterologen Gamma-Globuline fest mit der Oberfläche des medizinischen Geräts verbunden werden unter Verwendung eines aktivierend wirkenden Haftvermittlers, der dafür sorgt, daß eine feste Verbindung zwischen dem Kunststoffträ­ ger und den aufgebrachten heterologen Gamma-Globulinen erzielt wird, so daß ein zuverlässiger Infektionsschutz gewährleistet ist, da eine protrahierte Ablösung durch die erfindungsgemäß vorgesehen spezielle Bindungsart ausge­ schlossen ist. Erfindungsgemäß können sowohl exogene als auch gegebenenfalls vorhandene endogene Keime durch die auf die Oberfläche der in den menschlichen Körper einzufüh­ renden Materialien aufgebrachten heterologen Gamma-Globu­ line mittels der Antigen-Antikörper-Reaktions stationär immobilisiert werden, wodurch die weitere Fortbewegung dieser Keime und insbesondere ihre Vermehrung ausgeschlossen sind. Wie wichtig die erfindungsgemäß vorgeschlagene Infektions­ prophylaxe für medizinische Geräte des hier beschriebenen Typs ist, zeigt die Tatsache, daß beispielsweise ein Groß­ teil der applizierten Venenverweilkanülen bzw. -katheter aufgrund verschiedener invasiver Infektionen bisher vor­ zeitig gezogen werden mußte. Durch die erfindungsgemäße Beschichtung mit heterologen Gamma-Globulinen wird auch beim Einführen des medizinischen Geräts in den menschlichen Körper eine spontane Belegung mit Fibrinen bewirkt, so daß eine Belegung mit Gamma-Globulinen aus dem Blut nicht mehr möglich ist.

Der Erfolg der erfindungsgemäßen Maßnahmen beruht darauf, daß alle Keime (Bakterien oder Viren) über eine Anzahl von Antigendeterminanten verfügen. Im Organismus bewirken diese die Bildung von spezifischen Antikörpern, die den für den Gesundungsprozeß nötigen Antigen-Antikörper-Komplex bilden. Allein durch die Bildung des Antigen-Antikörper-Komplexes auf der Kunststoffoberfläche erfolgt eine Immobilisierung der Keime. Damit wird verhindert, daß die Keime in den Körper weiter vordringen. Bei einer entsprechenden Beschich­ tung von Implantaten, Kathetern, Kanülen und Sonden sowie künstlichen Organen mit heterologen Gamma-Globulinen gemäß der Erfindung kann die Antigen-Antikörper-Komplexbildung auf der Oberfläche des Kunststoffes in vivo erreicht werden. Dies bedeutet, daß Keime beim Kontakt mit den Gamma-Globuli­ nen aufgrund ihrer antigenen Eigenschaften gebunden werden und in ihrer Mobilisation inhibiert sind. Ein weiteres Eindringen oder eine Vermehrung im Organismus ist somit ausgeschlossen. Erfindungswesentlich ist, daß das aufge­ tragene Spektrum der Gamma-Globuline (Antikörper) hetero­ log gestaltet ist, um so eine größtmögliche Bandbreite für alle in Frage kommenden Antigenmuster abzudecken. Er­ findungsgemäß ist sichergestellt, daß der Grad der Avidität bei den Antigen-Antikörper-Reaktionen für die Immobilisie­ rung der potentiellen Keime ausreicht, so daß beispielsweise bei Implantaten, Kanülen, Kathetern und Sonden die vorge­ sehene und medizinisch indizierte Liegezeit jederzeit ge­ währleistet ist und der Patient vor sekundären Erkrankungen durch Infektionen zuverlässig geschützt ist.

Da die Gamma-Globuline bzw. Antikörper fest auf der Kunst­ stoffoberfläche gebunden sind und nicht in das Medium abge­ geben werden, erfolgt auch keine Stoffwechselreaktion, da der erfindungsgemäß erzielte Effekt immobilisierend und nicht bakterizid bzw. bakteriostatisch ist. Durch allsei­ tige Beschichtung des medizinischen Geräts, insbesondere der Kanüle, des Katheters oder des Implantats, aus Kunststoff oder kunststoffbeschichtetem Metall unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird auch eine retrograde Keimwanderung an der Außen- und Innenwand des medizinischen Geräts zuverlässig verhindert.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird als Kunststoff für das medizinische Gerät bzw. für die Kunststoff­ beschichtung ein Polyolefin, Polyester, Polyäther, Polyamid, Polyimid, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polysulfon, Poly­ acrylat, Polymethacrylat, Polypropylen, Polyvinylpyrrolidon, ein Fluorpolymeres oder ein Abkömmling dieser Verbindungen oder ein Siliconkautschuk oder ein Copolymeres oder eine Mischung der genannten Polymeren verwendet.

Vorzugsweise wird die Kunststoffoberfläche zur Haftvermitt­ lung mit Gamma-Strahlen, durch Ionenätzung, Ozonätzung oder durch eine Säurebehandlung vorbehandelt, um die Haftfestig­ keit der heterologen Gamma-Globuline an der Oberfläche zu verbessern. Als Gamma-Globuline werden vorzugsweise solche mit einem Molekulargewicht von 146 000 bis 155 000 verwendet.

Als Haftvermittler wird vorzugsweise Bromcyan, Thiophosgen oder Thionylchlorid verwendet, das ebenfalls der Verbes­ serung der Haftung der Gamma-Globuline an der Kunststoffober­ fläche dient.

Eine weitere Möglichkeit zum Aufbringen der heterologen Gamma-Globuline auf die Kunststoffoberfläche des erfin­ dungsgemäß behandelten medizinischen Geräts, wie z.B. einer Kanüle, eines Katheters, eines Implantats, einer Sonde, einer Gefäßprothese oder eines Herzschrittmachers, ist die Imprägnierung der Kunststoffoberfläche mit der gesättigten Gamma-Globulinlösung. Dabei wird die Imprägnie­ rung der Kunststoffoberfläche vorzugsweise bei einer Tempera­ tur von 20 bis 40°C über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird zur Haftvermittlung die Kunststoffoberfläche mit einer Säure behandelt, wobei die Behandlungsdauer in Abhängigkeit von dem Kunststoff 5 bis 10 Minuten betragen kann. Der Oberflächenbehandlung kann eine Aufrauhung der Kunststoff­ oberfläche, beispielsweise durch Behandlung mit einem Methyl­ jodid, vorgeschaltet sein.

Nach der Bindung der heterologen Gamma-Globuline an der Kunststoffoberfläche durch Haftvermittlung werden die Trägermaterialien vorzugsweise mit einer Phosphatpuffer­ lösung gewaschen, um überschüssige Gamma-Globuline abzu­ spülen. Danach werden die Materialien bei einer geeigneten Temperatur (20 bis 40°C für 8 bis 24 Stunden) getrocknet und dann steril verpackt.

Als Kunststoffmaterialien für die medizinischen Geräte werden vorzugsweise polare Kunststoffe verwendet, die für eine Einbringung in den Körper die erforderlichen physikali­ schen Eigenschaften, wie Elastizität und Bruchstabilität, aufweisen.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Geräts, insbesondere Kanüle, Katheter oder Implantat, aus Kunst­ stoff oder kunststoffbeschichtetem Metall, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffober­ fläche mit heterologen Gamma-Globulinen durch Haftver­ mittlung beschichtet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kunststoff für das medizinische Gerät bzw. für die Kunststoffbeschichtung ein Polyolefin, Polyester, Poly­ äther, Polyamid, Polyimid, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polysulfon, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polypropylen, Polyvinylpyrrolidon, ein Fluorpolymer oder ein Abkömm­ ling dieser Verbindungen oder ein Siliconkautschuk oder ein Copolymer oder eine Mischung der genannten Polymeren verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Kunststoffoberfläche zur Haftvermittlung durch γ-Bestrahlung, Ionenätzung, Ozonätzung oder Säure­ behandlung vorbehandelt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Haftvermittler Bromcyan, Thiophosgen oder Thionylchlorid verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Gamma-Globuline mit einem Molekular­ gewicht von 146 000 bis 155 000 verwendet werden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffoberfläche bei 20 bis 40°C und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden behandelt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kunststoffoberfläche zur Entfernung von überschüssigen Gamma-Globulinen mit einer Phosphatpuffer­ lösung gewaschen wird.