JPS6226066A - 医療用器具、特にフイルタ、カニユ−レ、カテ−テルまたはインプラント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、人間の身体の内側又は外側で病原菌、特にウ
ィルス、細凹及び糸状菌並びに病原性代謝産物、毒素、
脂肪体及び薬剤の固定及びそれと共に無害化のために使
用される合成樹脂又は合成樹脂被覆金属又はガラスから
なる医療用器具、特にフィルタ、カニユーレ、カテーテ
ル又はインプラントに関する。本発明は特に病原菌、特
にウィルス、細菌及び糸状菌、並びに病原性代謝産物、
脂肪体、毒素及び薬剤を血管から分離するためのフィル
タ、並びに人間の身体の中へ感染の危険を生じることな
く挿入されるカニユーレ、カテーテル及びインプラント
に関する。

〔従来技術と問題点〕

西ドイツ特許出願公開明細書第３２２８８４９号から、
身体へ挿入可能な外被付き医療用器具は周知である。こ
の器具では外被から殺微生物性金属イオンが放出される
が、この金属イオンとしては金、銀及び銅のイオンがあ
る。

更に、人間の身体へ挿入されるべき医療用器具、例えば
ゾンデでは感染の危険を防止するためにゾンデの表面を
ヨウ素化合物で処理することは周知である。

しかし周知の方法は、貴金属イオン、ヨウ素化合物又は
抗生物質のような塗布された薬剤が、被覆された材料か
ら放出され、それと共に感染の危険が僅か短期間だけ減
少するので、実際上は不十分であることが証明されてい
る。更に、偶発的に存在する菌が放出された物質と共に
物質代謝を受け、そのために例えば耐性形成という事態
を生ずることもある。この耐性形成に加えて、代謝産物
が有機体に不利な影響を及ぼすこともある。

感染の危険と共に、身体へ挿入されるべきカテーテルで
は血管内カテーテルにおける表面上のフィブリン層の形
成が不利な影響をもたらす。

通例のフィブリン沈着を避けるために血管内カチーチル
にフィブリンを塗布する溶体化融解も同様に成果が認め
られなかった。

増大しつつある多重耐性の発生及びそれに伴う高額の出
費が新規な保護システムを必要としている。そのために
カテーテル、カニユーレ又はインプラントは感染の危険
なしに身体内に長期間とどまれることが望まれている。

医学においては更に長年の間、エイズ、Ａ型肝炎、Ｂ型
肝炎、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎、破傷風のような高毒性
、ウィルス性又は細菌性感染症、及び例えばフェニルケ
トン尿症のような遺伝性条件代謝疾患又は、例えばジギ
タリスグリコシド或いはバルビッール酸類によって惹き
起こされるその他の中毒のための治療パターンを開発す
る努力がなされている。ウィルス性疾患に対する周知の
薬剤としてはインターフェロンが組み入れられている。

しかしインターフェロン治療の有効性は、種々のインタ
ーフェロン及びそれらの器官特異性の多様性が非常に多
岐に渡るので、極めて小さいものである。

例えば破傷風のような細菌性条件病像、例えばフェニル
ケトン尿症のような遺伝性条件代謝疾患又は、例えばジ
ギタリスグリコシド或いはバルビッール酸類によって惹
き起こされる中毒の場合においても、相当に多量の物質
的及び人的消費にもかかわらず現在までの治療効果は小
さいものである。

以上の事情から、病原であるウィルス、細菌、糸状菌、
病原性代謝産物、脂肪体（特に脂質）及び薬剤を血管か
ら取り出すことのできる、ないしは濾過することのでき
る簡単な方法への願望が存在していた。しかしこの治療
方法は、これらの病原物質又はその他の物質が、もし濾
過されうる場合に血液中に抗原−抗体複合体として残留
することがないように構成されねばならなかった。

このようにして本発明の課題は、この発明物を用いると
人間の身体の内側及び外側で病原菌、特にウィルス、細
菌及び糸状菌並び病原性代謝産物、毒素、脂肪体く特に
脂質）及び薬剤を血液中で、特に人間の血液中において
、それにより惹き起こされる感染を確実に避けることが
できる、ないしはこれらの望ましくない物質を血液から
確実にかつ危険なく取り除くことのできるように固定す
ることを可能にするような合成樹脂又は合成樹脂被覆金
属又はガラスからなる医療用器具、特にカニユーレ、カ
テーテル及びインプラント並びにフィルタを開発するこ
とであった・ Ｃ問題点を解決するための手段〕 今やこの課題は、合成樹脂表面に、それに強固に結合さ
れている、又はそれに共有結合されている、 ａ）好ましくは、それぞれの病原菌、特にウィルス、細
菌及び糸状菌並びに病原性代謝産物、毒素、脂肪体（例
えば脂質）及び薬剤の特異抗原ないしは抗原決定因子に
対して有効であり、かつアフィニティクロマトグラフイ
によって後精製されるようなＧ１、　Ｇ２．　Ｇ３及び
／又はＧ４及び／又はＩｇＭ、　ＩｇＥ、　ＩｇＤ及び
／又はＩｇＡ及び／又はそのＦ（ａｂ）ｚフラグメント
に属する主としてアフィニティクロマトグラフイで後精
製されるような同種ないしは単クローン性免疫グロブリ
ン、或いは ｂ）それぞれの病原菌、特にウィルス、細菌及び糸状菌
の最も特異な抗原ないしは抗原決定因子に対して有効な
Ｔグロブリン、特に異種Ｔグロブリンが付着しているこ
とを特徴とする、病原菌、特にウィルス、細菌及び糸状
菌を固定するための合成樹脂又は合成樹脂被覆金属又は
ガラスから成る医療器具、特にフィルタ、カニユーレ、
カテーテル又はインプラントにより解決されうろことが
発見されたのである。

合成樹脂材料としては、医学技術において通例の合成樹
脂、例えばポリオレフィン、ポリエステル、ポリエーテ
ル、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリ塩化
ビニル、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリアクリレー
ト、ポリメタクリレート、ポリプロピレン、ポリビニル
ピロリドン、含フッ素ポリマー、アク口レイン系合成樹
脂、これらの化合物の誘導体、混合物、及び共重合体並
びにシリコーンゴムが使用されている。特に適するのは
ポリスチレン系及びポリウレタン系合成樹脂である。更
に、この他に適するのは、コントロールボアガラス（Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ−ｐｏｒｅｇｌａｓ、シグマ社の製品）な
どのように例えばアクロレインで前処理されたものであ
る。本発明に従って使用される合成樹脂の表面は、塗布
された免疫グロブリンないしはＴグロブリンの付着固定
性を高めるために、主としてγ線又はオゾンで前処理さ
れる。イオンエツチング又はアクロレイン又は酸を用い
ての合成樹脂表面又はガラス表面の前処理も可能である
。合成樹脂表面への免疫グロブリン又はＴグロブリンの
付着を向上させるため、合成樹脂表面の活性化に使用す
ることができ、基質とグロブリンとの間に共有結合を形
成させることもできる臭化シアン、チオホスゲン及び塩
化チオニルからなるグループの特にいずれか一つのメン
バーからなる付着メディエータ又はスペーサを合成樹脂
表面へ塗布することが特に有利である。

スペーサは、担体材料の表面と免疫グロブリンとの間の
間隔を広げるための分子接続部である。スペーサの特徴
は専門家にはよく知られている。なお共有結合は、例え
ば臭化シアン又はチオホスゲンを用いて形成される。

〔実　施　例〕

本発明は以下に二つの好ましい実施態様、即ち一方では
病原菌、特にウィルス、細菌及び糸状菌並びに病原性代
謝産物、脂肪体（例えば脂質）及び薬剤を血液から分離
するためのフィルタ、他方では感染の危険なしに身体内
に長期間とどまることのできるカテーテル、カニユーレ
又はインプラントの実施態様に基づいて詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

今回、血液が貫流でき、生理学的に問題のない合成樹脂
からなるフィルタで、それを構成する合成樹脂表面に、
好ましくはそれぞれのウィルス、細菌、糸状凹、病原性
代謝産物、毒素、脂肪体及び薬剤の特異抗原ないしは抗
原決定因子に対して有効であり、かつ主としてＧ１、　
Ｇ２゜Ｇ３及び／又はＧ４及び／又はＩｇＭ、　ＩｇＥ
、　ＩｇＤ及び／又はＩｇＡに属する主としてアフィニ
ティクロマトグラフィによって後精製されるような同種
ないしは単クローン性免疫グロブリンが付着しているこ
とを特徴とする、最初に述べた種類のフィルタが開発さ
れた。免疫グロブリンは、フィルタの表面に吸着又は付
着メディエータ又は共有結合によって固着される。

フィルタの合成樹脂表面は、好ましくは含浸法により付
着する免疫グロブリンの付着固定性を高めるために、主
としてγ線又はオゾンで前処理された表面である。フィ
ルタの合成樹脂表面へのＧ１、　Ｇ２．　Ｇ３及び／又
はＧ４及び／又はＩｇＭ。

ＩｇＥ、　ＩｇＤ及び／又はＩｇＡに属する免疫グロブ
リンの付着は、γ線又はオゾンを用いた表面処理の後に
、特に共有結合の形成により合成樹脂表面への免疫グロ
ブリンの付着を向上させる付着メディエータ又はアクロ
レインが表面へ塗布されることによって、更に改善され
る。　。

このフィルタは、コンパクトフィルタ、膜フィルタ、充
填体フィルタ、分子ふるいフィルタ又は毛細管フィルタ
で構成される。特に、球形、リング形、鞍形、螺旋形、
星形、円筒形又は網目状の合成樹脂粒子が充填されてい
る外被もまた適合する。更に周知の毛細管血液フィルタ
もまた本発明に従った目的のために組み入れることがで
きる。

病原性及びそれ以外の物質の血液からの分離は、身体か
らの血液が血液ポンプを通してフィルタの中へ押し出さ
れ、その際濾過速度は毎分の血液量が６〜３０ｍ１とな
るように行われる。例えばエイズ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎
、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎、ウィルス脳炎又はその他の
高病原性治療抵抗性、細菌性又は真菌性感染又は、例え
ばフェニルケトン尿症のような遺伝性条件ウィルス誘発
性又は遺伝性代謝疾患又は中毒の疾病にかかっている患
者の血液全量が、血液透析の場合と同様にこの発明に従
ったフィルタへ送られる。

このようにして本発明に従ってフィルタの合成樹脂表面
に付着した同種ないしは単クローン性免疫グロブリンに
よりそれぞれの特異抗原−抗体複合体形成が行われる。

即ちそれぞれのウィルス、細菌、病原性代謝産物、毒素
、脂肪体及び薬剤の抗体と結合することによってフィル
タを通って流れる血液から濾過される。

上述の病原性物質又はその他の病原性物質又は有機体は
この方法でフィルタ上に固定されるので、抗原−抗体複
合体が血流と共に流れ去ることがない。

反応面積、即ち抗体に覆われたフィルタ面の大きさの算
定はそれぞれのフィルタに基づいて行われる。この方法
で精製された血液は、これに引き続いて再注入される。

血液透析は、約３７℃で行われ、病原性細菌及び糸状菌
を分離する場合は２〜３回、病原性ウィルスを分離する
場合は５〜６回、要するにそれらの病原体が血液から完
全に除去されるまでの間、繰り返し行われる。ウィルス
を除去する場合、血液透析の反復は細胞の溶解後に行わ
れねばならない。即ちしかるべき温度上昇により判明す
るそれぞれの溶解の周期が次の血液透析のための目安と
なる。ＤＮＳに結合しているウィルスでは、フィルタの
表面上でのこれらのウィルスと抗体との反応が細胞のし
がるべき溶解の後にはじめて行われるので、血液透析の
反復適用が不可欠である。

ＤＮＳに結合していない高病原性の治療耐性菌及び中毒
の場合は、この発明に従ったフィルタにより、感染血液
を一般に１〜２回通液すれば十分である。遺伝性条件代
謝疾患では、病原性代謝産物の生じた濃度の大きさに各
々応じて血液透析を繰り返す必要がある。

フィルタの合成樹脂表面への免疫グロブリンＧ１、　Ｇ
２．　Ｇ３及び／又はＧ４及び／又はｒｇＭ、　ＩｇＥ
。

ＩｇＤ及び／又はＩｇＡの付着は、対応する免疫グロブ
リン溶液へ含浸して行われる。その含浸時間は約１〜１
０時間に達する。その後免疫グロブリンが付着したフィ
ルタは、過剰な免疫グロブリンを洗い落とすためにリン
酸塩緩衝液を用いて洗浄し、乾燥される。

上述の含浸法に代わって、臭化シアン、チオホスゲン又
は塩化チオニルを用いて、γ線照射後に付着メディエー
タ又は同様な共有結合形成手段により前記免疫グロブリ
ンを活性化された合成樹脂上に付着させることも可能で
ある。

これまで実施されていた血液透析は、完全抗体が、抗原
−抗体複合体になるために除去されるべき物質のそれぞ
れの抗原と反応することを利用している。この方法の最
適化はまさに、例えばエイズのような感染症の治療の場
合に、ペプシンを用いて免疫グロブリンを前処理し、そ
れによってＦ　（ａｂ）　２及びＦｃフラグメントで分
解が行われることによって達成される。引き続いてＦｃ
フラグメントはクロマトグラフィを用いて分離される。

この目的のためにセファロースＣＬ６Ｂが使用される。

この活性化ゲルはその際に２〜１０℃で４０〜４５時間
にわたり反応状態におかれ、これによってＦｃフラグメ
ントの分離が定量的に行われる。得られたＦ　（ａｂ）
　２フラグメントは、合成樹脂表面と反応する。担体材
料としては、極性合成樹脂のほかにガラス玉も使用され
る。分解された免疫グロブリンＦ　（ａｂ）　ｚを用い
た血液透析の重要性は以下のことに基づいている。

■、全全血分解されていない免疫グロブリンとの反応に
おいては、Ｆ　（ａｂ）　ｚフラグメントへの特異抗原
結合と共にＰｃフラグメントとの多数の非特異結合が行
われる。その場合の重要なグループは、中でも特に補助
因子である。これは、実際には、そうでなくとも弱って
いる患者からその身体固有の怒染予防にとって重要な物
質が取り除かれることを意味する。それぞれの菌の食作
用は非常に制限される。

前記血液透析を実施する場合の偶発的血栓形成の問題は
、覆われている反応面積の５〜２５％がＦ　（ａｂ）　
ｚフラグメントではなくヘパリンで覆われることによっ
て解決される。共有結合されるＦ　（ａｂ）分子とは対
象的に、ヘパリンは吸着によって塗布される。血液透析
のための濾過単位量の滅菌は活性抗体の蛋白特性に基づ
いてエチレンオキシドないしはγ線照射によって極めて
慎重に実施する必要があり、その際活性抗体の不活性化
を未然に防ぐことはできない。

不活性化を確実に避けるために、以下の新規の滅菌方法
が適当である。

異種免疫グロブリンの混合物を生理的溶液（例えばリン
ゲル液）の中へ入れる。この溶液に濾過単位量を混合し
、１０〜５０分の間装置する。

異種免疫グロブリンに基づいて、潜在的に存在していた
菌又は発熱物質と共に種々の親和性を持つ抗原−抗体反
応が起こる。抗原−抗体複合体の大きさは、抗体を含ま
ない生理的溶液による結合菌ないしは発熱物質の３回の
洗浄を必要とする。

本発明に従った医療用カニユーレ、カテーテル又はイン
プラントは、合成樹脂表面にγグロブリン、特に異種γ
グロブリンが吸着していることを特徴とする。

これは、細菌であろうとウィルスであろうと、すべての
菌がいくつかの抗原決定因子を持っているという事実に
基づく。有機体ではこれらが、治癒プロセスに必要な抗
原−抗体複合体を形成する特異抗体の産生を惹き起こす
。合成樹脂表面上での抗原−抗体複合体の形成によって
のみ菌の固定が行われる。それによって、それらの菌が
それ以上身体内で広がることが避けられる。

インプラント、カテーテル、カニユーレ及びゾンデ材料
並びに人工器官がγグロブリンによって適当に被覆され
た場合には、合成樹脂の表面上での抗原−抗体複合体形
成は生体内で達成される。このことは、菌がγグロブリ
ンと接触した際にそれらの抗原特性に基づいて結合され
、それらの可動性が阻止されることを意味する。

それに伴い有機体におけるそれ以上の侵入又は増殖が排
除される。

抗体ないしはγグロブリンは合成樹脂表面に主として共
有結合により強固に結合されており、溶媒の中へ放出さ
れることはないので、物質代謝もまた全く行われないが
、これは前記効果が固定化にあり、殺菌化ないしは静菌
化ではないからである。

前記カテーテル、カニユーレ及びインプラントのあらゆ
る面の被覆により、これらの器具の外壁及び内壁への逆
行性菌遊走もまた阻止される。

合成樹脂表面ないしは合成樹脂材料は、主としてポリプ
ロピレン、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリ
アクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド又はそ
れらの共重合体からなる。

合成樹脂表面はγグロブリン被覆の前に、その表面への
γグロブリンの付着固定性を向上させるため、γ線、イ
オンエツチング、オゾンエツチングによって、又はｐＨ
値７．５から１０．５の溶液を用いて、又はアクロレイ
ンを用いて前処理される。その処理は、各合成樹脂原材
料に従ってｐＨ値７．５から１０．５で実施されるが、
その際反応時間は合成樹脂に依存して同様に５〜１０分
間に達する。被覆すべき合成樹脂表面の粗面化はまたヨ
ウ化メチルによるアルキル化処理によっても行われる。

表面の粗面化に加えて、合成樹脂はまた、特に共有結合
の形成によって合成樹脂上のγグロブリンの付着を同様
に可能にする付着メディエータ、特に臭化シアン、チオ
ホスゲン又は塩化チオニルで更に処理される。

カニユーレ、カテーテル、インプラント、ゾンデ、血管
プロテーゼ及び心臓ペースメーカーの合成樹脂表面へグ
ロブリンを付着させるための別の方法は、適当な方法で
粗面化前処理された合成樹脂表面に飽和γり′ロブリン
溶液を含浸させる方法である。合成樹脂表面への含浸は
約２０〜４０℃で、しかも約１〜１０時間以上の間行わ
れる。

合成樹脂表面に対するγグロブリンの付着メディエータ
による結合又は吸着後、担体材料は過剰なγグロブリン
を洗い流すためにリン酸塩緩衝液で洗浄される。その後
これらの材料は適当な温度（２０〜４０℃で８〜２４時
間）で乾燥され、その後に無菌包装される。

合成樹脂材料としては、身体内へ取り込むために、弾性
や破損安定性などの必要な物理的特性を示す極性合成樹
脂だけが使用される。

本発明に従った医療用カニユーレ、カテーテル及びイン
プラントのためには主として異種γグロブリンの使用が
是非とも必要で、それはそのようなγグロブリンを用い
た被覆だけがあらゆる菌の結合の可能性を保証するから
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　病原菌、特にウィルス、細菌、及び糸状菌を固定す
   るための合成樹脂又は合成樹脂被覆金属又はガラスから
   なる医療用器具、特にフィルタ、カニューレ、カテーテ
   ル又はインプラントにおいて、合成樹脂表面に、それに
   強固に結合されている、又はそれに共有結合されている
   、 ａ）好ましくは、それぞれの病原菌、特にウィルス、細
   菌、及び糸状菌並びに病原性代謝産物、毒素、脂肪体及
   び薬剤の特異抗原ないしは抗原決定因子に対して有効で
   あり、かつアフィニティクロマトグラフィによって後精
   製されるようなＧ１、Ｇ２、Ｇ３及び／又はＧ４及び／
   又はＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ及び／又はＩｇＡ及び／又
   はそのＦ（ａｂ）＿２フラグメントに属する主としてア
   フィニティクロマトグラフィで後精製されるような同種
   ないしは単クローン性免疫グロブリン、或いは ｂ）それぞれの病原菌、特にウィルス、細菌及び糸状菌
   の最も特異な抗原ないしは抗原決定因子に対して有効な
   γグロブリン、特に異種γグロブリンが付着しているこ
   とを特徴とする医療用器具。 ２　合成樹脂がポリオレフィン、ポリエステル、ポリエ
   ーテル、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリ
   塩化ビニル、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリアクリ
   レート、ポリメタクリレート、ポリプロピレン、ポリビ
   ニルピロリドン、含フッ素ポリマー、これらの化合物の
   誘導体又はそれらの混合物又は共重合体或いはシリコー
   ンゴムであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
   記載の医療用器具。 ３　合成樹脂表面がγ線、イオンエッチング、オゾンエ
   ッチング又は酸性溶液により前処理されることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の医療用器
   具。 ４　合成樹脂表面が特に臭化シアン、チオホスゲン及び
   塩化チオニルからなるグループの一員からなる付着メデ
   ィエータを有することを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の医療用器具。 ５　合成樹脂表面が臭化シアン、チオホスゲン及び塩化
   チオニルからなるグループから選ばれた化合物により活
   性化されることを特徴とする、特許請求の範囲第１項か
   ら第４項までのいずれか１項記載の医療用器具。 ６　その表面に、好ましくはそれぞれの病原菌、特にウ
   ィルス、細菌及び糸状菌並びに病原性代謝産物、毒素、
   脂肪体及び薬剤の特異抗原ないしは抗原決定因子に対し
   て有効であり、かつＧ１、Ｇ２、Ｇ３及び／又はＧ４及
   び／又はＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ及び／又はＩｇＡに属
   するアフィニティクロマトグラフィによって後精製され
   るような同種ないしは単クローン性免疫グロブリンが付
   着している、病原菌、主としてウィルス、細菌及び糸状
   菌並びに病原性代謝産物、毒素、脂肪体及び薬剤を血液
   から分離するためのフィルタ、特にコンパクトフィルタ
   、膜フィルタ、充填体フィルタ、分子ふるいフィルタ又
   は毛細管フィルタであることを特徴とする、特許請求の
   範囲第１項から第５項に記載の医療用器具。 ７　フィルタの合成樹脂表面に、特にペプシンで前処理
   されているような同種ないしは単クローン性免疫グロブ
   リンのＦ（ａｂ）＿２フラグメントが付着していること
   を特徴とする特許請求の範囲第６項記載の医療用器具。 ８　合成樹脂表面に共有結合されたγグロブリン、特に
   異種γグロブリンが付着していることを特徴とする、特
   許請求の範囲第１項から第５項に記載の医療用器具、特
   にカニューレ、カテーテル又はインプラント。 ９　合成樹脂の表面に分子量１０，０００から１，００
   ０，０００まで、主として１４６，０００から１５５，
   ０００までのγグロブリンが付着していることを特徴と
   する特許請求の範囲第８項記載の医療用器具。